KR20110134510A - 오피오이드의 신규한 디카르복실산 연결 아미노산 및 펩티드 프로드러그와 그 용도 - Google Patents

오피오이드의 신규한 디카르복실산 연결 아미노산 및 펩티드 프로드러그와 그 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20110134510A
KR20110134510A KR1020117026004A KR20117026004A KR20110134510A KR 20110134510 A KR20110134510 A KR 20110134510A KR 1020117026004 A KR1020117026004 A KR 1020117026004A KR 20117026004 A KR20117026004 A KR 20117026004A KR 20110134510 A KR20110134510 A KR 20110134510A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
acid
opioid
another embodiment
prodrug
valine
Prior art date
Application number
KR1020117026004A
Other languages
English (en)
Inventor
리차드 프랭클린
버나드 티 골딩
로버트 지 타이슨
Original Assignee
샤이어 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 샤이어 엘엘씨 filed Critical 샤이어 엘엘씨
Publication of KR20110134510A publication Critical patent/KR20110134510A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with only hydrogen atoms, halogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone

Abstract

본 발명은 오피오이드 진통제의 디카르복실산 연결 아미노산 및 펩티드 프로드러그, 및 그러한 프로드러그를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 상기 프로드러그를 이용하여, 통증 경감을 제공하고, 오피오이드 진통제의 좋지 않은 GI 부작용을 감소시키며, 오피오이드 진통제의 생체이용률을 증가시키는 방법도 또한 제공된다. 한 실시양태에서, 발린, 류신, 이소류신 및 글리신의 아미노산 측쇄; 및 이의 모노-, 디- 및 트리펩티드를 가지는 프로드러그가 제공된다.

Description

오피오이드의 신규한 디카르복실산 연결 아미노산 및 펩티드 프로드러그와 그 용도{NOVEL DICARBOXYLIC ACID LINKED AMINO ACID AND PEPTIDE PRODRUGS OF OPIOIDS AND USES THEREOF}
본 발명은 통증을 치료하고, 모(parent) 화합물의 투여와 관련된 좋지 않은 위장관(GI) 부작용을 최소화하며, 각 오피오이드의 약물동력학적 성질을 향상시키기 위한 옥시코돈, 코데인 및 디히드로코데인을 포함한, 오피오이드 진통제의 디카르복실산 연결 아미노산 및 펩티드 프로드러그의 용도에 관한 것이다.
적절한 통증 치료는 계속해서 환자와 보건 전문인 모두에게 있어 주요 당면 과제가 되고 있다. 통증의 최적의 약리학적 관리는 최소의 부작용으로 급속 효능을 달성하는 적절한 진통제 약물을 선택할 것을 요한다. 완전 작용제 오피오이드 진통제는 아마도 자극에 반응하는(nociceptive) 통증의 치료에서 가장 중요한 선택안을 제공하며, 이에 현재 치료의 금본위로 남아 있다. 그러나, 오피오이드의 오용 및 남용은 널리 퍼져 있는 문제이며, 의사가 이 약물을 처방하는 것을 저지할 수 있다.
오피오이드는 양호한 통증 경감을 제공하나, 원치 않는 GI 부작용, 예를 들어 변비, 메스꺼움 및 구토로 인해 곤란하다. 상당수의 환자들이 만성 변비의 무력화 효과를 겪기보다는 그 통증을 견디게 된다는 것이 밝혀져, 이 문제가 유발하는 심각성 및 고통의 대책이 계도된다(문헌[Vanegas (1998). Cancer Nursing 21, 289-297]).
많은 오피오이드들의 다른 한 단점은, 그것이 낮은 경구 생체이용률의 문제를 겪는다는 것이다. 이는, 예를 들어 옥시모르폰(문헌[Sloan et al. (2005). Supp Care Cancer 13, 57-65]), 메프타지놀(문헌[Norbury et al. (1983). Eur J Clin Pharmacol 25, 77-80]) 및 부프레노르핀(문헌[Kintz and Marquet (2002). pp 1-11 in Buprenorphine Therapy in Opiate Addiction, Humana press])에도 나와 있다. 낮은 경구 생체이용률은 각 오피오이드의 변동적 혈 내 수준을 초래하고, 이에 따라 신속하고 신뢰가능한 경감이 요망되는 통증의 치료에 있어 매우 바람직하지 않는 특성인 변동적 환자 반응이 초래된다.
또한, 오피오이드 남용은 점차 증가하고 있는 사회 문제이다. 오피오이드들 중에서도, 옥시코돈은 가장 널리 남용되는 약물들 중 하나가 되었다. 그 약물은 헤로인보다 비교적 시중가가 낮기 때문에 "아픈 자의 영웅(heroin)"으로 알려져 왔다. 지연 방출형인 옥시코틴(OxyContin)
Figure pct00001
을 분쇄하여 코로 흡입하게 되면 약물의 급속 방출 및 매우 급속한 흡수와 높은 피크의 혈청 내 농도를 초래하여, 치명적 과다복용을 촉발할 수 있다(문헌[Aquina et al (2009) Post Graduate Medicine 121, 163-167]). 코카인 사용과 관련된 손상과 유사한 비강내 구조의 괴사는, 분쇄된 정제를 코로 흡입함으로써 연장된 옥시코틴
Figure pct00002
남용의 결과인 것으로 보고되었다.
오피오이드의 경구 생체이용률을 향상시키기 위해 각종 유형의 프로드러그들이 제안되었다. 이에는 급속 방식으로 혈장 에스테라제에 의해 빈번하게 가수분해되는 단순 에스테르 접합체가 포함되었다. 혈장 에스테라제에 의한 그러한 가수분해는, 1회 통과 대사로부터 오피오이드를 일시적으로 보호하도록 하지 않기 때문에 에스테르 연결 프로드러그의 이용률을 제한할 수 있다.
에스테르 접합체의 가수분해의 급속성은 모르핀 에스테르 프로드러그 모르핀-3-프로피오네이트에 대한 작용으로 설명된다. 모르핀은 3위치 및 6위치에서의 광위적 1회 통과 글루쿠로니화(glucuronidation)로 인해 낮은 경구 생체이용률을 가지며, 이는 약물의 경구 투약 후 진통 반응에 있어서 더 큰 피험체 간 및 피험체 내 변동성을 초래한다(문헌[Hoskin (1989). Br. J. Clin Pharmacol 27, 499-505]). 3-프로피오네이트 프로드러그의 혈장 및 조직 안정성을 조사하였고, 그것은 5분 미만의 반감기로 인간 혈장 내에서 가수분해되는 것으로 밝혀졌다(문헌[Goth et al. (1997). International Journal of Pharmaceutics 154, 149-155]).
메프타지놀은 낮은 경구 생체이용률(<10%)을 가지는 또 다른 오피오이드이다. 낮은 경구 생체이용률은 높은 1회 통과 글루쿠로니화로 인한 것이었다(문헌[Norbury et al. (1983) Eur. J. Clin. Pharmacol. 25, 77-80]). 에스테르 연결 메프타지놀 프로드러그를 이용함으로써 상기 문제를 해결하고자 하는 시도가 이루어졌다(문헌[Lu et al. (2005). Biorg. and Med. Chem Letters 15, 2607-2609] 및 [Xie et al. (2005). Biorg. and Med. Chem. Letters 15, 493-4956]). 그러나, 이들 프로드러그-((Z)-3-[2-(프로피오닐옥시)페닐]-2-프로피온산 에스테르) 중 단지 하나만이 래트 모델에서 시험할 때, 메프타지놀 그 자체에 비해 유의적으로 증가된 생체이용률을 나타냈다.
단순 에스테르 접합체에서의 다른 관건은 위 내 화학적 가수분해가 일어날 가능성이다. 예를 들어, 아시클로비르의 발린 에스테르는 흡수 전에 GI 관에서 일부 15 내지 25% 화학적 분해를 겪는다(문헌[Granero and Amidon (2006). Internat. J. Pharmaceut. 317, 14-18]).
더욱 개량된 에스테르 접합 오피오이드 프로드러그가 합성되었다. 이에는 날부핀 및 날록손의 안트라닐레이트 및 아세틸 살리실레이트가 포함된다(문헌[Harrelson and Wong (1988). Xenobiotica 18, 1239-1247]). 그러나, 이 에스테르 접합체가 보고된 이후 20년간, 그 보고에 기초한 프로드러그 제품이 출현하지 않았고, 이는 상기 접근법이 성공적이지 않았을 수 있음을 시사한다.
한 대안적 프로드러그 전략법은 O-알킬(알킬 에테르) 또는 아릴 에테르 접합체를 형성하는 것이다. 그러나, 그러한 유도체는 가수분해 및 대사 활성화에 매우 내성을 가지는 것으로 보인다. 이는 모르핀-코데인의 3-메틸 에테르 프로드러그에 의해 설명된다. 코데인은 모르핀의 프로드러그로서 원래 개발되지 않았으나, 이후 소량의 모르핀을 발생시키는 것으로 밝혀졌다. 경구 용량의 코데인 중 5% 미만이 모르핀으로 전환되는 것으로 평가되었고, 이는 O-탈알킬화가 일어나는 낮은 속도를 반영한다(문헌[Vree et al. (1992), Biopharma Drug Dispos. 13, 445-160] 및 [Quiding et al. (1993). Eur. J. Clin. Pharmacol. 44, 319-323]). 이 동일한 현상이 상응하는 디히드로모르핀 프로드러그인 디히드로코데인에서도 관찰되었고, 이 때 경구 용량의 디히드로코데인 중 2% 미만이 디히드로모르핀으로 전환되었다(문헌[Balikova et al. (2001). J. Chromatog. Biomed. Sci. Appl. 752, 179-186]).
O-알킬 에테르 프로드러그화 전략법의 또 다른 결점은, 이 오피오이드의 탈알킬화가 다형 발현되는 효소인 시토크롬 P450 2D6(Cyp2D6)에 의해 영향을 받는다는 것이다(문헌[Schmidt et al. (2003). Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 41, 95-106]). 이에 의해 환자의 각각의 활성 대사물질(예를 들어, 모르핀 및 디히드로모르핀)에의 노출에 있어 실질적 변동이 초래된다. 코데인의 진통 효능에 가능히 영향을 줄 수 있는, Cyp2D6 활성이 결핍된 환자들로 구성된 대형 군 내에서, 코데인으로부터 유도된 모르핀에의 낮은 노출이 보고되었다(문헌[Poulsen et al. (1998). Eur. Clin. Pharmacol. 54, 451-154]).
또한, 외인성 화학적 프로드러그 부분은 모 약물 분자와 관련된 독성 효과에 부가적, 추가적 또는 상승효과적 독성 효과를 부가할 가능성이 있다.
특정 오피오이드에 대해 이상적인 프로드러그 부분 및 연결기가 적절한 속도 및 부위에서 절단되어, 활성 오피오이드 화합물을 형성하게 된다. 오피오이드의 모든 고유의 약리학적 이점을 보유하면서도, (1) 만성 변비를 비롯한 좋지 않은 GI 부작용의 유도; 및 (2) 경구 투약 후의 낮고 불규칙한 전신 이용률의 주요 한계점을 면하는 생성물을 위해, 오피오이드를 이용한 심한 통증을 치료할 필요가 여전히 있다.
본 발명은 하기 화학식 1의 오피오이드 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00003
(식 중에서,
O1은 비결합 오피오이드 분자에 존재하는 산소 원자이고;
X는 (-NH-) 또는 (-O-)이거나, 부재하며;
각각의 R1 및 R2는 수소, 알콕시,
Figure pct00004
카르복실, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 알킬 및 치환 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
인접한 탄소 상의 R1 및 R2는 환을 형성할 수 있고, 동일한 탄소 상의 R1 및 R2는 함께 메틸렌기가 될 수 있으며;
n1은 0 내지 16으로부터 선택되는 정수이고, n2는 1 내지 9로부터 선택되는 정수이며;
n1에 의해 한정되는 탄소 사슬은 시클로알킬 또는 방향족 환을 포함할 수 있고;
n1에 의해 한정되는 탄소 사슬 내의 이중 결합의 경우, 이중 결합을 형성하는 탄소 상에 R1은 존재하고 R2는 부재하며;
각각의 R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있고;
R3은 수소, 알킬, 치환 알킬 및 오피오이드로부터 독립적으로 선택되며;
R3이 오피오이드인 경우, -O-는 부가적 오피오이드 R3에 존재하는 히드록실의 산소이다.
각각의 RAA는 단백질 구성(proteinogenic) 또는 비단백질 구성(non-proteinogenic) 아미노산 측쇄로부터 독립적으로 선택되며;
오피오이드는 히드록실, 페놀 또는 카르보닐 작용기를 갖는 임의의 오피오이드, 또는 이의 활성 대사물질로부터 선택됨).
한 실시양태에서, 오피오이드는 부토르파놀, 부프레노르핀, 코데인, 데조신, 디히드로코데인, 히드로코돈, 히드로모르폰, 레보르파놀, 메프타지놀, 모르핀, 날부핀, 옥시코돈, 옥시모르폰 및 펜타조신으로부터 선택된다.
다른 한 실시양태에서, 오피오이드는 des-메틸 메프타지놀, 2-옥소메프타지놀, 7-옥소메프타지놀, 에틸-히드록실화 메프타지놀 (3-[3-(2-히드록시-에틸)-1-메틸-퍼히드로-아제핀-3-일]-페놀), 및 에틸-카르복실화 메프타지놀 (3-[3-(2-카르복시-에틸)-1-메틸-퍼히드로-아제핀-3-일]-페놀)로부터 선택되는 메프타지놀의 활성 대사물질이다.
또 다른 한 실시양태에서, 오피오이드는 날록손 및 날트렉손으로부터 선택된다.
다른 한 실시양태에서, n1은 0 내지 4의 정수이다.
한 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 1 또는 2이며, n2는 1, 2, 3, 4 또는 5이다. 한 실시양태에서, n2는 1, 2 또는 3이다. 한 바람직한 실시양태에서, 화학식 1의 화합물의 프로드러그 부분은 1 또는 2개의 아미노산(즉, n2는 1 또는 2임)을 가진다.
한 바람직한 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 0, 1 또는 2이며, n2는 1, 2 또는 3이고, 한편 R3은 H이다. 또 다른 실시양태에서, n2는 1이다. 또 다른 한 실시양태에서, n2는 2이다. 또 다른 한 실시양태에서, n2는 1 또는 2이고, 각각의 RAA는 독립적으로 단백질 구성 아미노산 측쇄이다. 또 다른 한 실시양태에서, n1은 1 또는 2이며, n2는 1 또는 2이고, 각각의 RAA는 독립적으로 단백질 구성 아미노산 측쇄이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 오피오이드 프로드러그 중 1종 이상 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
다른 한 실시양태에서, 본 발명의 방법, 화합물 및 조성물은 옥시코돈, 코데인 또는 디히드로코데인의 접합체를 이용한다. 화합물은 1 내지 4개의 아미노산을 포함할 수 있고, n2는 1, 2, 3 또는 4이다. 다른 한 실시양태에서, n2는 1, 2 또는 3이다. 다른 한 실시양태에서, n1은 1 또는 2이고, 한편 n2는 1, 2 또는 3이다. 다른 한 실시양태에서, X는 화학식 1에서 부재한다.
한 실시양태에서, X는
Figure pct00005
부분에서 부재하여,
Figure pct00006
부분을 제공한다. 다른 한 실시양태에서, 본 발명의
Figure pct00007
부분은 발린 숙시네이트, 메티오닌 숙시네이트, 2-아미노-부티르산 숙시네이트, 알라닌 숙시네이트, 페닐알라닌 숙시네이트, 이소류신 숙시네이트, 2-아미노아세트산 숙시네이트, 류신 숙시네이트, 알라닌-알라닌 숙시네이트, 발린-발린 숙시네이트, 티로신-글리신 숙시네이트, 발린-티로신 숙시네이트, 티로신-발린 숙시네이트 및 발린-글리신 숙시네이트로부터 선택된다. 이 실시양태에서, R1, R2 및 R3은 각기 H이고, n1은 2이다(화학식 1에 대해, 상기 정의된 바와 같음).
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 오피오이드를 이용하여 본 치료가 필요한 피험체에서 질환을 치료하기 위한 화학식 1의 오피오이드 프로드러그의 용도이다. 본 방법은 치료 유효량(예를 들어, 진통 유효량)의 본 발명의 오피오이드 프로드러그를 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함한다. 질환은 오피오이드를 이용하여 치료 가능한 것일 수 있다. 예를 들어, 질환은 통증, 예컨대 신경병성 통증 또는 자극에 반응하는 통증일 수 있다. 본 발명의 오피오이드 프로드러그로 치료될 수 있는 통증의 특정 유형에는 급성 통증, 만성 통증, 수술후 통증, 신경통으로 인한 통증(예를 들어, 포진후 신경통 또는 3차 신경성 신경통), 당뇨병성 신경증으로 인한 통증, 치의 통증, 관절염 또는 골관절염과 관련된 통증, 및 암 또는 이의 치료와 관련된 통증이 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
또 다른 한 실시양태에서, 본 발명은 오피오이드 진통제 투여와 일반적으로 관련되어 있는 위장관 부작용을 최소화하기 위한 화학식 1의 오피오이드 프로드러그의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 오피오이드는 유도성 기(예를 들어, 히드록실기, 페놀기 또는 카르보닐기)를 가진다. 본 방법은 오피오이드 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 본 치료가 필요한 피험체에게 경구 투여하는 단계(여기서, 오피오이드 프로드러그는 디카르복실산 링커를 통해 아미노산 또는 2 내지 9개의 아미노산 길이의 펩티드에 공유 결합된 오피오이드 진통제를 포함하고, 경구 투여 시에, 프로드러그 또는 약학적으로 허용되는 염은 비결합 오피오이드 진통제의 경구 투여 후에 통상 나타나는 위장관 부작용을 완전히 면하지는 않으나 최소화함)를 포함한다. 오피오이드 프로드러그는 화학식 1의 구조를 가지거나 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있다. 오피오이드의 양은 바람직하게는 치료 유효량(예를 들어, 진통 유효량)이다.
또 다른 한 실시양태에서, 본 발명은 오피오이드 진통작용의 사용과 빈번하게 관련된 비강내 남용 가능성(intranasal abuse liability)을 감소시키기 위한 화학식 1의 오피오이드 프로드러그의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 오피오이드는 유도성 기(예를 들어, 히드록실기, 페놀기 또는 카르보닐기)를 가진다. 오피오이드 프로드러그 또는 약학적으로 허용되는 염은 디카르복실산 링커를 통해 아미노산 또는 2 내지 9개의 아미노산 길이의 펩티드에 공유 결합된 오피오이드 진통제를 포함하고, 이로써, 불법 비강내 남용 시에, 프로드러그 또는 약학적으로 허용되는 염은 비결합 오피오이드 진통제에 비해 비강 점막으로부터 극미하게 흡수된다. 오피오이드 프로드러그는 화학식 1의 구조를 가지거나, 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있다.
다른 한 실시양태에서, 본 발명은 오피오이드 진통제 사용과 흔히 관련되어 있는 정맥내 남용 가능성(intravenous abuse liability)을 감소시키기 위한 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 오피오이드는 유도성 기(예를 들어, 히드록실기, 페놀기 또는 카르보닐기)를 가진다. 오피오이드 프로드러그 또는 약학적으로 허용되는 염은 디카르복실산 링커를 통해 아미노산 또는 2 내지 9개의 아미노산 길이의 펩티드에 공유 결합된 오피오이드 진통제를 포함하고, 이에 따라, 불법 정맥내 사용 시에, 프로드러그 또는 약학적으로 허용되는 염은 비결합 오피오이드 진통제에 비해 약물의 감소된 혈 내 수준을 천천히 달성하도록 한다. 오피오이드 프로드러그는 화학식 1의 구조를 가지거나, 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 단독 투여될 때 유의하게 더 낮은 생체이용률을 가지는 오피오이드 진통제의 경구 생체이용률을 증가시키기 위한 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 오피오이드는 유도성 기(예를 들어, 히드록실기, 페놀기 또는 카르보닐기)를 가진다. 본 방법은 본 치료가 필요한 피험체에게 오피오이드 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계(여기서, 오피오이드 프로드러그는 디카르복실산 링커를 통해 아미노산 또는 2 내지 9개의 아미노산 길이의 펩티드에 공유 결합된 오피오이드 진통제를 포함하고, 이로써 경구 투여 시에, 프로드러그로부터 유도된 오피오이드의 경구 생체이용률은 단독 투여될 때 오피오이드의 경구 생체이용률보다 적어도 20% 더 큼)를 포함한다. 오피오이드 프로드러그는 화학식 1의 구조를 가지거나, 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있다. 오피오이드의 양은 바람직하게는 치료 유효량(예를 들어, 진통 유효량)이다.
또 다른 한 실시양태에서, 화학식 1의 화합물은 피험체 간 또는 피험체 내 오피오이드 혈장 수치의 변동성을 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 본 방법은 본 치료가 필요한 피험체 또는 본 치료가 필요한 피험체들의 군에게 오피오이드 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계(여기서, 오피오이드 프로드러그는 디카르복실산 링커를 통해 아미노산 또는 2 내지 9개의 아미노산 길이의 펩티드에 공유 결합된 오피오이드 진통제를 포함함)를 포함한다. 오피오이드 프로드러그는 화학식 1의 구조를 가지거나, 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있다. 오피오이드의 양은 바람직하게는 치료 유효량(예를 들어, 진통 유효량)이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 (a) 표준 치료법이 오피오이드인 질환의 치료에 사용하거나; (b) 통증을 치료하거나; (c) 오피오이드 진통제 투여와 일반적으로 관련되어 있는 위장관 부작용을 최소화하거나; (d) 경구 아편제 투여와 관련된 변비의 발생률 또는 심각성을 감소시키거나; (e) 오피오이드 진통제 사용과 흔히 관련되어 있는 비강내 남용 가능성을 감소시키거나; (f) 오피오이드 진통제 사용과 흔히 관련되어 있는 정맥내 남용 가능성을 감소시키거나; (g) 단독 투여될 때 현저히 더 낮은 생체이용률을 갖는 오피오이드 진통제의 경구 생체이용률을 증가시키거나; (h) 피험체 간 또는 피험체 내의 오피오이드 혈장 수치의 변동성을 감소시키기 위한, 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 통증의 감소 또는 제거를 위해 약리학적 유효량의 약물의 혈류 내로의 전달을 지속시키는 작용도 또한 할 수 있는 오피오이드 진통제의 단백질 구성 및/또는 비단백질 구성 아미노산 및 단쇄 펩티드에 관한 것이다. 혈장 내 일정량의 가수분해되지 않은 프로드러그의 존재는 활성 약물의 연속 발생을 위한 저장고(reservoir)를 제공한다. 이는 약물 투약 빈도를 감소시키는 혈장 내 약물 수준의 유지를 제공하고, 이는 환자 순응성을 향상시킬 것으로 예상된다. 또한, 위 내 활성 약물과 오피오이드 수용체 사이의 직접적 접촉의 회피는 오피오이드 투여와 일반적으로 관련되어 있는 좋지 않은 GI 부작용에 대한 가능성을 감소시킨다.
본 발명의 프로드러그의 또 다른 이점은 오피오이드를 단독 투여할 경우에 존재하는 수준과 대비하여, (프로드러그로부터의 계속적 약물의 계통 발생으로부터) 혈장 약물 농도를 지속시킬 수 있다는 가능성에 있다. 이로부터 유출되는 결과에는, 감소된 투약 빈도 및/또는 향상된 환자 순응성을 사용할 수 있다는 능력이 포함될 수 있다.
상기 실시양태 및 다른 실시양태가 이하 발명의 상세한 설명으로부터 명백해지고 그것에 포괄된다.
도 1은 옥시코돈 그 자체(1 mg 유리 염기/kg) 또는 옥시코돈 숙시닐 발린 에스테르(1 mg 유리 염기 옥시코돈 당량/kg)의 경구 투여 후, 개(dog) 내 옥시코돈 혈장 내 농도 대 시간 프로파일을 보여준다.
도 2는 코데인 자체(1 mg 유리 염기/kg) 또는 코데인 숙시닐 발린 에스테르(1 mg 유리 염기 코데인 당량/kg)의 경구 투여 후, 개에서의 코데인 혈장 내 농도 대 시간 프로파일을 보여준다.
도 3은 디히드로코데인 자체(1 mg 유리 염기/kg) 또는 디히드로코데인 숙시닐 발린 에스테르(1 mg 유리 염기 디히드로코데인 당량/kg)의 경구 투여 후, 개에서의 디히드로코데인 혈장 내 농도 대 시간 프로파일을 보여준다.
도 4는 단리된 기니피그 회장(ileum) 제제로의 첨가 후의 옥시코돈 또는 옥시코돈 숙시닐 발린 에스테르의 로그(log) 농도와 전기장 자극 반응에 대한 효과 사이의 관계를 도시한다.
도 5는 단리된 기니피그 회장 제제로의 첨가 후의 코데인 또는 코데인 숙시닐 발린 에스테르의 로그 농도와 전기장 자극 반응에 대한 효과 사이의 관계를 도시한다.
도 6은 단리된 기니피그 회장 제제로의 첨가 후의 디히드로코데인 또는 디히드로코데인 숙시닐 발린 에스테르의 로그 농도(디히드로코데인의 유리 염기로 표시됨)와 전기장 자극 반응에 대한 효과 사이의 관계를 도시한다.
도 7은 옥시코돈 그 자체(1 mg/kg) 또는 옥시코돈 숙시닐 발린 에놀 에스테르(OSVE; 1 mg 유리 염기 옥시코돈 당량/kg)의 경구 투여 후, 수컷 사이노몰구스 원숭이 내 옥시코돈 혈장 내 농도 대 시간 프로파일을 보여준다.
도 8은 옥시코돈 그 자체(1 mg/kg) 또는 옥시코돈 글루타릴 류신 에놀 에스테르(OGLE; 1 mg 유리 염기 옥시코돈 당량/kg) 의 경구 투여 후, 수컷 사이노몰구스 원숭이 내 옥시코돈 혈장 내 농도 대 시간 프로파일을 보여준다.
도 9는 옥시코돈 염산염(10 mg 유리 염기 당량/kg)의 경구 투여 후, 암컷 래트에서의 옥시코돈 혈장 내 농도 대 시간 프로파일을 보여준다.
도 10은 옥시코돈 [숙시닐-(S)-발린]에놀 에스테르 TFA(10 mg 옥시코돈 유리 염기 당량/kg)의 경구 투여 후, 암컷 래트에서의 옥시코돈 혈장 내 농도 대 시간 프로파일을 보여준다.
도 11은 옥시코돈 HCl(∼0.25 mg 옥시코돈 유리 염기 당량/kg)의 비강내 취입(insufflation)에 의한 투여 후, 개에서의 옥시코돈 혈장 내 농도 대 시간 프로파일을 보여준다.
도 12는 개로의 옥시코돈 [숙시닐-(S)-발린]에놀 에스테르 TFA의 비강내 취입에 의한 투여 후(0.25 mg 옥시코돈 유리 염기 당량/kg), 옥시코돈 혈장 내 농도를 보여준다.
정의
본원에 사용되는 용어들과 관련하여,
용어 "펩티드"는 달리 특정되지 않는 한, 2 내지 9개의 아미노산으로 구성되는 아미노산 사슬을 지칭한다. 한 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 사용되는 펩티드는 2 또는 3개의 아미노산으로 되는 길이를 가진다. 한 실시양태에서, 펩티드는 분지쇄 펩티드일 수 있다. 이 실시양태에서, 펩티드 내 아미노산 측쇄 중 적어도 하나는 (말단 또는 측쇄 중 하나를 통해) 또 다른 아미노산에 결합된다.
용어 "아미노산"은 단백질 구성 아미노산 및 비단백질 구성 아미노산 모두를 지칭한다. 본 발명의 프로드러그에 사용하기 위해 구상되는 아미노산은 단백질 구성 아미노산 및 비단백질 구성 아미노산 모두를 포함하고, 바람직하게는 단백질 구성 아미노산을 포함한다. 측쇄 RAA는 (R) 또는 (S) 형태일 수 있다. 또한, D 및 L 아미노산 모두 본 발명에 사용하기 위해 구상된다.
"단백질 구성 아미노산"은 단백질 생합성에 사용되는 22개의 아미노산 및 번역 중에 단백질에 도입될 수 있는 다른 아미노산 중 하나이다. 단백질 구성 아미노산은 일반적으로 화학식
Figure pct00008
을 가진다. RAA는 아미노산 측쇄로 지칭되거나, 단백질 구성 아미노산의 경우에는 단백질 구성 아미노산 측쇄로 지칭된다. "단백질 구성 아미노산"은 천연 아미노산, 예컨대 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 아스파르트산, 글루탐산, 세린, 트레오닌, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌, 리신, 프롤린, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 시스테인, 메티오닌 및 히스티딘일 수 있다. "단백질 구성 아미노산"은 또한 번역 중에 단백질에 도입될 수 있는 임의의 다른 천연 아미노산(예를 들어, 셀레노시스테인 및 피롤리신)일 수 있다. "단백질 구성 아미노산"에 대한 또 다른 용어는 "천연 아미노산"이다.
단백질 구성 아미노산 측쇄에는 수소(글리신), 메틸(알라닌), 이소프로필(발린), sec-부틸(이소류신), -CH2CH(CH3)2(류신), 벤질(페닐알라닌), p-히드록시벤질(티로신), -CH2OH(세린), -CH(OH)CH3(트레오닌), -CH2-3-인도일(트립토판), -CH2COOH(아스파르트산), -CH2CH2COOH(글루탐산), -CH2C(O)NH2(아스파라긴), -CH2CH2C(O)NH2(글루타민), -CH2SH(시스테인), -CH2CH2SCH3(메티오닌), -(CH2)4NH2(리신), -(CH2)3NHC(=NH)NH2(아르기닌) 및-CH2-3-이미다조일(히스티딘)이 포함된다.
한 실시양태에서, 아미노산 측쇄는 또 다른 아미노산에 결합된다. 다른 한 실시양태에서, 측쇄는 아미노산의 N-말단, C-말단, 또는 측쇄를 통해 아미노산에 결합된다.
"비단백질 구성 아미노산"은 표준 유전 암호에 의해 코딩되거나 번역 중에 단백질에 도입되는 것들 중에 속하지 않는 유기 화합물이다. 이에 따라, 비단백질 구성 아미노산에는 단백질 생합성에 사용되는 20개의 단백질 구성 아미노산 외의 아미노산 또는 아미노산 유사체가 포함되고, 이에는 단백질 구성 아미노산의 D-이소스테레오머들이 포함되나 이들에 국한되지 않는다. 또한, β 아미노산은 "비단백질 구성 아미노산"에 대한 정의에 포함된다.
비단백질 구성 아미노산의 예에는 시트룰린, 호모시트룰린, 히드록시프롤린, 호모아르기닌, 호모세린, 호모티로신, 호모프롤린, 오르니틴, 4-아미노-페닐알라닌, 4-니트로-페닐알라닌, 4-플루오로-페닐알라닌, 2,3,4,5,6-펜타플루오로-아미노-페닐알라닌, 사르코신, 비페닐알라닌, 호모페닐알라닌, 노르류신, 시클로헥실알라닌, α-아미노이소부티르산, 아세드산, N-아세트산, O-메틸세린(즉, 화학식
Figure pct00009
을 가지는 아미노산 측쇄), N-메틸-알라닌, N-메틸-글리신, N-메틸-글루탐산, tert-부틸글리신, α-아미노부티르산, 2-아미노이소부티르산, 2-아미노인단-2-카르복실산, 셀레노메티오닌, 란티오닌, 디에틸글리신, 디프로필글리신, 시클로헥실글리신, 데히드로알라닌, γ-아미노 부티르산, 나프틸알라닌, 아미노헥산산, 페닐글리신, 피페콜산, 2,3-디아미노프로프리온산, 테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산, tert-류신, tert-부틸알라닌, α-아미노이소부티르산, 아세틸아미노 알라닌(즉, 화학식
Figure pct00010
을 가지는 아미노산 측쇄), β-알라닌, β-(아세틸아미노)알라닌, β-아미노알라닌, β-클로로알라닌, 페닐글리신, 데히드로알라닌, 및 아민 질소가 모노- 또는 디-알킬화된 상기 아미노산들의 유도체가 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
용어 "극성 아미노산"은, 생리학적 pH에서 하전되지 않으나 2개의 원자에 의해 공유된 전자쌍이 그 원자들 중 하나에 의해 더욱 근접하게 유지되는 하나 이상의 결합을 가지는 측쇄를 갖는 친수성 아미노산을 지칭한다. 유전적으로 코딩된 극성 아미노산에는 Asn(N), Gln(Q) Ser(S) 및 Thr(T)이 포함된다.
용어 "비극성 아미노산"은 생리학적 pH에서 비하전이고 2개의 원자에 의해 공유되는 전자쌍이 일반적으로 2개의 원자 각각에 의해 동등하게 유지되는 결합을 가지는 측쇄를 갖는 소수성 아미노산을 지칭한다(즉, 측쇄는 극성이 아님). 유전적으로 코딩된 비극성 아미노산에는 Leu(L), Val(V), Ile(I), Met(M), Gly(G) 및 Ala(A)이 포함된다.
용어 "지방족 아미노산"은 지방족 탄화수소 측쇄를 갖는 소수성 아미노산을 지칭한다. 유전적으로 코딩된 지방족 아미노산에는 Ala(A), Val(V), Leu(L) 및 Ile(I)이 포함된다.
용어 "아미노"는 -NH2 기를 지칭한다.
용어 "알킬"은 기로서 특정의 탄소수를 가지는 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 사슬을 지칭한다. 용어 "알킬"이 다수의 탄소 원자와 관련하여 사용될 때, 그것은 C1-C10 알킬을 지칭하는 것으로 이해한다. 예를 들어, C1-C10 알킬은 1 이상 및 10 이하의 탄소수를 가지는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬을 의미한다. 본원에 사용되는 "알킬"의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, 이소부틸, 이소프로필, t-부틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실이 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
본원에 사용되는 용어 "치환 알킬"은 알킬 라디칼(여기서, 적어도 하나는 수소 하나 이상의 치환기, 예컨대 단 이에 국한되는 것은 아니나, 히드록시, 카르복실 알콕시, 아릴(예를 들어, 페닐), 복소환, 할로겐, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 시아노, 시아노메틸, 니트로, 아미노, 아미드(예를 들어, -C(O)NH-R(여기서, R은 알킬, 예컨대 메틸임)), 아미딘, 아미도(예를 들어, -NHC(O)-R(여기서, R은 알킬, 예컨대 메틸임)), 카르복사미드, 카르바메이트, 카르보네이트, 에스테르, 알콕시에스테르(예를 들어, -C(O)O-R(여기서, R은 알킬, 예컨대 메틸임)) 및 아실옥시에스테르(예를 들어, -OC(O)-R(여기서, R은 알킬, 예컨대 메틸임))에 의해 치환됨)을 나타낸다. 본 정의는 그 용어가 치환기 그 자체 또는 치환기의 치환기에 적용되는지에 상관없이 해당된다.
용어 "복소환"은 탄소 원자, 및 질소, 인, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 5개의 이종 원자로 구성되는, 안정한 3- 내지 15-원 환 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "시클로알킬" 기는 3 내지 8의 탄소수의 비방향족 단환 탄화수소 환, 예컨대 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "치환 시클로알킬"은 본원에 나와 있는 바와 같은 하나 이상의 치환기, 예컨대 단 이에 국한되는 것은 아니나, 히드록시, 카르복실, 알콕시, 아릴(예를 들어, 페닐), 복소환, 할로겐, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 시아노, 시아노메틸, 니트로, 아미노, 아미드(예를 들어, -C(O)NH-R(여기서, R은 알킬, 예컨대 메틸임)), 아미딘, 아미도(예를 들어, -NHC(O)-R(여기서, R은 알킬, 예컨대 메틸임)), 카르복사미드, 카르바메이트, 카르보네이트, 에스테르, 알콕시에스테르(예를 들어, -C(O)O-R(여기서, R은 알킬, 예컨대 메틸임)) 및 아실옥시에스테르(예를 들어, -OC(O)-R(여기서, R은 알킬, 예컨대 메틸임))을 추가로 가지는 시클로알킬 기를 나타낸다. 본 정의는 그 용어가 치환기 그 자체 또는 치환기의 치환기에 적용되는지에 상관없이 해당된다.
용어 "케토" 및 "옥소"는 동의어로서, 기 =O를 지칭한다.
용어 "카르보닐"은 기 -C(=O)를 지칭한다.
용어 "카르복실"은 기 -CO2H를 지칭하고, 카르보닐 및 히드록실기로 구성된다(보다 구체적으로는, C(=O)OH임).
용어 "디카르복실산 링커" 및 "디카르복실 링커"는 본 발명의 목적을 위해 동의어이다. 디카르복실산 링커는 오피오이드와 아미노산/펩티드 부분 사이의 기를 지칭한다:
Figure pct00011
(-(CO)-(CR1R2)n1-(CO)-). 대안적으로, "디카르복실산 링커"는 화학식:
Figure pct00012
(-(CO)-(NH)-(CR1R2)n1-(CO)-), 또는 화학식:
Figure pct00013
(-(CO)-(O)-(CR1R2)n1-(CO)-)을 가질 수 있다.
디카르복실산 링커에 있어, 하나의 카르보닐 기는 오피오이드 내의 산소 원자에 결합되고, 한편 두 번째의 카르보닐은 펩티드 또는 아미노산의 N 말단, 또는 아미노산 측쇄의 아미노 기에 결합된다.
본원에 기재된 프로드러그 부분은 그것의 아미노산 또는 펩티드 및 디카르복실 연결기에 기초하여 언급될 수 있다. 달리 특정되지 않는 한, 상기 언급에서의 아미노산 또는 펩티드는 아미노산 또는 펩티드 상의 아미노 말단을 통해 디카르복실 링커의 하나의 카르보닐(본래 카르복실기의 일부)에 결합되는 것으로 추정되고, 다른 하나는 달리 특정되지 않는 한, 오피오이드 진통제에 부착되는 것으로 추정된다. 디카르복실 링커는 상기 고려된 바와 같이 다양하게 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본 발명과 함께 사용하기 위한 디카르복실산의 비제한적 리스트가 표 1 및 2에 나와 있다. 표 1에 열거된 디카르복실산은 탄소수가 2 내지 18이나, 보다 더 긴 사슬의 디카르복실산이 본 발명에서 링커로 사용될 수 있다. 또한, 디카르복실산 링커는 하나 이상의 위치에서 치환될 수 있다(표 2 참조). 적당히 활성화된 디카르복실산은 활성화된 아미노산 또는 펩티드와 조합된 후, 오피오이드와 반응하여, 본 발명의 프로드러그를 형성할 수 있다. 이 프로드러그의 합성 절차가 실시예 단락에 더욱 상세히 논의된다.
Figure pct00014
본 발명의 디카르복실산 링커는 질소 또는 산소 원자가 첫 번째 카르보닐기에 결합될 수 있고, 즉 X가 화학식 1에서 (-NH-) 또는 (-O-)가 되어, 각기 링커 구조
Figure pct00015
를 제공한다. 그러한 디카르복실산 링커의 예가 이하 표 2 및 명세서 전반에 걸쳐 나와 있다.
한 실시양태에서, 디카르복실산 링커는 치환된 것이다. 예를 들어, 하나 이상의 알콕시,
Figure pct00016
카르복실, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 알킬 및 치환 알킬이 존재할 수 있다(R1, R2 및 R3은 화학식 1에 의해 정의된 바와 같음). 이 실시양태들에서, X(-NH- 또는 -O-는 화학식 1에 의해 정의된 바와 같음)는 존재하거나 부재할 수 있다. 디카르복실산 링커의 예가 표 2에 나와 있다.
