DE3884878T2 - Uricosuretische Zusammensetzung. - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Chinazolinderivates der folgenden allgemeinen Formel (I) oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze als Wirkstoff für die Herstellung eines Arzneimittels zur Ausscheidung von Harnsäure aus dem menschlichen Körper sowie zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verhütung und/oder Behandlung von Gicht, das als solches im Bereich des Gesundheitswesens angewendet wird.
- Das erfindungsgemäß verwendete Chinazolinderivat (I) ist eine bekannte Verbindung, von der bereits gezeigt wurde, daß sie eine inhibierende Wirkung auf Aldosereduktase aufweist [s. JP-A-62-96 476 (1987)]. Es ist bisher nicht bekannt, daß dieses Derivat eine urikosuretische Wirkung aufweist.
- Die Erfindung betrifft die Verwendung eines Chinazolinderivates der allgeineinen Formel (I):
- worin jedes R¹, R² und R³ ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom ist
- oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze als Wirkstoff zur Herstellung eines Medikaments zur Ausscheidung von Harnsäure aus dem menschlichen Körper.
- Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung eines Chinazolinderivats der zuvor definierten allgemeinen Formel (I) oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze als aktiven Wirkstoff zur Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung und/oder zur Behandlung von Gicht.
- In der obigen Definition des Chinazolinderivats (I) umfassen die Halogene, die unabhängig voneinander als R¹, R² und R³ bezeichnet werden, Chlor, Brom, Jod und Fluor.
- Die pharmazeutisch verträglichen Salze des Chinazolinderivats (I) umfassen Salze mit anorganischen Basen wie Alkalimetallen (z. B. Natrium und Kalium) und Erdalkalimetallen (z. B. Calcium und Magnesium), Ammoniumsalze mit organischen Basen wie organische Amine (z. B. Triethylamin, Pyridin, Picolin, Ethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin und N,N'-Dibenzylethylendiamin) und Salze mit basischen Aminosäuren (z. B. Arginin).
- Das erfindungsgemäß verwendete Chinazolinderivat (I) und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze zeigen eine urikosuretische Wirkung und sind daher als aktiver Wirkstoff für urikosuretische Zusammensetzungen geeignet.
- Die erfindungsgemäß hergestellte urikosuretische Zusammensetzung ist bei der Behandlung und/oder Vorsorge von Gicht wirksam.
- Der aktive Bestandteil, also das Chinazolinderivat (I) oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze, kann als solches verabreicht werden, es wird jedoch im allgemeinen so verabreicht, wie es in den verschiedenen pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzungen formuliert worden ist.
- Als Darreichungsform, die für solche Zusammensetzungen geeignet sind, können Injektionen, Kapseln, Granulate, Pulver und Tabletten angeführt werden.
- Solche pharmazeutische Zusammensetzungen werden mittels etablierten pharmazeutischen Verfahren formuliert und zwar unter Verwendung von Exzipientien (z. B. Sucrose, Stärke, Mannit, Sorbit, Lactose, Glukose, Cellulose, Talg, Calciumphosphat und Calciumcarbonat), Bindemittel (z. B. Cellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polypropylpyrrolidon, Gelatine, Gummi arabicum, Polyethylenglykol, Sucrose und Stärke), Desintegratoren (z. B. Stärke, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylstärke, Natriumbicarbonat, Calciumphosphat und Calciumcitrat), Schmiermittel (z. B. Magnesiumstearat, Talg und Natriumlaurylsulfat) Geschmacksmittel (z. B. Zitronensäure, Menthol, Glyzin und Orangepulver), Konservierungsmittel (z. B. Natriumbenzoat, Natriumbisulfit, Methylparaben und Propylparaben), Stabilisatoren (z. B. Zitronensäure, Natriumcitrat und Essigsäure), Suspensionsmittel (z. B. Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und Aluminiumstearat), Dispersionsmittel (z. B. Hydroxypropylmethylcellulose), Lösungsmittel (z. B. Wasser), Wachsgrundlagen (z. B. Kakaobutter, weiße Rohvaseline und Polyethylenglykol).
- Obwohl die Dosis der erfindungsgemäß hergestellten urikosuretischen Zusammensetzung von dem Alter und Körpergewicht des Patienten, den klinischen Bedingungen und der Verabreichungsmethode abhängt, wird üblicherweise eine Tagesdosis von 10 bis 1800 mg an Chinazolinderivat (I) oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze und vorzugsweise 30 bis 1200 mg, bezogen auf die gleiche Basis, oral oder parenteral in einer Einzeldosis oder aufgeteilt in 3 Dosen verabreicht.
- Die folgenden Testbeispiele sollen die ausgezeichnete urikosuretische Wirkung und die geringe Toxizität des Chinazolinderivats (I) oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze aufzeigen.
- (1) 2-[7-Chlor-3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro- 2,4-dioxochinazolin-1-yl]-Essigsäure (im folgenden kurz als Verbindung A bezeichnet).