한 실시양태에서, 디카르복실산 링커 내 탄소 사슬
Figure pct00017
은 불포화이고, 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있다(예를 들어, 말레산, 푸마르산, 또는 시트라콘산 링커). 이 실시양태들에서, n1>2이고, R2는 이중 결합을 형성하는 2개의 탄소 상에 부재한다(예를 들어, 푸마르산이고, 표 2를 참조한다). 표 2는 본 발명의 각종 디카르복실산 링커에 관한 것이다. 표 2의 2열 내 파선은, 오피오이드의 경우, 아미노산 또는 펩티드가 각각의 디카르복실산 링커에 결합될 수 있음을 가리킨다. R3의 정의는 화학식 1에 의해 제공된다(상기 참조). 표 2에 나와 있지 않으나, 부가적 카르복실산을 가지는 링커(예를 들어, 시트르산 링커)는 아미노산 또는 펩티드가 결합되어 있을 수 있다.
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
본 발명의 프로드러그 부분의 예에는 화학식
Figure pct00021
을 가지는 발린 숙시네이트가 포함된다. 디펩티드, 예컨대 티로신-발린 숙시네이트의 경우, 달리 특정되지 않는 한, 약물에 인접한 아미노산, 본 경우에서는 발린이 아미노 말단을 통해 디카르복실산 링커에 부착되는 것으로 추정된다. 디펩티드의 말단 카르복실 잔기(본 경우에서는 티로신)는 C(카르복실) 말단을 형성한다.
용어 "담체"는 활성 화합물이 투여될 때 이용하는 희석제, 부형제 및/또는 비히클을 지칭한다. 본 발명의 약학적 조성물은 하나 초과의 담체의 조합을 포함할 수 있다. 그러한 약학적 담체는 무균액, 예컨대 물, 염수 용액, 덱스트로스 수용액, 글리세롤 수용액, 및 석유성, 동물성, 식물성 또는 합성 기원을 비롯한 오일, 예컨대 땅콩유, 대두유, 광물유, 참깨유 등일 수 있다. 물 또는 수용액의 염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액이 바람직하게는 담체로서 이용되고, 특히 주사용 용액을 위해 사용된다. 적당한 약학적 담체는 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences" by E. W. Martin, 18th Edition]에 기재되어 있다.
어구 "약학적으로 허용되는"은 일반적으로 안전한 것으로 간주되는 분자체 및 조성물을 지칭한다. 특히, 본 발명을 수행하는 데 사용되는 약학적으로 허용되는 담체는 생리학적으로 내인성을 가지고, 환자에게 투여 시에 통상 알레르기성 또는 유사 부반응(예를 들어, 위장 전도, 현기증 등)을 일으키지 않는다. 바람직하게는, 본원에 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는"은 적절한 정부 기관의 규제 기관에 의해 승인되거나, 미국 약전 또는 다른 통상 인지되는 동물용 약전, 더욱 특히 인간에 사용하기 위한 약전에 열거됨을 의미한다.
"약학적으로 허용되는 부형제"는 일반적으로 안전하고 비독성이며 생물학적으로나 다른 부문에서도 요망되지 않는 약학적 조성물의 제조에 유용한 부형제를 의미하고, 이에는 수의학 용도 및 인간 약학 용도에 허용가능한 부형제가 포함된다. 본원에 사용되는 "약학적으로 허용되는 부형제"에는 하나의 부형제 및 하나 초과의 부형제 모두가 포함된다.
용어 "치료"에는, (1) 상태, 질환 또는 증상에 걸렸거나 걸리기 쉬울 수 있으나, 상태, 질환 또는 증상의 임상적 또는 준임상적 증상을 경험하지 않거나 표시하지 않는 동물에 있어 상태, 질환 또는 증상의 임상적 증상의 발현을 예방 또는 지연시키는 것; (2) 상태, 질환 또는 증상, 또는 이의 임상적 또는 준임상적 증상 중 하나 이상을 억제하는 것(예를 들어, 관리 치료의 경우, 그 질병의 발달 또는 그 경과를 저지, 감소 또는 지연시키는 것); 및/또는 (3) 증상을 경감시키는 것(즉, 상태, 질환 또는 증상 또는 이의 임상적 또는 준임상적 증상 중 하나 이상의 퇴보를 유발하는 것)이 포함된다. 치료하고자 하는 환자에 대한 이익은 통계학적으로 유의하거나 적어도 환자나 의사에게 감지될 수 있는 것이다.
용어 "피험체"에는 인간 및 기타 포유동물, 예컨대 가축(예를 들어, 개 및 고양이)이 포함된다.
"유효량"은 요망되는 치료 반응을 초래하는 데 충분한, 본 발명의 프로드러그 또는 조성물의 양을 의미한다. 치료 반응은 사용자(예를 들어, 임상의)는 치료에 대한 효과적 반응으로서 인식하게 되는 임의의 반응일 수 있다. 치료 반응은 일반적으로 프로드러그 내 각 오피오이드가 그것의 활성 형태로 투여될 때(즉, 오피오이드가 단독 투여될 때) 존재하는 통각상실증 및/또는 하나 이상의 위장관 부작용 증상의 개선일 수 있다. 치료 반응의 평가에 기초하여 적절한 치료 기간, 적절한 용량 및 임의의 가능한 병용 처리를 결정하는 것은 당업계 숙련가의 기술 내에 속한다.
용어 "활성 성분"은 달리 특정되지 않는 한, 본원에 기재된 바와 같이 본 발명의 프로드러그의 오피오이드 부분을 지칭하는 것으로 이해하도록 한다.
용어 "염"에는 유리 염기의 산 부가 염 또는 부가 염이 포함될 수 있다. 적당한 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 아미노산 또는 펩티드의 카르복실 말단의 염)에는 금속 염, 예컨대 나트륨 염, 칼륨 염 및 세슘 염; 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 염 및 마그네슘 염; 유기 아민 염, 예컨대 트리에틸아민, 구아니딘 및 N-치환 구아니딘 염, 아세트아미딘 및 N-치환 아세트아미딘, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민 염이 포함되나 이들에 국한되지 않는다. (염기성 질소 중심의) 약학적으로 허용되는 염에는 무기산 염, 예컨대 염산염, 브롬화수소산염, 황산염 및 인산염; 유기산 염, 예컨대 트리플루오로아세트산염 및 말레산염; 술폰산염, 예컨대 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 캄포르 술폰산염 및 나프탈렌술폰산염; 및 아미노산 염, 예컨대 알긴산염, 글루콘산염, 갈락투론산염, 알라닌산염, 아스파라긴산염 및 글루탐산염이 포함되나 이들에 국한되지 않는다(예를 들어, 문헌[Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharma . Sci . 1977; 66:11] 참조).
본원에 사용되는 용어 "생체이용률(bioavailability)"은 일반적으로 활성 성분이 약물 산물로부터 흡수되어 전신적으로 유용하게 되고, 이에 따라 작용 부위에서 유용하게 되는 속도 및/또는 정도를 의미한다. 문헌[[Code of Federal Regulations, Title 21, Part 320.1 (2003 ed.)]를 참조한다. 경구 투약 형태에 대해, 생체이용률은 활성 성분이 경구 투약 형태로부터 방출되어 작용 부위로 이동하게 되는 과정에 관한 것이다. 특정 제형을 위한 생체이용률 데이터는 전신 순환으로 흡수되는 투여된 용량의 분율의 평가치를 제공한다. 따라서, 용어 "경구 생체이용률"은 피험체에게 단일 투여한 후, 전신 순환에 흡수되는 경구 투입되는 각 오피오이드의 용량의 분율을 지칭한다. 경구 생체이용률을 결정하기 위한 바람직한 방법은 경구 투입된 오피오이드의 AUC를 동일한 피험체에게 정맥내 투입되는 동일 오피오이드 용량의 AUC로 나누고, 그 비를 백분율로 나타내는 것이다. 경구 생체이용률을 산출하기 위한 다른 방법은 당업계 숙련가에게 자명하고, 본원에 전문이 참조 인용되는 문헌[Shargel and Yu, Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics, 4th Edition, 1999, Appleton & Lange, Stamford, Conn.]를 참조한다.
용어 "경구 생체이용률의 증가"는, 오피오이드를 단독으로 경구 투여할 때의 생체이용률에 비해, 본 발명의 프로드러그(프로드러그 화합물 또는 조성물)로서 경구 투여될 때의 각 오피오이드의 생체이용률이 증가함을 지칭한다. 경구 생체이용률의 증가는 5% 내지 20,000%, 10% 내지 10,000%, 바람직하게는 200% 내지 20,000%, 더욱 바람직하게는 500% 내지 20,000%, 가장 바람직하게는 1000% 내지 20,000%일 수 있다. 경구 생체이용률의 증가분은 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 또는 90% 이상일 수 있다.
용어 "낮은 경구 생체이용률"은 피험체에게 단일 투여한 후 변화되지 않은, 혈장 내로 흡수된, 경구 투입된 모 약물의 용량의 분율이 25% 이하, 바람직하게는 15% 이하, 가장 바람직하게는 10% 이하인 경구 생체이용률을 지칭한다. 어떠한 특정 이론에도 국한되고자 하는 것은 아니나, 본원에 기재된 오피오이드의 낮은 경구 생체이용률은 1회 통과 대사 동안에 페놀의 산소 또는 히드록실의 산소가 글루쿠론산에 접합된 결과인 것으로 판단된다. 그러나, 다른 메커니즘도 경구 생체이용률의 감소에 기여할 수 있고, 이도 본 발명에 의해 고려된다.
본 발명의 화합물이 본원에 기재된 방법의 순응화 및/또는 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 본원에 기재된 기술의 순응화에 의해, 또는 표준 지침서, 예컨대 문헌["Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional Group Transformations", RC Larock, Wiley-VCH (1999 or later editions), "March's Advanced Organic Chemistry-Reactions, Mechanisms and Structure", MB Smith, J. March, Wiley, (5th edition or later) "Advanced Organic Chemistry, Part B, Reactions and Synthesis", FA Carey, RJ Sundberg, Kluwer Academic/Plenum Publications, (2001 or later editions), "Organic Synthesis-The Disconnection Approach", S Warren (Wiley), (1982 or later editions), "Designing Organic Synthesis" S Warren (Wiley) (1983 or later editions), "Guidebook To Organic Synthesis" RK Mackie and DM Smith (Longman) (1982 or later editions)] 등, 및 이들 내의 참조 문헌을 지침서로 이용하여 제조될 수 있음도 또한 당업계의 숙련가에 의해 인지될 것이다.
감작 작용기는 본 발명의 화합물의 합성 중에 보호 또는 탈보호될 필요가 있을 수 있음도 또한 당업계의 숙련가에게 자명할 것이다. 이는 통상적 방법, 예를 들어 문헌["Protective Group in Organic Synthesis", by TW Greene and PGM Wuts, John Wiley & Sons Inc (1999)], 및 이들 내의 참조 문헌에 기재된 바와 같이 달성될 수 있다.
약학적 용도를 위해 의도된 본 발명의 화합물은 결정성 또는 비정형 생성물로서 투여될 수 있다. 이는 석출, 결정화, 동결 건조 또는 분무 건조, 또는 증발 건조와 같은 방법에 의해 예를 들어 고체 플러그, 분말 또는 필름으로서 수득될 수 있다. 초음파 또는 무선 주파수 건조도 본 목적을 위해 이용될 수 있다.
하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함하는 화학식 1의 화합물은 2개 이상의 입체이성체로서 존재할 수 있다. 화학식 1의 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌기를 포함하는 경우, 기하학적 시스 /트랜스(또는 Z/E) 이성체가 가능하다. 구조적 이성체가 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 경우, 호변이성체질 이성화('호변이성화')가 일어날 수 있다. 이는 예를 들어 이미노, 케토, 또는 옥심기를 함유하는 화학식 1의 화합물 내 양성자 호변이성화, 또는 방향족 부분을 포함하는 화합물 내 소위 원자가 호변이성화의 형태를 취할 수 있다. 이에 따라, 단일 화합물은 하나 초과 형태의 이성화를 나타낼 수 있다.
하나 초과 형태의 이성화 및 이들 중 하나 이상의 혼합물을 나타내는 화합물을 비롯한, 화학식 1의 화합물의 모든 입체이성체, 기하학 이성체 및 호변이성체 형태가 본 발명의 범주 내에 속한다. 또한, 짝이온이 광학 활성인 산 부가 또는 염기 염, 예를 들어 d-락테이트 또는 l-리신, 또는 라세믹, 예를 들어 dl-타르트레이트 또는 dl-아르기닌도 포함된다.
시스 /트랜스 이성체는 당업계 숙련가에게 공지된 통상의 기법, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다.
개별 거울이성체의 제조/단리를 위한 통상의 기법은 필요한 경우에 적당한 광학 순수 전구체로부터의 키랄 합성, 또는 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용한 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해를 포함한다.
대안적으로, 라세미체(또는 라세미 전구체)는 적당한 광학 활성 화합물, 예를 들어 알코올, 또는 화학식 1의 화합물이 산성 또는 염기성 부분을 포함하는 경우에는 염기 또는 산, 예컨대 1-페닐에틸아민 또는 타르타르산과 반응할 수 있다. 생성된 부분 이성체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있고, 부분이성체들 중 하나 또는 양자 모두는 숙련가에게 공지된 수단에 의해 상응하는 순수 거울이성체(들)로 전환된다.
본 발명의 키랄 화합물 (및 이의 키랄 전구체)는, 0 내지 50 부피%의 이소프로판올, 전형적으로 2 내지 20 부피%의 이소프로판올, 및 0 내지 5 부피%의 알킬아민, 전형적으로 0.1% 디에틸아민을 함유하는 탄화수소, 전형적으로 헵탄 또는 헥산으로 구성되는 이동상을 가지는 비대칭 수지 상에서, 크로마토그래피, 전형적으로 HPLC을 이용하여 거울이성체가 풍부한 형태로 수득될 수 있다. 용출액의 농축으로 고농도 혼합물이 제공된다.
임의의 라세미체가 결정화될 때, 2개의 상이한 유형의 결정이 가능하다. 첫 번째 유형은 등몰량의 양 거울이성체 모두를 포함하는 하나의 동종성 형태의 결정이 생성되는, 상기 언급된 라세미 화합물(진 라세미체)이다. 두 번째 유형은 단일 거울이성체를 각기 포함하는 2가지 형태의 결정이 등몰량으로 생성되는 라세미 혼합물 또는 집합체이다.
라세미 혼합물에 존재하는 양 결정 형태 모두가 동일한 물성을 가지나, 진 라세미체에 비해 상이한 물성을 가질 수 있다. 라세미 혼합물은 당업계 숙련가에게 공지된 통상의 기법에 의해 분리될 수 있고, 예를 들어 문헌["Stereochemistry of Organic Compounds" by E. L. Eliel and S. H. Wilen (Wiley, 1994)]를 참조한다.
본 발명은 하나 이상의 원자가 동일한 원자가를 가지나 본래 지배적인 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 가지는 원자로 치환된, 화학식 1의 모든 약학적으로 허용되는 동위원소 표지 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에 포함되기에 적당한 동위원소의 예에는 수소의 동위원소, 예컨대 2H 및 3H, 탄소의 동위원소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위원소, 예컨대 36Cl, 불소의 동위원소, 예컨대 18F, 옥소의 동위원소, 예컨대 123I 및 125I, 질소의 동위원소, 예컨대 13N 및 15N, 산소의 동위원소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 인의 동위원소, 예컨대 32P, 및 황의 동위원소, 예컨대 35S가 포함된다.
화학식 1의 특정 동위원소 표지 화합물, 예를 들어 방사능 동위원소가 도입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사능 동위원소 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C는 도입 용이성 및 검출 용이 수단의 관점에서 상기 목적을 위해 특히 유용하다.
보다 중량이 큰 동위원소, 예컨대 이중 수소, 즉 2H로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 생성된 일부 치료 이점을 제공할 수 있고, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투약 요건을 제공할 수 있으며, 이에 따라 일부 환경에서 바람직할 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용할 수 있다.
화학식 1의 동위원소 표지 화합물은 일반적으로 당업계 숙련가에게 공지된 통상의 기법 또는 첨부된 실시예에 기재된 공정과 유사한 공정 및 이전에 이용된 비표지 시약 대신에 적절한 동위원소 표지 시약을 이용하는 제제에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적으로 허용되는 용매화물에는 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO와 같은 결정화 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것들이 포함된다.
본 발명의 화합물
일부 실시양태에서, 화학식 1, 2, 3 등에서의 알킬렌 탄소 상의 치환기는 R1 및 R2이고, 다른 실시양태에서, 알킬렌 탄소 상의 치환기는 R3 및 R4이다.
일부 실시양태에서, 화학식 1, 2, 3 등에서의 말단 에스테르 기는 R3에 의해 정의되고, 다른 실시양태에서, 말단 에스테르 기는 R5에 의해 정의된다.
본문을 읽는 자라면, 상기 실시양태들에는 각종 치환기 표기가 적용됨을 인지할 것이다. 그러나, 각기 알킬렌 상 및 말단에 상응하는 치환기는 동일한 의미를 가지는 것으로 의도된다.
본 발명의 프로드러그는 오피오이드의 신규 아미노산 및 펩티드 프로드러그가며, 여기서 오피오이드는 디카르복실산 링커 기에 의해 아미노산 또는 펩티드에 결합된다. 바람직하게는, 이 프로드러그는 디카르복실산 링커를 통해 단일 아미노산 또는 단쇄 펩티드에 부착된 오피오이드를 포함하고, 여기서 링커의 하나의 카르보닐 기는 오피오이드 히드록실 작용기, 오피오이드 페놀 작용기, 또는 에놀화 케토 작용기에 결합된다.
-OH(히드록실) 기는 디카르복실산, 예컨대 단 이에 국한되는 것은 아니나, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 아디프산 또는 보다 긴 사슬의 디카르복실산, 또는 이의 치환 유도체로 에스테르화될 수 있다(예를 들어, 표 1 및 2 참조). 또한, 케토기는 에놀화된 후, 디카르복실산, 예컨대 상기 기술된 것들로 에스테르화될 수 있다. 이어서, 아미노산 또는 펩티드는 펩티드/아미노산 상의 N-말단 질소, 또는 아미노산 측쇄(예를 들어, 리신 측쇄) 내 존재하는 질소를 통해 나머지 카르복실기에 부착될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 1의 오피오이드 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure pct00022
(식 중에서,
O1은 비결합 오피오이드 분자에 존재하는 산소 원자이고;
X는 (-NH-) 또는 (-O-)이거나, 부재하며;
각각의 R1 및 R2는 수소, 알콕시,
Figure pct00023
카르복실, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 알킬 및 치환 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
인접한 탄소 상의 R1 및 R2는 환을 형성할 수 있고, 동일한 탄소 상의 R1 및 R2는 함께 메틸렌기가 될 수 있으며;
n1은 0 내지 16으로부터 선택되는 정수이고, n2는 1 내지 9로부터 선택되는 정수이며;
n1에 의해 한정되는 탄소 사슬은 시클로알킬 또는 방향족 환을 포함할 수 있고;
n1에 의해 한정되는 탄소 사슬 내의 이중 결합의 경우, 이중 결합을 형성하는 탄소 상에 R1은 존재하고 R2는 부재하며;
R3은 수소, 알킬, 치환 알킬 및 오피오이드로부터 독립적으로 선택되고;
R3이 오피오이드인 경우, -O-는 부가적 오피오이드 R3에 존재하는 히드록실의 산소이며;
각각의 RAA는 단백질 구성 또는 비단백질 구성 아미노산 측쇄로부터 독립적으로 선택되며;
오피오이드는 히드록실 작용기, 페놀 작용기 또는 카르보닐 작용기를 가지는 임의의 오피오이드, 또는 이의 활성 대사물질로부터 선택됨).
화학식 1의 다른 한 실시양태에서, n1은 0 내지 4의 정수이다.
다른 한 실시양태에서, n2는 1 또는 2이고, R1, R2 및 R3은 각기 수소이며, n1은 0 내지 4의 정수이다.
한 실시양태에서, 오피오이드는 부토르파놀, 부프레노르핀, 코데인, 데조신, 디히드로코데인, 히드로코돈, 히드로모르폰, 레보르파놀, 메프타지놀, 모르핀, 날부핀, 옥시코돈, 옥시모르폰 및 펜타조신으로부터 선택된다. 다른 한 실시양태에서, n1은 0 내지 4의 정수이다.
또 다른 실시양태에서, 오피오이드는 오피오이드 길항제이다.
다른 한 실시양태에서, 오피오이드 길항제는 날록손 및 날트렉손으로부터 선택된다. 다른 한 실시양태에서, n1은 0 내지 4의 정수이다.
한 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 0, 1 또는 2이고, n2는 1, 2, 3, 4 또는 5이다. 한 실시양태에서, n2는 1, 2 또는 3이다. 한 바람직한 실시양태에서, 화학식 1의 화합물의 프로드러그 부분은 1 또는 2개의 아미노산(즉, n2는 2임)을 가진다.
한 바람직한 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 1 또는 2이며, n2는 1, 2 또는 3이고, 한편 R3은 H이다. 또 다른 실시양태에서, n2는 1이다. 또 다른 한 실시양태에서, n2는 2이다. 또 다른 한 실시양태에서, n2는 1 또는 2이고, 각각의 RAA는 독립적으로 단백질 구성 아미노산 측쇄이다.
또 다른 실시양태에서, n1은 2이다.
한 실시양태에서, X는 -O-이고, n1은 0, 1 또는 2이며, n2는 1 또는 2이고, R3은 H이다.
또 다른 실시양태에서, X는 -O-이고, n1은 1, 2, 3 또는 4이며, n2는 1, 2 또는 3이고, R3은 H이다. 다른 한 실시양태에서, R1 중 적어도 하나는 메틸이다.
한 실시양태에서, X는 -NH-이고, n1은 0, 1 또는 2이며, n2는 1 또는 2이고, R3은 H이다.
또 다른 실시양태에서, X는 -NH-이고, n1은 1, 2, 3 또는 4이며, n2는 1, 2 또는 3이고, R3은 H이다. 다른 한 실시양태에서, R1 중 적어도 하나는 메틸이다.
또 다른 한 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 2이고, R1 중 하나는 -CH3이고, R2 중 하나는 -CH3이다. 다른 한 실시양태에서, R3은 수소이다. 다른 한 실시양태에서, 메틸인 R1 및 R2 기 중 하나는 동일한 탄소 상에 존재한다.
한 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 2이고, R1 또는 R2 중 하나는 -CH3이다. 다른 한 실시양태에서, R3은 수소이다.
또 다른 한 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 3이고, R1 중 하나는 -CH3이고, R2 중 하나는 -CH3이다. 다른 한 실시양태에서, R3은 수소이다. 다른 한 실시양태에서, 메틸인 R1 및 R2 기 중 하나는 동일한 탄소 상에 존재한다.
한 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 2이고, R1 또는 R2 중 하나는
Figure pct00024
이다. 다른 한 실시양태에서, R3은 수소이다.
또 다른 실시양태는 이중 결합을 갖는 디카르복실산 링커를 통해 아미노산 또는 펩티드에 연결된 오피오이드 프로드러그에 관한 것이다. 이 실시양태에서, 말레산, 푸마르산, 시트라콘산, 아코니트산, 크로톤산 또는 글루타콘산은 디카르복실산 링커로 사용될 수 있다. 다른 한 실시양태에서, R3은 수소이다. 다른 한 실시양태에서, 단백질 구성 아미노산 측쇄는 발린, 류신 및 이소류신으로부터 선택된다.
또 다른 한 실시양태는 치환 말레산, 푸마르산, 또는 시트라콘산 디카르복실산 링커를 통해 아미노산 또는 펩티드에 연결된 오피오이드 프로드러그에 관한 것이다. 다른 한 실시양태에서, 링커는 3,3-디메틸말레산, 2,3-디메틸푸마르산, Z-메톡시부텐디오산 및 E-메톡시부텐디오산으로부터 선택된다. 다른 한 실시양태에서, R3은 수소이다.
이타콘산, 케토글루타르산 및 2-메틸렌 글루타르산은 또한 디카르복실산 링커로도 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 여기서, n1에 의해 한정되는 탄소들 중 하나의 탄소 상의 R1 및 R2는 함께 메틸렌기가 된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 오피오이드 프로드러그는 방향족 환을 갖는 디카르복실산 링커를 통해 아미노산 또는 펩티드에 연결된다. 예를 들어 프탈산 (벤젠-1,2-디카르복실산) 및 테레프탈산 (벤젠-1,4-디카르복실산)은 디카르복실산 링커로 사용될 수 있다(양 경우 모두에서 n1은 6임).
또 다른 실시양태에는 아세틸(
Figure pct00025
) 기 또는 카르복실산기로 치환된 디카르복실산 링커를 통해 펩티드 또는 아미노산에 연결된 오피오이드 프로드러그가 포함된다. 다른 한 실시양태에서, n1은 2 또는 3이고, R3은 수소이다. 다른 한 실시양태에서, 디카르복실산 링커는
Figure pct00026
기로 추가 치환된다.
한 실시양태에서, 오피오이드는 시트르산 링커를 통해 펩티드 또는 프로드러그에 연결된다. 시트르산 링커는 본원 표 2에 나와 있는 바와 같이 6개 이성체 중 어느 하나일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 오피오이드 프로드러그는 디카르복실산 링커로서 표 1 또는 2에 개시된 디카르복실산을 사용한다.
또 다른 실시양태에서, R3은 오피오이드이고, 2개의 오피오이드는 시트로일산 링커를 통해 연결된다. 이 실시양태에서, 시트로일산 링커 내의 부가적 카르복실산은 아미노산 또는 펩티드에 결합된다.
본 발명의 바람직한 프로드러그 부분은 X가 부재하는 경우의 것이다(즉, 화학식 1에 대해 제공된 정의를 이용하여,
Figure pct00027
부분임). 단일 아미노산 프로드러그 부분의 예에는 발린 숙시네이트, 류신 숙시네이트 및 이소류신 숙시네이트가 포함된다. 바람직한 디펩티드 부분에는 발린-발린 숙시네이트, 류신-류신 숙시네이트 및 이소류신-이소류신 숙시네이트가 포함된다. 이 실시양태들에서, X는 부재하고, R1, R2 및 R3은 H이며, n1은 2이다.
단백질 구성 아미노산 및 비단백질 구성 아미노산 중 임의의 것을 포함하는 펩티드가 본 발명에 사용될 수 있다. 비단백질 구성 아미노산의 예가 상기에 나와 있다. 비단백질 구성 아미노산은 비단백질 구성 아미노산만을 가지거나, 대안적으로 단백질 구성 및 비단백질 구성 아미노산 양자 모두를 가지는 펩티드 내에 존재할 수 있다.
단백질 생합성을 위해 사용되는 22개의 단백질 구성 아미노산, 및 이의 약어가 하기 표 3에 나와 있다.
Figure pct00028
본 발명에 사용하기 위한 오피오이드 프로드러그에 이용되는 아미노산은 바람직하게는 L 형태이다. 본 발명은 또한 D 형태의 아미노산, 또는 D 및 L 형태의 아미노산들의 혼합물을 포함하는, 본 발명의 프로드러그를 고려한다.
한 실시양태에서, 펩티드/아미노산(또는 다중 펩티드 또는 아미노산)은 오피오이드 분자 내 2개(즉 양자)의 가능한 위치 중 하나에 결합될 수 있다. 예를 들어, 모르핀 및 디히드로모르핀은 탄소 3 및 탄소 6에 히드록실기를 가진다. 펩티드 또는 아미노산은 이 위치들 중 하나 또는 양자 모두에서 결합될 수 있다. 이 실시양태에서, 각각의 n1, n2, R1, R2, R3 및 RAA는 동일하거나 상이할 수 있다. 또한, X(-NH- 또는 -O-)는 한 부분에 존재할 수 있고, 한편 다른 부분에 부재하거나, 양 부분 모두에 존재하거나, 혹은 양 부분 모두에 부재할 수 있다. 디카르복실산 연결기는 어느 한 부위에 형성될 수 있고, 펩티드 절단 시에, 오피오이드는 그것의 본래의 형태로 복원될 것이다.
케톤이 상술된 바와 같이 오피오이드 스카폴드에 존재할 경우(예를 들어, 옥시코돈의 6 위치에 있는 케톤), 케톤은 그것의 상응하는 에놀레이트로 전환되고 변형된 펩티드 반응물(이는 변형된 아미노산일 수 있음)과 반응하여, 프로드러그를 형성할 수 있다. 펩티드 절단 시에, 프로드러그는 본래의 오피오이드 분자로 복원될 것이며, 여기에는 케토기가 존재한다.
한 바람직한 실시양태에서, 디카르복실산 링커는 숙신산이다. 본 발명의 범주 내의 다른 디카르복실산 링커에는 말론산, 글루타르산, 아디프산, 또는 다른 보다 긴 사슬의 디카르복실산 또는 이의 치환 유도체가 포함되나 이들에 국한되지 않는다(표 1 및 2 참조).
오피오이드를 아미노산 또는 펩티드 프로드러그 부분에 부착하기 위한 비치환 디카르복실산 링커의 사용에 대한 대안으로서, 치환 디카르복실산 링커가 이용될 수 있다. 예를 들어, 메틸 말론산이 사용될 수 있다. 그러한 치환 디카르복실산 링커는 바람직하게는 치료되는 피험체에서 자연 발생이며, 즉 비외인성이다. 적당한 치환 디카르복실산들이 표 2에 나와 있다.
본 발명의 옥시코돈 프로드러그
한 실시양태에서, 본 발명의 프로드러그는 이하 화학식 2의 옥시코돈 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00029
(식 중에서,
R1은
Figure pct00030
로부터 독립적으로 선택되고;
R2는
Figure pct00031
로부터 선택되며;
각각의 O1은 독립적으로 옥시코돈의 비결합 형태의 산소 원자이고;
각각의 X는 독립적으로 (-NH-) 또는 (-O-)이거나, 부재하며;
각각의 R3 및 R4는 수소, 알콕시,
Figure pct00032
카르복실, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 알킬 및 치환 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
인접한 탄소 상의 R3 및 R4는 환을 형성할 수 있고, 동일한 탄소 상의 R3 및 R4는 함께 메틸렌기가 될 수 있으며;
각각의 n1은 독립적으로 0 내지 16으로부터 선택되는 정수이고, 각각의 n2는 1 내지 9의 정수로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 n1 및 n2은 동일하거나 상이할 수 있고;
n1에 의해 한정되는 탄소 사슬은 시클로알킬 또는 방향족 환을 포함할 수 있고;
n1에 의해 한정되는 탄소 사슬 내 이중 결합의 경우, 이중 결합을 형성하는 탄소 상에 R3은 존재하고 R4는 부재하며;
각각의 R5는 수소, 알킬, 치환 알킬 기 및 오피오이드로부터 독립적으로 선택되며;
R5가 오피오이드인 경우, -O-는 부가적 오피오이드 R5에 존재하는 히드록실의 산소이고;
각각의 RAA는 단백질 구성 또는 비단백질 구성 아미노산 측쇄로부터 독립적으로 선택되며;
화학식 2 내의 파선은 R2가
Figure pct00033
이면 부재하고, R2가
Figure pct00034
가 아니면 결합이며;
R1 또는 R2 중 적어도 하나는
Figure pct00035
임).
다른 한 화학식 2의 실시양태에서, n1은 0 내지 4의 정수이다.
또 다른 한 화학식 2의 실시양태에서, R2는
Figure pct00036
이다. 다른 한 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 1, 2 또는 3이다.
한 실시양태에서, R1은
Figure pct00037
이며, X는 부재하고, n1은 O, 1, 2 또는 3이며, n2는 1, 2 또는 3이고, R3, R4 및 R5는 각기 H이다. 다른 한 실시양태에서, n1은 2이다.
한 실시양태에서, R2는
Figure pct00038
이고, X는 부재하고, n1은 0, 1, 2 또는 3이며, n2는 1, 2 또는 3이고, R3, R4 및 R5는 각기 H이다. 다른 한 실시양태에서, n1은 2이다.
한 실시양태에서, R1은
Figure pct00039
이며, X는 부재하고, n1은 0, 1, 2 또는 3이며, n2는 1, 2, 3, 4 또는 5이고, R3, R4 및 R5는 각기 H이다. 다른 한 실시양태에서, n1은 2이다.
한 실시양태에서, R2는
Figure pct00040
이며, X는 부재하고, n1은 0, 1, 2 또는 3이며, n2는 1, 2, 3, 4 또는 5이고, R3, R4 및 R5는 각기 H이다. 다른 한 실시양태에서, n1은 2이다.
한 실시양태에서, X는 -O-이고, n1은 0, 1 또는 2이며, n2는 1 또는 2이고, R5는 H이다. 다른 한 실시양태에서, n1은 2이고, R1은
Figure pct00041
이다.
한 실시양태에서, X는 -NH-이고, n1은 0, 1 또는 2이며, n2는 1 또는 2이고, R5는 H이다. 다른 한 실시양태에서, n1은 2이고, R1은
Figure pct00042
이다.
한 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 옥시코돈 프로드러그는 하나의 프로드러그 부분을 가지고, 그 프로드러그 부분은 1 또는 2개의 아미노산(즉, n2는 1 또는 2임)을 가진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 옥시코돈 프로드러그는 하나의 프로드러그 부분을 가지고, n1은 1 또는 2이고, 한편 n2는 1, 2 또는 3이고, R5는 H이다.
한 바람직한 실시양태에서, n2는 1, 2 또는 3이고, 한편 R3, R4 및 R5는 H이다. 또 다른 실시양태에서, n2는 1이다. 또 다른 한 실시양태에서, n2는 2이다. 또 다른 한 실시양태에서, n2는 1 또는 2이고, 각각의 RAA는 독립적으로 단백질 구성 아미노산 측쇄이다.
또 다른 화학식 2의 실시양태에서, X는 -O-이고, n1은 1, 2, 3 또는 4이며, n2는 1, 2 또는 3이고, R5는 H이다. 다른 한 실시양태에서, R3 중 적어도 하나는 메틸이다.
하나의 화학식 2의 실시양태에서, X는 -NH-이고, n1은 0, 1 또는 2이며, n2는 1 또는 2이고, R5는 H이다.
또 다른 실시양태에서, X는 -NH-이고, n1은 1, 2, 3 또는 4이며, n2는 1, 2 또는 3이고, R5는 H이다. 다른 한 실시양태에서, R3 중 적어도 하나는 메틸이다.
또 다른 화학식 2의 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 2이고, R3 중 하나는 -CH3이고, R4 중 하나는 -CH3이다. 다른 한 실시양태에서, R5는 수소이다. 다른 한 실시양태에서, 메틸인 R3 및 R4 기 중 하나는 동일한 탄소 원자 상에 있다.
하나의 화학식 2의 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 2이고, R3 또는 R4 중 하나는 -CH3이다. 다른 한 실시양태에서, R5는 수소이다.
또 다른 화학식 2의 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 3이고, R3 중 하나는 -CH3이며, R4 중 하나는 -CH3이다. 다른 한 실시양태에서, R5는 수소이다. 다른 한 실시양태에서, 메틸인 R3 및 R4 기 중 하나는 동일한 탄소 상에 존재한다.
하나의 화학식 2의 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 2이고, R3 또는 R4 중 하나는
Figure pct00043
이다. 다른 한 실시양태에서, R5는 수소이다.
또 다른 화학식 2의 실시양태는 이중 결합을 갖는 디카르복실산 링커를 통해 아미노산 또는 펩티드에 연결된 옥시코돈 프로드러그에 관한 것이다. 이 실시양태에서, 말레산, 푸마르산, 시트라콘산, 아코니트산, 크로톤산 또는 글루타콘산은 디카르복실산 링커로 사용될 수 있다. 다른 한 실시양태에서, R5는 수소이다. 다른 한 실시양태에서, 단백질 구성 아미노산 측쇄는 발린, 류신 및 이소류신으로부터 선택된다.
또 다른 한 화학식 2의 실시양태는 치환 말레산, 푸마르산, 또는 시트라콘산 디카르복실산 링커를 통해 아미노산 또는 펩티드에 연결된 옥시코돈 프로드러그에 관한 것이다. 다른 한 실시양태에서, 링커는 3,3-디메틸말레산, 2,3-디메틸푸마르산, Z-메톡시부텐디오산 및 E-메톡시부텐디오산으로부터 선택된다. 다른 한 실시양태에서, R5는 수소이다.
일부 화학식 2의 실시양태에서 이타콘산, 케토글루타르산 및 2-메틸렌 글루타르산은 또한 디카르복실산 링커로도 사용될 수 있다. 여기서, n1에 의해 한정되는 한 탄소 상의 R3 및 R4는 함께 메틸렌기가 된다.
하나의 화학식 2의 실시양태에서, 본 발명의 옥시코돈 프로드러그는 방향족 환을 갖는 디카르복실산 링커를 통해 아미노산 또는 펩티드에 연결된다. 예를 들어 프탈산 (벤젠-1,2-디카르복실산) 및 테레프탈산 (벤젠-1,4-디카르복실산 디카르복실산 링커로 사용될 수 있다(양 경우 모두에서 n1은 6임).
또 다른 화학식 2의 실시양태는 아세틸(
Figure pct00044
) 기 또는 카르복실산기로 치환된 가지는 디카르복실산 링커를 통해 펩티드 또는 아미노산에 연결된 옥시코돈 프로드러그를 포함한다. 다른 한 실시양태에서, n1은 2 또는 3이고, R5는 수소이다. 다른 한 실시양태에서, 디카르복실산 링커는
Figure pct00045
기로 추가 치환된다.
하나의 화학식 2의 실시양태에서, 옥시코돈은 시트르산 링커를 통해 펩티드 또는 프로드러그에 연결된다. 시트르산 링커는 표 2에 나와 있는 바와 같이, 6개 이성체들 중 임의의 하나일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, R5는 오피오이드이고, 옥시코돈 및 부가적 오피오이드는 시트로일산 링커를 통해 연결된다. 이 실시양태에서, 시트로일산 링커 내의 부가적 카르복실산은 아미노산 또는 펩티드에 결합된다. 다른 한 실시양태에서, 부가적 오피오이드 R5는 옥시코돈이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 옥시코돈 프로드러그는 디카르복실산 링커로서 표 1 또는 2에 개시된 디카르복실산을 이용한다.
다른 한 실시양태에서, 본 발명의 옥시코돈 프로드러그는 화학식 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 및 11의 옥시코돈 프로드러그, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다. 화학식 3 내지 11에 있어, O1, R3, R4, R5, n1 및 n2는 화학식 2에서와 같이 정의된다.
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
다른 한 화학식 3 내지 11의 실시양태에서, 옥시코돈 내의 -N- 원자는 탈메틸화된 것이다.
또 다른 실시양태에서, 옥시코돈 프로드러그는 2개의 프로드러그 부분(여기서, X는 하나에는 존재하나 다른 하나에는 존재하지 않음(상기 화학식에는 나와 있지 않음))을 가질 수 있다.
한 바람직한 옥시코돈 실시양태에서, 본 발명은 이하에 나와 있는, 단일 아미노산 프로드러그 옥시코돈-[숙시닐-(S)-발린]에놀 에스테르를 포함하는 비극성 또는 지방족 아미노산을 포함한 옥시코돈 프로드러그에 관한 것이다.
Figure pct00055
한 바람직한 실시양태에서, 옥시코돈의 단일 아미노산 프로드러그는 옥시코돈-[숙시닐-(S)-발린]에놀 에스테르(이하에 나와 있는 일반명 (S)-2-[(3-메톡시-14-히드록시-6,7-디데히드로-4,5α-에폭시-17-메틸모르피난-6-일)옥시카르보닐프로피오닐아미노]-3-메틸부티르산 트리플루오로아세테이트)의 트리플루오로아세테이트 염이다.
Figure pct00056
옥시코돈의 다른 단일 아미노산 프로드러그에는 옥시코돈-[숙시닐-(S)-이소류신]에놀 에스테르, 옥시코돈-[숙시닐-(S)-류신]에놀 에스테르, 옥시코돈-[숙시닐-(S)-아스파르트산]에놀 에스테르, 옥시코돈-[숙시닐-(S)-메티오닌]에놀 에스테르, 옥시코돈-[숙시닐-(S)-히스티딘]에놀 에스테르, 옥시코돈-[숙시닐-(S)-티로신]에놀 에스테르, 옥시코돈-[숙시닐-(S)-페닐알라닌]에놀 에스테르, 옥시코돈-[숙시닐-(S)-세린]에놀 에스테르, 옥시코돈-[글루타릴-(S)-발린]에놀 에스테르, 옥시코돈-[글루타릴-(S)-이소류신]에놀 에스테르, 및 옥시코돈-[글루타릴-(S)-류신]에놀 에스테르가 포함된다.
한 바람직한 옥시코돈 디펩티드의 실시양태에서, 본 발명은 디펩티드 프로드러그 옥시코돈-[숙시닐-(S)-발린-발린]에놀 에스테르, 옥시코돈-[숙시닐-(S)-이소류신-이소류신]에놀 에스테르 및 옥시코돈-[숙시닐-(S)-류신-류신]에놀 에스테르에 관한 것이다.
다른 실시양태에는 비극성 방향족 아미노산, 트립토판 및 티로신과 함께 상기 비극성 지방족 아미노산으로부터 뽑은 순열이 포함된다.
또한, 비단백질 구성 아미노산은 또한 펩티드의 단일 아미노산 또는 부분으로서, 프로드러그 부분으로 사용될 수 있다. 비단백질 구성 아미노산을 포함한 펩티드는 비단백질 구성 아미노산만을 함유하거나, 단백질 구성 및 비단백질 구성 아미노산의 조합을 함유할 수 있다.
상기 기재된 바람직한 아미노산은 모두 L 형태이다. 그러나, 본 발명은 또한 D 형태의 아미노산, 또는 D 및 L 형태의 아미노산들의 혼합물을 포함하는 옥시코돈 프로드러그도 고려한다.
한 바람직한 실시양태에서, 디카르복실산 링커는 숙신산이다. 본 발명의 범주 내의 다른 디카르복실산 링커에는 말론산, 글루타르산, 아디프산, 또는 다른 보다 긴 디카르복실산 또는 이의 치환 유도체가 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
오피오이드를 아미노산 또는 펩티드 프로드러그 부분에 부착하기 위한 디카르복실산 링커의 사용에 대한 대안으로서, 다른 치환 디카르복실산 링커가 이용될 수 있다. 예를 들어, 메틸 말론산이 사용될 수 있다. 그러한 치환 디카르복실산 링커는 바람직하게는 치료되는 피험체에서 자연 발생이고, 즉 비외인성이다. 또한, 표 1 및 2 내에 제공된 링커가 본 발명의 옥시코돈 프로드러그, 예를 들어 단일 아미노산 발린과 함께 이용될 수 있다.
각종 옥시코돈 발린 프로드러그가 이하 표 4에 제공되어 있다. 발린은 상이한 아미노산, 또는 펩티드에 대해 용이하게 치환될 수 있다.
Figure pct00057
본 발명의 코데인 프로드러그
한 실시양태에서, 본 발명의 프로드러그는 하기 화학식 12의 코데인 프로드러그에 관한 것이다. 이 코데인 프로드러그는 화학식 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 의해 포괄된다.
Figure pct00058
(식 중에서,
O1은 비결합 형태의 코데인에 존재하는 히드록실 산소 원자이고,
X는 (-NH-) 또는 (-O-)이거나, 부재하며;
각각의 R1 및 R2는 수소, 알콕시,
Figure pct00059
카르복실, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 알킬 및 치환 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
인접한 탄소 상의 R1 및 R2는 환을 형성할 수 있고, 동일한 탄소 상의 R1 및 R2는 함께 메틸렌기가 될 수 있으며;
n1은 0 내지 16으로부터 선택되는 정수이고, n2은 1 내지 9로부터 선택되는 정수이며;
n1에 의해 한정되는 탄소 사슬은 시클로알킬 또는 방향족 환을 포함할 수 있고;
n1에 의해 한정되는 탄소 사슬 내의 이중 결합의 경우, 이중 결합을 형성하는 탄소 상에 R1은 존재하고 R2는 부재하며;
R3은 수소, 알킬, 치환 알킬 및 오피오이드로부터 독립적으로 선택되며;
R3이 오피오이드인 경우, -O-는 부가적 오피오이드 R3에 존재하는 히드록실의 산소이다;
각각의 RAA는 단백질 구성 또는 비단백질 구성 아미노산 측쇄로부터 독립적으로 선택됨).
한 화학식 12의 실시양태에서, n1은 0 내지 4의 정수이다.
또 다른 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 1, 2 또는 3이다. 다른 한 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 1, 2 또는 3이며, n2는 1 또는 2이고, R1, R2 및 R3은 각기 수소이다.
한 실시양태에서, X는 -NH-이고, n1은 0, 1, 2 또는 3이며, n2는 1, 2 또는 3이고, R1, R2 및 R3은 각기 H이다. 다른 한 실시양태에서, n1은 2이다.
한 실시양태에서, X는 -O-이고, n1은 0, 1, 2 또는 3이며, n2는 1, 2 또는 3이고, R1, R2 및 R3은 각기 H이다. 다른 한 실시양태에서, n1은 2이다.
한 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 1, 2 또는 3이며, n2는 1, 2 또는 3이다. 한 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 1 또는 2이며, n2는 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
한 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 코데인 화합물의 프로드러그 부분은 1 또는 2개의 아미노산(즉, n2는 1 또는 2임)을 가진다. 한 실시양태에서, n1은 1 또는 2이고, 한편 n2는 1, 2 또는 3이다.
한 실시양태에서, X는 -O-이고, n1은 0, 1 또는 2이며, n2는 1 또는 2이고, R3은 H이다. 다른 한 실시양태에서, R1 중 적어도 하나는
Figure pct00060
이다.
한 실시양태에서, X는 -NH-이고, n1은 0, 1 또는 2이며, n2는 1 또는 2이고, R3은 H이다. 다른 한 실시양태에서, R1 중 적어도 하나는
Figure pct00061
이다.
한 바람직한 실시양태에서, n2는 1, 2 또는 3이고, 한편 R1, R2 및 R3은 H이다. 또 다른 실시양태에서, n2는 1이다. 또 다른 한 실시양태에서, n2는 2이다. 또 다른 한 실시양태에서, n2는 1 또는 2이고, 각각의 RAA는 독립적으로 단백질 구성 아미노산 측쇄이다.
한 바람직한 코데인 실시양태에서, 본 발명은 이하에 나와 있는 단일 아미노산 프로드러그 코데인-[숙시닐-(S)-발린]에스테르를 비롯한, 비극성 또는 지방족 아미노산을 포함하는 코데인 프로드러그에 관한 것이다.
Figure pct00062
코데인의 다른 단일 아미노산 프로드러그에는 코데인-[숙시닐-(S)-이소류신]에스테르, 코데인-[숙시닐-(S)-류신]에스테르, 코데인-[숙시닐-(S)-아스파르트산]에스테르, 코데인-[숙시닐-(S)-메티오닌]에스테르, 코데인-[숙시닐-(S)-히스티딘]에스테르, 코데인-[숙시닐-(S)-티로신]에스테르 및 코데인-[숙시닐-(S)-세린]에스테르가 포함된다.
한 바람직한 코데인 디펩티드의 실시양태에서, 본 발명은 디펩티드 프로드러그 코데인-[숙시닐-(S)-발린-발린]에스테르, 코데인-[숙시닐-(S)-이소류신-이소류신]에스테르 및 코데인-[숙시닐-(S)-류신-류신]에스테르에 관한 것이다.
또 다른 코데인 실시양태에서, X는 -O-이고, n1은 1, 2, 3 또는 4이며, n2는 1, 2 또는 3이고, R3은 H이다. 다른 한 실시양태에서, R1 중 적어도 하나는 메틸이다.
한 코데인 실시양태에서, X는 -NH-이고, n1은 0, 1 또는 2이며, n2는 1 또는 2이고, R3은 H이다.
또 다른 코데인 실시양태에서, X는 -NH-이고, n1은 1, 2, 3 또는 4이며, n2는 1, 2 또는 3이고, R3은 H이다. 다른 한 실시양태에서, R1 중 적어도 하나는 메틸이다.
다른 한 코데인 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 2이고, R1 중 하나는 -CH3이고, R2 중 하나는 -CH3이다. 다른 한 실시양태에서, R3은 수소이다. 다른 한 실시양태에서, 메틸인 R1 및 R2 기 중 하나는 동일한 탄소 상에 존재한다.
한 코데인 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 2이고, R1 또는 R2 중 하나는 -CH3이다. 다른 한 실시양태에서, R3은 수소이다.
다른 한 코데인 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 3이고, R1 중 하나는 -CH3이고, R2 중 하나는 -CH3이다. 다른 한 실시양태에서, R3은 수소이다. 다른 한 실시양태에서, 메틸인 R1 및 R2 기 중 하나는 동일한 탄소 상에 존재한다.
한 코데인 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 2이고, R1 또는 R2 중 하나는
Figure pct00063
이다. 다른 한 실시양태에서, R3은 수소이다.
또 다른 코데인 실시양태는 이중 결합을 갖는 디카르복실산 링커를 통해 아미노산 또는 펩티드에 연결된 오피오이드 프로드러그에 관한 것이다. 이 실시양태에서, 말레산, 푸마르산, 시트라콘산, 아코니트산, 크로톤산 또는 글루타콘산은 디카르복실산 링커로 사용될 수 있다. 다른 한 실시양태에서, R3은 수소이다. 다른 한 실시양태에서, 단백질 구성 아미노산 측쇄는 발린, 류신 및 이소류신으로부터 선택된다.
또 다른 한 코데인 실시양태는 아미노산 또는 펩티드에 연결된 오피오이드 프로드러그에 관한 것이다. 다른 한 실시양태에서, 링커는 3,3-디메틸말레산, 2,3-디메틸푸마르산, Z-메톡시부텐디오산 및 E-메톡시부텐디오산으로부터 선택된다. 다른 한 실시양태에서, R3은 수소이다.
일부 코데인 실시양태에서, 이타콘산, 케토글루타르산 및 2-메틸렌 글루타르산은 디카르복실산 링커로서도 사용될 수 있다. 여기서, n1에 의해 한정되는 탄소들 중 하나의 탄소 상의 R1 및 R2는 함께 메틸렌기가 된다.
한 코데인 실시양태에서, 본 발명의 오피오이드 프로드러그는 방향족 환을 갖는 디카르복실산 링커를 통해 아미노산 또는 펩티드에 연결된다. 예를 들어 프탈산 (벤젠-1,2-디카르복실산) 및 테레프탈산 (벤젠-1,4-디카르복실산)이 디카르복실산 링커로 사용될 수 있다(양 경우 모두에서 n1은 6임).
또 다른 코데인 실시양태에는 아세틸(
Figure pct00064
) 기 또는 카르복실산기로 치환된 디카르복실산 링커를 통해 펩티드 또는 아미노산에 연결된 오피오이드 프로드러그가 포함된다. 다른 한 실시양태에서, n1은 2 또는 3이고, R3은 수소이다. 다른 한 실시양태에서, 디카르복실산 링커는
Figure pct00065
기로 추가 치환된다.
한 실시양태에서, 코데인은 시트르산 링커를 통해 펩티드 또는 프로드러그에 연결된다. 시트르산 링커는 표 2에 제공된 바와 같은, 6개 이성체들 중 임의의 하나일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 코데인 프로드러그는 디카르복실산 링커로서 표 1 또는 2에 개시된 디카르복실산을 이용한다.
또 다른 실시양태에서, R3은 오피오이드이고, 코데인 및 부가적 오피오이드는 시트로일산 링커를 통해 연결된다. 이 실시양태에서, 시트로일산 링커 내의 부가적 카르복실산은 아미노산 또는 펩티드에 결합된다. 다른 한 실시양태에서, R3은 코데인이다.
또 다른 실시양태에서, 프로드러그 부분 순열은 또한 발린, 류신, 이소류신, 알라닌 및 글리신로부터 유도될 수 있다. 또 다른 실시양태는 비극성 방향족 아미노산, 트립토판 및 티로신을 가지는 상기 비극성 지방족 아미노산으로부터 뽑은 순열을 포함할 수 있다.
또한, 비단백질 구성 아미노산은 펩티드의 단일 아미노산 또는 부분으로서, 코데인 프로드러그 내 프로드러그 부분으로도 사용될 수 있다. 비단백질 구성 아미노산을 포함하는 펩티드는 비단백질 구성 아미노산만을 함유하거나, 단백질 구성 및 비단백질 구성 아미노산의 조합을 함유할 수 있다.
코데인 프로드러그 화합물에 대한 상기 기재된 바람직한 아미노산은 모두 L 형태이다. 그러나, 본 발명은 또한 프로드러그 D 형태의 아미노산, 또는 D 및 L 형태의 아미노산들의 혼합물을 포함하는 코데인 프로드러그도 고려한다.
한 바람직한 코데인 실시양태에서, 디카르복실산 링커는 숙신산으로부터 유도된 숙시닐기이다. 본 발명의 범주 내의 다른 디카르복실산 링커에는 말론산, 글루타르산, 아디프산, 또는 다른 보다 긴 디카르복실산 또는 이의 치환 유도체가 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
코데인을 아미노산 또는 펩티드 프로드러그 부분에 부착하기 위한 디카르복실산 링커의 사용에 대한 대안으로서, 다른 치환 디카르복실산 링커가 이용될 수 있다. 예를 들어, 메틸 말론산이 사용될 수 있다. 그러한 치환 디카르복실산 링커는 바람직하게는 치료되는 피험체에서 자연 발생이고, 즉 비외인성이다. 본 발명의 코데인 프로드러그와 사용하기 위한 다른 디카르복실산 링커가 표 1 및 2에 나와 있다.
각종 코데인-발린 프로드러그가 이하 표 5에 제공되어 있다. 발린은 상이한 아미노산 또는 펩티드에 대해 용이하게 치환될 수 있다. 또한, 이하에 기재된 바와 같이, 이들 분자에서 위치 3의 메틸기는 탈알킬화되어, 모르핀 프로드러그를 제공할 수 있다.
Figure pct00066
본 발명의 모르핀 프로드러그
본 발명은 또한 화학식 12의 3-히드록실 유도체를 포함한다. 화학식 12의 3-히드록실 유도체는 모르핀 프로드러그이다. 이 실시양태에서, 모르핀은 어느 하나의 히드록실기, 또는 양자 모두의 히드록실기에 부착된 프로드러그 부분을 가질 수 있다.
예를 들어, 모르핀의 단일 아미노산 프로드러그에는 모르핀-[숙시닐-(S)-이소류신]에스테르, 모르핀-[숙시닐-(S)-류신]에스테르, 모르핀-[숙시닐-(S)-아스파르트산]에스테르, 모르핀-[숙시닐-(S)-메티오닌]에스테르, 모르핀-[숙시닐-(S)-히스티딘]에스테르, 모르핀-[숙시닐-(S)-티로신]에스테르 및 모르핀-[숙시닐-(S)-세린]에스테르가 포함된다. 상술된 바와 같은 아미노산은 3 위치, 6 위치, 또는 양자 모두에 부착될 수 있다.
한 바람직한 모르핀 디펩티드의 실시양태에서, 본 발명은 디펩티드 프로드러그 모르핀-[숙시닐-(S)-발린-발린]에스테르, 모르핀-[숙시닐-(S)-이소류신-이소류신]에스테르 및 모르핀-[숙시닐-(S)-류신-류신]에스테르에 관한 것이다. 상술된 바와 같은 아미노산은 3 위치, 6 위치, 또는 양자 모두에 부착될 수 있다.
모르핀 프로드러그 화합물에 대한 상기 기재된 바람직한 아미노산은 모두 L 형태이다. 그러나, 본 발명은 또한 D 형태의 아미노산, 또는 D 및 L 형태의 아미노산들의 혼합물을 포함하는 코데인 프로드러그도 고려한다.
한 바람직한 모르핀의 실시양태에서, 디카르복실산 링커는 숙신산으로부터 유도된 숙시닐기이다. 본 발명의 범주 내의 다른 디카르복실산 링커에는 말론산, 글루타르산, 아디프산, 또는 다른 보다 긴 디카르복실산 또는 이의 치환 유도체가 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
모르핀을 아미노산 또는 펩티드 프로드러그 부분에 부착하기 위한 디카르복실산 링커의 사용에 대한 대안으로서, 다른 치환 디카르복실산 링커가 이용될 수 있다. 예를 들어, 메틸 말론산이 사용될 수 있다. 그러한 치환 디카르복실산 링커는 바람직하게는 치료되는 피험체에서 자연 발생이고, 즉 비외인성이다. 본 발명의 모르핀 프로드러그와 사용하기 위한 다른 디카르복실산 링커가 표 1 및 2에 나와 있다.
본 발명의 디히드로코데인 프로드러그
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 13의 디히드로코데인 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00067
(식 중에서,
O1은 비결합 디히드로코데인에 존재하는 페놀의 산소 원자이고,
X는 (-NH-) 또는 (-O-)이거나, 부재하며;
각각의 R1 및 R2는 수소, 알콕시,
Figure pct00068
카르복실, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 알킬 및 치환 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
인접한 탄소 상의 R1 및 R2는 환을 형성할 수 있고, 동일한 탄소 상의 R1 및 R2는 함께 메틸렌기가 될 수 있으며;
n1은 0 내지 16으로부터 선택되는 정수이고, n2은 1 내지 9로부터 선택되는 정수이며;
n1에 의해 한정되는 탄소 사슬은 시클로알킬 또는 방향족 환을 포함할 수 있고;
n1에 의해 한정되는 탄소 사슬 내의 이중 결합의 경우, 이중 결합을 형성하는 탄소 상에 R1은 존재하고 R2는 부재하며;
R3은 수소, 알킬, 치환 알킬 및 오피오이드로부터 독립적으로 선택되고;
R3이 오피오이드인 경우, -O-는 부가적 오피오이드 R3에 존재하는 히드록실의 산소이며;
각각의 RAA는 단백질 구성 또는 비단백질 구성 아미노산 측쇄로부터 독립적으로 선택됨).
다른 한 화학식 13의 실시양태에서, n1은 0 내지 4의 정수이다.
또 다른 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 1, 2 또는 3이다. 다른 한 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 1, 2 또는 3이며, n2는 1 또는 2이고, R1, R2 및 R3은 각기 수소이다.
한 실시양태에서, X는 -NH-이고, n1은 0, 1, 2 또는 3이며, n2는 1, 2 또는 3이고, R1, R2 및 R3은 각기 H이다. 다른 한 실시양태에서, n1은 2이다. 한 실시양태에서, X는 -O-이고, n1은 0, 1, 2 또는 3이며, n2는 1, 2 또는 3이고, R1, R2 및 R3은 각기 H이다. 다른 한 실시양태에서, n1은 2이다.
한 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 1, 2 또는 3이며, n2는 1, 2 또는 3이다. 한 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 1 또는 2이며, n2는 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
한 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 디히드로코데인의 프로드러그 부분은 1 또는 2개의 아미노산(즉, n2는 1 또는 2임)을 가진다. 한 실시양태에서, n1은 1 또는 2이고, 한편 n2는 1, 2 또는 3이다.
한 실시양태에서, X는 -O-이고, n1은 0, 1 또는 2이며, n2는 1 또는 2이고, R3은 H이다. 다른 한 실시양태에서, R1 중 적어도 하나는
Figure pct00069
이다.
한 실시양태에서, X는 -NH-이고, n1은 0, 1 또는 2이며, n2는 1 또는 2이고, R3은 H이다. 다른 한 실시양태에서, R1 중 적어도 하나는
Figure pct00070
이다.
한 바람직한 실시양태에서, n2는 1, 2 또는 3이고, 한편 R1, R2 및 R3은 H이다. 또 다른 실시양태에서, n2는 1이다. 또 다른 한 실시양태에서, n2는 2이다. 또 다른 한 실시양태에서, n2는 1 또는 2이고, 각각의 RAA는 독립적으로 단백질 구성 아미노산 측쇄이다.
한 바람직한 디히드로코데인 실시양태에서, 본 발명은 단일 아미노산 프로드러그 디히드로코데인-[숙시닐-(S)-발린]에스테르를 비롯한, 비극성 또는 지방족 아미노산을 포함하는 디히드로코데인 프로드러그에 관한 것이다.
Figure pct00071
디히드로코데인의 다른 단일 아미노산 프로드러그에는 디히드로코데인-[숙시닐-(S)-이소류신]에스테르, 디히드로코데인-[숙시닐-(S)-류신]에스테르, 디히드로코데인-[숙시닐-(S)-아스파르트산]에스테르, 디히드로코데인-[숙시닐-(S)-메티오닌]에스테르, 디히드로코데인-[숙시닐-(S)-히스티딘]에스테르, 디히드로코데인-[숙시닐-(S)-티로신]에스테르 및 디히드로코데인-[숙시닐-(S)-세린]에스테르가 포함된다.
한 바람직한 디히드로코데인 디펩티드의 실시양태에서, 본 발명은 디펩티드 프로드러그 디히드로코데인-[숙시닐-(S)-발린-발린]에스테르, 디히드로코데인-[숙시닐-(S)-이소류신-이소류신]에스테르 및 디히드로코데인-[숙시닐-(S)-류신-류신]에스테르에 관한 것이다.
또 다른 디히드로코데인 실시양태에서, X는 -O-이고, n1은 1, 2, 3 또는 4이며, n2는 1, 2 또는 3이고, R3은 H이다. 다른 한 실시양태에서, R1 중 적어도 하나는 메틸이다.
한 디히드로코데인 실시양태에서, X는 -NH-이고, n1은 0, 1 또는 2이며, n2는 1 또는 2이고, R3은 H이다.
또 다른 디히드로코데인 실시양태에서, X는 -NH-이고, n1은 1, 2, 3 또는 4이며, n2는 1, 2 또는 3이고, R3은 H이다. 다른 한 실시양태에서, R1 중 적어도 하나는 메틸이다.
다른 한 디히드로코데인 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 2이고, R1 중 하나는 -CH3이고, R2 중 하나는 -CH3이다. 다른 한 실시양태에서, R3은 수소이다. 다른 한 실시양태에서, 메틸인 R1 및 R2 기 중 하나는 동일한 탄소 상에 존재한다.
한 디히드로코데인 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 2이고, R1 또는 R2 중 하나는 -CH3이다. 다른 한 실시양태에서, R3은 수소이다.
다른 한 디히드로코데인 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 3이고, R1 중 하나는 -CH3이고, R2 중 하나는 -CH3이다. 다른 한 실시양태에서, R3은 수소이다. 다른 한 실시양태에서, 메틸인 R1 및 R2 기 중 하나는 동일한 탄소 상에 존재한다.
한 디히드로코데인 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 2이고, R1 또는 R2 중 하나는
Figure pct00072
이다. 다른 한 실시양태에서, R3은 수소이다.
또 다른 디히드로코데인 실시양태는 이중 결합을 갖는 디카르복실산 링커를 통해 아미노산 또는 펩티드에 연결된 오피오이드 프로드러그에 관한 것이다. 이 실시양태에서, 말레산, 푸마르산, 시트라콘산, 아코니트산, 크로톤산 또는 글루타콘산은 디카르복실산 링커로 사용될 수 있다. 다른 한 실시양태에서, R3은 수소이다. 다른 한 실시양태에서, 단백질 구성 아미노산 측쇄는 발린, 류신 및 이소류신으로부터 선택된다.
또 다른 한 디히드로코데인 실시양태는 치환 말레산, 푸마르산, 또는 시트라콘산 디카르복실산 링커를 통해 아미노산 또는 펩티드에 연결된 오피오이드 프로드러그에 관한 것이다. 다른 한 실시양태에서, 링커는 3,3-디메틸말레산, 2,3-디메틸푸마르산, Z-메톡시부텐디오산 및 E-메톡시부텐디오산으로부터 선택된다. 다른 한 실시양태에서, R3은 수소이다.
일부 디히드로코데인 실시양태에서, 이타콘산, 케토글루타르산 및 2-메틸렌 글루타르산은 또한 디카르복실산 링커로도 사용될 수 있다. 여기서, n1에 의해 한정되는 탄소들 중 하나의 탄소 상의 R1 및 R2는 함께 메틸렌기가 된다.
한 디히드로코데인 실시양태에서, 본 발명의 오피오이드 프로드러그는 방향족 환을 갖는 디카르복실산 링커를 통해 아미노산 또는 펩티드에 연결된다. 예를 들어 프탈산 (벤젠-1,2-디카르복실산) 및 테레프탈산 (벤젠-1,4-디카르복실산)이 디카르복실산 링커로 사용될 수 있다(양 경우 모두에서 n1은 6임).
또 다른 디히드로코데인 실시양태에는 아세틸(
Figure pct00073
) 기 또는 카르복실산기로 치환된 디카르복실산 링커를 통해 펩티드 또는 아미노산에 연결된 오피오이드 프로드러그가 포함된다. 다른 한 실시양태에서, n1은 2 또는 3이고, R3은 수소이다. 다른 한 실시양태에서, 디카르복실산 링커는
Figure pct00074
기로 추가 치환된다.
한 실시양태에서, 디히드로코데인은 시트르산 링커를 통해 펩티드 또는 프로드러그에 연결된다. 시트르산 링커는 표 2에 제공된 바와 같은, 6개 이성체들 중 임의의 하나일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 디히드로코데인 프로드러그는 디카르복실산 링커로서 표 1 또는 2에 개시된 디카르복실산을 이용한다.
또 다른 실시양태에서, R3은 오피오이드이고, 디히드로코데인 및 부가적 오피오이드는 시트로일산 링커를 통해 연결된다. 이 실시양태에서, 시트로일산 링커 내의 부가적 카르복실산은 아미노산 또는 펩티드에 결합된다. 다른 한 실시양태에서, R3은 디히드로코데인이다.
또 다른 실시양태에서, 디히드로코데인 프로드러그 부분 순열은 발린, 류신, 이소류신, 알라닌 및 글리신으로부터 유도될 수 있다. 또 다른 실시양태는 비극성 방향족 아미노산, 트립토판 및 티로신을 가지는 상기 비극성 지방족 아미노산으로부터 뽑은 순열을 포함할 수 있다.
또한, 비단백질 구성 아미노산은 또한 펩티드의 단일 아미노산 또는 부분으로서, 디히드로코데인 프로드러그 내 프로드러그 부분으로 사용될 수 있다. 비단백질 구성 아미노산을 포함하는 펩티드는 비단백질 구성 아미노산만을 함유하거나, 단백질 구성 및 비단백질 구성 아미노산의 조합을 함유할 수 있다.
디히드로코데인 프로드러그 화합물에 대한 상기 기재된 바람직한 아미노산은 모두 L 형태이다. 그러나, 본 발명은 또한 D 형태의 아미노산, 또는 D 및 L 형태의 아미노산들의 혼합물을 포함하는 화학식 13의 프로드러그도 고려한다.
한 바람직한 디히드로코데인 실시양태에서, 디카르복실산 링커는 숙신산으로부터 유도된 숙시닐기이다. 본 발명의 범주 내의 다른 디카르복실산 링커에는 말론산, 글루타르산, 아디프산, 또는 다른 보다 긴 디카르복실산 또는 이의 치환 유도체가 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
디히드로코데인을 아미노산 또는 펩티드 프로드러그 부분에 부착하기 위한 디카르복실산 링커의 사용에 대한 대안으로서, 다른 치환 디카르복실산 링커가 이용될 수 있다. 예를 들어, 메틸 말론산이 사용될 수 있다. 그러한 치환 디카르복실산 링커는 바람직하게는 치료되는 피험체에서 자연 발생, 즉 비외인성이다. 본 발명의 디히드로코데인 프로드러그에 사용하기 위한 다른 디카르복실산 링커가 표 1 및 2에 나와 있다.
각종 디히드로코데인-발린 프로드러그가 이하 표 6에 제공되어 있다. 발린은 상이한 아미노산 또는 펩티드에 용이하게 치환될 수 있다.
Figure pct00075
본 발명은 또한 각각의 상기 디히드로코데인 프로드러그의 3-히드록실(OH) 유도체(즉, 3-메톡시기가 3-히드록시기로 치환된 것)도 포함한다. 3-OH 디히드로코데인은 디히드로코데인의 활성 대사물질로 알려져 있다.
그러므로, 한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 13의 탈메틸화 프로드러그(여기서, 탈메틸화는 위치 3에서 일어남)에 관한 것이다. 본 발명은 상기 화학식 13의 실시양태를 포괄하고, 여기서 위치 3은 탈메틸화되어 -OH 기로 치환된 것이다. 대안적으로 또는 부가적으로, 질소 원자는 탈메틸화될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 3-OH 기가 디카르복실산 링커를 통해 펩티드 또는 아미노산에 부착된 탈메틸화 디히드로코데인 대사물질 프로드러그가 제공된다. 디히드로코데인 대사물질 프로드러그와 사용하기 위한 각종 디카르복실산 링커가 표 1 및 2에 나와 있다.
또 다른 한 실시양태에서, 디히드로코데인의 6 위치 및 3 위치 모두에 존재하는 디펩티드 프로드러그가 제공된다.
본 발명의 히드로모르폰 프로드러그
본 발명의 히드로모르폰 프로드러그는 이하 화학식 14 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 의해 포괄된다:
Figure pct00076
(식 중에서,
R1은
Figure pct00077
로부터 독립적으로 선택되고;
R2는
Figure pct00078
로부터 선택되며;
각각의 O1은 독립적으로 비결합 형태의 히드로모르폰에 존재하는 산소 원자이고;
각각의 X는 독립적으로 (-NH-) 또는 (-O-)이거나, 부재하며;
각각의 R3 및 R4는 수소, 알콕시,
Figure pct00079
카르복실, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 알킬 및 치환 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
인접한 탄소 상의 R3 및 R4는 환을 형성할 수 있고, 동일한 탄소 상의 R3 및 R4는 함께 메틸렌기가 될 수 있으며;
각각의 n1은 독립적으로 0 내지 16으로부터 선택되는 정수이고, 각각의 n2는 1 내지 9의 정수로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 n1 및 n2은 동일하거나 상이할 수 있으며;
n1에 의해 한정되는 탄소 사슬은 시클로알킬 또는 방향족 환을 포함할 수 있고;
n1에 의해 한정되는 탄소 사슬 내의 이중 결합의 경우, 이중 결합을 형성하는 탄소 상에 R3은 존재하고 R4는 부재하며;
각각의 R5는 수소, 알킬, 치환 알킬 및 오피오이드로부터 독립적으로 선택되며;
R5가 오피오이드인 경우, -O-는 부가적 오피오이드 R5에 존재하는 히드록실의 산소이고;
각각의 RAA는 단백질 구성 또는 비단백질 구성 아미노산 측쇄로부터 독립적으로 선택되며;
화학식 14 내의 파선은 R2가
Figure pct00080
인 경우에는 부재하고, R2가
Figure pct00081
이 아닌 경우에는 결합이고;
R1 및 R2 중 적어도 하나는
Figure pct00082
임).
추가의 화학식 14의 실시양태에서, n1은 0 내지 4의 정수이다.
또 다른 화학식 14의 실시양태에서, R2는
Figure pct00083
이다. 다른 한 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 1, 2 또는 3이다.
한 실시양태에서, R1은
Figure pct00084
이며, X는 부재하고, n1은 0, 1, 2 또는 3이다. n2는 1, 2 또는 3이고, R3, R4 및 R5는 각기 H이다. 다른 한 실시양태에서, n1은 2이다. 한 실시양태에서, R2는
Figure pct00085
이고, X는 부재하고, n1은 0, 1, 2 또는 3이며, n2는 1, 2 또는 3이고, R3, R4 및 R5는 각기 H이다. 다른 한 실시양태에서, n1은 2이다.
한 실시양태에서, R1은
Figure pct00086
이며, X는 부재하고, n1은 0, 1, 2, 3 또는 4이며, n2는 1, 2, 3, 4 또는 5이고, R3, R4 및 R5는 각기 H이다. 다른 한 실시양태에서, n1은 2이다. 한 실시양태에서, R2는
Figure pct00087
이며, X는 부재하고, n1은 0, 1, 2, 3 또는 4이며, n2는 1, 2, 3, 4 또는 5이고, R3, R4 및 R5는 각기 H이다. 다른 한 실시양태에서, n1은 2이다.
한 실시양태에서, X는 -O-이고, n1은 0, 1 또는 2이며, n2는 1 또는 2이고, R5는 H이다. 다른 한 실시양태에서, n1은 2이고, R1은
Figure pct00088
이다.
한 실시양태에서, X는 -NH-이고, n1은 0, 1 또는 2이며, n2는 1 또는 2이고, R5는 H이다. 다른 한 실시양태에서, n1은 2이고, R1은
Figure pct00089
이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 히드로모르폰 프로드러그는 2개의 프로드러그 부분을 가지고, 각각의 n1은 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택된다. 다른 한 실시양태에서, n2 중 적어도 하나는 1, 2 또는 3이다.
한 실시양태에서, n1 중 적어도 하나는 1 또는 2이며, n2 중 적어도 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5이다. 다른 한 실시양태에서, 단지 하나의 n1 및 하나의 n2만이 있다.
한 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 히드로모르폰 화합물은 단일 프로드러그 부분을 가지고, 프로드러그 부분은 1 또는 2개의 아미노산(즉, n2는 1 또는 2임)을 가진다. 다른 한 실시양태에서, R1은
Figure pct00090
이다. 대안적으로, 또 다른 실시양태에서, R2는
Figure pct00091
이다.
한 실시양태에서, 히드로모르폰 화합물은 하나의 프로드러그 부분을 가지고, X는 -O-이고, n1은 0, 1 또는 2이며, n2는 1 또는 2이고, R5는 H이다. 또 다른 히드로모르폰의 실시양태에서, 화합물은 하나의 프로드러그 부분을 가지고, X는 -NH-이고, n1은 0, 1 또는 2이며, n2는 1 또는 2이고, R5는 H이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 히드로모르폰 화합물은 단일 프로드러그 부분을 가지고, n1은 1 또는 2이고, 한편 n2는 1, 2 또는 3이다.
한 바람직한 실시양태에서, n2는 1, 2 또는 3이고, 한편 R3, R4 및 R5는 H이다. 또 다른 실시양태에서, n2는 1이다. 또 다른 한 실시양태에서, n2는 2이다. 또 다른 한 실시양태에서, n2는 1 또는 2이고, 각각의 RAA는 독립적으로 단백질 구성 아미노산 측쇄이다.
또 다른 히드로모르폰의 실시양태에서, X는 -O-이고, n1은 1, 2, 3 또는 4이며, n2는 1, 2 또는 3이고, R5는 H이다. 다른 한 실시양태에서, R3 중 적어도 하나는 메틸이다.
한 히드로모르폰의 실시양태에서, X는 -NH-이고, n1은 0, 1 또는 2이며, n2는 1 또는 2이고, R5는 H이다.
또 다른 히드로모르폰의 실시양태에서, X는 -NH-이고, n1은 1, 2, 3 또는 4이며, n2는 1, 2 또는 3이고, R5는 H이다. 다른 한 실시양태에서, R3 중 적어도 하나는 메틸이다.
다른 한 히드로모르폰의 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 2이고, R3 중 하나는 -CH3이며, R4 중 하나는 -CH3이다. 다른 한 실시양태에서, R5는 수소이다. 다른 한 실시양태에서, 메틸인 R3 및 R4 기 중 하나는 동일한 탄소 원자 상에 있다.
한 히드로모르폰의 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 2이고, R3 또는 R4 중 하나는 -CH3이다. 다른 한 실시양태에서, R5는 수소이다.
다른 한 히드로모르폰의 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 3이고, R3 중 하나는 -CH3이며, R4 중 하나는 -CH3이다. 다른 한 실시양태에서, R5는 수소이다. 다른 한 실시양태에서, 메틸인 R3 및 R4 기 중 하나는 동일한 탄소 상에 존재한다.
한 히드로모르폰의 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 2이고, R3 또는 R4 중 하나는
Figure pct00092
이다. 다른 한 실시양태에서, R5는 수소이다.
또 다른 히드로모르폰의 실시양태는 이중 결합을 갖는 디카르복실산 링커를 통해 아미노산 또는 펩티드에 연결된 옥시코돈 프로드러그에 관한 것이다. 이 실시양태에서, 말레산, 푸마르산, 시트라콘산, 아코니트산, 크로톤산 또는 글루타콘산은 디카르복실산 링커로 사용될 수 있다. 다른 한 실시양태에서, R5는 수소이다. 다른 한 실시양태에서, 단백질 구성 아미노산 측쇄는 발린, 류신 및 이소류신으로부터 선택된다.
또 다른 한 히드로모르폰의 실시양태는 치환 말레산, 푸마르산, 또는 시트라콘산 디카르복실산 링커를 통해 아미노산 또는 펩티드에 연결된 옥시코돈 프로드러그에 관한 것이다. 다른 한 실시양태에서, 링커는 3,3-디메틸말레산, 2,3-디메틸푸마르산, Z-메톡시부텐디오산 및 E-메톡시부텐디오산으로부터 선택된다. 다른 한 실시양태에서, R5는 수소이다.
일부 히드로모르폰의 실시양태에서, 이타콘산, 케토글루타르산 및 2-메틸렌 글루타르산은 또한 디카르복실산 링커로도 사용될 수 있다. 여기서, n1에 의해 한정되는 한 탄소 상의 R3 및 R4는 함께 메틸렌기가 된다.
한 히드로모르폰의 실시양태에서, 본 발명의 옥시코돈 프로드러그는 방향족 환을 갖는 디카르복실산 링커를 통해 아미노산 또는 펩티드에 연결된다. 예를 들어 프탈산 (벤젠-1,2-디카르복실산) 및 테레프탈산 (벤젠-1,4-디카르복실산)은 디카르복실산 링커로 사용될 수 있다(양 경우 모두에서 n1은 6임).
또 다른 히드로모르폰의 실시양태는 아세틸(
Figure pct00093
) 기 또는 카르복실산기로 치환된 디카르복실산 링커를 통해 펩티드 또는 아미노산에 연결된 옥시코돈 프로드러그를 포함한다 다른 한 히드로모르폰의 실시양태에서, n1은 2 또는 3이고, R3은 수소이다. 다른 한 실시양태에서, 디카르복실산 링커는
Figure pct00094
로 추가 치환된다.
한 실시양태에서, 히드로모르폰은 시트르산 링커를 통해 펩티드 또는 프로드러그에 연결된다. 시트르산 링커는 표 2에 제공된 바와 같은, 6개 이성체들 중 임의의 하나일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 히드로모르폰 프로드러그는 디카르복실산 링커로서 표 1 또는 2에 개시된 디카르복실산을 이용한다.
또 다른 실시양태에서, R5는 오피오이드이고, 히드로모르폰 및 부가적 오피오이드는 시트로일산 링커를 통해 연결된다. 이 실시양태에서, 시트로일산 링커 내의 부가적 카르복실산은 아미노산 또는 펩티드에 결합된다. 다른 한 실시양태에서, 부가적 오피오이드 R5는 히드로모르폰이다.
다른 한 실시양태에서, 본 발명의 히드로모르폰 프로드러그는 화학식 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 및 23의 히드로모르폰 프로드러그, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다. 화학식 15 내지 23의 경우, O1, R3, R4, R5, n1 및 n2는 화학식 14에서와 같이 정의된다.
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
다른 한 화학식 15 내지 23의 실시양태에서, 히드로모르폰 내의 -N-원자는 탈메틸화된 것이다.
본 발명의 히드로모르폰 프로드러그의 바람직한 실시양태는, 측쇄가 이하에 나와 있는 단일 아미노산 프로드러그 히드로모르폰-[숙시닐-(S)-발린]에스테르를 비롯한, 비극성 또는 지방족 아미노산을 포함하는 프로드러그이다.