- (2) 2-[7-Fluor-3-(4-brom-2-fluorbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro- 2,4-dioxochinazolin-1-yl]-Essigsäure (im folgenden kurz als Verbindung B bezeichnet).
- Die Verbindung A wurde in einer Einzeldosis von 600 mg (zwei Kapseln entsprechend dem weiter unten angeführten Beispiel (1)), oral an sechs Probanden verabreicht (gesunde, erwachsene, männliche Freiwillige) und der Serumspiegel der Harnsäure wurde 48 Stunden lang nach der Verabreichung bestimmt. Die Ergegenisse sind in der folgenden Tabelle angegeben. Zeitplan der Bestimmung Serumkonzentration an Harnsäure (mg/dl) Durchschnitt ± Standardabweichung (N=6) Vor Verabreichung Stunden nach Verabreichung *, **: signifikante Abnahme des Basisspiegels nach der Verabreichung (*: P< 0,05; **: P< 0,01)
- Weibliche Ratten (6 Wochen alt) ließ man 18 Stunden lang fasten, und dann wurden sie dem Test (jeweils 3 Tiere pro Gruppe) unterzogen.
- Die Verbindung B wurde in 0,5-%iger Methylcelluloselösung suspendiert und die Suspension oral mit einem Dosiervolumen von 5 ml/kg verabreicht.
- Zur gleichen Zeit wurde den Tieren oral 20 ml/kg einer physiologischen Kochsalzlösung verabreicht. Die Urinproben wurden bis zu 6 Stunden nach der Arzneimittelverabreichung aufgefangen. Die Harnsäure jeder Urinprobe wurde mittels HPLC bestimmt. Ergebnisse Dosis (mg/kg, p.o.) Anzahl der Gruppen Ausscheidung von Harnsäure (mg/kg)
- Zeitraum zum Sammeln von Urin: 0-6 Stunden Durchschnitt ± Standardabweichung *: P< 0,05
- Männliche SD-Ratten (5 Tiere pro Gruppe) wurde oral eine Suspension der Testverbindung in 0,5-%iger Methylcelluloselösung verabreicht und sie wurden 14 Tage lang nach dieser oralen Verabreichung überwacht. Ergebnisse LD&sub5;&sub0; Verbindung A Verbindung B
- Es wurde ein Pulver der folgenden Formulierung verkapselt und so eine Kapsel erhalten.
- Verbindung A 300 mg
- gering substituierte Hydroxypropylcellulose 30 mg
- Polyoxyl 40 Stearat 3 mg
- Hydroxypropylcellulose 3 mg
- Die Bestandteile der folgenden Formulierung wurden miteinander vermischt und auf herkömmliche Weise zu einem Granulat verarbeitet.
- Verbindung A : 30,0 % (Gewicht)
- Lactose : 69,4 %
- Polyoxyl 40 Stearat : 0,1 %
- Hydroxypropylcellulose : 0,5 %
- Die Bestandteile der folgenden Formulierung wurden miteinander vermischt und auf herkömmliche Weise zu einem Pulver vermahlen.
- Verbindung A : 30,0 % (Gewicht)
- Lactose : 69,4 %
- Polyoxyl 40 Stearat : 0,1 %
- Hydroxypropylcellulose : 0, 5 %
- Die Bestandteile der folgenden Formulierung wurden miteinander vermischt und auf herkömmliche Weise zu Tabletten gepreßt. Formulierung für eine Tablette Verbindung A : 300 (mg) Lactose : 100,8 Quervernetzte Natriumcarboxymethylcellulose : 9 Hydroxypropylcellulose : 3 Polyoxyl 40 Stearat : 3 Magnesiumstearat : 4,2 420 mg/Tablette
- Die so erhaltenen Tabletten wurden, sofern gewünscht, mit einem Filmüberzug oder einem erst im Darm löslichen Überzug versehen.
- Verbindung A (5 g) und Natriumhydroxid (450 mg) wurden in destilliertem Wasser zur Injektion gelöst und so eine injizierbare Lösung (10 l) erhalten, wobei die injizierbare Lösung auf herkömmliche Weise in 10 Ampullen aufgeteilt wurde.
- Die zuvor beschriebenen Zusammensetzungen (Kapsel, Granulat, Pulver, Tablette, Injektion) wurden auch unter Verwendung der Verbindung B anstelle von Verbindung A hergestellt.
Claims (2)
1. Verwendung eines Chinazolinderivats der allgemeinen
Formel:
worin jedes R¹, R² und R³ ein Wasserstoffatom oder ein
Halogenatom ist
oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze
zur Herstellung eines Medikaments zum Ausscheiden von
Harnsäure aus dem menschlichen Körper.
2. Verwendung eines Chinazolinderivats der allgemeinen
Formel:
worin jedes R¹, R² und R³ ein Wasserstoffatom oder ein
Halogenatom ist
oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze
zur Herstellung eines Medikaments zur Verhütung und/oder
Behandlung von Gicht.
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