Figure pct00104
히드로모르폰의 다른 단일 아미노산 프로드러그에는 히드로모르폰-[숙시닐-(S)-이소류신]에스테르, 히드로모르폰-[숙시닐-(S)-류신]에스테르, 히드로모르폰-[숙시닐-(S)-아스파르트산]에스테르, 히드로모르폰-[숙시닐-(S)-메티오닌]에스테르, 히드로모르폰-[숙시닐-(S)-히스티딘]에스테르, 히드로모르폰-[숙시닐-(S)-티로신]에스테르 및 히드로모르폰-[숙시닐-(S)-세린]에스테르가 포함된다.
한 바람직한 히드로모르폰 디펩티드의 실시양태에서, 본 발명은 디펩티드 프로드러그 히드로모르폰-[숙시닐-(S)-발린-발린]에스테르, 히드로모르폰-[숙시닐-(S)-이소류신-이소류신]에스테르 및 히드로모르폰-[숙시닐-(S)-류신-류신]에스테르에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 히드로모르폰 프로드러그 부분 순열은 발린, 류신, 이소류신, 알라닌 및 글리신으로부터 유도될 수 있다. 또 다른 실시양태는 비극성 방향족 아미노산, 트립토판 및 티로신을 가지는 상기 비극성 지방족 아미노산으로부터 뽑은 순열을 포함할 수 있다.
또한, 비단백질 구성 아미노산은 또한 펩티드의 단일 아미노산 또는 부분으로서, 히드로모르폰 프로드러그 내의 프로드러그 부분으로 사용될 수 있다. 비단백질 구성 아미노산을 포함하는 펩티드는 비단백질 구성 아미노산만을 함유하거나, 단백질 구성 및 비단백질 구성 아미노산의 조합을 함유할 수 있다.
히드로모르폰 프로드러그 화합물에 대한 상기 기재된 바람직한 아미노산은 모두 L 형태이다. 그러나, 본 발명은 또한 D 형태의 아미노산, 또는 D 및 L 형태의 아미노산들의 혼합물을 포함하는 화학식 14 내지 23의 프로드러그도 고려한다.
한 바람직한 히드로모르폰의 실시양태에서, 디카르복실산 링커는 숙신산으로부터 유도된 숙시닐기이다. 본 발명의 범주 내의 다른 디카르복실산 링커에는 말론산, 글루타르산, 아디프산, 또는 다른 보다 긴 디카르복실산 또는 이의 치환 유도체(예를 들어, 표 1 참조)가 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
히드로모르폰을 아미노산 또는 펩티드 프로드러그 부분에 부착하기 위한 디카르복실산 링커의 사용에 대한 대안으로서, 다른 치환 디카르복실산 링커가 이용될 수 있다. 예를 들어, 메틸 말론산이 사용될 수 있다. 그러한 치환 디카르복실산 링커는 바람직하게는 치료되는 피험체에서 자연 발생이고, 즉 비외인성이다. 본 발명의 히드로모르폰 프로드러그와 사용하기 위한 적당한 링커의 다른 예가 표 1 및 2에 나와 있다.
본 발명의 부프레노르핀 프로드러그
한 실시양태에서, 본 발명의 프로드러그는 하기 화학식 24의 신규 부프레노르핀 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure pct00105
(식 중에서,
R1 및 R2는 로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 O1은 독립적으로 비결합 형태의 부프레노르핀에 존재하는 산소 원자이고;
각각의 X는 독립적으로 (-NH-) 또는 (-O-)이거나, 부재하며;
각각의 R3 및 R4는 수소, 알콕시,
Figure pct00107
카르복실, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 알킬 및 치환 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
인접한 탄소 상의 R3 및 R4는 환을 형성할 수 있고, 동일한 탄소 상의 R3 및 R4는 함께 메틸렌기가 될 수 있으며;
각각의 n1은 독립적으로 0 내지 16으로부터 선택되는 정수이고, 각각의 n2는 1 내지 9의 정수로부터 독립적으로 선택되며;
n1에 의해 한정되는 탄소 사슬은 시클로알킬 또는 방향족 환을 포함할 수 있고;
n1에 의해 한정되는 탄소 사슬 내의 이중 결합의 경우, 이중 결합을 형성하는 탄소 상에 R3은 존재하고 R4는 부재하며;
각각의 R5는 수소, 알킬, 치환 알킬 및 오피오이드로부터 독립적으로 선택되며;
R5가 오피오이드일 때, -O-는 부가적 오피오이드 R5에 존재하는 히드록실의 산소이고;
각각의 RAA는 단백질 구성 또는 비단백질 구성 아미노산 측쇄로부터 독립적으로 선택되며;
R1 및 R2 중 적어도 하나는
Figure pct00108
임).
다른 한 화학식 24의 실시양태에서, n1 중 적어도 하나는 0 내지 4의 정수이다. 다른 한 실시양태에서, 프로드러그는 N-탈알킬화된 것이다(즉, 노르부프레노르핀 프로드러그).
또 다른 화학식 24의 실시양태에서, R2는
Figure pct00109
이다. 다른 한 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 1, 2 또는 3이다. 다른 한 실시양태에서, 프로드러그는 N-탈알킬화된 것이다(즉, 노르부프레노르핀 프로드러그).
한 실시양태에서, R1은
Figure pct00110
이고, X는 부재하고, n1은 0, 1, 2 또는 3이다. n2는 1, 2 또는 3이고, R3, R4 및 R5는 각기 H이다. 다른 한 실시양태에서, n1은 2이다. 다른 한 실시양태에서, 프로드러그는 N-탈알킬화된 것이다(즉, 노르부프레노르핀 프로드러그).
한 실시양태에서, R1은
Figure pct00111
이고, X는 부재하고, n1은 0, 1, 2 또는 3이며, n2는 1, 2, 3, 4 또는 5이고, R3, R4 및 R5는 각기 H이다. 다른 한 실시양태에서, n1은 2이다. 다른 한 실시양태에서, 프로드러그는 N-탈알킬화된 것이다(즉, 노르부프레노르핀 프로드러그).
한 실시양태에서, R1은
Figure pct00112
이고, X는 부재하고, n1은 0, 1, 2 또는 3이며, n2는 1, 2 또는 3이고, R3, R4 및 R5는 각기 H이다. 다른 한 실시양태에서, n1은 2이다. 한 실시양태에서, R2는
Figure pct00113
이고, X는 부재하고, n1은 0, 1, 2 또는 3이며, n2는 1, 2, 3, 4 또는 5이고, R3, R4 및 R5는 각기 H이다. 다른 한 실시양태에서, n1은 2이다. 다른 한 실시양태에서, 프로드러그는 N-탈알킬화된 것이다(즉, 노르부프레노르핀 프로드러그).
한 실시양태에서, R2는
Figure pct00114
이고, X는 -O-이고, n1은 0, 1 또는 2이며, n2는 1 또는 2이고, R5는 H이다. 다른 한 실시양태에서, n1은 2이다. 한 실시양태에서, R2는
Figure pct00115
이고, X는 -NH-이고, n1은 0, 1 또는 2이며, n2는 1 또는 2이고, R5는 H이다. 다른 한 실시양태에서, n1은 2이다. 다른 한 실시양태에서, 프로드러그는 N-탈알킬화된 것이다(즉, 노르부프레노르핀 프로드러그).
한 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 1, 2 또는 3이며, n2는 1, 2 또는 3이다. 다른 한 실시양태에서, R2는
Figure pct00116
이다. 또 다른 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 1 또는 2이며, n2는 1, 2, 3, 4 또는 5이다. 다른 한 실시양태에서, R2는
Figure pct00117
이다. 다른 한 실시양태에서, 프로드러그는 N-탈알킬화된 것이다(즉, 노르부프레노르핀 프로드러그).
한 실시양태에서, R2는
Figure pct00118
이고, n1은 1, 2 또는 3이며, n2는 1 또는 2이고, R3 중 적어도 하나는
Figure pct00119
이다. 다른 한 실시양태에서, 프로드러그는 N-탈알킬화된 것이다(즉, 노르부프레노르핀 프로드러그).
한 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 부프레노르핀 프로드러그는 하나의 프로드러그 부분을 가지고, 그 프로드러그 부분은 1 또는 2개의 아미노산(즉, n2는 1 또는 2임)을 가진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 부프레노르핀 프로드러그는 하나의 프로드러그 부분을 가지고, n1은 1 또는 2이고, 한편 n2는 1, 2 또는 3이다. 다른 한 실시양태에서, 프로드러그는 N-탈알킬화된 것이다(즉, 노르부프레노르핀 프로드러그).
한 바람직한 실시양태에서, n2는 1, 2 또는 3이고, 한편 R3, R4 및 R5는 H이다. 또 다른 실시양태에서, n2는 1이다. 또 다른 한 실시양태에서, n2는 2이다. 또 다른 한 실시양태에서, n2는 1 또는 2이고, 각각의 RAA는 독립적으로 단백질 구성 아미노산 측쇄이다. 다른 한 실시양태에서, 프로드러그는 N-탈알킬화된 것이다(즉, 노르부프레노르핀 프로드러그).
또 다른 부프레노르핀의 실시양태에서, X는 -O-이고, n1은 1, 2, 3 또는 4이며, n2는 1, 2 또는 3이고, R5는 H이다. 다른 한 실시양태에서, R3 중 적어도 하나는 메틸이다.
한 부프레노르핀의 실시양태에서, X는 -NH-이고, n1은 0, 1 또는 2이며, n2는 1 또는 2이고, R5는 H이다.
또 다른 부프레노르핀의 실시양태에서, X는 -NH-이고, n1은 1, 2, 3 또는 4이며, n2는 1, 2 또는 3이고, R5는 H이다. 다른 한 실시양태에서, R3 중 적어도 하나는 메틸이다.
다른 한 부프레노르핀의 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 2이고, R3 중 하나는 -CH3이며, R4 중 하나는 -CH3이다. 다른 한 실시양태에서, R5는 수소이다. 다른 한 실시양태에서, 메틸인 R3 및 R4 기 중 하나는 동일한 탄소 원자 상에 있다.
한 부프레노르핀의 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 2이고, R3 또는 R4 중 하나는 -CH3이다. 다른 한 실시양태에서, R5는 수소이다.
다른 한 부프레노르핀의 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 3이고, R3 중 하나는 -CH3이며, R4 중 하나는 -CH3이다. 다른 한 실시양태에서, R5는 수소이다. 다른 한 실시양태에서, 메틸인 R3 및 R4 기 중 하나는 동일한 탄소 상에 존재한다.
한 부프레노르핀의 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 2이고, R3 또는 R4 중 하나는
Figure pct00120
이다. 다른 한 실시양태에서, R5는 수소이다.
또 다른 부프레노르핀의 실시양태는 이중 결합을 갖는 디카르복실산 링커를 통해 아미노산 또는 펩티드에 연결된 옥시코돈 프로드러그에 관한 것이다. 이 실시양태에서, 말레산, 푸마르산, 시트라콘산, 아코니트산, 크로톤산 또는 글루타콘산은 디카르복실산 링커로 사용될 수 있다. 다른 한 실시양태에서, R5는 수소이다. 다른 한 실시양태에서, 단백질 구성 아미노산 측쇄는 발린, 류신 및 이소류신으로부터 선택된다.
또 다른 한 부프레노르핀의 실시양태는 치환 말레산, 푸마르산, 또는 시트라콘산 디카르복실산 링커를 통해 아미노산 또는 펩티드에 연결된 옥시코돈 프로드러그에 관한 것이다. 다른 한 실시양태에서, 링커는 3,3-디메틸말레산, 2,3-디메틸푸마르산, Z-메톡시부텐디오산 및 E-메톡시부텐디오산으로부터 선택된다. 다른 한 실시양태에서, R5는 수소이다.
일부 부프레노르핀의 실시양태에서 이타콘산, 케토글루타르산 및 2-메틸렌 글루타르산은 또한 디카르복실산 링커로도 사용될 수 있다. 여기서, n1에 의해 한정되는 탄소 중 하나 상의 R3 및 R4는 함께 메틸렌기가 된다.
한 부프레노르핀의 실시양태에서, 본 발명의 옥시코돈 프로드러그는 방향족 환을 갖는 디카르복실산 링커를 통해 아미노산 또는 펩티드에 연결된다. 예를 들어 프탈산 (벤젠-1,2-디카르복실산) 및 테레프탈산 (벤젠-1,4-디카르복실산)은 디카르복실산 링커로 사용될 수 있다(양 경우 모두에서 n1은 6임).
또 다른 부프레노르핀의 실시양태는 아세틸(
Figure pct00121
) 기 또는 카르복실산기로 치환된 디카르복실산 링커를 통해 펩티드 또는 아미노산에 연결된 옥시코돈 프로드러그를 포함한다. 다른 한 부프레노르핀의 실시양태에서, n1은 2 또는 3이고, R3은 수소이다. 다른 한 실시양태에서, 디카르복실산 링커는
Figure pct00122
로 추가 치환된다.
한 실시양태에서, 부프레노르핀은 시트르산 링커를 통해 펩티드 또는 프로드러그에 연결된다. 시트르산 링커는 표 2에 제공된 바와 같은, 6개 이성체들 중 임의의 하나일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 부프레노르핀 프로드러그는 디카르복실산 링커로서 표 1 또는 2에 개시된 디카르복실산을 이용한다.
또 다른 실시양태에서, R5는 오피오이드이고, 부프레노르핀 및 부가적 오피오이드는 시트로일산 링커를 통해 연결된다. 이 실시양태에서, 시트로일산 링커 내의 부가적 카르복실산은 아미노산 또는 펩티드에 결합된다. 다른 한 실시양태에서, 부가적 오피오이드 R5는 부프레노르핀이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 부프레노르핀 프로드러그는 화학식 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32 및 33의 부프레노르핀 프로드러그, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 N-탈알킬화 유도체(즉, 노르부프레노르핀 프로드러그)로부터 선택된다. 화학식 25 내지 33에 대해, O1, R3, R4, R5, n1 및 n2는 화학식 24에서와 같이 정의된다.
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
또 다른 실시양태에서, 부프레노르핀 프로드러그는, X가 하나에는 존재하나 다른 하나에는 존재하지 않는(상기 화학식에는 도시되지 않음) 2개의 프로드러그 부분을 가질 수 있다. 다른 한 실시양태에서, 부프레노르핀 디펩티드 프로드러그는 N-탈알킬화된 것이고, 즉 디펩티드 프로드러그는 노르부프레노르핀 프로드러그이다.
본 발명의 부프레노르핀 프로드러그의 바람직한 실시양태는, 이하에 나와 있는 단일 아미노산 프로드러그 부프레노르핀 숙시닐 발린 에스테르, 및 노르부프레노르핀 숙시닐 발린 에스테르를 비롯한, 비극성 또는 지방족 아미노산을 포함하는 프로드러그이다.
Figure pct00132
부프레노르핀의 다른 단일 아미노산 프로드러그에는 부프레노르핀-[숙시닐-(S)-이소류신]에스테르, 부프레노르핀-[숙시닐-(S)-류신]에스테르, 부프레노르핀-[숙시닐-(S)-아스파르트산]에스테르, 부프레노르핀-[숙시닐-(S)-메티오닌]에스테르, 부프레노르핀-[숙시닐-(S)-히스티딘]에스테르, 부프레노르핀-[숙시닐-(S)-티로신]에스테르 및 부프레노르핀-[숙시닐-(S)-세린]에스테르가 포함된다.
노르부프레노르핀의 다른 단일 아미노산 프로드러그에는 노르부프레노르핀-[숙시닐-(S)-이소류신]에스테르, 노르부프레노르핀-[숙시닐-(S)-류신]에스테르, 노르부프레노르핀-[숙시닐-(S)-아스파르트산]에스테르, 노르부프레노르핀-[숙시닐-(S)-메티오닌]에스테르, 노르부프레노르핀-[숙시닐-(S)-히스티딘]에스테르, 노르부프레노르핀-[숙시닐-(S)-티로신]에스테르 및 노르부프레노르핀-[숙시닐-(S)-세린]에스테르가 포함된다.
한 바람직한 부프레노르핀 디펩티드의 실시양태에서, 본 발명은 디펩티드 프로드러그 부프레노르핀-[숙시닐-(S)-발린-발린]에스테르, 부프레노르핀-[숙시닐-(S)-이소류신-이소류신]에스테르 및 부프레노르핀-[숙시닐-(S)-류신-류신]에스테르에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 부프레노르핀 및 노르부프레노르핀 프로드러그 부분 순열은 발린, 류신, 이소류신, 알라닌 및 글리신으로부터 유도될 수 있다. 또 다른 실시양태는 비극성 방향족 아미노산, 트립토판 및 티로신을 가지는 상기 비극성 지방족 아미노산으로부터 뽑은 순열을 포함할 수 있다.
또한, 비단백질 구성 아미노산은 또한 펩티드의 단일 아미노산 또는 부분으로서, 부프레노르핀 또는 노르부프레노르핀 프로드러그 내의 프로드러그 부분으로 사용될 수 있다. 비단백질 구성 아미노산을 포함하는 펩티드는 비단백질 구성 아미노산만을 함유하거나, 단백질 구성 및 비단백질 구성 아미노산의 조합을 함유할 수 있다.
부프레노르핀 프로드러그 화합물 (및 노르부프레노르핀)에 대한 상기 기재된 바람직한 아미노산은 모두 L 형태이다. 그러나, 본 발명은 또한 D 형태의 아미노산, 또는 D 및 L 형태의 아미노산들의 혼합물을 포함하는 부프레노르핀 프로드러그도 고려한다.
한 바람직한 부프레노르핀의 실시양태에서, 디카르복실산 링커는 숙신산으로부터 유도될 수 있다. 본 발명의 범주 내의 다른 디카르복실산 링커에는 말론산, 글루타르산, 아디프산, 또는 다른 보다 긴 디카르복실산 또는 이의 치환 유도체가 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
부프레노르핀 또는 노르부프레노르핀을 아미노산 또는 펩티드 프로드러그 부분에 부착하기 위한 디카르복실산 링커의 사용에 대한 대안으로서, 다른 치환 디카르복실산 링커가 이용될 수 있다. 예를 들어, 메틸 말론산이 사용될 수 있다. 그러한 치환 디카르복실산 링커는 바람직하게는 치료되는 피험체에서 자연 발생이고, 즉 비외인성이다. 본 발명의 부프레노르핀 프로드러그와 사용하기 위한 디카르복실산 링커의 예가 표 1 및 2에 나와 있다. 이는 아미노산 또는 단쇄 펩티드, 예를 들어 발린에 접합될 수 있다.
본 발명의 옥시모르폰 프로드러그
한 실시양태에서, 본 발명의 프로드러그는 하기 화학식 34의 신규 옥시모르폰 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure pct00133
(식 중에서,
각각의 R1은
Figure pct00134
부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R1은 동일한 또는 상이할 수 있으며;
R2는
Figure pct00135
로부터 선택되고;
각각의 O1은 독립적으로 비결합 형태의 옥시모르폰으로 존재하는 산소 원자이고;
각각의 X는 독립적으로 (-NH-) 또는 (-O-)이거나, 부재하며;
각각의 R3 및 R4는 수소, 알콕시,
Figure pct00136
카르복실, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 알킬 및 치환 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
인접한 탄소 상의 R3 및 R4는 환을 형성할 수 있고, 동일한 탄소 상의 R3 및 R4는 함께 메틸렌기가 될 수 있으며;
각각의 n1은 독립적으로 0 내지 16으로부터 선택되는 정수이고, 각각의 n2는 1 내지 9의 정수로부터 독립적으로 선택되며;
n1에 의해 한정되는 탄소 사슬은 시클로알킬 또는 방향족 환을 포함할 수 있고;
n1에 의해 한정되는 내의 이중 결합의 경우, 이중 결합을 형성하는 탄소 상에 R3은 존재하고 R4는 부재하며;
각각의 R5는 수소, 알킬, 치환 알킬 및 오피오이드로부터 독립적으로 선택되며;
R5가 오피오이드일 때, -O-는 부가적 오피오이드 R5에 존재하는 히드록실의 산소이고;
각각의 RAA는 단백질 구성 또는 비단백질 구성 아미노산 측쇄로부터 독립적으로 선택되며;
화학식 34 내의 파선은 R2가
Figure pct00137
이면 부재하고 R2는
Figure pct00138
가 아니면 결합이고;
R1 또는 R2 중 적어도 하나는
Figure pct00139
임).
화학식 34의 다른 한 실시양태에서, n1은 0 내지 4의 정수이다.
또 다른 화학식 34의 실시양태에서, R2는
Figure pct00140
이고, 각각의 R1은
Figure pct00141
이다.
한 실시양태에서, 벤젠 환 상의 R1은
Figure pct00142
이고, R1 중 다른 것은
Figure pct00143
이고, R2는
Figure pct00144
이며, n1은 0 내지 4의 정수이다.
한 실시양태에서, X는 적어도 하나의 프로드러그 부분으로부터 부재한다. 다른 한 실시양태에서, 화합물 내에 2개의 프로드러그 부분가 있을 경우, X는 각 프로드러그 부분에서 부재한다.
한 실시양태에서, R1은
Figure pct00145
이고, X는 부재하고, n1은 0, 1, 2 또는 3이며, n2는 1, 2 또는 3이고, R3, R4 및 R5는 각기 H이다. 다른 한 실시양태에서, n1은 2이다. 한 실시양태에서, R1은
Figure pct00146
이고, X는 부재하고, n1은 0, 1, 2 또는 3이며, n2는 1, 2, 3, 4 또는 5이고, R3, R4 및 R5는 각기 H이다. 다른 한 실시양태에서, n1은 2이다.
한 실시양태에서, R2는
Figure pct00147
이며, X는 부재하고, n1은 0, 1, 2 또는 3이며, n2는 1, 2, 3, 4 또는 5이고, R3, R4 및 R5는 각기 H이다. 다른 한 실시양태에서, n1은 2이다. 한 실시양태에서, R1은
Figure pct00148
이고, X는 부재하고, n1은 0, 1, 2 또는 3이며, n2는 1, 2, 3, 4 또는 5이고, R3, R4 및 R5는 각기 H이다. 다른 한 실시양태에서, n1은 2이다.
한 실시양태에서, R1 중 하나는
Figure pct00149
이고, X는 -O-이고, n1은 0, 1 또는 2이며, n2는 1 또는 2이고, R5는 H이다. 다른 한 실시양태에서, n1은 2이다.
한 실시양태에서, R2는
Figure pct00150
이고, X는 -NH-이고, n1은 0, 1 또는 2이며, n2는 1 또는 2이고, R5는 H이다. 다른 한 실시양태에서, n1은 2이다.
또 다른 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 1, 2 또는 3이며, n2는 1, 2 또는 3이다.
한 실시양태에서, n1은 1 또는 2이며, n2는 1, 2, 3, 4 또는 5이다. 한 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 옥시모르폰 프로드러그는 하나의 프로드러그 부분을 가지고, 그 프로드러그 부분은은 1 또는 2개의 아미노산(즉, n2는 1 또는 2임)을 가진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 옥시모르폰 프로드러그는 하나의 프로드러그 부분을 가지고, n1은 1 또는 2이고, 한편 n2는 1, 2 또는 3이다.
한 실시양태에서, 옥시모르폰 화합물은 하나의 프로드러그 부분을 가지고, X는 -O-이고, n1은 0, 1 또는 2이며, n2는 1 또는 2이고, R5는 H이다. 또 다른 옥시모르폰의 실시양태에서, 화합물은 하나의 프로드러그 부분을 가지고, X는 -NH-이고, n1은 0, 1 또는 2이며, n2는 1 또는 2이고, R5는 H이다.
한 바람직한 실시양태에서, n2는 1, 2 또는 3이고, 한편 R3, R4 및 R5는 H이다. 또 다른 실시양태에서, n2는 1이다. 또 다른 한 실시양태에서, n2는 2이다. 또 다른 한 실시양태에서, n2는 1 또는 2이고, 각각의 RAA는 독립적으로 단백질 구성 아미노산 측쇄이다.
또 다른 옥시모르폰의 실시양태에서, X는 -O-이고, n1은 1, 2, 3 또는 4이며, n2는 1, 2 또는 3이고, R5는 H이다. 다른 한 실시양태에서, R3 중 적어도 하나는 메틸이다.
한 옥시모르폰의 실시양태에서, X는 -NH-이고, n1은 0, 1 또는 2이며, n2는 n2는 1 또는 2이고, R5는 H이다.
또 다른 옥시모르폰의 실시양태에서, X는 -NH-이고, n1은 1, 2, 3 또는 4이며, n2는 1, 2 또는 3이고, R5는 H이다. 다른 한 실시양태에서, R3 중 적어도 하나는 메틸이다.
다른 한 옥시모르폰의 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 2이고, R3 중 하나는 -CH3이며, R4 중 하나는 -CH3이다. 다른 한 실시양태에서, R5는 수소이다. 다른 한 실시양태에서, 메틸인 R3 및 R4 기 중 하나는 동일한 탄소 원자 상에 있다.
한 옥시모르폰의 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 2이고, R3 또는 R4 중 하나는 -CH3이다. 다른 한 실시양태에서, R5는 수소이다.
다른 한 옥시모르폰의 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 3이고, R3 중 하나는 -CH3이며, R4 중 하나는 -CH3이다. 다른 한 실시양태에서, R5는 수소이다. 다른 한 실시양태에서, 메틸인 R3 및 R4 기 중 하나는 동일한 탄소 상에 존재한다.
한 옥시모르폰의 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 2이고, R3 또는 R4 중 하나는
Figure pct00151
이다. 다른 한 실시양태에서, R5는 수소이다.
또 다른 옥시모르폰의 실시양태는 이중 결합을 갖는 디카르복실산 링커를 통해 아미노산 또는 펩티드에 연결된 옥시코돈 프로드러그에 관한 것이다. 이 실시양태에서, 말레산, 푸마르산, 시트라콘산, 아코니트산, 크로톤산 또는 글루타콘산은 디카르복실산 링커로 사용될 수 있다. 다른 한 실시양태에서, R5는 수소이다. 다른 한 실시양태에서, 단백질 구성 아미노산 측쇄는 발린, 류신 및 이소류신으로부터 선택된다.
또 다른 한 옥시모르폰의 실시양태는 치환 말레산, 푸마르산, 또는 시트라콘산 디카르복실산 링커를 통해 아미노산 또는 펩티드에 연결된 옥시코돈 프로드러그에 관한 것이다. 다른 한 실시양태에서, 링커는 3,3-디메틸말레산, 2,3-디메틸푸마르산, Z-메톡시부텐디오산 및 E-메톡시부텐디오산으로부터 선택된다. 다른 한 실시양태에서, R5는 수소이다.
일부 옥시모르폰의 실시양태에서, 이타콘산, 케토글루타르산 및 2-메틸렌 글루타르산은 또한 디카르복실산 링커로도 사용될 수 있다. 여기서, n1에 의해 한정되는 한 탄소 상의 R3 및 R4는 함께 메틸렌기가 된다.
한 옥시모르폰의 실시양태에서, 본 발명의 옥시코돈 프로드러그는 방향족 환을 갖는 디카르복실산 링커를 통해 아미노산 또는 펩티드에 연결된다. 예를 들어 프탈산 (벤젠-1,2-디카르복실산) 및 테레프탈산 (벤젠-1,4-디카르복실산)은 디카르복실산 링커로 사용될 수 있다(양 경우 모두에서 n1은 6임).
또 다른 옥시모르폰의 실시양태에는 아세틸(
Figure pct00152
) 기 또는 카르복실산기로 치환된 디카르복실산 링커를 통해 펩티드 또는 아미노산에 연결된 옥시코돈 프로드러그가 포함된다. 다른 한 옥시모르폰의 실시양태에서, n1은 2 또는 3이고, R3은 수소이다. 다른 한 실시양태에서, 디카르복실산 링커는
Figure pct00153
기로 추가 치환된다.
한 실시양태에서, 옥시모르폰은 시트르산 링커를 통해 펩티드 또는 프로드러그에 연결된다. 시트르산 링커는 표 2에 제공된 바와 같은, 6개 이성체들 중 임의의 하나일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 옥시모르폰 프로드러그는 디카르복실산 링커로서 표 1 또는 2에 개시된 디카르복실산을 이용한다.
또 다른 실시양태에서, R5는 오피오이드이고, 옥시모르폰 및 부가적 오피오이드는 시트로일산 링커를 통해 연결된다. 이 실시양태에서, 시트로일산 링커 내의 부가적 카르복실산은 아미노산 또는 펩티드에 결합된다. 다른 한 실시양태에서, 부가적 오피오이드 R5는 옥시모르폰이다.
다른 한 실시양태에서, 본 발명의 옥시모르폰 프로드러그는 화학식 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42 또는 43의 옥시모르폰 프로드러그, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다. 화학식 35 내지 43에 있어, O1, R3, R4, R5, n1 및 n2는 화학식 34에서와 같이 정의된다.
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
다른 한 양태의 화학식 35 내지 43에서, 옥시모르폰 프로드러그 내의 -N-원자는 탈메틸화된 것이다.
본 발명의 옥시모르폰 프로드러그의 바람직한 실시양태는, 측쇄가 이하에 나와 있는 단일 아미노산 프로드러그 옥시모르폰 숙시닐 발린 에스테르를 비롯한, 비극성 또는 지방족 아미노산을 포함하는 프로드러그이다.
Figure pct00163
옥시모르폰의 다른 단일 아미노산 프로드러그에는 옥시모르폰-[숙시닐-(S)-이소류신]에스테르, 옥시모르폰-[숙시닐-(S)-류신]에스테르, 옥시모르폰-[숙시닐-(S)-아스파르트산]에스테르, 옥시모르폰-[숙시닐-(S)-메티오닌]에스테르, 옥시모르폰-[숙시닐-(S)-히스티딘]에스테르, 옥시모르폰-[숙시닐-(S)-티로신]에스테르 및 옥시모르폰-[숙시닐-(S)-세린]에스테르가 포함된다.
한 바람직한 옥시모르폰 디펩티드의 실시양태에서, 본 발명은 디펩티드 프로드러그 옥시모르폰-[숙시닐-(S)-발린-발린]에스테르, 옥시모르폰-[숙시닐-(S)-이소류신-이소류신]에스테르 및 옥시모르폰-[숙시닐-(S)-류신-류신]에스테르에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 옥시모르폰 프로드러그 부분 순열은 발린, 류신, 이소류신, 알라닌 및 글리신으로부터 유도될 수 있다. 또 다른 실시양태는 비극성 방향족 아미노산, 트립토판 및 티로신을 가지는 상기 비극성 지방족 아미노산으로부터 뽑은 순열을 포함할 수 있다.
또한, 비단백질 구성 아미노산 또한 펩티드의 단일 아미노산 또는 부분으로서, 옥시모르폰 프로드러그 내의 프로드러그 부분으로 사용될 수 있다. 비단백질 구성 아미노산을 포함하는 펩티드는 비단백질 구성 아미노산만을 함유하거나, 단백질 구성 및 비단백질 구성 아미노산의 조합을 함유할 수 있다.
옥시모르폰 프로드러그 화합물에 대한 상기 기재된 바람직한 아미노산은 모두 L 형태이다. 그러나, 본 발명은 또한 D 형태의 아미노산, 또는 D 및 L 형태의 아미노산들의 혼합물을 포함하는 옥시모르폰 프로드러그도 고려한다.
한 바람직한 옥시모르폰의 실시양태에서, 디카르복실산 링커는 숙신산으로부터 유도될 수 있다. 본 발명의 범주 내의 다른 디카르복실산 링커에는 말론산, 글루타르산, 아디프산, 또는 다른 보다 긴 디카르복실산 또는 이의 치환 유도체가 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
옥시모르폰을 아미노산 또는 펩티드 프로드러그 부분에 부착하기 위한 디카르복실산 링커의 사용에 대한 대안으로서, 다른 치환 디카르복실산 링커가 이용될 수 있다. 예를 들어, 메틸 말론산이 사용될 수 있다. 그러한 치환 디카르복실산 링커는 바람직하게는 치료되는 피험체에서 자연 발생이고, 즉 비외인성이다. 표 1 및 2에 제공된 링커도 또한 본 발명의 옥시모르폰 프로드러그와 함께, 예를 들어 아미노산 발린을 옥시모르폰에 접합하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 메프타지놀 프로드러그
본 발명의 한 실시양태에서, 프로드러그는 화학식 44에 의해 표시되는 메프타지놀의 신규 아미노산 및 펩티드 프로드러그, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
Figure pct00164
(식 중에서,
O1은 비결합 메프타지놀에 존재하는 페놀의 산소 원자이고;
X는 (-NH-) 또는 (-O-)이거나, 부재하며;
각각의 R1 및 R2는 수소, 알콕시,
Figure pct00165
카르복실, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 알킬 및 치환 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
인접한 탄소 상의 R1 및 R2는 환을 형성할 수 있고, 동일한 탄소 상의 R1 및 R2는 함께 메틸렌기가 될 수 있으며;
n1은 0 내지 16으로부터 선택되는 정수이고, n2은 1 내지 9로부터 선택되는 정수이며;
n1에 의해 한정되는 탄소 사슬은 시클로알킬 또는 방향족 환을 포함할 수 있고;
n1에 의해 한정되는 탄소 사슬 내의 이중 결합의 경우, 이중 결합을 형성하는 탄소 상에 R1은 존재하고 R2는 부재하며;
R3은 수소, 알킬, 치환 알킬 및 오피오이드로부터 독립적으로 선택되며;
R3이 오피오이드인 경우, -O-는 부가적 오피오이드 R3에 존재하는 히드록실의 산소이고;
각각의 RAA는 단백질 구성 또는 비단백질 구성 아미노산 측쇄로부터 독립적으로 선택됨).
화학식 44의 다른 한 실시양태에서, n1은 0 내지 4의 정수이다.
또 다른 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 1, 2 또는 3이다. 다른 한 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 1, 2 또는 3이며, n2는 1 또는 2이고, R1, R2 및 R3은 각기 수소이다.
한 실시양태에서, n1은 1, 2 또는 3이며, n2는 1, 2 또는 3이다.
한 실시양태에서, n2는 1, 2, 3, 4 또는 5이다. 한 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 메프타지놀 화합물의 프로드러그 부분은 1 또는 2개의 아미노산(즉, n2는 1 또는 2임)을 가진다. 한 실시양태에서, n1은 1 또는 2이고, 한편 n2는 1, 2 또는 3이다.
한 실시양태에서, X는 -O-이고, n1은 0, 1 또는 2이며, n2는 1 또는 2이고, R3은 H이다. 다른 한 실시양태에서, R1 중 적어도 하나는
Figure pct00166
이다.
또 다른 메프타지놀의 실시양태에서, X는 -NH-이고, n1은 0, 1 또는 2이며, n2는 1 또는 2이고, R3은 H이다. 다른 한 실시양태에서, R1 중 적어도 하나는
Figure pct00167
이다.
한 바람직한 실시양태에서, n2는 1, 2 또는 3이고, 한편 R1, R2 및 R3은 H이다. 또 다른 실시양태에서, n2는 1이다. 또 다른 한 실시양태에서, n2는 2이다. 또 다른 한 실시양태에서, n2는 1 또는 2이고, 각각의 RAA는 독립적으로 단백질 구성 아미노산 측쇄이다.
한 실시양태에서, 화학식 44의 화합물은 단독 투여되는 메프타지놀에 비해, 적어도 10% 더 큰 메프타지놀의 경구 생체이용률을 제공한다.
화학식 44의 메프타지놀 프로드러그의 바람직한 실시양태는, 측쇄가 비극성 또는 지방족 아미노산을 포함하는 프로드러그이다. 그러한 한 프로드러그인 메프타지놀-[숙시닐-(S)-발린]에스테르가 이하 표시된다.
Figure pct00168
또 다른 메프타지놀의 실시양태에서, X는 -O-이고, n1은 1, 2, 3 또는 4이며, n2는 1, 2 또는 3이고, R3은 H이다. 다른 한 실시양태에서, R1 중 적어도 하나는 메틸이다.
한 메프타지놀의 실시양태에서, X는 -NH-이고, n1은 0, 1 또는 2이며, n2는 1 또는 2이고, R3은 H이다.
또 다른 메프타지놀의 실시양태에서, X는 -NH-이고, n1은 1, 2, 3 또는 4이며, n2는 1, 2 또는 3이고, R3은 H이다. 다른 한 실시양태에서, R1 중 적어도 하나는 메틸이다.
다른 한 메프타지놀의 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 2이고, R1 중 하나는 -CH3이고, R2 중 하나는 -CH3이다. 다른 한 실시양태에서, R3은 수소이다. 다른 한 실시양태에서, 메틸인 R1 및 R2 기 중 하나는 동일한 탄소 상에 존재한다.
한 메프타지놀의 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 2이고, R1 또는 R2 중 하나는 -CH3이다. 다른 한 실시양태에서, R3은 수소이다.
다른 한 메프타지놀의 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 3이고, R1 중 하나는 -CH3이고, R2 중 하나는 -CH3이다. 다른 한 실시양태에서, R3은 수소이다. 다른 한 실시양태에서, 메틸인 R1 및 R2 기 중 하나는 동일한 탄소 상에 존재한다.
한 메프타지놀의 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 2이고, R1 또는 R2 중 하나는
Figure pct00169
이다. 다른 한 실시양태에서, R3은 수소이다.
또 다른 메프타지놀의 실시양태는 이중 결합을 갖는 디카르복실산 링커를 통해 아미노산 또는 펩티드에 연결된 오피오이드 프로드러그에 관한 것이다. 이 실시양태에서, 말레산, 푸마르산, 시트라콘산, 아코니트산, 크로톤산 또는 글루타콘산은 디카르복실산 링커로 사용될 수 있다. 다른 한 실시양태에서, R3은 수소이다. 다른 한 실시양태에서, 단백질 구성 아미노산 측쇄는 발린, 류신 및 이소류신으로부터 선택된다.
또 다른 한 메프타지놀의 실시양태는 치환 말레산, 푸마르산, 또는 시트라콘산 디카르복실산 링커를 통해 아미노산 또는 펩티드에 연결된 오피오이드 프로드러그에 관한 것이다. 다른 한 실시양태에서, 링커는 3,3-디메틸말레산, 2,3-디메틸푸마르산, Z-메톡시부텐디오산 및 E-메톡시부텐디오산으로부터 선택된다. 다른 한 실시양태에서, R3은 수소이다.
일부 메프타지놀의 실시양태에서 이타콘산, 케토글루타르산 및 2-메틸렌 글루타르산은 또한 디카르복실산 링커로도 사용될 수 있다. 여기서, n1에 의해 한정되는 탄소들 중 하나의 탄소 상의 R1 및 R2는 함께 메틸렌기가 된다.
한 메프타지놀의 실시양태에서, 본 발명의 오피오이드 프로드러그는 방향족 환을 갖는 디카르복실산 링커를 통해 아미노산 또는 펩티드에 연결된다. 예를 들어 프탈산 (벤젠-1,2-디카르복실산) 및 테레프탈산 (벤젠-1,4-디카르복실산)은 디카르복실산 링커로 사용될 수 있다(양 경우 모두에서 n1은 6임).
또 다른 메프타지놀의 실시양태에는 아세틸(
Figure pct00170
) 기 또는 카르복실산기로 치환된 디카르복실산 링커를 통해 펩티드 또는 아미노산에 연결된 오피오이드 프로드러그가 포함된다. 다른 한 실시양태에서, n1은 2 또는 3이고, R3은 수소이다. 다른 한 실시양태에서, 디카르복실산 링커는
Figure pct00171
기로 추가 치환된다.
한 메프타지놀의 실시양태에서, 메프타지놀은 시트르산 링커를 통해 펩티드 또는 프로드러그에 연결된다. 시트르산 링커는 표 2에 제공된 바와 같은, 6개 이성체들 중 임의의 하나일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 메프타지놀 프로드러그는 디카르복실산 링커로서 표 1 또는 2에 개시된 디카르복실산을 이용한다.
또 다른 실시양태에서, R3은 오피오이드이고, 메프타지놀 및 부가적 오피오이드는 시트로일산 링커를 통해 연결된다. 이 실시양태에서, 시트로일산 링커 내의 부가적 카르복실산은 아미노산 또는 펩티드에 결합된다. 다른 한 실시양태에서, 부가적 오피오이드 R3은 메프타지놀이다.
본 발명에 사용하기에 바람직한 아미노산은 L 형태이다. 그러나, 본 발명은 또한 D 형태의 아미노산, 또는 D 및 L 형태의 아미노산들의 혼합물을 포함하는 화학식 44의 프로드러그도 고려한다.
한 실시양태에서, 화학식 44의 프로드러그는 발린, 류신, 이소류신, 알라닌, 및 글리신의 아미노산들 중 하나 이상을 포함하는 프로드러그 부분을 포함할 수 있다. 추가 실시양태는 비극성 방향족 아미노산, 트립토판 및 티로신과 함께 상기 및 다른 비극성 지방족 아미노산으로부터 유도된 프로드러그 순열을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 비단백질 구성 아미노산은 디펩티드에 포함되는 단일 아미노산 또는 또 다른 단쇄 펩티드로서, 본 발명의 프로드러그 부분(또는 이의 일부)으로 사용될 수 있다. 펩티드 실시양태에서, 펩티드는 비단백질 구성 아미노산만을 함유하거나, 단백질 구성 및 비단백질 구성 아미노산의 조합을 함유할 수 있다.
메프타지놀은 디카르복실산 링커, 예를 들어 말론산, 숙신산, 글루타르산 또는 다른 보다 긴 디카르복실산 링커 또는 이의 치환 유도체를 통해 아미노산 또는 단쇄 펩티드에 부착될 수 있다.
한 바람직한 디카르복실산 링커는 숙신산으로부터 유도될 수 있다. 이 링커를 이용하는 단일 아미노산 프로드러그에는 메프타지놀-[숙시닐-(S)-이소류신]에스테르, 메프타지놀-[숙시닐-(S)-류신]에스테르, 메프타지놀-[숙시닐-(S)-아스파르트산]에스테르, 메프타지놀-[숙시닐-(S)-메티오닌]에스테르, 메프타지놀-[숙시닐-(S)-히스티딘]에스테르, 메프타지놀-[숙시닐-(S)-티로신]에스테르 및 메프타지놀-[숙시닐-(S)-세린]에스테르가 포함된다.
디카르복실산 링커를 이용하는 메프타지놀의 바람직한 디펩티드 프로드러그에는 메프타지놀-[숙시닐-(S)-발린-발린]에스테르, 메프타지놀-[숙시닐-(S)-이소류신-이소류신]에스테르 및 메프타지놀-[숙시닐-(S)-류신-류신]에스테르가 포함된다.
오피오이드를 아미노산 또는 펩티드 프로드러그 부분에 부착하기 위한 비치환 디카르복실산 링커의 사용에 대한 대안으로서, 다른 치환 디카르복실산 링커가 이용될 수 있다. 예를 들어, 메틸 말론산이 사용될 수 있다. 그러한 치환 디카르복실산 링커는 바람직하게는 치료되는 피험체에서 자연 발생이고, 즉 비외인성이다.
메프타지놀과 사용하기 위한 디카르복실산 링커의 예가 표 1 및 2에 나와 있다.
메프타지놀의 대표적 발린 프로드러그가 표 7에 나와 있다. 이 예는 본 발명에 의해 포괄되는 메프타지놀 프로드러그의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 발린은 다른 단일 아미노산 또는 펩티드로 용이하게 치환되어, 다른 디카르복실산 연결 메프타지놀 프로드러그를 형성할 수 있다.
Figure pct00172
본 발명은 또한 메프타지놀 대사물질(예를 들어, 에틸-히드록실화 메프타지놀(3-[3-(2-히드록시-에틸)-1-메틸-퍼히드로-아제핀-3-일]-페놀), (3-[3-(2-카르복시-에틸)-1-메틸-퍼히드로-아제핀-3-일]-페놀), des-메틸 메프타지놀, 2-옥소메프타지놀 및 7-옥소메프타지놀)이 이용되는 메프타지놀 프로드러그도 고려한다. 그러므로, 한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 44a의 메프타지놀 및 메프타지놀 대사물질 프로드러그, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 화학식 44a의 실시양태에서, O1, X, R1, R2, R3, RAA, n1 및 n2는 화학식 44에서와 같이 정의된다.
[화학식 44a]
Figure pct00173
(식 중에서,
A는 O 및 S로부터 선택되고,
M 및 W은 독립적으로 O이거나 부재하며, M 및 W 중 단지 하나만이 임의의 한 원자 상에 존재할 수 있고,
Z은 메틸, CH2OH 또는 COOH이고,
R1은 H 또는 메틸이며,
Z가 CH2OH 또는 COOH이면, M 및 W는 모두 부재하고, R1은 메틸이고,
M 또는 W이 존재하는 경우, Z 및 R1은 모두 메틸이며,
R1이 H이면, M 및 W 모두는 부재하며, 한편 Z는 메틸이고,
O1은 비결합 메프타지놀에 존재하는 페놀의 산소 원자이고;
X는 (-NH-) 또는 (-O-)이거나, 부재하며;
각각의 R2 및 R3은 수소, 알콕시,
Figure pct00174
카르복실, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 알킬 및 치환 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
인접한 탄소 상의 R2 및 R3은 환을 형성할 수 있고, 동일한 탄소 상의 R2 및 R3은 메틸렌기를 형성할 수 있으며;
n1은 0 내지 16으로부터 선택되는 정수이고, n2은 1 내지 9로부터 선택되는 정수이며;
n1에 의해 한정되는 탄소 사슬은 시클로알킬 또는 방향족 환을 포함할 수 있고;
n1에 의해 한정되는 탄소 사슬 내의 이중 결합의 경우, 이중 결합을 형성하는 탄소 상에 R1은 존재하고 R2는 부재하며;
R4는 수소, 알킬, 치환 알킬 및 오피오이드로부터 독립적으로 선택되고;
R4가 오피오이드인 경우, -O-는 부가적 오피오이드 R4에 존재하는 히드록실의 산소이며;
각각의 RAA는 단백질 구성 또는 비단백질 구성 아미노산 측쇄로부터 독립적으로 선택됨).
화학식 44a의 다른 한 실시양태에서, n1은 0 내지 4의 정수이다.
또 다른 화학식 44a의 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 1, 2 또는 3이다. 다른 한 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 1, 2 또는 3이며, n2는 1 또는 2이고, R1, R2 및 R3은 각기 수소이다.
한 화학식 44a의 실시양태에서, n1은 1, 2 또는 3이며, n2는 1, 2 또는 3이다.
한 실시양태에서, 화학식 44a의 프로드러그는 발린, 류신, 이소류신, 알라닌, 및 글리신의 아미노산들 중 하나 이상을 포함하는 프로드러그 부분을 포함할 수 있다. 추가 실시양태는 비극성 방향족 아미노산, 트립토판 및 티로신과 함께 상기 및 다른 비극성 지방족 아미노산으로부터 유도된 프로드러그 순열을 포함할 수 있다.
화학식 44a의 N-탈메틸화 메프타지놀 프로드러그의 바람직한 실시양태는, 측쇄가 비극성 또는 지방족 아미노산을 포함하는 프로드러그이다. 그러한 한 프로드러그가 이하에 표시된다.
Figure pct00175
본 발명의 히드로코돈 프로드러그
한 실시양태에서, 본 발명의 프로드러그는 하기 화학식 45의 히드로코돈 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure pct00176
(식 중에서,
O1은 히드로코돈의 에놀화된 산소 원자이고;
X는 (-NH-) 또는 (-O-)이거나, 부재하며;
각각의 R1 및 R2는 수소, 알콕시,
Figure pct00177
카르복실, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 알킬 및 치환 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
인접한 탄소 상의 R1 및 R2는 환을 형성할 수 있고, 동일한 탄소 상의 R1 및 R2는 함께 메틸렌기가 될 수 있으며;
n1은 0 내지 16으로부터 선택되는 정수이고, n2은 1 내지 9로부터 선택되는 정수이며;
n1에 의해 한정되는 탄소 사슬은 시클로알킬 또는 방향족 환을 포함할 수 있고;
n1에 의해 한정되는 탄소 사슬 내의 이중 결합의 경우, 이중 결합을 형성하는 탄소 상에 R1은 존재하고 R2는 부재하며;
R3은 수소, 알킬, 치환 알킬 및 오피오이드로부터 독립적으로 선택되며;
R3이 오피오이드인 경우, -O-는 부가적 오피오이드 R3에 존재하는 히드록실의 산소이고;
각각의 RAA는 단백질 구성 또는 비단백질 구성 아미노산 측쇄로부터 독립적으로 선택됨).
화학식 45의 다른 한 실시양태에서, n1은 0 내지 4의 정수이다. 또 다른 한 화학식 45 실시양태에서, 프로드러그는 N- 또는 O-탈메틸화된 것이다.
또 다른 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 1, 2 또는 3이다. 다른 한 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 1, 2 또는 3이며, n2는 1 또는 2이고, R1, R2 및 R3은 각기 수소이다. 다른 한 실시양태에서, 프로드러그는 N- 또는 O-탈메틸화된 것이다.
한 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 1, 2 또는 3이며, n2는 1, 2 또는 3이다. 다른 한 실시양태에서, R1 중 적어도 하나는
Figure pct00178
또는
Figure pct00179
이다. 다른 한 실시양태에서, 프로드러그는 N- 또는 O-탈메틸화된 것이다.
한 실시양태에서, X는 -O-이고, n1은 0, 1 또는 2이며, n2는 1 또는 2이고, R5는 H이다. 또 다른 히드로코돈 실시양태에서, X는 -NH-이고, n1은 0, 1 또는 2이며, n2는 1 또는 2이고, R5는 H이다. 다른 한 실시양태에서, R1 중 적어도 하나는
Figure pct00180
또는
Figure pct00181
이다. 다른 한 실시양태에서, 프로드러그는 N- 또는 O-탈메틸화된 것이다.
한 실시양태에서, n2는 1, 2, 3, 4 또는 5이다. 한 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 히드로코돈 화합물의 프로드러그 부분은 1 또는 2개의 아미노산(즉, n2는 1 또는 2임)을 가진다. 한 실시양태에서, n1은 1 또는 2이고, 한편 n2는 1, 2 또는 3이다. 다른 한 실시양태에서, R1 중 적어도 하나는
Figure pct00182
또는
Figure pct00183
이다. 다른 한 실시양태에서, 프로드러그는 N- 또는 O-탈메틸화된 것이다.
한 바람직한 실시양태에서, n2는 1, 2 또는 3이고, 한편 R3, R4 및 R5는 H이다. 또 다른 실시양태에서, n2는 1이다. 또 다른 한 실시양태에서, n2는 2이다. 또 다른 한 실시양태에서, n2는 1 또는 2이고, 각각의 RAA는 독립적으로 단백질 구성 아미노산 측쇄이다. 다른 한 실시양태에서, 각각의 R3, R4 및 R5는 H이다. 다른 한 실시양태에서, 프로드러그는 N- 또는 O-탈메틸화된 것이다.
한 실시양태에서, 화학식 45의 화합물은 단독 투여되는 히드로코돈에 비해, 적어도 10% 더 큰 히드로코돈의 경구 생체이용률을 제공한다. 다른 한 실시양태에서, 프로드러그는 N- 또는 O-탈메틸화된 것이다.
한 바람직한 히드로코돈 실시양태에서, 본 발명은 이하에 나와 있는 단일 아미노산 프로드러그 히드로코돈-[숙시닐-(S)-발린]에놀 에스테르를 비롯한, 비극성 또는 지방족 아미노산을 포함하는 히드로코돈 프로드러그에 관한 것이다.
Figure pct00184
한 바람직한 실시양태에서, 히드로코돈의 단일 아미노산 프로드러그는 이하에 나와 있는 히드로코돈-[숙시닐-(S)-발린]에놀의 트리플루오로아세테이트 염이다.
Figure pct00185
히드로코돈의 다른 단일 아미노산 프로드러그에는 히드로코돈-[숙시닐-(S)-이소류신]에놀 에스테르, 히드로코돈-[숙시닐-(S)-류신]에놀 에스테르, 히드로코돈-[숙시닐-(S)-아스파르트산]에놀 에스테르, 히드로코돈-[숙시닐-(S)-메티오닌]에놀 에스테르, 히드로코돈-[숙시닐-(S)-히스티딘]에놀 에스테르, 히드로코돈-[숙시닐-(S)-티로신]에놀 에스테르 및 히드로코돈-[숙시닐-(S)-세린]에놀 에스테르가 포함된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 히드로코돈 프로드러그는 O- 또는 N-탈메틸화된 것이다.
한 바람직한 히드로코돈 디펩티드의 실시양태에서, 본 발명은 디펩티드 프로드러그 히드로코돈-[숙시닐-(S)-발린-발린]에놀 에스테르, 히드로코돈-[숙시닐-(S)-이소류신-이소류신]에놀 에스테르 및 히드로코돈-[숙시닐-(S)-류신-류신]에놀 에스테르에 관한 것이다. 다른 한 실시양태에서, 상기 프로드러그는 N- 또는 O-탈메틸화된 것이다.
또 다른 히드로코돈 실시양태에서, X는 -O-이고, n1은 1, 2, 3 또는 4이며, n2는 1, 2 또는 3이고, R3은 H이다. 다른 한 실시양태에서, R1 중 적어도 하나는 메틸이다.
한 히드로코돈 실시양태에서, X는 -NH-이고, n1은 0, 1 또는 2이며, n2는 1 또는 2이고, R3은 H이다.
또 다른 히드로코돈 실시양태에서, X는 -NH-이고, n1은 1, 2, 3 또는 4이며, n2는 1, 2 또는 3이고, R3은 H이다. 다른 한 실시양태에서, R1 중 적어도 하나는 메틸이다.
다른 한 히드로코돈 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 2이고, R1 중 하나는 -CH3이며, R2 중 하나는 -CH3이다. 다른 한 실시양태에서, R3은 수소이다. 다른 한 실시양태에서, 메틸인 R1 및 R2 기 중 하나는 동일한 탄소 상에 존재한다.
한 히드로코돈 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 2이며, R1 또는 R2 중 하나는 -CH3이다. 다른 한 실시양태에서, R3은 수소이다.
다른 한 히드로코돈 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 3이며, R1 중 하나는 -CH3이고, R2 중 하나는 -CH3이다. 다른 한 실시양태에서, R3은 수소이다. 다른 한 실시양태에서, 메틸인 R1 및 R2 기 중 하나는 동일한 탄소 상에 존재한다.
한 히드로코돈 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 2이고, R1 또는 R2 중 하나는
Figure pct00186
이다. 다른 한 실시양태에서, R3은 수소이다.
또 다른 히드로코돈 실시양태는 이중 결합을 갖는 디카르복실산 링커를 통해 아미노산 또는 펩티드에 연결된 오피오이드 프로드러그에 관한 것이다. 이 실시양태에서, 말레산, 푸마르산, 시트라콘산, 아코니트산, 크로톤산 또는 글루타콘산은 디카르복실산 링커로 사용될 수 있다. 다른 한 실시양태에서, R3은 수소이다. 다른 한 실시양태에서, 단백질 구성 아미노산 측쇄는 발린, 류신 및 이소류신으로부터 선택된다.
또 다른 한 히드로코돈 실시양태는 치환 말레산, 푸마르산, 또는 시트라콘산 디카르복실산 링커를 통해 아미노산 또는 펩티드에 연결된 오피오이드 프로드러그에 관한 것이다. 다른 한 실시양태에서, 링커는 3,3-디메틸말레산, 2,3-디메틸푸마르산, Z-메톡시부텐디오산 및 E-메톡시부텐디오산으로부터 선택된다. 다른 한 실시양태에서, R3은 수소이다.
일부 히드로코돈 실시양태에서, 이타콘산, 케토글루타르산 및 2-메틸렌 글루타르산은 또한 디카르복실산 링커로도 사용될 수 있다. 여기서, n1에 의해 한정되는 탄소들 중 하나의 탄소 상의 R1 및 R2는 함께 메틸렌기가 된다.
한 히드로코돈 실시양태에서, 본 발명의 오피오이드 프로드러그는 방향족 환을 갖는 디카르복실산 링커를 통해 아미노산 또는 펩티드에 연결된다. 예를 들어 프탈산 (벤젠-1,2-디카르복실산) 및 테레프탈산 (벤젠-1,4-디카르복실산)은 디카르복실산 링커로 사용될 수 있다(양 경우 모두에서 n1은 6임).
다른 히드로코돈 실시양태는 아세틸(
Figure pct00187
) 기 또는 카르복실산기로 치환된 디카르복실산 링커를 통해 펩티드 또는 아미노산에 연결된 오피오이드 프로드러그를 포함한다. 다른 한 실시양태에서, n1은 2 또는 3이고, R3은 수소이다. 다른 한 실시양태에서, 디카르복실산 링커는
Figure pct00188
기로 추가 치환된다.
한 실시양태에서, 히드로코돈은 시트르산 링커를 통해 펩티드 또는 프로드러그에 연결된다. 시트르산 링커는 표 2에 제공된 바와 같은, 6개 이성체들 중 임의의 하나일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 히드로코돈 프로드러그는 디카르복실산 링커로서 표 1 또는 2에 개시된 디카르복실산을 이용한다.
또 다른 실시양태에서, R3은 오피오이드이고, 히드로코돈 및 부가적 오피오이드는 시트로일산 링커를 통해 연결된다. 이 실시양태에서, 시트로일산 링커 내의 부가적 카르복실산은 아미노산 또는 펩티드에 결합된다. 다른 한 실시양태에서, 부가적 오피오이드 R3은 히드로코돈이다.
추가 실시양태는 비극성 방향족 아미노산, 트립토판 및 티로신을 가지는 상기 비극성 지방족 아미노산으로부터 뽑은 순열을 포함할 수 있다.
또한, 비단백질 구성 아미노산은 또한 펩티드의 단일 아미노산 또는 부분으로서, 프로드러그 부분으로 사용될 수 있다. 비단백질 구성 아미노산을 포함하는 펩티드는 비단백질 구성 아미노산만을 함유하거나, 단백질 구성 및 비단백질 구성 아미노산의 조합을 함유할 수 있다.
상기 기재된 바람직한 아미노산은 모두 L 형태이다. 그러나, 본 발명은 또한 D 형태의 아미노산, 또는 D 및 L 형태의 아미노산들의 혼합물을 포함하는 히드로코돈 프로드러그도 고려한다.
한 바람직한 실시양태에서, 디카르복실산 링커는 숙신산이다. 본 발명의 범주 내의 다른 디카르복실산 링커에는 말론산, 글루타르산, 아디프산, 또는 다른 보다 긴 디카르복실산 또는 이의 치환 유도체가 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
오피오이드를 아미노산 또는 펩티드 프로드러그 부분에 부착하기 위한 디카르복실산 링커의 사용에 대한 대안으로서, 다른 치환 디카르복실산 링커가 이용될 수 있다. 예를 들어, 메틸 말론산이 사용될 수 있다. 그러한 치환 디카르복실산 링커는 바람직하게는 치료되는 피험체에서 자연 발생이고, 즉 비외인성이다. 히드로코돈과 사용하기 위한 링커의 예가 표 1 및 2에 나와 있다.
본 발명의 날부핀 프로드러그
한 실시양태에서, 본 발명의 프로드러그는 하기 화학식 46의 신규 날부핀 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure pct00189
(식 중에서,
R1 및 R2는
Figure pct00190
부터 독립적으로 선택되고;
각각의 O1은 독립적으로 비결합 형태의 날부핀에 존재하는 산소 원자이며;
각각의 X는 독립적으로 (-NH-) 또는 (-O-)이거나, 부재하며;
각각의 R3 및 R4는 수소, 알콕시,
Figure pct00191
카르복실, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 알킬 및 치환 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
인접한 탄소 상의 R3 및 R4는 환을 형성할 수 있고, 동일한 탄소 상의 R3 및 R4는 함께 메틸렌기가 될 수 있으며;
각각의 n1은 독립적으로 0 내지 16으로부터 선택되는 정수이고, 각각의 n2는 1 내지 9의 정수로부터 독립적으로 선택되며;
n1에 의해 한정되는 탄소 사슬은 시클로알킬 또는 방향족 환을 포함할 수 있고;
n1에 의해 한정되는 탄소 사슬 내의 이중 결합의 경우, 이중 결합을 형성하는 탄소 상에 R3은 존재하고 R4는 부재하며;
각각의 R5는 수소, 알킬, 치환 알킬 기 및 오피오이드로부터 독립적으로 선택되며;
R5가 오피오이드일 때, -O-는 부가적 오피오이드 R5에 존재하는 히드록실의 산소이고;
각각의 RAA는 단백질 구성 또는 비단백질 구성 아미노산 측쇄로부터 독립적으로 선택되며;
R1 및 R2 중 적어도 하나는
Figure pct00192
임).
다른 한 화학식 46의 실시양태에서, n1은 0 내지 4의 정수이다. 다른 한 실시양태에서, 날부핀 프로드러그는 N-탈알킬화된 것이다.
또 다른 화학식 46의 실시양태에서, R2는
Figure pct00193
이다.
다른 한 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 1, 2 또는 3이다. 다른 한 실시양태에서, 날부핀 프로드러그는 N-탈알킬화된 것이다.
한 실시양태에서, R1은
Figure pct00194
이고, X는 부재하고, n1은 0, 1, 2 또는 3이며, n2는 1, 2 또는 3이고, R3, R4 및 R5는 각기 H이다. 다른 한 실시양태에서, n1은 2이다. 또 다른 실시양태에서, R1은
Figure pct00195
이고, X는 부재하고, n1은 0, 1, 2 또는 3이며, n2는 1, 2, 3, 4 또는 5이고, R3, R4 및 R5는 각기 H이다. 다른 한 실시양태에서, n1은 2이다. 다른 한 실시양태에서, 날부핀 프로드러그는 N-탈알킬화된 것이다.
한 실시양태에서, R2는
Figure pct00196
이고, X는 부재하고, n1은 0, 1, 2 또는 3이며, n2는 1, 2 또는 3이고, R3, R4 및 R5는 각기 H이다. 다른 한 실시양태에서, n1은 2이다. 또 다른 실시양태에서, R2는
Figure pct00197
이고, X는 부재하고, n1은 0, 1, 2 또는 3이며, n2는 1, 2, 3, 4 또는 5이고, R3, R4 및 R5는 각기 H이다. 다른 한 실시양태에서, n1은 2이다. 다른 한 실시양태에서, 날부핀 프로드러그는 N-탈알킬화된 것이다.
한 실시양태에서, R1은
Figure pct00198
이고, X는 -O-이고, n1은 0, 1 또는 2이며, n2는 1 또는 2이고, R5는 H이다. 다른 한 실시양태에서, n1은 2이다. 한 실시양태에서, R1은
Figure pct00199
이고, X는 -NH-이고, n1은 0, 1 또는 2이며, n2는 1 또는 2이고, R5는 H이다. 다른 한 실시양태에서, n1은 2이다. 다른 한 실시양태에서, 날부핀 프로드러그는 N-탈알킬화된 것이다.
한 실시양태에서, R2는
Figure pct00200
이고, X는 -O-이고, n1은 0, 1, 2 또는 3이며, n2는 1 또는 2이고, R5는 H이다. 다른 한 실시양태에서, n1은 2이다. 한 실시양태에서, R2는
Figure pct00201
이고, X는 -NH-이며, n1은 0, 1, 2 또는 3이며, n2는 1 또는 2이고, R5는 H이다. 다른 한 실시양태에서, n1은 2이다. 다른 한 실시양태에서, 날부핀 프로드러그는 N-탈알킬화된 것이다.
한 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 1, 2 또는 3이며, n2는 1, 2 또는 3이다. 한 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 1 또는 2이며, n2는 1, 2, 3, 4 또는 5이다. 다른 한 실시양태에서, 날부핀 프로드러그는 N-탈알킬화된 것이다.
한 실시양태에서, R1은
Figure pct00202
이고, n1은 1, 2 또는 3이며, n2는 1 또는 2이고, R3 중 적어도 하나는
Figure pct00203
이다. 한 실시양태에서, R2는
Figure pct00204
이고, n1은 1, 2 또는 3이며, n2는 1 또는 2이고, R3 중 적어도 하나는
Figure pct00205
이다. 다른 한 실시양태에서, 날부핀 프로드러그는 N-탈알킬화된 것이다.
한 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 날부핀 프로드러그는 하나의 프로드러그 부분을 가지고, 그 프로드러그 부분은 1 또는 2개의 아미노산(즉, n2는 1 또는 2임)을 가진다. 한 실시양태에서, 본 발명의 날부핀 프로드러그는 하나의 프로드러그 부분을 가지고, n1은 1 또는 2이고, 한편 n2는 1, 2 또는 3이다. 다른 한 실시양태에서, 날부핀 프로드러그는 N-탈알킬화된 것이다.
한 바람직한 실시양태에서, n2는 1, 2 또는 3이고, 한편 R3, R4 및 R5는 H이다. 또 다른 실시양태에서, n2는 1이다. 또 다른 한 실시양태에서, n2는 2이다. 또 다른 한 실시양태에서, n2는 1 또는 2이고, 각각의 RAA는 독립적으로 단백질 구성 아미노산 측쇄이다. 다른 한 실시양태에서, 날부핀 프로드러그는 N-탈알킬화된 것이다.
또 다른 날부핀의 실시양태에서, X는 -O-이고, n1은 1, 2, 3 또는 4이며, n2는 1, 2 또는 3이고, R5는 H이다. 다른 한 실시양태에서, R3 중 적어도 하나는 메틸이다.
한 날부핀의 실시양태에서, X는 -NH-이고, n1은 0, 1 또는 2이며, n2는 1 또는 2이고, R5는 H이다.
또 다른 날부핀의 실시양태에서, X는 -NH-이고, n1은 1, 2, 3 또는 4이며, n2는 1, 2 또는 3이고, R5는 H이다. 다른 한 실시양태에서, R3 중 적어도 하나는 메틸이다.
다른 한 날부핀의 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 2이고, R3 중 하나는 -CH3이며, R4 중 하나는 -CH3이다. 다른 한 실시양태에서, R5는 수소이다. 다른 한 실시양태에서, 메틸인 R3 및 R4 기 중 하나는 동일한 탄소 원자 상에 있다.
한 날부핀의 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 2이고, R3 또는 R4 중 하나는 -CH3이다. 다른 한 실시양태에서, R5는 수소이다.
다른 한 날부핀의 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 3이고, R3 중 하나는 -CH3이며, R4 중 하나는 -CH3이다. 다른 한 실시양태에서, R5는 수소이다. 다른 한 실시양태에서, 메틸인 R3 및 R4 기 중 하나는 동일한 탄소 상에 존재한다.
한 날부핀의 실시양태에서, X는 부재하고, n1은 2이고, R3 또는 R4 중 하나는
Figure pct00206
이다. 다른 한 실시양태에서, R5는 수소이다.
또 다른 날부핀의 실시양태는 이중 결합을 갖는 디카르복실산 링커를 통해 아미노산 또는 펩티드에 연결된 날부핀 프로드러그에 관한 것이다. 이 실시양태에서, 말레산, 푸마르산, 시트라콘산, 아코니트산, 크로톤산 또는 글루타콘산은 디카르복실산 링커로 사용될 수 있다. 다른 한 실시양태에서, R5는 수소이다. 다른 한 실시양태에서, 단백질 구성 아미노산 측쇄는 발린, 류신 및 이소류신으로부터 선택된다.
또 다른 한 날부핀의 실시양태는 치환 말레산, 푸마르산, 또는 시트라콘산 디카르복실산 링커를 통해 아미노산 또는 펩티드에 연결된 날부핀 프로드러그에 관한 것이다. 다른 한 실시양태에서, 링커는 3,3-디메틸말레산, 2,3-디메틸푸마르산, Z-메톡시부텐디오산 및 E-메톡시부텐디오산으로부터 선택된다. 다른 한 실시양태에서, R5는 수소이다.
일부 날부핀의 실시양태에서, 이타콘산, 케토글루타르산 및 2-메틸렌 글루타르산은 또한 디카르복실산 링커로도 사용될 수 있다. 여기서, n1에 의해 한정되는 한 탄소 상의 R3 및 R4는 함께 메틸렌기가 된다.
한 날부핀의 실시양태에서, 본 발명의 날부핀 프로드러그는 방향족 환을 갖는 디카르복실산 링커를 통해 아미노산 또는 펩티드에 연결된다. 예를 들어 프탈산 (벤젠-1,2-디카르복실산) 및 테레프탈산 (벤젠-1,4-디카르복실산)은 디카르복실산 링커로 사용될 수 있다(양 경우 모두에서 n1은 6임).
또 다른 날부핀의 실시양태는 아세틸(
Figure pct00207
) 기 또는 카르복실산기로 치환된 디카르복실산 링커를 통해 펩티드 또는 아미노산에 연결된 날부핀 프로드러그를 포함한다. 다른 한 날부핀의 실시양태에서, n1은 2 또는 3이고, R3은 수소이다. 다른 한 실시양태에서, 디카르복실산 링커는
Figure pct00208
기로 추가 치환된다.
한 실시양태에서, 날부핀은 시트르산 링커를 통해 펩티드 또는 프로드러그에 연결된다. 시트르산 링커는 표 2에 제공된 바와 같은, 6개 이성체들 중 임의의 하나일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 날부핀 프로드러그는 디카르복실산 링커로서 표 1 또는 2에 개시된 디카르복실산을 이용한다.
또 다른 실시양태에서, R5는 오피오이드이고, 날부핀 및 부가적 오피오이드는 시트로일산 링커를 통해 연결된다. 이 실시양태에서, 시트로일산 링커 내의 부가적 카르복실산은 아미노산 또는 펩티드에 결합된다. 다른 한 실시양태에서, 부가적 오피오이드 R5는 날부핀이다.
다른 한 실시양태에서, 본 발명의 날부핀 프로드러그는 화학식 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54 및 55의 날부핀 프로드러그, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다. 화학식 48 내지 56에 있어, O1, R3, R4, R5, n1 및 n2는 화학식 46에서와 같이 정의된다.
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
다른 한 화학식 47 내지 55의 실시양태에서, 날부핀 프로드러그는 N-탈알킬화된 것이다.
또 다른 실시양태에서, 날부핀 프로드러그는, X가 하나에는 존재하나 다른 하나에는 존재하지 않는(상기 화학식에는 도시되어 있지 않음) 2개의 프로드러그 부분을 가질 수 있다.
본 발명의 날부핀 프로드러그의 바람직한 실시양태는, 측쇄가 이하에 나와 있는 단일 아미노산 프로드러그 날부핀 숙시닐 발린 에스테르를 비롯한, 비극성 또는 지방족 아미노산을 포함하는 프로드러그이다.
Figure pct00218
날부핀의 다른 단일 아미노산 프로드러그에는 날부핀-[숙시닐-(S)-이소류신]에스테르, 날부핀-[숙시닐-(S)-류신]에스테르, 날부핀-[숙시닐-(S)-아스파르트산]에스테르, 날부핀-[숙시닐-(S)-메티오닌]에스테르, 날부핀-[숙시닐-(S)-히스티딘]에스테르, 날부핀-[숙시닐-(S)-티로신]에스테르 및 날부핀-[숙시닐-(S)-세린]에스테르가 포함된다. 본 발명의 다른 한 실시양태에서, 상기 열거된 프로드러그는 N-탈알킬화된 것이다.
한 바람직한 날부핀 디펩티드의 실시양태에서, 본 발명은 디펩티드 프로드러그 날부핀-[숙시닐-(S)-발린-발린]에스테르, 날부핀-[숙시닐-(S)-이소류신-이소류신]에스테르 및 날부핀-[숙시닐-(S)-류신-류신]에스테르에 관한 것이다. 본 발명의 다른 한 실시양태에서, 상기 열거된 프로드러그는 N-탈알킬화된 것이다.
또 다른 실시양태에서, 날부핀 프로드러그 부분 순열은 발린, 류신, 이소류신, 알라닌 및 글리신으로부터 유도될 수 있다. 또 다른 실시양태는 비극성 방향족 아미노산, 트립토판 및 티로신을 가지는 상기 비극성 지방족 아미노산으로부터 뽑은 순열을 포함할 수 있다.
또한, 비단백질 구성 아미노산은 또한 펩티드의 단일 아미노산 또는 부분으로서, 날부핀 프로드러그 내의 프로드러그 부분으로 사용될 수 있다. 비단백질 구성 아미노산을 포함하는 펩티드는 비단백질 구성 아미노산만을 함유하거나, 단백질 구성 및 비단백질 구성 아미노산의 조합을 함유할 수 있다.
날부핀 프로드러그 화합물에 대한 상기 기재된 바람직한 아미노산은 모두 L 형태이다. 그러나, 본 발명은 또한 D 형태의 아미노산, 또는 D 및 L 형태의 아미노산들의 혼합물을 포함하는 날부핀 프로드러그도 고려한다.
한 바람직한 날부핀의 실시양태에서, 디카르복실산 링커는 숙신산으로부터 유도될 수 있다. 본 발명의 범주 내의 다른 디카르복실산 링커에는 말론산, 글루타르산, 아디프산, 또는 다른 보다 긴 디카르복실산 또는 이의 치환 유도체가 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
날부핀을 아미노산 또는 펩티드 프로드러그 부분에 부착하기 위한 디카르복실산 링커의 사용에 대한 대안으로서, 다른 치환 디카르복실산 링커가 이용될 수 있다. 예를 들어, 메틸 말론산이 사용될 수 있다. 그러한 치환 디카르복실산 링커는 바람직하게는 치료되는 피험체에서 자연 발생이고, 즉 비외인성이다. 본 발명의 날부핀 프로드러그와 사용하기 위한 디카르복실산 링커의 예가 표 1 및 2에 나와 있다. 이는 아미노산 또는 단쇄 펩티드, 예를 들어 발린에 접합될 수 있다.
본 발명의 화합물의 이점
어떠한 특정 이론에 국한되고자 함은 아니나, 본 발명의 오피오이드 프로드러그의 아미노산 또는 펩티드 부분(예를 들어, 화학식 1 내지 55 중 임의의 것의 아미노산 또는 펩티드 부분)은 약물의 흡수를 수행하기 위해 소화관 내 고유의 디- 및 트리펩티드 수송체 Pept1을 선택적으로 이용하는 것으로 판단된다. 후속하여, 오피오이드 진통제가 부분적으로 혈장 내에 존재하는, 간내 및 간외 히드롤라제에 의해 아미노산 또는 펩티드 프로드러그로부터 방출되는 것으로 판단된다.
또한, 본 발명의 프로드러그(예를 들어, 화학식 1 내지 55의 프로드러그)는 모 화합물의 각 오피오이드 결합 성질을 일시적으로 감소시키고, 오피오이드 또는 다른 수용체 상의 위 루멘 내의 국소 오피오이드 작용에 대한 임의의 가능성을 최소화한다. 그러나, 본 발명의 오피오이드 프로드러그는 일단 흡수되면, 혈장 및 간 에스테라제에 의해 약리학적으로 활성인 오피오이드 종으로 대사되어, 이는 이어서 중추적 매개 진통 효과를 나타낼 수 있게 된다.
오피오이드 투여와 관련된 좋지 않은 GI 부작용의 감소도 또한 본 발명의 프로드러그를 이용하는 이점을 더할 수 있다. 일시적으로 불활성화된 오피오이드의 경구 투여는 흡수 과정 중에 위벽 내 μ-오피오이드 수용체에의 활성 약물 종의 접근을 저지한다. 이 말초 μ-오피오이드 수용체가 위 수송에 작용하는 역할은 말초 한정 마약성 길항제, 예컨대 알비모판, 메틸날트렉손 및 날록손의 동시 투여에 의해 최근 입증되었다(문헌 [Linn and Steinbrook (2007). Tech in Reg. Anaes. and Pain Management 11, 27-32]). 통상 변비를 유발하는 오피오이드 진통제, 예컨대 옥시코돈과의 상기 활성제의 동시 투여는, 전신 매개 통각상실증에 좋지 않은 영향을 미치지 않으면서, 위 수송에 대한 효과를 감소시키는 것으로 나타났다. 따라서, 일시적으로 불활성화된 오피오이드의 경구 투여는 마찬가지로 말초 μ-오피오이드 길항제의 동시 투여의 필요없이 상기와 같은 국소 매개 변비의 문제를 피할 수 있다.
본원에 기재된 오피오이드의 약물동력학적 성질의 향상은 본 발명의 프로드러그의 또 다른 이점이다. 본 발명의 프로드러그의 경구 투여는 광위적 1회 통과 대사 가능성 및 궁극적으로 낮게 되는 생체이용률로부터의 일시적 보호를 제공하고, 이에 따라 달성되는 혈장 내 약물 수준의 변동성을 제공한다. 프로드러그 부분에 의한 대사적으로 영향받기 쉬운 페놀 또는 히드록실 작용기의 상기와 같은 일시적 차단은 약물의 1회 통과 대사를 확실히 감소시키고, 각 오피오이드의 경구 생체이용률을 향상시킨다. 또한, 프로드러그의 투여는 또한 프로드러그의 혈장 저장고로부터의 약물의 연속적 발생의 결과로서 혈장 내 약물의 유지를 초래할 수 있다.
본 발명의 프로드러그에 의해 제공되는 생체이용률의 향상은 피험체들 내 및 피험체들 간의 진통 반응의 예측가능성((1) 개별 피험체 및 (2) 피험체 집단의 양자 모두에 대한 진통 반응 및 혈장 내 약물의 변동성이 보다 적을 가능성)이 보다 크도록 하기 쉽고, 이에 따라 피험체의 순응성이 향상된다.
본원에 제시된 프로드러그의 또 다른 가능한 이점은 정맥내 또는 비강내 남용 가능성의 감소이다. 초기에 불활성인 오피오이드 프로드러그는, 그 프로드러그가 유리 오피오이드의 투여에 비해, 피크 활성 약물 수준을 보다 느린 속도로 달성하기 때문에 정맥내 남용에 대한 성형을 감소시킬 수 있다. 이는 가능한 남용자들에 대한 감소된 "도취 돌진(euphoric rush)"을 제공할 수 있다. 비강내 남용은 또한 비강 점막을 통한 친수성 프로드러그의 낮은 흡수 가능성이 보다 큼으로 인해 감소될 수도 있다. 이는 모 오피오이드와 본원에 기재된 매우 수용성인 아미노산 또는 펩티드 프로드러그 간의 물리화학적 성질의 심한 차이의 결과일 것이다. 아미노산/펩티드 프로드러그는 높은 수중 용해도와 낮은 LogP 값으로 인해 단순 확산에 의해 흡수되기 쉽지 않다. 그 대신, 그것은 위에 존재하는 동안에는 필수적으로 비강 점막에는 부재하는 활성 수송체, 예컨대 Pept1에 의존할 것이다.
본 발명의 용도 및 방법
본 발명의 한 실시양태는 본 치료가 필요한 피험체에서 질환을 오피오이드로 치료하는 방법이다. 본 방법은 치료 유효량(예를 들어, 진통 유효량)의 본 발명의 오피오이드 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화학식 1 내지 55 중 임의의 것의 프로드러그)를 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함한다. 질환은 오피오이드로 치료가능한 것일 수 있다. 예를 들어, 질환은 통증, 예컨대 신경병성 통증 또는 자극에 반응하는 통증일 수 있다. 본 발명의 오피오이드 프로드러그로 치료될 수 있는 특정 유형의 통증에는 급성 통증, 만성 통증, 수술후 통증, 신경통(예를 들어, 포진후 신경통 또는 3차 신경성 신경통)으로 인한 통증, 당뇨 신경증으로 인한 통증, 치의 통증, 관절염 또는 골관절염과 관련된 통증, 및 암 또는 이의 치료법과 관련된 통증이 포함되나 이들에 국한되지 않는다. 본원에 제시된 프로드러그 중 임의의 것이 통증의 치료 방법에 사용될 수 있다.
통증의 치료 방법에서, 본 발명에 의해 포괄되는 프로드러그는 다른 요법제 및/또는 다른 활성제(예를 들어, 다른 진통제)와 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 의해 포괄되는 프로드러그는 통증 관리에 사용되는 다른 활성제와 조합하여 피험체에게 투여될 수 있다. 본 발명에 의해 포괄되는 프로드러그와 조합하여 투여되는 활성제에는 예를 들어 비스테로이드성 항염증 약물(예를 들어, 이부프로펜), 항구토제(예를 들어, 온단세트론, 도메르페리돈, 하이오신(hyoscine) 및 메토클로프라미드), 및 약물 남용의 위험을 감소시키기 위한, 흡수되지 않거나 낮은 생체이용률을 가지는 오피오이드 길항제(예를 들어, 날록손)로 이루어진 군에서 선택되는 약물이 포함된다. 그러한 병용 요법에서, 본 발명에 의해 포괄되는 프로드러그는 다른 요법제 및/또는 활성제 전에, 그와 동시에, 또는 그에 후속하여 투여될 수 있다. 프로드러그 및 다른 활성제(들)는 또한 단일 투약 형태 내에 도입될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 오피오이드 진통제 투여와 일반적으로 관련되어 있는 위장관 부작용을 최소화하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 오피오이드는 유도성 기를 가진다. 본 방법은 오피오이드 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 본 치료가 필요한 피험체에게 경구 투여하는 단계(여기서, 오피오이드 프로드러그는 디카르복실산 링커를 통해 아미노산 또는 2 내지 9개의 아미노산 길이의 펩티드에 공유 결합된 오피오이드 진통제를 포함하고, 경구 투여 시에, 프로드러그 또는 약학적으로 허용되는 염은 비결합 오피오이드 진통제의 경구 투여 후에 통상 보여지는 위장관 부작용을 완전히 면하지 못하나 최소화함)를 포함한다. 오피오이드의 양은 바람직하게는 치료 유효량(예를 들어, 진통 유효량)이다. 한 바람직한 실시양태에 따라, 오피오이드 프로드러그는 동일한 오피오이드를 중단 오피오이드 진통제로서 포함한다. 용어 "비결합 오피오이드 진통제"는 프로드러그가 아닌 오피오이드 진통제에 관한 것이다. 이 방법은 특히 통증 경감을 위한 비결합 오피오이드 진통제의 투여로부터 생성되거나 그 투여에 의해 가중되는 위장관 부작용(들)을 감소시키는 데 특히 유용하다. 이 실시양태에서, 오피오이드 프로드러그는 화학식 1 내지 55의 임의의 오피오이드 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있다. 다른 한 실시양태에서, 오피오이드 프로드러그는 본원에 제시된 임의의 숙시닐-발린 에스테르로부터 선택될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 단독 투여될 때 유의하게 보다 더 낮은 생체이용률을 가지는 오피오이드 진통제의 경구 생체이용률을 증가시키는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 본 치료가 필요한 피험체에게 오피오이드 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 본 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계(여기서, 오피오이드 프로드러그는 디카르복실산 링커를 통해 아미노산 또는 2 내지 9개의 아미노산 길이의 펩티드에 공유 결합된 오피오이드 진통제를 포함하고, 경구 투여 시에, 프로드러그로부터 유도된 오피오이드의 경구 생체이용률은 단독 투여될 때의 오피오이드의 생체이용률의 적어도 2배임)를 포함한다. 오피오이드의 양은 바람직하게는 치료 유효량(예를 들어, 진통 유효량)이다. 이 실시양태에서, 오피오이드 프로드러그는 화학식 1 내지 55의 임의의 오피오이드 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있다. 다른 한 실시양태에서, 오피오이드 프로드러그는 본원에 제시된 임의의 숙시닐-발린 에스테르로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물의 염, 용매화물 및 유도체
본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 본원에 기재된 오피오이드 프로드러그의 염, 용매화물의 용도를 추가로 포괄한다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 본 발명은 오피오이드 프로드러그의 모든 약학적으로 허용되는 염(아미노산의 카르복실 말단의 것 및 약염기성 모르피난 질소의 것 포함)을 포괄하는 것으로 의도된다.
전형적으로, 본 발명의 오피오이드의 프로드러그의 약학적으로 허용되는 염은 프로드러그를 적절한 대로 요망되는 산 또는 염기와 반응시켜 제조된다. 염은 용액으로부터 석출되어, 여과 수집되거나, 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 예를 들어, 산, 예컨대 염산의 수용액이 오피오이드 프로드러그의 수성 현탁액에 첨가될 수 있고, 생성된 혼합물을 증발 건조(동결 건조)시켜, 산 부가 염을 고체로서 수득될 수 있다. 대안적으로, 프로드러그는 적당한 용매, 예를 들어 알코올, 예컨대 이소프로판올에 용해될 수 있고, 산은 동일한 용매 또는 또 다른 적당한 용매에 첨가될 수 있다. 이어서, 생성된 산 부가 염은 직접적으로 또는 보다 덜한 극성의 용매, 예컨대 디이소프로필 에테르 또는 헥산의 첨가에 의해 석출되어, 여과에 의해 단리될 수 있다.
프로드러그의 산 부가 염은, 통상적 방식으로 염을 생성하기에 충분한 양의 요망되는 산과 유리 염기 형태를 접촉시켜 제조될 수 있다. 유리 염기 형태는, 염 형태를 염기와 접촉시키고, 유리 염기를 통상적 방식으로 단리함으로써 재생될 수 있다. 유리 염기 형태는 특정 물성, 예컨대 극성 용매 내 용해도에 있어 다소 각기 염 형태가 상이하나, 그렇지 않은 경우에는 염이 본 발명의 목적을 위해 그 각 유리 염기와 균등하다.
약학적으로 허용되는 염기 부가 염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 및 알칼리성 토금속 또는 유기 아민으로 형성된다. 양이온으로 사용되는 금속의 예에는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등이 있다. 적당한 아민의 예에는 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 디시클로헥실아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민 및 프로카인이 있다.
산성 화합물의 염기 부가 염은, 통상적 방식으로 염을 생성시키는 데 충분한 양의 요망되는 염기와 유리 산 형태를 접촉시킴으로써 제조된다. 유리 산 형태는 염을 산과 접촉시키고 유리 산을 단리함으로써 재생될 수 있다.
본 발명을 수행하는 데 유용한 화합물은 염기성 중심 및 산성 중심을 모두 가질 수 있고, 따라서 쯔비터이온의 형태일 수 있다.
유기 화학 기술의 숙련가는, 많은 유기 화합물들이 이들이 반응하거나 이들이 석출되거나 결정화되도록 하는 용매와 착물, 즉 용매화물을 형성할 수 있고, 예를 들어 물로 수화물을 형성할 수 있다. 본 발명에 유용한 화합물의 염은 용매화물, 예컨대 본원에 유용한 수화물을 형성할 수 있다. 용매화물의 제조 기법이 당업계에 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[Brittain (1999). Polymorphism in Pharmaceutical Solids. Marcel Decker, New York] 참조). 본 발명을 수행하는 데 유용한 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있고, 개별 치환기의 성질에 따라 이는 또한 기하 이성체를 가질 수도 있다.
본 발명의 약학적 조성물
본 발명의 방법에 사용하기 위해, 본 발명의 프로드러그가 벌크 물질로 투여될 수 있음이 가능하나, 약학적 제형 내 활성 성분을 제시하는 것이 바람직하고, 예를 들어 여기서 제제는 의도하는 투여 경로 및 표준 약학적 관행을 고려하여 선택된 약학적으로 허용되는 담체와 혼합 형태를 가진다. 본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 오피오이드 프로드러그(예를 들어, 화학식 1 내지 34 중 임의의 것의 프로드러그)를 포함하는 조성물이 제공된다. 조성물은 화학식 1 내지 34로부터 선택되는 적어도 하나의 오피오이드 프로드러그, 및 적어도 하나 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함한다.
본 발명의 제형은 속방출형 투약 형태, 즉 흡수 부위에서 프로드러그를 즉시 방출하는 투약 형태, 또는 조절 방출형 투약 형태, 즉 소정의 시간에 걸쳐 프로드러그를 방출하는 투약 형태일 수 있다. 조절 방출형 투약 형태는 임의의 통상적 유형, 예를 들어 저장고형 또는 매트릭스형 확산 조절 투약 형태의 형태이거나; 매트릭스, 캡슐화형 또는 장코팅형 용해-조절 투약 형태이거나; 삼투압 투약 형태의 것일 수 있다. 그러한 유형의 투약 형태는, 예를 들어 문헌[Remington, Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000, pp. 858-914]에 개시되어 있다.
그러나, 오피오이드의 아미노산 및 펩티드 프로드러그의 흡수가 활성 수송체, 예컨대 Pept1을 통해 진행될 수 있기 때문에, 조절되는 투약 형태가 바람직할 수 있다. Pept1 수송체가 대체로 상위 GI 관에 국한되는 것으로 판단됨에 따라, 이는 GI 관의 전체 길이를 따라 계속 흡수될 기회를 제한할 수 있다.
다른 이점을 제공할 수 있으나, 프로드러그의 혈장 저장고로부터 활성제가 연속으로 생성되기 때문에 지속적 혈장 내 약물 수준을 초래하지 않는 오피오이드 프로드러그의 경우, 메트포르민 제품, 예컨대 글루메츠(Glumetz)
Figure pct00219
또는 글루파지(Gluphage) XR
Figure pct00220
에 사용되는 제형과 유사한 위내 유지되거나 점막내 유지되는 제형이 유용할 수 있다. 전자는 겔쉴드 디퓨전(Gelshield Diffusion)™ 기술로 알려진 약물 전달계를 이용하는 반면, 후자는 소위 아쿠포름(Acuform)™ 전달계를 이용한다. 양 경우 모두에서, 개념은 위 내에 약물을 보유하여, 약물이 회장에 통과하는 속도를 늦추고, 이에 흡수가 일어나는 시간을 최대화하고 혈장 내 약물 수준을 효과적으로 연장하는 것이다. GI 관을 따른 진행이 지연되도록 하는 다른 약물 전달계가 또한 중요할 수 있다.
본 발명의 제형은 투약 형태 및 투약량에 따라 일일 1 내지 6회 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 적어도 하나의 활성 약학적 성분(즉, 오피오이드 프로드러그), 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체(예를 들어, 염 또는 용매화물), 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 특히, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 적어도 하나의 오피오이드 프로드러그, 또는 약학적으로 허용되는 이의 유도체, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 이용되는 프로드러그는 다른 요법제 및/또는 활성제와 조합하여 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또 다른 실시양태에서, 본 발명을 수행하는 데 유용한 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 제2 활성제, 및 임의적으로는 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
동일한 제형으로 조합될 때, 두 화합물은 바람직하게는 다른 제형 성분의 존재 하에 안정하고, 상호 간에 또한 다른 제형 성분과 상호 비슷하다는 것을 인지할 것이다. 분리하여 제형될 때, 이는 당업계의 상기 화합물에 대해 공지된 방식으로 편리하게, 임의의 편리한 제형으로 제공될 수 있다.
본원에 제시된 프로드러그는 인간 또는 수의학적 의약에 사용하기 위한 임의의 편리한 방식으로 투여하기 위해 제형될 수 있다. 그러므로, 본 발명은 인간 또는 수의학적 의약에 사용하기 위해 순응화된 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 그러한 조성물은 하나 이상의 적당한 담체의 보조 하에 통상적 방식으로 사용하기 위해 제시될 수 있다. 치료용으로 허용가능한 담체가 약학적 업계에 공지되어 있고, 예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.(A. R. Gennaro edit. 1985)]에 기재되어 있다. 약학적 담체는 의도하는 투여 경로 및 표준 약학적 실무를 고려하여 선택될 수 있다. 약학적 조성물은 담체에 부가하여 임의의 적당한 결합제(들), 윤활제(들), 현탁제(들), 코팅제(들) 및/또는 가용화제(들)를 포함할 수 있다.
보존제, 안정화제, 염료 및 심지어 향제가 약학적 조성물 내에 제공될 수 있다. 보존제의 예에는 벤조산나트륨, 아스코르브산, 및 p-히드록시벤조산의 에스테르가 포함된다. 산화방지제 및 현탁제가 또한 사용될 수 있다.
본 발명에 사용되는 화합물은 공지된 분쇄(milling) 절차, 예컨대 정제 형성 및 다른 제형 유형에 적절한 입도를 수득하기 위한 습식 분쇄를 이용하여 분쇄될 수 있다 화합물의 미분(나노입상물) 제제가 당업계에 공지된 공정에 의해 제조될 수 있고, 예를 들어 국제특허출원 제WO 02/00196호(SmithKline Beecham)를 참조한다.
본 발명의 화합물 및 약학적 조성물은 (예를 들어, 정제, 사세(sachet), 캡슐, 사탕형 알약(pastille), 환약, 볼루스, 분말, 페이스트, 과립, 불릿(bullet) 또는 프리믹스제, 오불(ovule), 엘릭시르(elixir), 용액, 현탁액, 분산액, 겔, 시럽으로서, 또는 섭취용 용액으로서) 경투 투여하기 위해 의도된다. 또한, 화합물은 사용하기 전에, 임의적으로 향제 및 착색제와 함께, 물 또는 다른 적당한 비히클과 구성하기 위한 건조 분말로서 존재할 수 있다. 고체 및 액체 조성물은 당업계에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 그러한 조성물은 또한 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 및 고체 또는 액체 형태일 수 있는 부형제도 함유할 수 있다.
분산액은 액체 담체 또는 중간체, 예컨대 글리세린, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴 오일, 및 이들의 혼합물 중 제조될 수 있다. 액체 담체 또는 중간체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 등), 식물성 오일, 비독성 글리세린 에스테르 및 이들의 적당한 혼합물을 함유하는 용매 또는 액체 분산성 매체일 수 있다. 적당한 유동성은 리포솜의 발생, 분산의 경우에는 적당한 입도의 투입, 또는 계면활성제의 첨가에 의해 유지될 수 있다.
정제는 부형제, 예컨대 미결정성 셀룰로스, 락토스, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 이염기성 인산칼슘 및 글리신, 붕해제, 예컨대 전분(바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로스 나트륨 및 특정의 착물 규산염 및 과립화 결합제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로스(HPC), 수크로스, 젤라틴 및 아카시아를 함유할 수 있다.
또한, 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 베헨산글리세릴 및 탈크가 포함될 수 있다.
본 발명에 유용한 경구 조성물을 위한 약학적으로 허용되는 붕해제의 예에는 전분, 예비젤라틴화 전분, 나트륨 전분 글리콜산염, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 미결정성 셀룰로스, 알긴산염, 수지, 계면활성제, 발포성 조성물, 수성 규산알루미늄 및 가교 폴리비닐피롤리돈이 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
본원에 유용한 경구 조성물을 위한 약학적으로 허용되는 결합제의 예에는 아카시아, 셀룰로스 유도체, 예컨대 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 또는 히드록시에틸셀룰로스; 젤라틴, 글루코스, 덱스트로스, 자일리톨, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈, 소르비톨, 전분, 예비젤라틴화 전분, 트라가칸트, 잔탄 수지, 알기네이트, 규산 마그네슘-알루미늄, 폴리에틸렌 글리콜 또는 벤토마이트가 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
본원에 유용한 경구 조성물을 위한 약학적으로 허용되는 충전제의 예에는 락토스, 무수 락토스, 락토스 일수화물, 수크로스, 덱스트로스, 만니톨, 소르비톨, 전분, 셀룰로스(특히 미결정성 셀룰로스), 디히드로- 또는 무수-인산칼슘, 탄산칼슘 및 황산칼슘이 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
본 발명의 조성물에 유용한 약학적으로 허용되는 윤활제의 예에는 스테아르산마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 산화에틸렌의 중합체, 황산라우릴나트륨, 황산라우릴마그네슘, 올레산나트륨, 푸마르산스테아릴나트륨, 및 콜로이드성 이산화규소가 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
경구 조성물을 위해 적당한 약학적으로 허용되는 취기제(odorant)의 예에는 합성 아로마 및 천연 방향족 오일, 예컨대 오일 추출물, 꽃, 과일(예를 들어, 바나나, 사과, 산과 앵두나무(sour cherry), 복숭아) 및 이들의 조합물, 및 유사 아로마가 포함되나 이들에 국한되지 않는다. 이의 용도는 많은 인자들에 의존하나, 가장 중요한 것은 약학적 조성물을 섭취하게 될 집단에 대한 감각수용 허용성이다.
경구 조성물을 위한 적당한 약학적으로 허용되는 염료의 예에는 합성 및 천연 염료, 예컨대 이산화티탄, 베타-카로틴 및 그레이프프루트 껍질의 추출물이 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
전형적으로 조성물을 삼키기 용이하도록 하고/하거나 조성물의 방출성을 변형하고/하거나, 조성물의 외관을 향상시키고/시키거나, 조성물의 맛을 마스킹하는 데 사용되는, 경구 조성물에 유용한 약학적으로 허용되는 코팅제에는 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 및 아크릴레이트-메타크릴레이트 공중합체가 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
경구 조성물을 위한 약학적으로 허용되는 감미제의 적당한 예에는 아스파탐, 삭카린, 삭카린 나트륨, 나트륨 시클라메이트, 자일리톨, 만니톨, 소르비톨, 락토스 및 수크로스가 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
본원에 유용한 약학적으로 허용되는 완충제의 적당한 예에는 시트르산, 시트르산나트륨, 중탄산나트륨, 이염기성 인산나트륨, 산화마그네슘, 탄산칼슘 및 수산화마그네슘이 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
본원에 유용한 약학적으로 허용되는 계면활성제의 적당한 예에는 황산라우릴나트륨 및 폴리소르베이트가 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
유사 유형의 고체 조성물이 또한 젤라틴 캡슐 내 충전제로서 이용될 수 있다. 이와 대해 바람직한 부형제에는 락토스, 전분, 셀룰로스, 유당 또는 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르를 위해, 제제가 각종 감미 또는 풍미제, 착색 물질 또는 염료, 유화 및/또는 현탁제, 및 희석제, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 글리세린, 및 이의 조합물과 조합될 수 있다.
약학적으로 허용되는 보존제의 적당한 예에는 각종 항세균 및 항진균제, 예컨대 용매, 예를 들어 에탄올, 프로필렌 글리콜, 벤질 알코올, 클로로부탄올, 4급 암모늄 염, 및 파라벤(예컨대 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤 등)이 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
약학적으로 허용되는 안정화제 및 항산화제의 적당한 예에는 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 티오우레아, 토코페롤 및 부틸 히드록시안이 포함되나 이들에 국한되지 않는다.
본 발명의 약학적 조성물은 0.01 내지 99% 중량/체적의, 본 발명에 의해 포괄되는 프로드러그를 함유할 수 있다.
투약량( Dosage )
명세서 전반에 언급되는 용량(dose)은 달리 명시되지 않는 한, 특정 화합물 내 오피오이드 유리 염기 당량의 양을 지칭한다.
본 발명의 방법에 따라 치료되는 적절한 환자에는 본 치료가 필요한 임의의 인간 또는 동물이 포함된다. 동물 또는 인간이 경험하는 통증의 중도를 비롯한, 통증의 진단 및 임상 평가를 위한 본 방법이 당업계에 공지되어 있다. 따라서, 환자가 통증 치료를 필요로 하는지를 결정하는 것은 당업계의 통상의 수행자(예를 들어, 진료 의사 또는 수의사)의 기술 내에 속한다. 환자는 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간이나, 동물 모델을 이용하는 임상적 시험, 스크리닝 또는 활성 실험 부분에서의 실험 동물을 비롯한, 임의의 피험체 또는 동물일 수 있다. 따라서, 당업계의 통상의 숙련가에 의해 용이하게 인지되는 바와 같이, 본 발명의 방법 및 조성물은 임의의 동물 또는 피험체, 특히 포유동물, 예를 들어 단 이에 국한되는 것은 아니나, 가축, 예컨대 고양이 또는 개 피험체, 농장 동물, 예컨대 단 이에 국한되는 것은 아니나, 소, 말, 염소, 양 및 돼지 피험체, 연구 동물, 예컨대 마우스, 래트, 토끼, 염소, 양, 돼지, 개, 고양이 등, 새 종류, 예컨대 닭, 칠면조, 명금 등에 투여되도록 특별히 적합화된다.
전형적으로, 의사는 개별 피험체에게 가장 적당할 실제 투약량을 결정할 것이다. 임의의 특별한 개체에 대한 투약의 특정 용량 수준 및 빈도가 다양할 수 있고, 이는 이용하는 특정 화합물의 활성, 그 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이법, 투여 방식 및 투여 시간, 배출 속도, 약물 조합, 특정 증상의 중도, 및 요법을 받고 있는 개체를 비롯한 각종 인자들에 의존할 것이다.
피치료 통증의 중도에 따라, 당업계 기술 내에 용이하게 결정될 수 있는 적당한 치료 유효 안정량이 피험체에게 투여될 수 있다. 인간에 대한 경구 투여를 위해, 프로드러그의 일일 용량 수준은 단일 또는 분할 용량일 수 있다. 치료 기간은 당업계의 통상의 숙련가에 의해 결정될 수 있고, 통증의 성질(예를 들어, 만성 대 급성 증상) 및/또는 치료에 대한 치료 반응의 속도 및 정도를 반영하게 된다. 전형적으로, 의사는 개별 개체에 가장 적당한 실제 투약량을 결정할 것이다.
임의의 특별한 개체를 위한 투약을 위한 특정 용량 수준 및 빈도가 다양화될 것이고, 이용하는 특정 화합물의 활성, 그 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이법, 투여 방식 및 투여 시간, 배출 속도, 약물 조합, 특정 증상의 중도, 및 요법을 받고 있는 개체를 비롯한 각종 인자들에 의존할 것이다. 매우 강한 제제, 예컨대 부프레노르핀의 경우, 일일 투약 요건은 예를 들어 0.5 내지 50 mg, 바람직하게는 1 내지 25 mg, 더욱 바람직하게는 1 mg 내지 10 mg의 범위 내일 수 있다. 보다 덜 강한 제제, 예컨대 메프타지놀의 경우, 일일 투약 요건은 예를 들어 1 mg 내지 1600 mg, 바람직하게는 1 mg 내지 800 mg, 더욱 바람직하게는 1 mg 내지 400 mg의 범위 내일 수 있다.
통증의 치료 방법에서, 본 발명에 의해 포괄되는 프로드러그는 다른 요법제와 함께 또한/또는 다른 활성제와 조합하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 의해 포괄되는 프로드러그는 통증 관리에 사용되는 다른 활성제와 조합하여 환자에게 투여될 수 있다. 본 발명에 의해 포괄되는 프로드러그와 조합하여 투여되는 활성제에는 예를 들어 비스테로이드성 항염증 약물(예를 들어, 아세트아미노펜 및 이부프로펜), 항구토제(예를 들어, 온단세트론, 도메르페리돈, 하이오신 및 메토클로프라미드), 및 약물 남용의 위험을 감소시키기 위한, 흡수되지 않거나 낮은 생체이용률을 가지는 오피오이드 길항제(예를 들어, 날록손)로 이루어진 군에서 선택되는 약물이 포함된다. 그러한 병용 요법에서, 본 발명에 의해 포괄되는 프로드러그는 다른 요법제 및/또는 활성제 전에, 그와 동시에, 또는 그에 후속하여 투여될 수 있다.
본 발명에 의해 포괄되는 프로드러그가 다른 활성제와 함께 투여되는 경우, 그러한 조합의 개별 성분들이 임의의 편리한 경로에 의해 분리되거나 조합된 약학적 제형물 내에 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 투여가 순차적인 경우, 본 발명에 의해 포괄되는 프로드러그 또는 제2 활성제가 먼저 투여될 수 있다. 예를 들어, 또 다른 활성제와의 조합 요법의 경우, 본 발명에 의해 포괄되는 프로드러그는 약물 조합의 유익한 효과를 제공할 섭생법으로 순사 방식으로 투여될 수 있다. 투여가 동시에 행해지는 경우, 조합은 동일한 또는 상이한 약학적 조성물로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 의해 포괄되는 프로드러그 및 또 다른 활성제는, 예컨대 고정비의 상기 제제들을 가지는 단일 캡슐 또는 정제, 또는 각 제제에 대한 분리된 다중 투약 형태로 하여 실질적으로 동시 방식으로 투여될 수 있다.
본 발명의 프로드러그가 통증 치료 방법에서 활성인 또 다른 제제와 조합하여 사용될 때, 각 화합물의 용량은 화합물이 단독 사용될 때의 그 용량과 상이할 수 있다. 적절한 용량은 당업계의 통상의 숙련가에 의해 용이하게 인지될 것이다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참조로 더욱 상세히 설명된다. 그러나, 본 실시예는 상기 실시양태와 마찬가지로 예시적인 것으로서, 본 발명의 가능한 범주를 제한하는 것으로 간주되어서는 않된다.
본 발명의 프로드러그 의 제조
본 발명에 이용되는 화합물은 본원에 제공된 일반 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학적 물질은 주로 알드리히 케미칼 컴퍼니(Aldrich Chemical Company)(영국 도르셋 길링엄 소재) 및 알파 아에사르(Alfa Aesar)(영국 랭카셔 모아캠비 소재)로부터 구매하였고, 추가 정제없이 사용하였다. 무수 용매를 사용하였다. 이용된 가솔린은 40 내지 60℃ 범위에서 비등하는 분획이었다.
실리카 겔(키젤겔(Kieselgel) 60 F254, 0.2 mm, 머크(Merck)(독일 담슈타트 소재))로 예비코팅된 알루미늄 플레이트를 이용하여 TLC를 수행하였다. UV 광 또는 KMnO4 딥에 의해 가시화하였다. 중압 크로마토그래피를 위해 실리카 겔('플래쉬', 키젤겔 60)을 사용하였다.
내부 표준 물질로서 중수소 치환 용매를 이용하여 브루커 아반스(Bruker Avance) BVT3200 분광기에 1H NMR 스펙트럼을 기록했다.
카를로-에르바(Carlo-Erba) 1108 원소 분석기를 이용하여 어드밴스트 케미칼 앤드 머티리얼 어낼러시스(Advanced Chemical and Material Analysis)(영국 뉴캐슬대)에 의해 연소 분석을 수행하였다.
미국 가특허출원 제61/211,831호 및 제61/227,716호에 교시된 방법은 전문이 본원에 참조 인용된다.
실시예 1 - 오피오이드의 아미노산 또는 펩티드 디카르복실산 접합체의 일반 합성 경로
HCl 또는 TFA 염으로서의 오피오이드의 디카르복실산 연결 아미노산 또는 펩티드 접합체를 얻기 위한 2가지 일반 합성 경로가 하기 반응식 1(알코올 에스테르) 및 2(에놀 에스테르)에 나와 있다. 이 합성 경로는 숙신산 링커를 이용하여 설명된다. 그러나, 이는 본 발명의 모든 디카르복실산 링커들에 적용될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00221
[반응식 2]
Figure pct00222
각기 히드록실의 오피오이드 및 아미노산의 예로서 메프타지놀 및 발린을 이용하여, 표 8에 열거된 화합물들을 상기 방법에 의해 제조할 수 있다. 본원에 기재된 각종 프로드러그 부분에 접합시키기 위해 다른 오피오이드를 메프타지놀에 용이하게 치환될 수 있음을 이해하도록 한다. 당업계의 통상의 숙련가는 또한 요망될 경우, 또 다른 아미노산 또는 펩티드를 치환하는 방식을 용이하게 알 것이다.
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232
Figure pct00233
Figure pct00234
실시예 2 - 옥시코돈 -[ 숙시닐 -(S)-발린]에놀 에스테르의 합성
옥시코돈-[숙시닐-(S)-발린]에스테르로의 일반 합성 경로가 반응식 3에 나와 있다.
[반응식 3]
Figure pct00235
(N- 히드록시숙신이미딜 )- 숙시닐 -(S)-발린-O- tert -부틸 에스테르의 합성에 대한 상세한 설명
아세트산에틸(15 mL) 중의 N,N-디시클로헥실카르보디-이미드(958 mg, 4.64 mmol)의 용액을 아세트산에틸(22 mL) 중의 숙시닐-(S)-발린-O-tert-부틸 에스테르(1.21 g, 4.42 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드(560 mg, 4.86 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 포화 중탄산나트륨 수용액(50 mL), 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 2회 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 농축하여, 요구되는 (N-히드록시숙신이미딜)-숙시닐-(S)-발린-O-tert-부틸 에스테르(1.5 g, 92%)를 백색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00236
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 6.03 (d, J=8.1 Hz, 1 H, NH), 4.40 (dd, J=8.7, 4.5 Hz, 1 H, 발린 α-CH), 2.29 (m, 2 H, 숙시닐 CH2), 2.76 (s, 4 H, 2×숙신이미드 CH2), 2.60 (m, 2 H, 숙시닐 CH2), 2.07 (m, 1 H, 발린 β-CH), 1.30 (s, 9 H, tert-부틸), 0.84 (t, J=7.2 Hz, 6 H, 2×발린 CH3).
옥시코돈 -[ 숙시닐 -(S)-발린]에스테르 트리플루오로아세테이트의 합성에 대한 상세한 설명
0℃에서 질소 하에 테트라히드로푸란(18 mL) 중의 옥시코돈 유리 염기(376 mg, 1.19 mmol)의 용액에 리튬 디-이소프로필아미드(LDA)(테트라히드로푸란, 헵탄, 에틸벤젠 중 1.8 M)(0.73 mL, 141 mg, 1.31 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. (N-히드록시숙신이미딜)-숙시닐-(S)-발린-O-tert-부틸 에스테르(1.32 g, 3.58 mmol)를 냉각된 혼합물에 한 부분으로 첨가하였고, 반응물을 하룻밤 동안 실온으로 가온하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하여, 백색 발포체를 제공하였다. 플래쉬 크로마토그래피(5→30% MeOH-디에틸 에테르)에 의해, 옥시코돈 및 옥시코돈 숙시닐-(S)-발린 tert-부틸 에스테르(587 mg)의 1:1 혼합물을 백색 발포체로서 제공하였다. 혼합물을 고체-담지 히드라진 유도체로 처리함으로써, 옥시코돈을 제거하였다.
혼합물(587 mg)을 트리플루오로아세트산(7 mL)에 용해시켰고, 생성된 용액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 증발시켰고, 잔류 트리플루오로아세트산을 클로로포름으로 처리함으로써(5회) 공비로 진공 하에 제거하여, 백색 발포체(680 mg)를 제공하였다. 이 발포체를 분취 HPLC에 의해 크로마토그래피하고, 하룻밤 동안 동결 건조시켜, 옥시코돈 [숙시닐-(S)-발린]에스테르 트리플루오로아세테이트(170 mg, 총 23%)를 백색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00237
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.58 (br s, 1 H, COOH), 9.19 (br s, 1 H, NH+), 8.10 (d, J=8.4 Hz, 1 H, NH), 6.87 (d, J=8.4 Hz, 1 H, ArH), 6.75 (d, J=8.4 Hz, 1 H, ArH), 6.29 (br s, 1 H, OH), 5.51 (m, 1 H, 비닐-H), 4.98 (s, 1 H, 5-H), 4.15 (dd, J = 8.4, 5.8 Hz, 1 H, α-CH), 3.76 (s, 3 H, OMe), 3.64 (d, J = 5.7 Hz, 1 H, ½ CH2), 3.09 (m, 2 H, CH2), 2.84 (s, 3 H, NMe), 2.63 (m, 2 H, CH2), 2.27 (dd, J=18, 5.4 Hz, 1 H, ½ CH2), 2.04 (m, 2 H, β-CH 및 ½ CH2), 1.63 (d, J=13.5 Hz, 1 H, ½ CH2), 1.09 (d, J=6.6 Hz, 6 H, 2×발린 CH3). 순도: >95% (NMR 및 HPLC 이용).
LCMS: m/z = 515.15; 양자화 모 이온에 대해 일관됨.
실시예 3 - 옥시코돈 -[ 글루타릴 -(S)-발린]에놀 에스테르 및 옥시코돈 -[ 글루타릴 -(S)-류신]에놀 에스테르의 합성
1. 옥시코돈-[글루타릴-(S)-발린]에놀 에스테르 트리플루오로아세테이트
Figure pct00238
Figure pct00239
무수 디클로로메탄(100 mL) 중의 (S)-발린 tert-부틸 에스테르 염산염(5.0 g, 23.8 mmol) 및 글루타르산 무수물(2.99 g, 26.2 mmol)에 트리에틸아민(7.6 mL, 54.7 mmol)을 적가하였고, 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 5% 수성 시트르산(100 mL), 포화 염수(100 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 농축하여, 글루타릴-[(S)-발린 tert-부틸 에스테르](6.25 g, 91%)를 무색 오일로서 제공하였다.
무수 아세트산에틸(140 mL) 중의 글루타릴-[(S)-발린 tert-부틸 에스테르](6.25 g, 21.7 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드(2.75 g, 23.9 mmol)에 N,N'-디시클로헥실카르보디-이미드(4.70 g, 22.8 mmol)를 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하였고, 여과액을 포화 수성 중탄산나트륨(140 mL), 물(140 mL) 및 포화 염수(140 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 농축하여, 글루타릴-[(S)-발린-tert-부틸-에스테르] N-히드록시숙신이미드 에스테르(7.30 g, 88%)를 담황색 오일로서 제공하였다.
0℃의 무수 THF(120 mL) 중의 옥시코돈 유리 염기(4.00 g, 12.7 mmol)의 용액에 리튬 디-이소프로필아미드(7.7 mL의 THF-헵탄-에틸벤젠 중의 1.8 M 용액, 13.9 mmol)을 교반 하에 적가하였고, 이어서 용액을 30분 동안 교반하였다. 무수 THF(230 mL) 중의 글루타릴-[(S)-발린-tert-부틸-에스테르] N-히드록시숙신이미드 에스테르(7.30 g, 19.0 mmol)의 용액을 온도를 0℃로 유지하면서 캐뉼라에 의해 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하면서 하룻밤 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하였고, 여과액을 농축하여 조생성물을 황색 오일로서 수득하였고, 이를 바이오타지 이소레라(Biotage Isolera) 자동화 크로마토그래피 시스템에서 2회 정제하였다. 먼저 정상상 조건(메탄올:디클로로메탄의 구배로 용출) 하에서 정제한 후, 역상 조건(C18, 0→100% 0.1% 수성 TFA:아세토니트릴의 구배로 용출) 하에서 정제하여, 옥시코돈-[글루타릴-(S)-발린 tert-부틸 에스테르]에놀 에스테르 트리플루오로아세테이트(1.90 g, 26%)를 백색 고체로서 제공하였다.
옥시코돈-[글루타릴-(S)-발린 tert-부틸 에스테르]에놀 에스테르 트리플루오로아세테이트(0.95 g, 16.2 mmol)를 트리플루오로아세트산(20 mL)에 용해시켰고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였고, 잔류 트리플루오로아세트산을 클로로포름과 공비하여 제거하였다(5×15 mL). 생성된 고체를 역상 조건(C18, 0→100% 0.1% 수성 TFA:아세토니트릴의 구배로 용출) 하에 바이오타지 이소레라 자동화 크로마토그래피 시스템으로 정제하여, 옥시코돈-[글루타릴-(S)-발린]에놀 에스테르 트리플루오로아세테이트(497 mg, 48%)를 백색 유리질 고체로서 제공하였다.
2. 옥시코돈-[글루타릴-(S)-류신]에놀 에스테르 트리플루오로아세테이트
Figure pct00240
Figure pct00241
무수 디클로로메탄(125 mL) 중의 (S)-류신 tert-부틸 에스테르 염산염(5.00 g, 22.3 mmol) 및 글루타르산 무수물(2.80 g, 24.5 mmol)에 트리에틸아민(7.2 mL, 51.3 mmol)을 적가하였고, 이어서 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 생성된 용액을 5% 수성 시트르산(125 mL), 물(125 mL) 및 포화 염수(125 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 농축하여, 글루타릴-[(S)-류신 tert-부틸 에스테르](6.65 g, 99%)를 무색 오일로서 제공하였다.
무수 아세트산에틸(150 mL) 중의 글루타릴-[(S)-류신 tert-부틸 에스테르](6.65 g, 22.1 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드(2.80 g, 24.3 mmol)에 N,N'-디시클로헥실카르보디-이미드(4.79 g, 23.2 mmol)를 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하였고, 여과액을 포화 중탄산나트륨(150 mL), 물(150 mL) 및 포화 염수(150 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 농축하여, 글루타릴-[(S)-류신-tert-부틸-에스테르] N-히드록시숙신이미드 에스테르(8.71 g, 99%)를 담황색 오일로서 제공하였다.
무수 THF(150 mL) 중의 옥시코돈 유리 염기(4.60 g, 14.6 mmol)의 용액에 교반 하에 리튬 디-이소프로필아미드(8.9 mL의 THF-헵탄-에틸벤젠 중의 1.8 M 용액, 16.1 mmol)를 적가하였고, 용액을 30분 동안 교반하였다. 무수 THF(250 mL) 중의 글루타릴-[(S)-류신-tert-부틸-에스테르] N-히드록시숙신이미드 에스테르(8.71 g, 21.9 mmol)의 용액을 온도를 0℃로 유지하면서 캐뉼라에 의해 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하면서 하룻밤 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하였고, 여과액을 농축하여 조생성물을 황색 오일로서 수득하였고, 이를 바이오타지 이소레라 자동화 크로마토그래피 시스템에서 2회 정제하였는데, 즉 먼저 정상상 조건(메탄올:디클로로메탄의 구배로 용출) 하에서 정제한 후, 역상 조건(C18, 0→100% 0.1% 수성 TFA:아세토니트릴의 구배로 용출) 하에서 정제하여, 옥시코돈-[글루타릴-(S)-류신 tert-부틸 에스테르]에놀 에스테르 트리플루오로아세테이트(2.64 g, 30%)를 제공하였다.
옥시코돈-[글루타릴-(S)-발린 tert-부틸 에스테르]에놀 에스테르 트리플루오로아세테이트(1.32 g, 2.20 mmol)를 트리플루오로아세트산(30 mL)에 용해시켰고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였고, 잔류 트리플루오로아세트산을 클로로포름과 공비하여 제거하였다(5×30 mL). 생성된 고체를 역상 조건(C18, 0→100% 0.1% 수성 TFA:아세토니트릴의 구배로 용출) 하에 바이오타지 이소레라 자동화 크로마토그래피 시스템에서 정제하여, 옥시코돈-[글루타릴-(S)-발린]에놀 에스테르 트리플루오로아세테이트(519 mg, 36%)를 제공하였다.
실시예 4 - 코데인 -[ 숙시닐 -(S)-발린] 트리플루오로아세테이트의 합성
트리에틸아민의 존재 하에 (S)-발린 tert-부틸 에스테르 염산염을 디클로로메탄 중의 숙신산 무수물과 반응시킴으로써, 문헌의 방법(문헌[Stupp et al.(2003). J. Am. Chem. Soc. 125, 12680-12681])에 따라 숙시닐-(S)-발린-tert-부틸 에스테르를 합성하였다. 수성 워크업 후에, 디에틸 에테르 페트롤로부터 결정화함으로써 양호한 수율 및 순도로 생성물을 푹신한(fluffy) 백색 분말로서 단리하였다.
이어서, 코데인을 숙시닐-(S)-발린-tert-부틸 에스테르와 커플링하였다. 반응물을 디클로로메탄 중의 디시클로헥실카르보디-이미드(DCC)로 매개하고, N,N-디메틸아미노피리딘(DMAP)으로 촉매하였다. 반응을 진행시켜, 크로마토그래피 후에 97% 수율의 반에스테르(half-ester)를 양호한 순도로 제공하였다. 발린 카르복실기의 트리플루오로아세트산(TFA) 탈보호, 및 이에 이은 디에틸 에테르-테트라히드로푸란을 이용한 마쇄에 의해 결정화함으로써, 정량적 수율로 코데인-[숙시닐-(S)-발린]에스테르 트리플루오로아세테이트를 백색 분말로서 수득하였다. 이 단계들이 하기 반응식 4에 나와 있다.
[반응식 4]
Figure pct00242
실험 상세내용
Et3N(7.3 mL, 5.3 g, 52.5 mmol)을 N2 하에 무수 CH2Cl2(125 mL) 중의 (S)-발린 tert-부틸 에스테르 염산염(5.0 g, 23.9 mmol) 및 숙신산 무수물(2.50 g, 25.0 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 생성된 용액을 3시간 동안 교반하였다. 추가로, CH2Cl2(250 mL)를 첨가하였고, 용액을 5% 수성 시트르산(2×250 mL) 및 염수(250 mL)로 세정하고, 건조시켜(MgSO4), 농축하였다. 생성된 오일을 디에틸 에테르 페트롤로부터 결정화하였고, 생성물을 여과 수집하였다. 이어서, 생성물을 페트롤로 세정하고, 진공 하에 건조시켜, 숙시닐-(S)-발린-O-tert-부틸 에스테르(6.17 g, 94%)를 푹신한 백색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00243
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 6.38 (d, J=9.0 Hz, 1 H, NH), 4.48 (dd, J=9.0, 6.0 Hz, 1 H, 발린 α-CH), 2.75 (m, 2 H, 숙시닐 CH2), 2.62 (m, 2 H, 숙시닐 CH2), 2.16 (m, 1 H, 발린 β-CH), 1.49 (s, 9 H, tert-부틸), 0.93 (m, 6 H, 2×발린 CH3).
고체 DCC(1.96 g, 9.50 mmol)을 N2 하에 무수 CH2Cl2(42 mL) 중의 코데인 유리 염기(1.98 g, 6.62 mmol), [숙시닐-(S)-발린]-O-tert-부틸 에스테르(2.53 g, 9.27 mmol) 및 DMAP(28 mg, 0.23 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 용액을 하룻밤 동안 교반하고, CH2Cl2와 함께 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세정하여, 디시클로헥실우레아를 제거하였다. 이어서, 여과액을 농축하였다. 0.1% 트리에틸아민 함유의 디클로로메탄 중의 2→10% 메탄올의 구배로 용출하는, 실리카 상의 중간압 크로마토그래피로, tert-부틸-보호 코데인-[숙시닐-(S)-발린]에스테르를 발포체(3.50 g, 95%)로서 제공하였다. Rf 0.28(9:1 디클로로메탄-메탄올+미량의 Et3N).
이 물질을 트리플루오로아세트산(76 mL) 중에 15분 동안 교반한 후, 농축하고, CHCl3와 3회 공비하였다. 잔류물을 디에틸 에테르-THF를 이용한 마쇄로 결정화하였으며, 생성된 생성물을 여과 수집하고, 디에틸 에테르로 세정하며, 50℃에서 진공 하에 건조시켜, 코데인-[숙시닐-(S)-발린]에스테르 트리플루오로아세테이트(3.24 g, 84%)를 백색 분말로서 제공하였다.
Figure pct00244
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.07 (d, J=8.7 Hz, 1 H, 아미드 NH), 6.78 (d, J=8.4 Hz, 1 H, ArH), 6.65 (d, J=8.4 Hz, 1 H, ArH), 5.66 (d, J=10.5 Hz, 1 H, 알켄 H), 5.47 (d, J=10.5 Hz, 1 H, 알켄 H), 5.18 (broad, 1 H, CH-O.CO), 5.11 (d, J=6.9 Hz, 1 H, CH-O-Ar), 4.15 (m, 2 H, 발린 α-CH + CHN), 3.76 (s, 3 H, ArOCH3), 3.4-3.0 (m, 2 H, CH2N), 2.89 (s, 3 H, CH3N), ca. 2.8 (broad m, 2 H, ArCH2), 2.6-1.8 (m, 8 H, 코데인 CH2 + 코데인 CH + 2×숙시닐 CH2 + 발린 β CH), 0.87 (d, J=6.6 Hz, 6 H, 2×발린 CH3).
LCMS (양 이온화): m/z = 499.27; 양자화 모 이온에 대해 일관됨.
실시예 5 - 디히드로코데인 -[ 숙시닐 -(S)-발린]에스테르 트리플루오로아세테이트의 합성
디히드로코데인-[숙시닐-(S)-발린]에스테르 트리플루오로아세테이트로의 본 합성 경로가 반응식 5에 나와 있다.
[반응식 5]
Figure pct00245
4-디메틸아미노피리딘(DMAP)에 의해 촉매하여 디히드로코데인을 디클로로메탄 중의 숙시닐-(S)-발린-tert-부틸 에스테르와 DCC-매개 커플링하여, 크로마토그래피 후에 79% 수율의 반에스테르를 양호한 순도로 제공하였다.
트리플루오로아세트산(TFA) 탈보호로 tert-부틸 보호기를 제거하였고, 생성물을 발포체로 농축하였고, 이를 디에틸 에테르 단독으로 마쇄하여, 디히드로코데인-[숙시닐-(S)-발린]에스테르 트리플루오로아세테이트를 양호한 수율로 백색 분말로서 제공하였다.
실험 상세내용
고체 DCC(3.61 g, 17.5 mmol)를 N2 하에 무수 CH2Cl2(100 mL) 중의 디히드로코데인 유리 염기(3.76 g, 12.5 mmol), [숙시닐-(S)-발린]-O-tert-부틸 에스테르(4.77 g, 17.5 mmol) 및 DMAP(125 mg, 0.25 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 용액을 하룻밤 동안 교반하고, CH2Cl2와 함께 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 헹구어, 디시클로헥실우레아를 제거하였다. 이어서, 여과액을 농축하였다. 0.1% 트리에틸아민 함유의 디클로로메탄 중의 2→12% 메탄올의 구배로 용출하는, 실리카 상의 중간압 크로마토그래피로, tert-부틸-보호 디히드로코데인-[숙시닐-(S)-발린]에스테르(2.34 g, 34%)를 발포체로서 제공하였다. Rf 0.24(9:1 디클로로메탄-메탄올 + 미량의 Et3N).
이 물질을 트리플루오로아세트산(53 mL) 중에 15분 동안 교반한 후, 농축하고, CHCl3와 함께 3회 공비하였다. 잔류물을 디에틸 에테르-THF를 이용한 마쇄로 결정화하였으며, 생성된 생성물을 여과 수집하고, 디에틸 에테르로 마쇄하며, 50℃에서 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 백색 분말(1.60 g, 62%)로서 제공하였다.
Figure pct00246
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9.70 (s, 1 H, NH+), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, 아미드 NH), 6.84 (d, J=8.1 Hz, 1 H, ArH), 6.74 (d, J=8.4 Hz, 1 H, ArH), 5.25 (broad, 1 H, CH-O.CO), 4.84 (d, J=6.0 Hz, 1 H, CH-O-Ar), 4.08 (m, 1 H, 발린 α-CH), 3.88 (m, 1 H, CHN), 3.76 (s, 3 H, ArOCH3), ca. 3.5 + 3.21 (AB 시스템, J=19.5 Hz, 2 H, CH2N), 2.85 (s, 3 H, CH3N), 2.6-1.3 (m, 10 H, ArCH2 + 코데인 CH2 + 코데인 CH + 2×숙시닐 CH2 + 발린 β CH), 0.85 (d, J=6.6 Hz, 6 H, 2×발린 CH3).
LCMS (양 이온화): m/z = 501.13; 양자화 모 이온에 대해 일관됨.
실시예 6 - 옥시모르폰 -[ 숙시닐 ]-(S)-발린]에스테르의 합성
트리에틸아민(1.31 mL, 9.43 mmol)을 교반 하에 무수 디클로로메탄(30 mL) 중의 (S)-발린 벤질 에스테르 염산염(1.0 g, 4.10 mmol) 및 숙신산 무수물(0.46 g, 4.51 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 추가 3시간 동안 교반을 계속하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(100 mL)으로 희석하고, 5% 수성 시트르산(2×100 mL)으로 세정한 후, 염수로 세정하였다. 이어서, 생성물을 건조시키고(MgSO4), 농축하여, 숙시닐 (S)-발린 벤질 에스테르(1.22 g)를 오일로서 제공하였다.
Figure pct00247
1H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 12.07 (broad s, 1 H, CO2H), 8.19 ((L J=8.1 Hz, NH), 7.37 (m, 5 H, 5×PhH), 5.15 + 5.09 (AB 시스템, J=12.3 Hz, 벤질의 CH2), 4.21 (dd, J=8.1, 6.6 Hz, 1 H, 발린 α-CH), 2.45-2.40 (m, 4 H, 2×숙시닐 CH2), 2.03 (m, 1 H, 발린 β-CH), 0.86 (d, J=3.9 Hz, 3 H, 발린 CH3), 0.84 (d, J=3.9 Hz, 3 H, 발린 CH3).
디시클로헥실카르보디-이미드(0.76 g, 3.70 mmol)를 질소 하에 무수 디클로로메탄(20 mL) 중의 숙시닐-(S)-발린 벤질 에스테르(1.07 g, 3.50 mmol) 및 옥시모르폰 유리 염기(0.80 g, 2.66 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하며, 오일로 농축하였다. 오일을 0.1% 트리에틸아민 함유의 디클로로메탄 중의 2→10% 메탄올의 구배로 용출하는 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여, 옥시모르폰-[숙시닐-(S)-발린]에스테르(1.43 g)의 벤질 에스테르를 백색 발포체로서 제공하였다.
에탄올(15 mL) 중의 옥시모르폰-[숙시닐-(S)-발린] 벤질 에스테르(410 mg, 0.69 mmol) 및 아세트산(60 μL, 63 mg, 1.04 mmol)의 용액을 에탄올(5 mL, N2 하에 에탄올을 Pd/C에 첨가함) 중의 10% Pd/C(250 mg)의 슬러리에 첨가하였다. 플라스크를 비우고, 수소 대기를 벌룬을 통해 첨가하였고, 현탁액을 하룻밤 동안 교반하였다. 이 후, 촉매를 셀라이트를 통한 여과 후에 제거하였고, 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 에테르로 마쇄하고, 흡인 여과에 의해 수집하며, 70℃에서 7시간 동안 진공 하에 건조시켜, 요망되는 옥시모르폰 [숙시닐-(S)-발린]에스테르(260 mg, 75%)를 백색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00248
1H NMR (DMSO-d6): 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, 아미드 NH), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1 H, ArH), 6.74 (d, J=8.1 Hz, 1 H, ArH), 5.90 (s, 1 H, CH-O-Ar), 4.15 (dd, J=8.4, 5.7 Hz, 1 H, 발린 α-CH), 3.30 (불분명한 m, 1 H, CHN), 3.15 (d, J=18.9 Hz, 1 H, ½×CH2N), 2.89 (dd, J=11.4, 5.7 Hz, 2 H, 벤질의 CH2), 2.75 (dd, J=11.4, 5.7 Hz, 2 H, 숙시닐 CH2), 2.6-2.4 (m, 4 H, 숙시닐 CH2 + ½×CH2N + ½×CH2), 2.34 (s, 3 H, CH3N), 2.15-1.95 (m, 3 H, 발린 β CH + CH2), 1.75 (m, 1 H, ½×CH2), 1.45 (m, 1 H, ½×CH2), 1.35 (m, 1 H, ½×CH2), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 6 H, 2×발린 CH3).
LCMS: m/z = 500.87, 양자화 모 이온에 대해 일관됨.
실시예 7 - 히드로코돈 -[ 숙시닐 ]-(S)-발린]에놀 에스테르 트리플루오로아세테이트의 합성
(S)-발린 tert-부틸 에스테르 염산염을 숙신산 무수물과 반응시킨 후, N-히드록시숙신이미드로 활성화함으로써, 활성화된 에스테르 N-히드록시숙신이미딜-숙시닐-(S)-발린 tert-부틸 에스테르를 제조하였다(반응식 6).
[반응식 6]
Figure pct00249
무수 테트라히드로푸란 중의 히드로코돈의 용액을 리튬 디-이소프로필아미드(LDA)로 처리함으로써, 히드로코돈 에놀레이트의 용액을 제조하였다. 테트라히드로푸란 중의 N-히드록시숙신이미딜-숙시닐-(S)-발린 tert-부틸 에스테르의 용액을 에놀레이트 용액에 첨가하였다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 히드로코돈-[숙시닐-(S)-발린-tert-부틸 에스테르]에놀 에스테르를 발포체로서 양호한 수율로 제공하였다. 트리플루오로아세트산으로 처리하여 tert-부틸 에스테르를 제거하여, 히드로코돈-[숙시닐-(S)-발린]에놀 에스테르 트리플루오로아세테이트를 황갈색 검으로서 양호한 수율로 제공하였다(반응식 7).
[반응식 7]
Figure pct00250
실시예 8 - 메프타지놀 -[ 숙시닐 -(S)-발린]에스테르의 합성
메프타지놀-[숙시닐-(S)-발린]에스테르의 합성을 반응식 8에 나와 있는 바와 같은 3가지 구분된 단계로 달성하였다. 먼저, (S)-발린 벤질 에스테르를 숙신산 무수물과 반응시켜, 숙시닐-(S)-발린 벤질 에스테르를 수득하였다. 이어서, 이것을 디시클로헥실카르보디-이미드(DCC)에 의해 매개되는 메프타지놀 유리 염기와의 커플링을 행한 후, 크로마토그래피로 정제한 후에, 메프타지놀-[숙시닐-(S)-발린] 벤질 에스테르를 수득하였다. 이어서, 팔라듐/탄소 촉매의 존재 하에 가수소분해에 의해 탈보호한 결과, 요망되는 바대로 메프타지놀-[숙시닐-(S)-발린]에스테르가 백색 고체로서 수득되었다.
[반응식 8]
Figure pct00251
실험 상세내용
트리에틸아민(1.31 mL, 9.43 mmol)을 교반 하에 무수 디클로로메탄(30 mL) 중의 (S)-발린 벤질 에스테르 염산염(1.0 g, 4.10 mmol) 및 숙신산 무수물(0.46 g, 4.51 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 교반을 추가 3시간 동안 계속하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(100 mL)으로 희석하고, 5% 수성 시트르산(2×100 mL)으로 세정한 후, 염수로 세정하였다. 이어서, 생성물을 건조시키고(MgSO4), 농축하여, 숙시닐 (S)-발린 벤질 에스테르(1.22 g)를 오일로서 제공하였다.
Figure pct00252
1H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 12.07 (broad s, 1 H, CO2H), 8.19 (d, J=8.1 Hz, NH), 7.37 (m, 5 H, 5×PhH), 5.15 + 5.09 (AB 시스템, J=12.3 Hz, 벤질의 CH2), 4.21 (dd, J=8.1, 6.6 Hz, 1 H, 발린 α-CH), 2.45-2.40 (m, 4 H, 2×숙시닐 CH2), 2.03 (m, 1 H, 발린 β-CH), 0.86 (d, J=3.9 Hz, 3 H, 발린 CH3), 0.84 (d, J=3.9 Hz, 3 H, 발린 CH3).
디시클로디카르보디-이미드(0.98 g, 4.74 mmol)를 아세트산에틸(10 mL), 무수 테트라히드로푸란(6 mL) 및 무수 디클로로메탄(6 mL) 중의 숙시닐-(S)-발린 벤질 에스테르(1.20 g, 3.91 mmol), 메프타지놀 유리 염기(1.10 g, 4.74 mmol)의 용액에 첨가하고, 질소 하에 빙조에서 냉각시켰다. 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하며, 오일로 농축하였다. 오일을 0.1% 트리에틸아민 함유의 디클로로메탄:메탄올(20:1)의 혼합물로 용출하는 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써, 메프타지놀[숙시닐-(S)-발린] 벤질 에스테르(1.61 g)를 무색 오일로서 제공하였다.
정제된 물질(0.4 g, 0.77 mmol) 및 아세트산(44 μL, 0.77 mmol)을 아세트산에틸(15 mL)에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 수소 대기 하에서 10% Pd/C(0.20 g)와 함께 교반하였다. 이후, 촉매를 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 페트롤 에테르로 마쇄하여, 요망되는 메프타지놀-[숙시닐-(S)-발린]에스테르(0.27 g, 81%)를 백색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00253
1H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J=8.6 Hz, 1 H, NH), 7.32 (t, J=7.9 Hz, 1 H, ArH), 7.20 (d, J=7.9 Hz, 1 H, ArH), 7.02 (s, 1 H, ArH), 6.91 (d, J=7.8 Hz, 1 H, ArH), 4.18 (m, 1 H, α-CH), 2.76-1.99 (m, 9 H, 4×CH2 + β-CH), 2.32 (s, 3 H, NCH3), 1.61-1.24 (m, 8 H, 4×CH2), 0.88 (d, J=6.7 Hz, 6 H, 2×이소프로필 CH3), 0.51 (t, J=7.3 Hz, 3 H, CH3).
실시예 9 - Des - 메틸 메프타지놀 히드로브로마이드의 합성
Figure pct00254
실시예 10 - 에틸- 히드록실화 메프타지놀의 합성
Figure pct00255
Figure pct00256
실시예 11 - 에틸-카르복 실화 메프타지놀의 합성
Figure pct00257
실시예 12 - 메프타지놀[프탈릴 -(S)-발린]에스테르 트리플루오로아세테이트의 합성
메프타지놀[프탈릴-(S)-발린]에스테르 트리플루오로아세테이트의 합성을 이하에 나와 있는 경로를 이용하여 달성하였다:
Figure pct00258
트리에틸아민의 존재 하에 (S)-발린 tert-부틸 에스테르 염산염을 디클로로메탄 중의 프탈산 무수물과 반응시켜, 수성 워크업 후, 아미노산-링커 접합체를 고수율 및 1H NMR(>95%)에 의해 양호한 순도로 제공하였다.
N,N-디메틸아미노피리딘(DMAP) 촉매의 존재 하에 디클로로메탄 중의 N,N'-디시클로헥실카르보디-이미드(DCC)를 이용하여 링커를 메프타지놀에 커플링하여, 상응하는 tert-부틸 보호 메프타지놀[프탈릴-(S)-발린]에스테르를 제공하였고, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 마지막으로, 순수 트리플루오로아세트산(TFA) 중의 tert-부틸 에스테르를 제거한 후, 역상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트 염을 양호한 순도(>95%)로 제공하였다.
[ 프탈릴 -(S)-발린] tert -부틸 에스테르의 제조의 상세내용
Figure pct00259
디클로로메탄(30 mL) 중의 (S)-발린 tert-부틸 에스테르 염산염(1.00 g, 4.76 mmol) 및 프탈산 무수물(0.78 g, 5.24 mmol)의 용액에 트리에틸아민(1.53 mL, 1.11 g, 11.0 mmol)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 디클로로메탄(50 mL)으로 희석하고, 10% 시트르산(2×50 mL), 염수(50 mL)로 세정하며, 건조시켜(MgSO4), 농축하여, [프탈릴-(S)-발린] tert-부틸 에스테르(1.43 g, 93%)를 오일로서 제공하였다.
메프타지놀[프탈릴 -(S)-발린] 트리플루오로아세테이트 에스테르의 상세내용
디클로로메탄(35 mL) 중의 [프탈릴-(S)-발린] tert-부틸 에스테르(1.53 g, 4.76 mmol) 및 메프타지놀 유리 염기(0.85 g, 3.66 mmol)의 용액에 N,N'-디시클로헥실카르보디-이미드(1.06 g, 5.13 mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘(9 mg, 0.07 mmol)을 첨가하였고, 반응물을 하룻밤 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하여 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 2→4%(9:1 v/v 메탄올-NH4OH)의 구배로 용출하는 실리카 상의 중압 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메프타지놀[프탈릴-(S)-발린] tert-부틸 에스테르(1.40 g, 71%)를 투명 오일로서 제공하였다. Rf 0.50(10% 메탄올-90% 디클로로메탄).
정제된 물질의 일부(0.57 g, 1.1 mmol)를 트리플루오로아세트산(12 mL)에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켰고, 잔류 트리플루오로아세트산을 클로로포름(5×25 mL)과의 공비로 제거하였다. 조 물질을 역상 조건(C18 칼럼, 0.1% 수성 TFA 중의 0→100% MeCN) 하에 바이오타지 이소레라 자동화 크로마토그래피 시스템에 의해 정제하여, 동결 건조 후, 메프타지놀[프탈릴-(S)-발린]에스테르 트리플루오로아세테이트(361 mg, 55%)를 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.11 + 8.38 (2×bs, 1 H, NH+) 8.57-8.54 (m, 1 H, NH), 7.66 (d, J=7.4 Hz, 1 H, ArH), 7.51-7.38 (m, 3 H, 3×ArH), 7.30-7.21 (m, 1 H, ArH), 7.12-6.89 (m, 3 H, 3×ArH), 4.08 (t, J=6.6 Hz, 1 H, α-CH), 3.76-3.66 (m, 0.5 H, 0.25×NCH2), 3.41-3.16 (m, 1.5 H, 0.75×NCH2), 3.04-2.87 (m, 2 H, NCH2), 2.71-2.61 (m, 3 H, NCH3), 2.21-2.13 (m, 0.5 H, 0.25×CH2), 2.05-1.83 (m, 1.5 H, 0.75×CH2), 1.78-1.39 (m, 5 H, 2×CH2 + β-CH), 1.39-1.34 (m, 2 H, CH2), 0.72-0.60 (m, 6 H, 2×CH3), 0.35-0.23 (m, 3 H, CH3).
LCMS (양성 방식): 단일 피크 m/z = 480.88, 양자화 모 이온에 대해 일관됨 (MH+).
실시예 13 - 메프타지놀[프탈릴 -(S)-페닐알라닌]에스테르 트리플루오로아세테이트의 합성
메프타지놀[프탈릴-(S)-페닐알라닌]에스테르 트리플루오로아세테이트를 이하에 나와 있는 경로를 이용하여 달성하였다:
Figure pct00261
트리에틸아민의 존재 하에 (S)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 염산염을 디클로로메탄 중의 프탈산 무수물과 반응시켜, 수성 워크업 후에, 요구되는 아미노-산-링커 접합체를 고수율 및 1H NMR(>95%)에 의한 양호한 순도로 제공하였다.
N,N-디메틸아미노피리딘(DMAP)의 존재 하에 디클로로메탄 중의 N,N'-디시클로헥실카르보디-이미드(DCC)를 이용하여, 링커를 메프타지놀에 커플링하여, 상응하는 tert-부틸 보호 메프타지놀[프탈릴-(S)-발린]에스테르를 제공하였고, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 마지막으로, 순수 트리플루오로아세트산(TFA)을 이용하여 tert-부틸 에스테르를 제거한 후, 역상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트 염을 양호한 순도(>95%)로 제공하였다.
[ 프탈릴 -(S)-페닐알라닌] tert -부틸 에스테르의 제조의 상세내용
Figure pct00262
디클로로메탄(30 mL) 중의 (S)-페닐알라닌 tert-부틸 에스테르 염산염(1.00 g, 3.88 mmol) 및 프탈산 무수물(0.63 g, 4.26 mmol)의 용액에 트리에틸아민(1.24 mL, 0.90 g, 8.92 mmol)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 디클로로메탄(50 mL)으로 희석하고, 10% 시트르산(2×50 mL), 염수(50 mL)로 세정하며, 건조시켜(MgSO4), 농축하여, [프탈릴-(S)-페닐알라닌] tert-부틸 에스테르(1.43 g, 100%)를 오일로서 제공하였다.
메프타지놀[프탈릴 -(S)-페닐알라닌]에스테르 트리플루오로아세테이트의 제조의 상세내용
Figure pct00263
디클로로메탄(35 mL) 중의 [프탈릴-(S)-페닐알라닌] tert-부틸 에스테르(1.43 g, 3.88 mmol) 및 메프타지놀 유리 염기(0.75 g, 3.23 mmol)의 용액에 N,N'-디시클로헥실카르보디-이미드(0.93 g, 4.52 mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘(8 mg, 0.06 mmol)을 첨가하였고, 반응물을 하룻밤 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하여 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 2→4%(9:1 v/v 메탄올-NH4OH)의 구배로 용출하는 실리카 상의 중압 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메프타지놀[프탈릴-(S)-페닐알라닌] tert-부틸 에스테르(1.15 g, 61%)를 투명 오일로서 제공하였다. Rf 0.50(10% 메탄올-90% 디클로로메탄).
정제된 물질의 일부(0.55 g, 0.93 mmol)를 트리플루오로아세트산(11 mL)에 용해시키고, 실온에서 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켰고, 잔류 트리플루오로아세트산을 클로로포름(5×25 mL)과의 공비로 제거하였다. 조 물질을 역상 조건(C18 칼럼, 0.1% 수성 TFA 중의 0→100% MeCN) 하에 바이오타지 이소레라 자동화 크로마토그래피 시스템에 의해 정제하여, 동결 건조 후, 메프타지놀[프탈릴-(S)-페닐알라닌]에스테르 트리플루오로아세테이트(348 mg, 58%)를 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.26 + 8.59 (2×bs, 1 H, NH+) 9.01 (d, J=8.0 Hz, 1 H, NH), 7.85-7.81 (m, 1 H, ArH), 7.73-7.62 (m, 2 H, 2×ArH), 7.60-7.44 (m, 2 H, 2×ArH), 7.35-7.09 (m, 8 H, 8×ArH), 4.69-4.60 (m, 1 H, α-CH), 3.98-3.91 (m, 0.5 H, 0.25×NCH2), 3.64-3.57 (m, 0.5 H, 0.25×NCH2), 3.53-3.39 (m, 1.5 H, 0.75×NCH2), 3.24-3.10 (m 2.5 H, 0.75×NCH2 + 0.5×CH2Ph), 3.06-2.97 (m, 1 H, 0.5×CH2), 2.92-2.85 (m, 3 H, NCH3), 2.47-2.38 (m, 0.5 H, 0.25×CH2), 2.28-2.14 (m, 0.5 H, 0.25×CH2), 2.01-1.61 (m, 5 H, 2.5×CH2), 1.58-1.44 (m, 2 H, CH2), 0.56-0.41 (m, 3 H, CH3).
LCMS (양성 방식): 단일 피크 m/z = 529.30, 양자화 모 이온에 대해 일관됨(MH+).
실시예 14 - 부프레노르핀 -[ 숙시닐 -(S)-발린]에스테르의 합성
DCC를 커플링제로 이용하여 숙시닐-(S)-발린 벤질 에스테르(디클로로메탄 중의 트리에틸아민의 존재 하에 (S)-발린 벤질 에스테르 염산염을 숙신산 무수물로 처리함으로써 제조됨)로부터 출발하여, 그 후 벤질기를 촉매로 가수소분해함으로써, 부프레노르핀-[숙시닐-(S)-발린]에스테르를 제조하였다.
Figure pct00264
부프레노르핀 -[ 숙시닐 -(S)-발린]에스테르의 제조의 상세내용
무수 디클로로메탄(10 mL) 중의 숙시닐-(S)-발린 벤질 에스테르(0.72 g, 2.35 mmol) 및 부프레노르핀 유리 염기(0.84 g, 1.80 mmol)의 교반 용액에 디시클로헥실카르보디이미드(0.52 g, 2.53 mmol)를 첨가하였고, 생성된 현탁액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하였다. 중압 칼럼 크로마토그래피(용출액 디클로로메탄 중의 2% 메탄올; 디클로로메탄 중의 10% 메탄올 내 생성물 Rf 0.78)에 의해 정제하여, 부프레노르핀-[숙시닐-(S)-발린 벤질 에스테르]-에스테르를 백색 발포체(0.75 g, 55%)로서 제공하였다.
10% 팔라듐/탄소(150 mg)를 질소 대기 하에 아세트산에틸(2 mL)로 주의하여 습윤화하였다. 무수 메탄올(20 mL) 중의 부프레노르핀-[숙시닐-(S)-발린 벤질 에스테르]-에스테르(746 mg, 0.99 mmol)의 용액을 반응 플라스크에 첨가하였고, 이를 비웠다. 수소 대기를 벌룬을 통해 도입하였고, 반응물을 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였고, 백색 고체로 농축하였다. 중압 칼럼 크로마토그래피(용출액 디클로로메탄 중의 10% 메탄올; 디클로로메탄 중의 10% 메탄올 내 생성물 Rf 0.78)에 의해 정제하여, 부프레노르핀-[숙시닐-(S)-발린]에스테르(360 mg, 55%)를 백색 고체로서 제공하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHZ): 12.54 (br s, 1 H, CO2H), 7.97 (d, J=8.6 Hz, 1 H, NH), 6.71 (d, J = 8.1 Hz, 1 H, ArH), 6.54 (d, J=8.1 Hz, 1 H, ArH), 5.41 (s, 1 H, CHO), 4.32 (s, 1 H, CHN), 4.08-4.03 (m, 1 H, 발린 α-CH), 3.26 (s, 3 H, OCH3), 2.91-2.85 (m, 2 H, CH2), 2.72-2.62 (m, 3 H, CH2 + 발린 β-CH), 2.53-2.46 (m, 2 H, CH2), 2.35-2.04 (m, 4 H, 2×CH2), 1.98-1.77 (m, 4 H, 2×CH2), 1.69-1.49 (m, 3 H, CH2 + CH), 1.28-1.16 (m, 4 H, CH + CH3), 1.07-0.95 (m, 2 H, CH2), 0.86 (s, 9 H, tert-부틸), 0.77 (d, J=6.8 Hz, 6 H, 2×발린 CH3), 0.45-0.29 (m, 2 H, 시클로프로필 CH2), 0.06-0.05 (m, 2 H, 시클로프로필 CH2).
HPLC는 순도가 >99%임을 가리켰다.
LCMS는 666.96에서 m/z를 나타냈다(양자화 이온 MH+과 일관됨).
실시예 15 - 부프레노르핀 -[ 글루타릴 -(S)-발린]에스테르의 합성
본 물질은 상응하는 숙시닐 발린 에스테르와 유사한 방식으로 제조되었다.
디클로로메탄 중의 DCC를 이용하여 글루타릴-(S)-발린 벤질 에스테르 링커를 부프레노르핀에 커플링하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 부프레노르핀-[글루타릴-(S)-발린 벤질 에스테르]를 촉매로 가수소분해하였다. 조생성물을 정제하여, 부프레노르핀-[글루타릴-(S)-발린]에스테르를 이하에 나와 있는 바와 같이 백색 고체로서 제공하였다:
Figure pct00265
글루타릴 -(S)-발린 에스테르의 제조의 상세내용
무수 디클로로메탄(30 mL) 중의 (S)-발린 벤질 에스테르 염산염(1.01 g, 4.14 mmol) 및 글루타르산 무수물(0.52 g, 4.56 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민(1.32 mL, 9.53 mmol)을 적가하였다. 디클로로메탄(100 mL)으로 희석하기 전에 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이를 5% 시트르산 수용액(2×100 mL) 및 염수(100 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 농축하여, 글루타릴-(S)-발린 벤질 에스테르(1.21 g, 91%)를 오일로서 제공하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 12.01 (br s, 1 H, CO2H), 8.13 (d, J=8.0 Hz, 1 H, NH), 7.41-7.30 (m, 5 H, 5×ArH), 5.17-5.07 (m, 2 H, 벤질의 CH2), 4.22-4.17 (m, 1 H, 발린 α-CH), 2.23-2.18 (m, 4 H, 2×글루타릴 CH2), 2.09-1.98 (m, 1 H, 발린 β-CH), 1.76-1.66 (m, 2 H, 글루타릴 CH2), 0.87-0.83 (m, 6 H, 2×발린 CH3).
HPLC는 순도가 99%임을 가리켰다.
LCMS는 321.82를 나타냈다(양자화 이온 MH+와 일관됨).
부프레노르핀 -[ 글루타릴 -(S)-발린]에스테르의 제조의 상세내용
무수 디클로로메탄(30 mL) 중의 글루타릴-(S)-발린 벤질 에스테르(1.04 g, 3.24 mmol) 및 부프레노르핀 유리 염기(1.16 g, 2.49 mmol)의 교반 용액에 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(0.72 g, 3.49 mmol)를 첨가하였고, 생성된 현탁액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하였다. 중압 칼럼 크로마토그래피(용출액 디클로로메탄 중의 2% 메탄올; 디클로로메탄 중의 10% 메탄올 내 생성물 Rf 0.76)에 의해 정제하여, 부프레노르핀-[글루타릴-(S)-발린 벤질 에스테르]에스테르(1.19 g, 62%)를 투명 오일로서 제공하였다.
10% 팔라듐/탄소(350 mg)를 질소 대기 하에 아세트산에틸(2 mL)로 주의하여 습윤화하였다. 무수 메탄올(30 mL) 중의 부프레노르핀-[숙시닐-(S)-발린 벤질 에스테르]-에스테르(746 mg, 0.99 mmol)의 용액을 반응 플라스크에 첨가하였고, 이를 비웠다. 수소 대기를 벌룬을 통해 도입하였고, 반응물을 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였고, 백색 고체로 농축하였다. 중압 칼럼 크로마토그래피(용출액 디클로로메탄 중의 4% 메탄올; 디클로로메탄 중의 10% 메탄올 내 생성물 Rf 0.30)에 의해 정제하여, 부프레노르핀-[글루타릴-(S)-발린]에스테르(296 mg, 56%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 12.45 (br s, 1 H, CO2H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1 H, 아미드 NH), 6.73 (d, J=8.1 Hz, 1 H, ArH), 6.54 (d, J=8.1 Hz, 1 H, ArH), 5.37 (s, 1 H, CHO), 4.35 (s, 1 H, CHN), 4.07-4.03 (m, 1 H, 발린 α-CH), 3.27 (s, 3 H, OCH3), 2.91-2.85 (m, 2 H, CH2), 2.72-2.62 (m, 3 H, CH2 + 발린 β-CH), 2.53-2.46 (m, 2 H, CH2), 2.35-2.04 (m, 4 H, 2×CH2), 1.98-1.77 (m, 4 H, 2×CH2), 1.69-1.49 (m, 5 H, 2×CH2 + CH), 1.28-1.16 (m, 4 H, CH + CH3), 1.07-0.95 (m, 2 H, CH2), 0.86 (s, 9 H, tert-부틸), 0.77 (d, J=6.8 Hz, 6 H, 2×발린 CH3), 0.45-0.29 (m, 2 H, 2×시클로프로필 CH), 0.06-0.05 (m, 2 H, 2×시클로프로필 CH).
HPLC는 순도가 99%임을 가리켰다.
LCMS 680.87를 나타냈다(양자화 이온 MH+와 일관됨).
실시예 16 - 위 내 우세한 조건 하에서의 디카르복실레이트 아미노산 에스테 르 프로드러그 의 시험관내 안정성
방법
GI 관내 우세한 조건 하에서의 본 발명의 프로드러그의 고유 화학 및 생물 안정성이 한 중요한 요건이다. 프로드러그가 미숙하게 가수분해되면, 위 오피오이드 수용체는 모 활성 약물(예를 들어, 옥시코돈, 코데인, 디히드로코데인)에 노출될 것이고, 결과적으로 위 운동성의 감소가 일어날 것이다. 또한, 프로드러그의 미숙 가수분해는 생체이용률의 향상 및 오피오이드의 프로드러그로부터의 연속 생성의 기회를 감소시킬 것이다. 그러므로, 활성제의 전신 전달이 안될 것이다.
본 발명의 프로드러그가 위와 유사한 조건 하에서 안정한지를 조사하기 위해, 각종 옥시코돈, 코데인, 및 디히드로코데인 디카르복실레이트 아미노산 에놀 에스테르를 인공 위액 및 인공 장액(USP 정의 조성물) 내에서 2시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 이어서, 프로드러그의 잔존 농도를 HPLC에 의해 검정하였다.
결과
표 9에서 볼 수 있는 바와 같이, 이 접합체들 모두는 GI 관 내에 존재하는 자극 조건 하에서 매우 안정한 경향이 있었다. 따라서, 본 화합물은 그대로 흡수되고, 위에서 오피오이드 수용체에 직접적 영향을 미치지 않을 것으로 예상된다.
Figure pct00266
실시예 17 - 개에서의 각 숙시닐 발린 에스테르 프로드러그로부터 의 옥시코돈 , 코데인 및 디히드로코데인의 생체이용률
3개의 세트의 시험 물질(즉, (1) 코데인 및 코데인 숙시닐 발린 에스테르; (2) 옥시코돈 및 옥시코돈 숙시닐 발린 에스테르 및 (3) 디히드로코데인 및 디히드로코데인 숙시닐 발린 에스테르)을, 쌍방(two-way) 교차 설계로 하여 5마리 개로 된 분리된 3개 군(즉, 각 세트의 개에 하나의 오피오이드 및 그것의 각 숙시닐 에테르 연결 프로드러그를 투여함)에 경구 위관영양법(gavage)에 의해 투여하였다. 시험 동물의 특성이 하기 표 10에 나와 있다.
Figure pct00267
혈액 샘플을 투여 후 각 시점에서 취하여, 인증 LC-MS-MS 검정법을 이용하여 모 약물 및 프로드러그에 대한 분석에 제공하였다. 혈장 분석 데이터로부터 유도된 약물동력학적 매개변수를 윈 논린(Win Nonlin)을 이용하여 구하였다. 결과가 표 11 내지 13에 나와 있고, 도 1 내지 3에 그래프로 도시되어 있다.
옥시코돈 결과
Figure pct00268
옥시코돈 숙시닐 발린 에스테르의 약물동력학적 이점을 표 11 및 도 1에서 볼 수 있다. 이 데이터는, 옥시코돈의 피크 혈장 수치가 숙시닐 발린 프로드러그(옥시코돈 HCl 대비)의 등몰 투약 후에 대략 2배 더 높은 반면, AUC로 표시되는 전신 노출은 3.5배 더 컸고 훨씬 더 적은 변동성과 관련되었다(상대 표준편차가 HCl의 경우에는 27%인 것에 비해, 옥시코돈의 경우에는 8%임)는 것을 보여준다.
숙시닐 발린 프로드러그의 제공 후의 피크 옥시코돈 혈장 수치가 여전히 급속히 0.5시간 이내에 도달됨으로써 작용의 급속 개시가 확실히 되는 한편, 옥시코돈 피크 수준은 프로드러그가 투여될 때 다소 더 길게 지속되었다. 이는 혈장 내 농도가 약물 그 자체의 제공 후보다 숙신산 연결 발린 프로드러그의 투여 후에 3배 더 긴, Cmax 값의 50% 초과가 유지되는 시간에 의해 반영된다. 이 현상은, 개에서 숙시닐 발린 프로드러그가 투여될 때 관찰되었다(도 1). 이 결과는 숙신산 연결 프로드러그를 이용한 통증 관리에 있어 가능한 이점을 나타낼 수 있다. 프로드러그는 혈장 약물 농도를 보다 잘 유지하고, 이는 통각상실증을 계속 지속시키면서 덜 빈번한 투약을 가능하게 할 수 있고, 프로드러그의 혈장 저장고로부터 약물의 연속 발생의 결과일 수 있다.
코데인 결과
Figure pct00269
표 12 및 도 2에서 볼 수 있는 바와 같이, 코데인 숙시닐 발린 에스테르의 투여는 생성되는 코데인에 대한 Tmax가 모 약물의 제공 후보다 더 나중에 일어나도록 하였다(2시간 대 0.5시간). 프로드러그의 제공 후의 코데인에의 전체 노출은 더욱 더 컸고, 이 때 평균 상대 생체이용률(AUC)는 코데인 자체의 제공 후의 그 값보다 6.5배 더 컸다. 프로드러그의 제공 후의 혈장 내 약물의 보다 큰 지속에 대한 일부 증거가 있다. 즉, T50% Cmax 값(혈장 내 약물 수준이 Cmax의 50% 초과로 유지되는 시간)이 1.2시간(코데인)에서 2시간(코데인 숙시닐 발린 에스테르)으로 증가하였다.
디히드로코데인 결과
Figure pct00270
디히드로코데인에 대한 결과가 표 13뿐만 아니라 도 3에 그래프로 제시되어 있다. 데이터는, 프로드러그의 투여 후의 디히드로코데인 혈장 수치의 변동성이 보다 덜하나, 약물 그 자체 또는 프로드러그의 제공 후의 비슷한 디히드로코데인의 전신 이용률을 보여준다. 예를 들어, 프로드러그의 제공 후의 노출 변동율(AUC 부근의 상대 표준편차로 표시됨)이 30%인 것에 비해, 모 약물 분자를 투여한 후의 값은 67%이었다. 또한, 디히드로코데인은 프로드러그의 제공 후에 혈장 내에서 보다 오래 지속되었고, T50% Cmax 값은 프로드러그의 경우에는 2시간이었고, 모 화합물의 경우에는 0.5시간이었다. 이 보다 큰 지속성은 보다 덜 빈번한 임상적 투여를 초래하고, 궁극적으로는 향상된 환자 순응성을 초래하였다.
실시예 18 단리된 기니피그 소장 내 평활근 수축에 대한 옥시코돈 , 코데 인, 디히드로코데인 , 및 각 숙시닐 발린 에스테르 프로드러그 의 효과의 생체외 평가
방법
기니피그 소장 장신경총 종주근의 스트립을 백금 환 전극 사이에 탑재하였다. 조직을 약 1 g의 꾸준한 긴장으로 신장시켰고, 감도 높은 변환기를 이용하여 힘 생산의 변화를 기록하였다.
자극에 대한 최적의 전압을 구하였고, 한편 조직은 14 Hz의 전기장 자극(EFS)에 맞추었고, 이 때 펄스 폭은 0.5 msec.이었다(펄스 트레인을 매 50초마다 20초간 지속시킴)의 펄스폭으로 하였다.
최적 전압에서의 EFS가 프로토콜 전반에 걸쳐 지속되었다(안정한 반응="EFS의 기준선 측정").
이용한 시험 조건은 이하와 같았다:
오피오이드 비교를 위한 시험 조건:
(1) 비히클(탈이온수, 시험물에 대한 당량 체적 첨가량으로 첨가됨);
(2) 6가지 농도(10 nM, 100 μM, 1 μM, 3 μM, 10 μM, 30 μM)의 옥시코돈, 및
(3) 6가지 농도(10 nM, 100 nM, 1 μM, 3 μM, 10 μM, 30 μM)의 옥시코돈 숙시닐 발린 에스테르
코데인 비교를 위한 시험 조건:
(1) 비히클(탈이온수, 시험물에 대한 당량 체적 첨가량으로 첨가됨);
(2) 6가지 농도(100 nM, 1 μM, 3 μM, 10 μM, 30 μM, 100 μM)의 코데인, 및
(3) 6가지 농도(100 nM, 1 μM, 3 μM, 10 μM, 30 μM, 100 μM)의 코데인 숙시닐 발린 에스테르
디히드로코데인 비교를 위한 시험 조건:
(1) 비히클(탈이온수, 시험물에 대한 당량 체적 첨가량으로 첨가됨);
(2) 6가지 농도(100 nM, 1 μM, 3 μM, 10 μM, 30 μM, 100 μM)의 디히드로코데인, 및
(3) 6가지 농도(100 nM, 1 μM, 3 μM, 10 μM, 30 μM, 100 μM)의 디히드로코데인 숙시닐 발린 에스테르
10분간의 기준선 EFS 후, 시험물 또는 비히클(탈이온수)의 첫 번째 첨가를 수행하였다.
각 첨가 사이에 PSS 세정을 행하면서 비누적 방식으로 시험 농도를 더하였다. 그 다음, TTX(Na+ 채널 차단자)를 첨가하여, EFS 반응이 신경 자극을 통해 도출되었다. 이어서, EFS가 중지되었다.
옥시코돈 결과
도 4에 나와 있는 본 결과는, 옥시코돈 그 자체 대비, 기니피그 회장 평활근에 대한 옥시코돈 숙시닐 발린 에스테르의 오피오이드 효과가 극적으로 10배 감소함을 나타낸다. 각 EC50 값은 2 μM 및 0.2 μM였고, 이는 위 운동에 대한 옥시코돈 프로드러그의 오피오이드 매개 억제 효과가 훨씬 덜 할 가능성이 있음을 제시한다. 이에 기초하여, 옥시코돈 숙시닐 발린 에스테르가 약물 그 자체보다 변비를 유발할 가능성이 훨씬 더 적음이 예상된다.
코데인 결과
도 5에 나와 있는 결과는, 코데인 자체 대비, 회장 평활근에 대한 코데인 숙시닐 발린 에스테르의 오피오이드 효과에 있어 EC50의 증가를 나타냈다(옥시코돈 그 자체는 4.0 μM인데 비해, 프로드러그는 6.3 μM이고, 효능이 50% 감소함). 이 결과는, 위 운동에 대한 오피오이드 매개 억제 효과의 가능성이 감소되고, 이에 따라 코데인 자체 대비, 코데인 프로드러그가 변비를 유발할 가능성이 보다 낮음을 제시한다.
디히드로코데인 결과
도 6에 제시된 결과는, 비교하는 회장 평활근에 대한 모 약물 대비, 디히드로코데인 숙시닐 발린 에스테르의 오피오이드 효과의 유의적 감소를 나타낸다. 프로드러그 및 약물 그 자체에 대한 EC50 값은 각기 20 μM 및 5.0 μM이었다. 이 또한 위 운동에 대한 디히드로코데인 프로드러그의 오피오이드 매개 억제 효과가 훨씬 덜 할 가능성을 제시한다. 이에 기초하여, 디히드로코데인 숙시닐 발린 에스테르가 디히드로코데인 그 자체보다 변비를 유발할 가능성이 훨씬 더 적음이 예상된다.
실시예 19 - 래트에서의 위 운동에 대한 옥시코돈 , 코데인 , 디히드로코데인 및 이들의 각 숙시닐 발린 에스테르 프로드러그 의 생체내 효과
방법
GI 이동에 대한 옥시코돈, 코데인, 디히드로코데인 및 이들의 각 숙시닐 발린 에스테르 프로드러그의 효과를 차콜 추진력 시험에 의해 평가하였다. 시험 처리를 시험 전에 하룻밤 동안 금식시킨 10마리 이하의 래트들로 된 군에 투여하였다.
사용한 방법은 [Takemori 등]에 의해 기재된 방법에 기초하였다(문헌[Takemori et al.(1969). J. Pharmacol. Exp. Ther. 169, 39]). 시험 처리제를 5% 아라비아검 중 차콜의 10% 현탁액을 2.0 mL의 양으로 경구 투약하기 전 60분에 시험 처리제를 경구 투여하였다. 차콜 투약 후 30분에, 래트를 희생시켰고, 전체 위장관을 급속히 또한 조심스럽게 제거하였다. 차콜 밀(meal)이 날문조임근으로부터 맹장쪽으로 이동한 거리를 측정하고, 총 위 길이와 소장 길이 모두의 백분율로 표시하였다.
옥시코돈 결과
표 14에 제시된 결과는 옥시코돈 그 자체가 위 운동에 대한 현저한 효과를 도출하였고, 이에 따라 30 mg/kg 투약 후 52%만큼 차콜 밀의 통과를 지연시킴을 나타낸다. 이와 대조적으로, 옥시코돈 숙시닐 발린 에스테르는 동일한 등몰 투약 후에 위 운동을 단지 ∼16%만큼 지연시켰다. 이 데이터는, 옥시코돈의 숙시닐 발린 에스테르가 모 약물 분자보다 인간에서 상당히 덜 변비에 걸리게 함을 제시한다.
Figure pct00271
코데인 결과
표 15에 제시된 결과는, 코데인 그 자체가 위 운동에 대한 현저한 효과를 도출하였고, 이에 따라 30 mg/kg 투약 후 52% 초과만큼 차콜 밀의 통과를 지연시킴을 나타낸다. 이와 대조적으로, 코데인 숙시닐 발린 에스테르는 등몰 투약 후에 위 운동을 코데인의 양의 절반 미만만큼 지연시켰다. 이 데이터는, 코데인의 숙시닐 발린 에스테르가 모 약물 분자보다 인간에서 상당히 덜 변비에 걸리게 함을 제시한다.
Figure pct00272
디히드로코데인 결과
표 16에 제시된 결과는, 디히드로코데인 그 자체가 위 운동에 대한 현저한 효과를 도출하였고, 이에 따라 30 mg/kg 투약 후 ∼30%만큼 차콜 밀의 통과를 지연시킴을 나타낸다. 이와 대조적으로, 디히드로코데인 숙시닐 발린 에스테르는 등몰 투약 후에 위 운동을 단지 8.5%만큼 지연시켰다. 이 데이터는, 디히드로코데인의 숙시닐 발린 에스테르가 모 약물 분자보다 인간에서 상당히 덜 변비에 걸리게 함을 제시한다.
Figure pct00273
실시예 20 - 개에서의 각종 디카르복실레이트 가교 아미노산 프로드러그로부터 의 옥시코돈의 비교 경구 생체이용률
방법
시험 물질, 즉 옥시코돈 또는 8가지 아미노산 프로드러그 중 하나를 9방 교차 설계로 하여 5마리 개로 된 군에 경구 위관영양법에 의해 투여하였다. 시험 동물의 특성이 하기 표 17에 나와 있다.
Figure pct00274
혈액 샘플을 투여 후 각 시점에서 취하여, 인증 LC-MS-MS 검정법을 이용하여 모 약물 및 프로드러그에 대한 분석에 제공하였다. 혈장 분석 데이터로부터 유도된 약물동력학적 매개변수를 윈 논린을 이용하여 구하였다.
결과
이는 표 18에 나와 있다.
Figure pct00275
이 결과는, 숙시닐 프롤린 에스테르로부터는 20.8% 내지 글루타릴 류신 접합체로부터는 52%에 이르는 범위의 상기 각종 프로드러그로부터의 옥시코돈의 광범위한 절대 경구 생체이용률을 나타낸다. 이 후자의 접합체는 최량의 경구 생체이용률을 제공하나, 최장 기간의 혈장 약물 농도 지속을 제공하며, 이는 인간에서 비추어볼 때 인간에서 보다 덜 빈번한 약물 투약 및 향상된 환자 순응성을 초래하게 된다.
실시예 21 - 옥시코돈 , 옥시코돈 숙시닐 발린 에스테르 또는 옥시코돈 글루 타릴 류신 에스테르의 경구 투여 후, 사이노몰구스 원숭이에서의 옥시코돈의 비교 약물동력학적 성질
방법
시험 물질 즉, 옥시코돈, 옥시코돈 숙시닐 발린 에스테르 또는 옥시코돈 글루타릴 류신 에스테르를 3방 교차 설계로 5마리의 수컷 사이노몰구스 원숭이들로 된 군에 투여하였다. 화합물은 모두 1 mg 옥시코돈 염기 당량/kg로 투여되었다.
혈액 샘플을 투여 후 각 시점에서 취하여, 인증 LC-MS/MS 검정법을 이용하여 모 약물 및 프로드러그에 대한 분석에 제공하였다. 혈장 분석 데이터로부터 유도된 약물동력학적 매개변수를 윈 논린을 이용하여 구하였다.
결과
이는 표 19 내지 21 및 도 7 내지 8에 나와 있다.
Figure pct00276
Figure pct00277
Figure pct00278
숙시닐 발린 에스테르 프로드러그를 원숭이에 경구 투여한 후의 옥시코돈의 약물동력학적 프로파일(도 7 참조)은 모 약물에의 투입 후에 보여지는 전신 이용률과 비슷한 전신 이용률을 나타내고, 이때 AUC 값은 각기 42.3 및 42.7 ng/h/mL이었다. Cmax 값도 또한 매우 비슷하여, 18.9 및 17.1 ng/mL이었다. 프로드러그의 투입 후의 약간 더 낮은 Cmax은 프로드러그 T>50% Cmax 2.5h 대 1.8h 후에 보여지는 보다 큰 혈장 지속성과 함께 변경된 농도 시간 프로파일을 반영하는 것일 수 있다.
프로드러그(OSVE)에의 노출도는 매우 낮아, Cmax 값이 활성 약물의 값은 단지 ∼7%이었다.
글루타릴 류신 에스테르 프로드러그를 원숭이에 경구 투여한 후의 옥시코돈의 약물동력학적 프로파일(도 8 참조)은 더욱 더 고무적인 프로파일을 나타냈다. 프로드러그의 투입 후, 옥시코돈에의 총 전신 노출은 53 ng.h/mL이었고, 이에 반해 약물 그 자체의 투입 후에는 42.7 ng.h/mL이었으며, 이는 생체이용률의 보통 정도의 24% 증가를 나타낸다. 각 Cmax 값은 비슷하였다. 그러나, 프로드러그의 투입 후에 T>50% Cmax이 1.8h인 것에 비해, 옥시코돈은 약물 그 자체를 투입한 후에 T>50% Cmax 2.9h인 것으로 반영되는 바, 혈장 내에서 다소 더 길게 지속되었다. 이 프로파일이 인간에서 유지된다면, 이는 보다 덜 빈번한 투약 및 보다 큰 순응성 및 환자 편의성을 초래할 것이다.
글루타릴 류신 에스테르 프로드러그 투입 후의 프로드러그 수준은 정량화 한도 미만이었다.
실시예 22 - 옥시코돈 그 자체 또는 옥시코돈 숙시닐 발린 에스테르를 래트에 경투 투여한 후의 옥시코돈의 비교 약물동력학 적 성질
방법
시험 물질 즉, 옥시코돈 또는 옥시코돈 숙시닐 발린 에스테르를 암컷 스프라그 도우리(Sprague Dawley) 래트들로 된 군에 경구 위관영양법에 의해 투여하였다. 양 경우 모두에서의 용량은 10 mg 옥시코돈 유리 염기 당량/kg이었다.
혈액 샘플을 투여 후 각 시점에서 취하여, 인증 LC-MS-MS 검정법을 이용하여 모 약물 및 프로드러그에 대한 분석에 제공하였다. 혈장 분석 데이터로부터 유도된 약물동력학적 매개변수를 윈 논린을 이용하여 구하였다.
결과
결과가 표 22 내지 23 및 도 9 내지 10에 나와 있다
Figure pct00279
Figure pct00280
이 결과는, 프로드러그가 모 약물의 투여 후에 보여지는 각 값의 ∼43%의 Cmax 및 90%의 AUC를 달성하도록 함을 보여준다. Cmax는 차이가 있으나 AUC는 비슷함은, 보다 천천히 달성되는 최대 혈장 내 농도(Tmax 1.5h 대 0.25h) 및 이에 이어 혈장 내 보다 큰 지속성 혈장(T>50% Cmax 3.75h 대 0.75h)의 관점에서 대체로 설명가능하다.
이 프로파일이 인간에서 유지된다면, 이는 보다 덜 빈번한 투약 및 보다 큰 순응성 및 환자 편의를 초래할 것이다.
실시예 23 - 옥시코돈 그 자체 또는 옥시코돈 숙시닐 발린 에스테르를 개에게 비강내 취입한 후의 옥시코돈의 전신 이용률 의 비교 평가
방법
시험 물질 즉, 옥시코돈 또는 옥시코돈 숙시닐 발린 에스테르를 교차 연구 설계로 5마리의 수컷 비글 개로 된 군에 비강내 취입(펜 센터리(Penn Century)
Figure pct00281
DP-4 취입기 이용)에 의해 투여하였다. 양 경우 모두에서의 용량은 대략 0.25 mg 옥시코돈 유리 염기 당량/kg이었고, 물질의 입도는 광학 현미경으로 구하였고, 이는 양 화합물 모두에서 매우 비슷하였다.
혈액 샘플을 투여 후 각 시점에서 취하여, 인증 LC-MS-MS 검정법을 이용하여 모 약물 및 프로드러그에 대한 분석에 제공하였다. 혈장 분석 데이터로부터 유도된 약물동력학적 매개변수를 윈 논린을 이용하여 구하였다.
결과
결과가 표 24 내지 25 및 도 11 내지 12에 나와 있다:
Figure pct00282
Figure pct00283
이 결과는, 모 약물의 투여 후에 보여지는 옥시코돈의 전신 이용률에 비해, 숙시닐 발린 에스테르 프로드러그를 비강내 투약한 후의 옥시코돈의 전신 이용률이 극적으로 더 낮음을 보여준다. 따라서, 프로드러그의 투입 후, 옥시코돈 AUC 값은 모 약물의 투입 후에 보여지는 값의 단지 18%였고, 한편 Cmax 값은 단지 7%였다. 이 보다 낮은 옥시코돈 수준은 프로드러그의 양호한 흡수 및 좋지 않은 절단을 반영하는 것이 아니나, 고유의 비강내 흡수능 결핍으로 인한 것이었다. 이는 비강내 투약 후 혈장 내에서 나타내어지는, 약물뿐만 아니라 프로드러그의 매우 낮은 수준에 의해 반영되었다.
프로드러그를 비강내 투입한 후의 옥시코돈에의 최소의 전신 노출은 이 옥시코돈 제품의 비강내 남용의 위험을 유의하게 최소화할 것으로 예상된다.
실시예 24 - 약물 그 자체 또는 가능한 프로드러그 히드로코돈 숙시닐 발린 에스테르의 경구 투여 후, 개에서의 히드로코돈의 전신 이용률 의 비교 평가
방법
시험 물질, 즉 히드로코돈 또는 히드로코돈 숙시닐 발린 에놀 에스테르를 쌍방 교차 설계로 5마리의 수컷 개로 된 군에 경구 위관영양법에 의해 투여하였다. 시험 동물의 특성이 하기 표 26에 나와 있다.
Figure pct00284
혈액 샘플을 투여 후 각 시점에서 취하여, 인증 LC-MS-MS 검정법을 이용하여 모 약물 및 프로드러그에 대한 분석에 제공하였다. 혈장 분석 데이터로부터 유도된 약물동력학적 매개변수를 윈 논린을 이용하여 구하였다.
결과
결과가 표 27 내지 28에 나와 있다.
Figure pct00285
Figure pct00286
결과는 모 약물 또는 프로드러그의 투입 후의 광범위하게 유사한 전신 이용률을 보여준다. 프로드러그의 투입 후의 Cmax의 평균 상대 값은 66%였고, 한편 평균 상대 전신 노출도(AUC)는 70%였다.
실시예 25 - 비글 개 및 사이노몰구스 원숭이에서의 메프타지놀의 각종 디 카르복 실레이트 가교 아미노산 프로드러그 의 안정성 및 비교 생체이용률
방법
처음에, GI 관내 우세한 조건 하에서의 메프타지놀의 각종 디카르복실레이트 가교 아미노산 프로드러그의 고유 화학 및 생물 안정성을 조사하였다. 흡수 전 위 루멘 내의 프로드러그의 미숙 가수분해는 간을 통과하는 동안의 약물의 일시적 보호 및 요망되는 1회 통과 대사 감소의 기회를 감축시킬 것이다.
이 디카르복실레이트 아미노산 에놀 에스테르를 인공 위액 및 인공 장액(USP 정의 조성물) 내에서 1 및 2시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 이어서, 프로드러그(및 방출된 약물)의 잔존 농도를 HPLC에 의해 검정하였다. 또한, 이의 화학적 안정성을 37℃에서 2시간 동안 pH 7.4 완충액에서 평가하였다.
후속하여, 이 각종 메프타지놀 디카르복실레이트 가교 아미노산 프로드러그를 1 mg 메프타지놀 염기 당량/kg 체중의 표준화된 용량으로 2마리의 개 및 2마리의 원숭이로 된 군에 경구 위관영양법에 의해 투여하였다.
혈액 샘플을 투여 후 각 시점에서 취하여, 인증 LC-MS-MS 검정법을 이용하여 모 약물 및 프로드러그의 분석에 제공하였다.
결과
결과가 표 29에 제시되어 있다.
Figure pct00287
결과는, 메프타지놀의 상기 디카르복실레이트 가교 아미노산 프로드러그 대부분은 일반적으로 GI 관에서 우세한 조건 하에서 매우 안정하다는 것을 보여준다. 그러나, 프탈릴 발린 및 페닐알라닌 접합체는 다소 덜 안정하였고, 인공 장액에서 2시간 내에 일부 30% 분해를 나타냈다. 또한, 메프타지놀[프탈릴-(S)-발린]에스테르 및 메프타지놀[프탈릴-(S)-발린]에스테르를 포함하는 상기 프로드러그 중 일부는 혈 내 활성 약물의 방출을 유익하게 일으킬 수 있는 pH 7.4에서 화학적 불안정성을 나타냈다.
이 프로드러그들 중 몇가지, 예를 들어 메프타지놀-[3,3-디메틸-글루타릴-(S)-발린]에스테르 및 메프타지놀[프탈릴-(S)-발린]에스테르는 효율적 흡수를 가리키는 프로드러그의 양호한 전신 수준을 나타냈다. 다수도 또한 약물 그 자체를 투입한 후, 예상 Cmax(2 내지 5 ng/mL) 대비, 전신 혈장 수치의 향상을 나타냈다. 메프타지놀의 향상된 전신 수준의 관점에서, 최량으로 수행하는 접합체는 메프타지놀[프탈릴-(S)-발린]에스테르, 메프타지놀[글루타릴-(S)-발린] 메프타지놀[3,3-디메틸-글루타릴-PABA]에스테르, 및 메프타지놀-[프탈릴-(S)-페닐알라닌]에스테르를 포함하였다. 그러나, 이러한 향상이 개에서 명백하였으나, 원숭이에서는 나타나지 않았다.
본원 전반에 걸쳐 인용된 특허, 특허출원, 공보, 제품 설명 및 프로토콜은 전문이 본원에 참조 인용된다.
본 명세서에 예시되고 논의되는 실시양태들은 단지 당업계의 숙련가에게 본 발명을 이용하기 위한 발명자에게 알려진 최량의 방식을 교시하기 위한 것이다. 본 명세서 내 그 어떤 것도 본 발명의 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다. 본 발명의 상기 실시양태의 변형 및 변동이, 상기 교시의 관점에서 당업계의 숙련가가 인지하는 바대로, 본 발명을 벗어나지 않는 한도 내에서 가능하다. 그러므로, 특허청구범위 및 이의 균등 양태 내에서, 본 발명은 명시적으로 기재되어 있는 바와는 다른 식으로 수행될 수도 있음을 이해하도록 한다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 1의 오피오이드 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 1]
    Figure pct00288

    (식 중에서,
    O1은 비결합 오피오이드 분자에 존재하는 산소 원자이고;
    X는 (-NH-) 또는 (-O-)이거나, 부재하며;
    각각의 R1 및 R2는 수소, 알콕시,
    Figure pct00289
    카르복실, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 알킬 및 치환 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    인접한 탄소 상의 R1 및 R2는 환을 형성할 수 있고, 동일한 탄소 상의 R1 및 R2는 함께 메틸렌기가 될 수 있으며;
    n1은 0 내지 16으로부터 선택되는 정수이고, n2은 1 내지 9로부터 선택되는 정수이며;
    n1에 의해 한정되는 탄소 사슬은 시클로알킬 또는 방향족 환을 포함할 수 있고;
    n1에 의해 한정되는 탄소 사슬 내의 이중 결합의 경우, 이중 결합을 형성하는 탄소 상에 R1은 존재하고 R2는 부재하며;
    각각의 R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있고;
    R3은 수소, 알킬, 치환 알킬 및 오피오이드로부터 독립적으로 선택되며;
    R3이 오피오이드인 경우, -O-는 부가적 오피오이드 R3에 존재하는 히드록실의 산소이고;
    각각의 RAA는 단백질 구성(proteinogenic) 또는 비단백질 구성(non-proteinogenic) 아미노산 측쇄로부터 독립적으로 선택되며;
    오피오이드는 히드록실 작용기, 페놀 작용기 또는 카르보닐 작용기를 가지는 임의의 오피오이드, 또는 이의 활성 대사물질로부터 선택됨).
  2. 제1항에 있어서, 상기 오피오이드가 부토르파놀, 부프레노르핀, 코데인, 데조신, 디히드로코데인, 히드로코돈, 히드로모르폰, 레보르파놀, 메프타지놀, 모르핀, 날부핀, 옥시코돈, 옥시모르폰 및 펜타조신으로부터 선택되는 것인 오피오이드 프로드러그.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 오피오이드가 메프타지놀인 오피오이드 프로드러그.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 오피오이드가 des-메틸 메프타지놀, 2-옥소메프타지놀, 7-옥소메프타지놀, 에틸-히드록실화 메프타지놀 (3-[3-(2-히드록시-에틸)-1-메틸-퍼히드로-아제핀-3-일]-페놀) 및 에틸-카르복실화 메프타지놀 (3-[3-(2-카르복시-에틸)-1-메틸-퍼히드로-아제핀-3-일]-페놀)로부터 선택되는 메프타지놀의 활성 대사물질인 오피오이드 프로드러그.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 오피오이드가 날록손 및 날트렉손으로부터 선택되는 것인 오피오이드 프로드러그.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 오피오이드가 옥시코돈 및 히드로코돈으로부터 선택되는 것인 오피오이드 프로드러그.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 오피오이드가 부프레노르핀인 오피오이드 프로드러그.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, n1이 0 내지 4로부터 선택되는 정수인 오피오이드 프로드러그.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, n2가 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 바람직하게는 n2가 1, 2 또는 3이며; 가장 바람직하게는 n2가 1 또는 2인 오피오이드 프로드러그.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X가 부재하고, n1이 1 또는 2이며, n2가 1, 2, 3, 4 또는 5인 오피오이드 프로드러그.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X가 부재하고, n1이 0, 1 또는 2이며, n2가 1, 2 또는 3이고, R3이 H이며, 또 다른 실시양태에서, n2가 1인 오피오이드 프로드러그.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 RAA가 독립적으로 단백질 구성 아미노산 측쇄인 오피오이드 프로드러그.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1에서,
    Figure pct00290
    , (-(CO)-(CR1R2)n1-(CO)-),
    Figure pct00291
    , (-(CO)-(NH)-(CR1R2)n1-(CO)-),
    Figure pct00292
    및 (-(CO)-(O)-(CR1R2)n1-(CO)-)를 포함하는 군에서 선택되는 화학식을 가지는 프로드러그의 단편이 디카르복실산 링커를 나타내고, 상기 링커는 옥살산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, 세박산, 운데칸디오산, 도데칸디오산, 브라실산(brassylic acid), 테트라데칸디오산, 펜타데칸디오산, 타프스산(thapsic acid), 헵타데칸디오산, 옥타데칸디오산, 프탈산, 테레프탈산, 아코니트산, 아킬레산(achilleic acid), 시트라콘산, 이타콘산, 아코니트산, α-케토글루타르산, Nα-아세틸 글루탐산, 이소시트르산, 2-히드록시-메틸숙신산, 2-히드록시-2,3-디메틸 숙신산 및 시트르산을 포함하는 군에서 선택되는 것인 오피오이드 프로드러그.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 RAA가 알라닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 페닐알라닌, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 리신, 류신, 메티오닌, 아스파라긴, 프롤린, 글루타민, 아르기닌, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판, 티로신, 셀레노시스테인 및 피롤리신을 포함하는 군에서 각기 독립적으로 선택되는 것인 오피오이드 프로드러그.
  15. 옥시코돈-[숙시닐-(S)-발린]에놀 에스테르; 옥시코돈-[숙시닐-(S)-류신]에놀 에스테르; 옥시코돈-[글루타릴-(S)-발린]에놀 에스테르; 옥시코돈-[글루타릴-(S)-류신]에놀 에스테르; 히드로코돈-[숙시닐-(S)-발린]에놀 에스테르; 히드로코돈-[숙시닐-(S)-발린]에놀 에스테르 트리플루오로아세테이트; 부프레노르핀-[숙시닐-(S)-발린]에스테르; 및 메프타지놀-[숙시닐-(S)-발린]에스테르를 포함하는 군에서 선택되는 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 오피오이드 프로드러그 중 1종 이상 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  17. (a) 표준 치료법이 오피오이드인 질환의 치료에 사용하거나; (b) 통증을 치료하거나; (c) 오피오이드 진통제 투여와 일반적으로 관련되어 있는 위장관 부작용을 최소화하거나; (d) 경구 아편제 투여와 관련된 변비의 발생률 또는 심각성을 감소시키거나; (e) 오피오이드 진통제 사용과 흔히 관련되어 있는 비강내 남용 가능성을 감소시키거나; (f) 오피오이드 진통제 사용과 흔히 관련되어 있는 정맥내 남용 가능성을 감소시키거나; (g) 단독 투여될 때 현저히 더 낮은 생체이용률을 갖는 오피오이드 진통제의 경구 생체이용률을 증가시키거나; (h) 피험체 간 또는 피험체 내의 오피오이드 혈장 수치의 변동성을 감소시키기 위한, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물.
KR1020117026004A 2009-04-02 2010-04-01 오피오이드의 신규한 디카르복실산 연결 아미노산 및 펩티드 프로드러그와 그 용도 KR20110134510A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21183109P 2009-04-02 2009-04-02
US61/211,831 2009-04-02
US22771609P 2009-07-22 2009-07-22
US61/227,716 2009-07-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20110134510A true KR20110134510A (ko) 2011-12-14

Family

ID=42238240

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117026004A KR20110134510A (ko) 2009-04-02 2010-04-01 오피오이드의 신규한 디카르복실산 연결 아미노산 및 펩티드 프로드러그와 그 용도

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20100286186A1 (ko)
EP (1) EP2413937A1 (ko)
JP (1) JP2013523599A (ko)
KR (1) KR20110134510A (ko)
CN (1) CN102573845A (ko)
AU (1) AU2010231126A1 (ko)
BR (1) BRPI1015108A2 (ko)
CA (1) CA2756397A1 (ko)
IL (1) IL215348A0 (ko)
MX (1) MX2011010448A (ko)
WO (1) WO2010112942A1 (ko)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009092071A2 (en) * 2008-01-18 2009-07-23 Shire Llc Amino acid and peptide pro-drugs of phenolic analgesics and uses thereof
EP2349241B1 (en) 2008-10-17 2019-06-19 Signature Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions with attenuated release of phenolic opioids
BR112012005124B1 (pt) 2009-09-08 2021-11-09 Signature Therapeutics, Inc. Pro-fármaco de opioide modificado por cetona, seu método de preparação, sua composição farmacêutica, sua unidade de dose, métodos e usos
ES2710617T3 (es) 2010-04-21 2019-04-26 Signature Therapeutics Inc Composiciones que comprenden profármacos de anfetamina escindibles enzimáticamente e inhibidores de los mismos
US9238020B2 (en) 2010-04-21 2016-01-19 Signature Therapeutics, Inc. Compositions comprising enzyme-cleavable phenol-modified tapentadol prodrug
US20110262355A1 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Jenkins Thomas E Compositions comprising enzyme-cleavable opioid prodrugs and inhibitors thereof
EP2568965A1 (en) 2010-05-10 2013-03-20 Euro-Celtique S.A. Combination of active loaded granules with additional actives
KR20130030261A (ko) 2010-05-10 2013-03-26 유로-셀티큐 에스.에이. 활성제-무함유 과립 및 그를 포함하는 정제의 제조
PE20130657A1 (es) 2010-05-10 2013-06-15 Euro Celtique Sa Composiciones farmaceuticas que comprenden hidromorfona y naloxona
WO2012096886A1 (en) 2011-01-11 2012-07-19 Signature Therapeutics, Inc. Compositions comprising enzyme-cleavable oxycodone prodrug
EP2663187B1 (en) 2011-01-11 2016-06-01 Signature Therapeutics, Inc. Compositions comprising enzyme-cleavable oxycodone prodrug
EA201370171A1 (ru) 2011-01-26 2014-05-30 Нико Ворлдвайд, Инк. Лекарство от головной боли при мигрени
WO2012122422A2 (en) 2011-03-09 2012-09-13 Signature Therapeutics, Inc. Active agent prodrugs with heterocyclic linkers
US8685916B2 (en) 2011-03-09 2014-04-01 Signature Therapeutics, Inc. Opioid prodrugs with heterocyclic linkers
US10736889B2 (en) 2011-04-29 2020-08-11 Rutgers, The State University Of New Jersey Method of treating dyskinesia
US9918980B2 (en) 2011-04-29 2018-03-20 Rutgers, The State University Of New Jersey Method of treating dyskinesia
CA2834735C (en) 2011-04-29 2021-06-01 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Use of nalbuphine for treating dyskinesia
WO2013093931A2 (en) 2011-09-19 2013-06-27 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. Novel prodrugs of phenolic drugs
US8816083B2 (en) 2011-10-26 2014-08-26 Kempharm, Inc. Benzoic acid, benzoic acid derivatives and heteroaryl carboxylic acid conjugates of hydromorphone, prodrugs, methods of making and use thereof
WO2014031403A1 (en) * 2012-08-22 2014-02-27 Phoenix Pharmalabs, Inc. Use of morphine analogs for animal health
GB201315335D0 (en) 2013-08-29 2013-10-09 Of Singapore Amino diacids containing peptide modifiers
KR102194174B1 (ko) 2013-11-13 2020-12-23 유로-셀티큐 에스.에이. 통증 및 오피오이드 장 기능장애 증후군의 치료를 위한 히드로모르폰 및 날록손
WO2015082932A1 (en) 2013-12-05 2015-06-11 The University Of Bath Novel opioid compounds and their uses
WO2015095644A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 AntiOP, Inc. Intranasal naloxone compositions and methods of making and using same
US9682076B2 (en) 2014-12-02 2017-06-20 Kempharm, Inc. Benzoic acid, benzoic acid derivatives and heteroaryl carboxylic acid conjugates of oxymorphone, prodrugs, methods of making and use thereof
US10449190B2 (en) 2015-04-27 2019-10-22 John K. Thottathil Alpha-hydroxy carboxylic acid and derivatives and other GRAS-based prodrugs of opioids and uses thereof
US10226456B2 (en) * 2015-04-27 2019-03-12 3St Research Llc Methods and compositions for preventing opioid abuse
US10017519B2 (en) 2015-04-27 2018-07-10 3St Research Llc Alpha-hydroxy carboxylic acid and derivatives and other GRAS based prodrugs of oxycodone and uses thereof
US9987269B2 (en) * 2015-04-27 2018-06-05 3St Research Llc Alpha-hydroxy carboxylic acid and derivatives and other GRAS-based prodrugs of oxymorphone and uses thereof
US10286079B2 (en) 2015-09-22 2019-05-14 The Regents Of The University Of California Modified cytotoxins and their therapeutic use
KR20180045001A (ko) 2015-09-22 2018-05-03 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 개질된 세포독소 및 이의 치료 용도
CN106866733B (zh) * 2015-12-11 2020-11-20 凯瑞康宁生物工程（武汉）有限公司 左旋美普他酚前药及其制备方法和用途
EP3401306B1 (en) * 2016-01-04 2020-09-30 Shandong Danhong Pharmaceutical Co., Ltd. Dezocine analogue
CN107778187A (zh) * 2016-08-26 2018-03-09 江苏恩华药业股份有限公司 一种地佐辛晶型a及其制备方法
EP3600319A4 (en) * 2017-03-29 2020-11-25 John K. Thottathil NOVEL ALPHA-HYDROXY-CARBONIC ACID AND DERIVATIVES AND OTHER GRASS-BASED PRODRUGS OF OPIOIDS AND USES THEREOF
US11234975B2 (en) 2017-04-14 2022-02-01 Kempharm, Inc. Levorphanol prodrugs and processes for making and using them
US11214544B2 (en) 2017-04-14 2022-01-04 Kempharm, Inc. Dextrorphan prodrugs and processes for making and using them
WO2018191474A1 (en) * 2017-04-14 2018-10-18 Kempharm, Inc. Levorphanol prodrugs and processes for making and using them
CN110891929B (zh) * 2017-07-03 2022-06-07 山东丹红制药有限公司 地佐辛类似物盐酸盐的晶型及无定型
MX2020008706A (es) 2018-02-23 2020-09-25 Rhodes Tech Nuevos compuestos de opioides y sus usos.
WO2020012248A1 (en) 2018-07-13 2020-01-16 Alkermes Pharma Ireland Limited Novel naphthylenyl compounds for long-acting injectable compositions and related methods
US10807995B2 (en) 2018-07-13 2020-10-20 Alkermes Pharma Ireland Limited Thienothiophene compounds for long-acting injectable compositions and related methods
US11186585B2 (en) 2018-08-17 2021-11-30 Kappa-Pharma LLC Compositions and methods of enhancing opioid receptor engagement by opioid hexadienoates and optionally substituted hexadienoates
CN109096191B (zh) * 2018-10-25 2022-03-08 西北工业大学 氟比洛芬美普他酚酯药用化合物及其制备方法
WO2020094634A1 (en) 2018-11-05 2020-05-14 Alkermes Pharma Ireland Limited Thiophene prodrugs of naltroxene for long-acting injectable compositions and related methods
WO2021029914A1 (en) 2019-08-11 2021-02-18 Kappa-Pharma LLC Compositions and methods of enhancing opioid receptor engagement by opioid hexadienoates and optionally substituted hexadienoates
EP4051255A4 (en) * 2019-10-29 2023-11-29 The Johns Hopkins University PRODRUGS OF ITACONATE AND METHYL-ITACONATE

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5256669A (en) * 1992-08-07 1993-10-26 Aminotek Sciences, Inc. Methods and compositions for treating acute or chronic pain and drug addiction
US7060708B2 (en) * 1999-03-10 2006-06-13 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
AU1560802A (en) 2000-06-28 2002-01-08 Smithkline Beecham Plc Wet milling process
ZA200504940B (en) * 2003-01-28 2006-09-27 Xenoport Inc Amino acid derived prodrugs of propofol, compositions and uses thereof
ATE454169T1 (de) * 2003-03-13 2010-01-15 Controlled Chemicals Inc Oxycodon- konjugate mit niedrigerem missbrauch- potential und ausgedehnter tätigkeitsdauer
MXPA06007852A (es) * 2004-01-15 2007-01-31 Warner Chilcott Co Inc Profarmacos di-esteroidales de estradiol.
WO2006030217A2 (en) * 2004-09-15 2006-03-23 Drug Discovery Laboratory As Drug conjugates of long chain fatty acid or ester moieties as protein binding prodrugs
MX2008014794A (es) * 2006-05-26 2009-04-08 Pharmacofore Inc Liberacion controlada de opioides fenolicos.
WO2009092071A2 (en) * 2008-01-18 2009-07-23 Shire Llc Amino acid and peptide pro-drugs of phenolic analgesics and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AU2010231126A1 (en) 2011-10-13
CN102573845A (zh) 2012-07-11
CA2756397A1 (en) 2010-10-07
EP2413937A1 (en) 2012-02-08
US20100286186A1 (en) 2010-11-11
BRPI1015108A2 (pt) 2016-04-26
WO2010112942A1 (en) 2010-10-07
MX2011010448A (es) 2011-10-28
JP2013523599A (ja) 2013-06-17
IL215348A0 (en) 2011-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20110134510A (ko) 오피오이드의 신규한 디카르복실산 연결 아미노산 및 펩티드 프로드러그와 그 용도
US10138270B2 (en) Synthetic peptide amides
JP6220180B2 (ja) 合成ペプチドアミドおよびその二量体
US9040552B2 (en) Selective opioid compounds
US20090186832A1 (en) Amino acid peptide pro-drugs of phenolic analgesics and uses thereof
US20110190267A1 (en) Prodrugs of opioids and uses thereof
AU2010272233A1 (en) Novel carbamate amino acid and peptide prodrugs of opioids and uses thereof
JP2009533459A (ja) 共有結合する化合物の鎮痛作用の増強と、有害な副作用の減衰と、前記化合物の乱用の予防とのための組成物及び方法
WO2007120648A2 (en) Mono and di-substituted oxycodone compounds and compositions
US20080207668A1 (en) Pharmaceutical compositions of hydromorphone for prevention of overdose or abuse
JP2013500268A (ja) ガランタミンアミノ酸およびペプチドプロドラッグならびにその使用
JP2021066690A (ja) オピオイドペプチド誘導体及びこれを含む医薬組成物
WO2019193355A1 (en) Compounds for use as apelin receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid