JP7437450B2 - レボドパ輸液 - Google Patents

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Description

本発明は、連続非経口又は経腸投与に適したレボドパ溶液からなる中枢神経系の疾患の処置のための医薬品、及び前記溶液を投与するのに適した投与系に関する。
ドパミン［３，４－ジヒドロキシフェニルエチルアミン］は、脳及び体において幾つかの重要な役割を果たすカテコールアミン及びフェネチルアミン系の有機物質である。脳では、ドパミンは、ニューロン（神経細胞）によって放出される神経伝達物質として機能する。脳は、幾つかの異なるドパミン経路を含み、ドパミンは、運動、注意、気分、意欲などの中枢神経系の機能の幾つかに重要である。神経系の幾つかの疾患、例えば、パーキンソン病は、ドパミン系の機能不全に関連し、使用される重要な薬物療法の幾つかは脳のドパミンレベルを調節するものである。
パーキンソン病（ＰＤ：Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）はよく見られ、西側世界では１０，０００人のうち約１５人が罹患する。発症年齢は、通常、５５～６０歳である。疾患は、黒質線条体ニューロンの大量損失とそれに続くドパミン欠乏に起因する硬直、振戦及び運動緩徐（運動不足）を特徴とする。その後、疾患の過程で認知及び行動上の問題が生じ得る。パーキンソン病の症候は、ドパミン神経の約８０％が失われると出現する。
ノーベル賞受賞者Ａｒｖｉｄ Ｃａｒｌｓｓｏｎは、天然アミノ酸レボドパ（Ｌ－ｄｏｐａ）が脳に達するとドパミンに変換されることを１９５０年代後半に発見した。レボドパは、それ以来今でもＰＤの処置の「基準」である。ＰＤに苦しむ患者のレボドパ処置は、社会において機能する患者の能力及びその生活の質を改善し、個人的費用と社会的費用の両方を削減する。レボドパは、神経伝達物質ドパミン、ノルエピネフリン及びエピネフリンの前駆体である。疾患の初期段階におけるドパミン神経の大量損失にもかかわらず、十分な貯蔵能力がまだ維持され、レボドパ錠剤の経口摂取においてシナプス間隙にドパミンを一様に放出することができる。
残念ながら、薬物動態学的及び薬力学的問題（オンオフ症候）が、数年のレボドパ経口投与後に発生する。オンオフ症候は、約５年間の経口投与後に運動障害（不随意運動）から無動症（可動性の完全な欠如）までの運動症状の変動の形で生じる。オンオフ症候は、疾患の過程で悪化する。研究者らは、オンオフ症候がレボドパを投与する方法に起因する可能性が高いと考えている。より具体的には、経口投与によるレボドパの断続的投与は、ドパミン作動性ニューロンの変性と一緒に、オンオフ症候の発生の主因であると考えられる。断続的経口投与は、最終的に、レボドパ治療窓を狭め、経口投与をより一層問題なものにする。レボドパのより連続的な投与がＰＤ患者に有益であるというのが共通の見解である。
Ｓｈｏｕｌｓｏｎらは、レボドパの連続投与がオンオフ症候に有益な効果を有することを既に１９７９年に示した。非経口投与は、連続投与を得る好ましい方法であろう。問題は、十分高いレボドパ濃度の生理的に許容される輸液を製造し、十分に少ない量で提供し、連続非経口投与に適切なものにすることが不可能であったことである。Ｓｈｏｕｌｓｏｎらによって行われた実験では、患者に１日当たり数リットルが投与された。心臓は、こうした多量の注入をいかなる長期間にわたっても処理することができない。
生理的に許容される輸液のレボドパ濃度を高める多数の試みが３０年間なされたが、明確に成功したものはない。研究者らは、連続非経口投与において許容される、又は少なくとも望ましい、ｐＨ値において０．５～１．０ｍｇ／ｍｌの範囲を超える濃度でレボドパが沈殿するという主要な問題に直面した。０．５～１．０ｍｇ／ｍｌの範囲のレボドパ濃度は、通常は１日当たり約１０００ｍｇの経口レボドパを必要とするＰＤの後期の患者で１日当たり１～２リットルの量になる。こうした量を長期間非経口的に連続投与することはできない。
医薬品有効成分（ＡＰＩ：Ａｃｔｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）が沈殿した輸液は、医薬品として容認されない。非経口投与用輸液は、完全に透明で、粒子のない状態でなければならない。
レボドパ分子は、極めて低いｐＨ値（一般にｐＨ＜３）と極めて高いｐＨ値（一般にｐＨ＞９）の両方で一般に安定であり、容易に可溶であり、これらのｐＨ範囲では５ｍｇ／ｍｌを超えるレボドパ濃度を得ることができる。その結果、ｐＨ値の低い安定なレボドパ溶液（例えば、特許文献１に示された貯蔵溶液）、並びにどちらもｐＨ＞９のレボドパ溶液を記載した特許文献２及び特許文献３に示されたｐＨ値の極めて高いレボドパ溶液が当該技術分野で知られている）。
ｐＨ＜３の輸液は、連続非経口投与には適さないが、重篤な有害な全身性アシドーシス及び有害な皮膚作用（小節）を招くであろう。ｐＨ＞９の輸液も重篤な小節などの有害な皮膚作用に関係する。さらに、ｐＨ＞９の輸液は、非経口注入すると、心不整脈（不規則な心拍動）などの有害な全身作用を起こし得る。さらに、１０ｍｇ／ｍｌ又はそれ以上の濃度で長期間安定であるために輸液に必要なｐＨ＞９の皮下注入用の輸液は、皮下組織で極めて不十分に分布し、例えばＰＤが有効な様式で処置されるのを妨げる。
連続非経口用レボドパ輸液は、更に好ましくは、体循環におけるレボドパの代謝を抑制する阻害剤を含むべきである。カルビドパは、経口レボドパ処置に頻繁に使用される阻害剤である。カルビドパなどの阻害剤を含有する輸液の量は、３０～５０％削減することができ、それでもカルビドパを含まない対応するレボドパ溶液と同じ臨床効果を有する。
ＡＰＩレボドパ及びカルビドパなどの阻害剤を含有する輸液は、医薬品として登録可能になり、したがってＰＤに苦しむ患者に利用可能になる幾つかの厳密な条件を満たす必要がある。医薬品の製造時点からそれが患者に投与される時点までのＡＰＩの分解は、所定の限度内になければならない。多くの場合、各ＡＰＩの濃度の低下は、その最初の値の１０％未満でなければならない。さらに、いかなる毒性代謝産物の含有量でもある規定値内になければならない。したがって、一般に注入投与用の生理学的ｐＨにおいて水溶液中で分解するＡＰＩを首尾よく処方することは厳しい要求である。
どんな有害作用も、当該医薬品で処置される患者の利点を考慮して正当化され得るものを侵害してはならない。
先行技術は、医薬品として認可されるための要件を満たす、オンオフ症候の最大限の低減のためにＰＤ患者を個々に処置可能にする血漿への十分な取り込みがなされる、連続皮下注入に適したレボドパ及びカルビドパを含有する溶液を提供することができなかった。
したがって、オンオフ症候の最大限の低減のためにＰＤ患者を個々に処置可能にする十分な皮下吸収を有し、同時に有害作用が最小限である、連続皮下注入に適したレボドパ及びカルビドパを含有する医薬品が大いに必要とされる。さらに、好ましくは最高１年以上の、長い品質保持期間を有するこうした医薬品が必要である。
１９７０年代後半に、特許文献２は、注射用のレボドパ濃度が最高１５ｍｇ／ｍｌの物理的に安定なレボドパ溶液を調製する方法を紹介した。その明細書によれば、溶液は極めて高いｐＨで安定であったが、これはレボドパの化学的性質を考慮すれば予想されることでもある（更に以下を参照されたい）。示された強塩基性（ｐＨ約９）注射液は、レボドパ濃度を最高１５ｍｇ／ｍｌにすることができた。濃度を１５ｍｇ／ｍｌにするために、注射液はゲルと混合された。ゲル中で混合された注射液は、非経口投与用ではないが、経口又は経腸注射に有利に使用することができる。非経口投与用溶液は、粒子を含んではならず、懸濁液であってはならない（ゲルを含むことができない）。示された注射液はすべて強塩基であった。強塩基性輸液の欠点については本明細書で上述した。
１９９０年代初期、連続経腸投与用レボドパ溶液が示された。溶液を懸濁液の形にすることで約２０ｍｇ／ｍｌのレボドパ濃度が得られたが、溶液を非経口投与に使用することはできない。溶液Ｄｕｏｄｏｐａは、腸から血流を介して脳に至るまでのレボドパの代謝を抑えるカルビドパも含んだ。阻害剤の使用はよく知られており、レボドパの臨床用途のほとんどで使用される。Ｄｕｏｄｏｐａの主要な欠点は、使用するのに処置の開始時に外科的処置を必要とすることである。十二指腸を介した連続投与とは、腹壁を通過するプローブを使用しなければならないことを意味し、厄介な副作用が好発する。炎症が腹壁の小孔及びその周囲に頻繁に発生する。プローブは、時には移動し、ずれると新たな外科的介入が必要である。ゲルベースの懸濁液は高粘度であるので、プローブを通してゲルを圧送するのに強力なポンプを必要とし、したがって投与系は重く、扱いにくくなる。耐久性が限られ、更なる欠点になる。未開封パッケージの品質保持期間は３か月を超えず、これは、物流的欠点及びより高価な生成物を意味する。
２０００年代初期、非経口投与用レボドパ輸液が開発されてブレークスルーがなされた（特許文献１）。該特許は、ｐＨ範囲４～６におけるレボドパ濃度約５ｍｇ／ｍｌの非経口投与用レボドパ溶液を開示する。該特許は、カルビドパなどの任意の阻害剤を含む方法を教示していない。示された輸液は静脈内注入には有用であり得るが、阻害剤を含まない５ｍｇ／ｍｌの濃度は、連続皮下注入によるオンオフ症候の臨床処置には多すぎる量になる。該特許によれば、輸液は、最高３日間物理的に安定であった。３日間を超えない品質保持期間は、輸液の実用を制限する。
特許文献４は、レボドパを１０ｍｇ／ｍｌ以上の濃度でｐＨ６以下で連続非経口投与するための輸液を記載している。特許文献４に係る発明の一目的は、レボドパの沈殿を回避することである。記載された溶液は、カルビドパなどの阻害剤を含んでもよい。カルビドパのような阻害剤は、体循環中のレボドパの代謝を抑制し、脳に到達するレボドパの量を増加させる。次に、こうした輸液の量を、阻害剤を含まない輸液よりも最高５０％低減することができる。１ｍｇ／ｍｌのカルビドパを含む１０ｍｇ／ｍｌのレボドパ溶液がｐＨ３．５～４．０の範囲で少なくとも３日間物理的に安定であった例が該出願に記載されている。前記溶液が３日を超えて物理的に安定であり得るかは不明である。物理的安定性の短い輸液は、重大な物流問題を伴い、実際に、医用薬物として使用するのに実用的でない製品になり得る。ＡＰＩの化学的安定性についての情報が見つからず、毒性代謝産物の量についての情報も見つからない。当該明細書は、溶液が規制要件を満たす医薬品として分類され得るかどうかの判定を可能にする溶液の性質について十分な情報を含まない。
特許文献３は、ｐＨが２５℃で９．１～９．８の範囲である阻害剤カルビドパを含む少なくとも４重量パーセント（少なくとも約４０ｍｇ／ｍｌ）のレボドパを含有する輸液を記載している。前記特許に記載の輸液生成物は、特許文献２に記載のそれ以前の生成物よりもはるかに高いｐＨ値を有する。レボドパ及びカルビドパの化学的性質から、これらの成分が極めて高い（及び極めて低い）ｐＨ値で良好な化学的安定性を有することになり、これは、特許文献２に記載の高いｐＨ値でレボドパを用いた実験で得られた結果も説明する。しかし、特に非経口投与では、こうした高いｐＨ値を有する溶液に付随する幾つかの問題がある。
（８～９を超える）高いｐＨ値の輸液及び注射液は、皮下吸収が少ない。後者は、特許文献３に基づく生成物である生成物ＮＤ０６２で行われた臨床試験で確認され、約６時間の連続皮下注入後に初めて血漿中で約１，２００ｎｇ／ｍｌのレボドパ濃度に達し、８時間の持続注入まで最大値約１，３００ｎｇ／ｍｌに達しなかった。疾患の後期のＰＤ患者で治療レベルに本当に達したかどうかは不明である。その結果、疾患の後期のＰＤ患者が前記特許出願に記載の輸液で処置されるときには、阻害剤又は阻害剤と組み合わせたレボドパの経口摂取が追加として推奨される。比較として、治療効果を得るのに必要な血漿中のレボドパ濃度は、Ｄｕｏｄｏｐａの臨床試験に参加した後期のＰＤ患者で平均して１，６００ｎｇ／ｍｌであった。ｐＨ値の極めて高い輸液の別の欠点は、本明細書に既述されている。
連続非経口又は経腸投与（特に連続皮下注入）に適した、ｐＨ値が３．０～８．５の範囲であり（有害な皮膚作用が最小限であり、心不整脈のような全身的有害作用がたとえあるとしてもわずかであり、皮下吸収が多い）、医療当局によって示された厳密な規則を満たして（ＡＰＩの分解及び毒性副生物のレベルが規定値内にある）医薬品としての認可が可能になる、レボドパ及び少なくとも１種の阻害剤を含む生成物については、当該技術分野において以前に、本発明の前に、教示されていない。その結果、当該技術分野においてこれまで示された非経口投与用輸液で医薬品として首尾よく登録されたものはない。これは、こうした生成物が大いに必要とされることにもかかわらずである。したがって、本発明が大いに必要とされる。
特許ＳＥ５１２６５５ 日本特許第５４１０５２２１号 国際公開第２０１２／０６６５３８Ａ１号 特許出願ＰＣＴ／ＳＥ２００５／００１１３５
したがって、本発明は、好ましくは、当該技術分野で記述された生成物の上記欠陥及び欠点の１つ以上を単独で又は任意の組合せで軽減、改善又は排除しようとするものであり、混合直後に投与される、溶液の即座の混合を可能にする貯蔵溶液と緩衝溶液の処方を提供し、薬学的に許容される輸液を提供することによって、上記問題を解決するものである。一部の実施形態においては、処方は、本発明に係る「オンライン」混合手法を可能にし、指定の貯蔵溶液と緩衝溶液が連続的に混合され、生成した輸液が混合場所から注入部位に連続的に移送され、そこで薬剤輸液が非経口又は経腸の経路を介して最高２４時間患者に連続投与される。これは、連続皮下注入による投与に特に好都合であり、オンライン混合によって薬剤輸液のｐＨを４．５～６．５の範囲にすることができ、輸液は安定性が低いが、皮下分布（血中へのＡＰＩの吸収）が最適である。さらに、オンライン混合及びＡＰＩの対応する低分解の結果、輸液中のヒドラジンなどの毒性副生物の含有量が極めて低くなり、医薬品としてのその承認に寄与する。本発明の溶液の固有の性質によってオンライン混合、続いてオンライン投与が可能になるので、ＡＰＩのあらゆる分解は、薬事規制の許容限界（ＡＰＩの最初の濃度の１５％未満の分解など）内に十分収まる。これは、過飽和溶液、準安定溶液などの沈殿のリスクがある溶液の投与も可能にする。したがって、本発明の第１の態様によれば、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の処置に使用される水性薬剤溶液であって、溶液が少なくとも５ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパを含み、溶液のｐＨが３．０～８．５の範囲であり、溶液が、ａ）レボドパを含み、ｐＨが２５℃で２．８未満である水性貯蔵溶液とｂ）少なくとも１種の緩衝剤成分を含み、ｐＨが２５℃で少なくとも４．０である、前記貯蔵溶液のｐＨを増加させるための水性緩衝溶液を混合することによって供給され、水性貯蔵溶液と水性緩衝溶液の混合から２４時間以内、例えば１６時間、１２時間、６時間、４時間、２時間、１時間、３０分、２０分、１０分、５分又は１分以内に水性薬剤溶液が中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患に苦しむ対象に投与される、水性薬剤溶液が提供される。
さらに、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の処置に使用される水性薬剤溶液であって、少なくとも５ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパを含み、ｐＨが３．０～８．５の範囲であり、前記水性薬剤輸液又は注射液がレボドパで過飽和している、水性薬剤溶液が提供される。
レボドパの安定性は、濃度が増加すると低下する。したがって、より希薄な製剤がより長期間物理的に安定であり得る。一部の実施形態においては、薬剤溶液は、最高１０ｍｇ／ｍｌのレボドパを含み、貯蔵溶液と緩衝溶液の混合の２４時間以内に投与される。これらの実施形態は、注射又は注入用に処方することができる。
更なる実施形態においては、レボドパの濃度は、過飽和点まで増加させることができる。１０ｍｇ／ｍＬより高いレボドパ濃度では、レボドパの沈殿がより急速に観察され、極めて高い濃度では、沈殿が２０分以内に観察され得る。過飽和溶液の物理的安定性がより低いため、オンライン混合を使用して、溶液が沈殿又は分解する前に、溶液を患者に迅速に投与することができる。オンライン混合の使用によって、水性貯蔵溶液と水性緩衝溶液の連続混合、続いて生成した水性薬剤溶液の連続投与が可能になり、輸液が混合ポイントから注入部位に、一般にプラスチック管を介して移送され、２時間以内などに患者に投与される。（特定の処方で）ＡＰＩの分解が許容限度に達する期間が２時間より短い場合、混合から注入までの移送時間を短縮することができる。一部の実施形態においては、水性薬剤溶液は、したがって、水性貯蔵溶液と水性緩衝溶液の混合から１．５時間、１時間、５０分、４０分、３０分、２０分、１０分、５分又は１分以内に投与される。
さらに、一実施形態によれば、水性貯蔵溶液は、少なくとも１種の生理的に許容される酸を含む。水性貯蔵溶液は、更に少なくとも１種の安定剤を含むことができる。さらに、ある実施形態によれば、水性薬剤溶液は、更に少なくとも１種の酵素阻害剤を含む。水性緩衝溶液は、更に少なくとも１種の安定剤を含むことができる。水性緩衝溶液は、更に少なくとも１種の可溶化剤を含むことができる。
本発明の好ましい一実施形態によれば、水性薬剤溶液が提供され、溶液は、
Ｉ）
ａ）滅菌水、
ｂ）レボドパ、
ｃ）少なくとも１種の酵素阻害剤、
ｄ）少なくとも１種の生理的に許容される酸、
ｅ）少なくとも１種の安定剤
を含むｐＨが２５℃で２．８未満の水性貯蔵溶液と、
ここで、貯蔵溶液は混合後に窒素バブリングされる、
ＩＩ）
ｆ）滅菌水、
ｇ）少なくとも１種の緩衝剤成分、
ｈ）少なくとも１種の安定剤及び／又は可溶化剤
を含むｐＨが２５℃で少なくとも４．０の水性緩衝溶液と
を混合することによって供給され、
水性薬剤溶液が場合によっては過飽和であり、水性貯蔵溶液と水性緩衝溶液の混合から２４時間以内、例えば１６時間、１２時間、６時間、４時間、２時間、１時間、３０分、２０分、１０分、５分又は１分以内に水性薬剤溶液が中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患に苦しむ対象に投与される。
さらに、本発明の別の一態様によれば、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の処置に使用される水性薬剤溶液を供給するためのキットが提供され、溶液は、少なくとも５ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパを含み、ｐＨが３．０～８．５の範囲であり、前記キットは、ａ）先行請求項のいずれか一項に記載のレボドパを含みｐＨが２５℃で２．８未満である水性貯蔵溶液、ｂ）前記貯蔵溶液のｐＨを増加させるための、先行請求項のいずれか一項に記載の水性緩衝溶液であって、緩衝剤を含み、ｐＨが２５℃で少なくとも４．０である水性緩衝溶液、ｃ）前記溶液ａ）とｂ）を混合するための混合手段（１）、及びｄ）ステップｃ）の前記混合溶液のための出力手段（２）を含む。
さらに、水性薬剤溶液を供給するためのセットであって、Ｉ）ａ）滅菌水、ｂ）レボドパ、ｃ）少なくとも１種の酵素阻害剤、ｄ）少なくとも１種の生理的に許容される酸、及びｅ）少なくとも１種の安定剤を含むｐＨが２５℃で２．８未満の水性貯蔵溶液と、ＩＩ）ｆ）滅菌水、ｇ）少なくとも１種の緩衝剤成分、及びｈ）少なくとも１種の安定剤及び／又は可溶化剤を含むｐＨが２５℃で少なくとも４．０の水性緩衝溶液とを含む、セットが提供される。
本発明の別の一態様によれば、前述の水性薬剤溶液を連続的に調製する方法が提供される。該方法は、前述の貯蔵溶液の流れと前述の緩衝溶液の流れを連続的に混合するステップを含む。これは、前述のキットの使用を含むことができる。
本発明の別の一態様によれば、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の処置に使用される水性薬剤溶液を連続的に調製する方法が提供され、水性薬剤溶液は、連続非経口又は経腸投与に適しており、該方法は、レボドパを含み、ｐＨが２５℃で２．８未満である貯蔵溶液の流れと、ｐＨが２５℃で少なくとも４．０である水性緩衝溶液の流れを連続的に混合するステップ、及び少なくとも５ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパ、例えば少なくとも６、７、８、９、１０、１５又は２０ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパを含む水性薬剤溶液の連続流を前記混合ステップから連続的に得るステップであって、好ましくはレボドパの濃度が５～２０ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパの範囲、例えば５～１５ｍｇ／ｍｌ又は５～１０ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパの範囲であるステップを含む。
本発明の別の一態様によれば、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患を処置する方法であって、レボドパを含み、ｐＨが２５℃で２．８未満である水性貯蔵溶液の流れと、ｐＨが２５℃で少なくとも４．０である水性緩衝溶液の流れを連続的に混合するステップ、少なくとも５ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパ、例えば少なくとも６、７、８、９、１０、１５又は２０ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパを含む水性薬剤溶液の連続流を前記混合ステップから連続的に得るステップであって、好ましくはレボドパの濃度が５～２０ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパの範囲、例えば５～１５ｍｇ／ｍｌ又は５～１０ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパの範囲であるステップ、及び中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患に苦しむ対象に得られた水性薬剤溶液を連続投与するステップを含む方法が提供される。
本発明の別の一態様によれば、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の処置に使用される１種以上の医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含有する水性薬剤溶液が提供され、該水性薬剤溶液は、
ａ１．少なくとも５ｍｇ／ｍｌのＡＰＩレボドパ、又は
ａ２．少なくとも５ｍｇ／ｍｌのＡＰＩレボドパ及び阻害剤の群に属する少なくとも０．２５ｍｇ／ｍｌの少なくとも１種のＡＰＩ、例えばカルビドパを含み、ｐＨが３．０～８．５の範囲であり、該水性薬剤溶液は、
ａ）１種以上のＡＰＩを含む水性貯蔵溶液であって、ｐＨが２５℃で２．８未満である水性貯蔵溶液と、
ｂ）少なくとも１種の緩衝剤成分を含み、ｐＨが２５℃で少なくとも４である、前記貯蔵溶液のｐＨを調節するための水性緩衝溶液
を混合することによって供給され、
水性薬剤溶液はＣＮＳ疾患に苦しむ対象に投与され、任意のＡＰＩの濃度の低下が混合前のその濃度の１５％を超えない限り、投与が開始され、継続される。
この方法によって、前述のＣＮＳ疾患のいずれかを任意の前述の投与経路によって処置することができる。
本発明の更なる有利な特徴を本明細書に開示する実施形態で詳述する。さらに、本発明の有利な特徴は、従属請求項に定義されている。
本発明が可能とするこれら及び他の態様、特徴及び利点は、添付図面を参照して、本発明の実施形態の以下の記述から明白であり、明らかになるはずである。
計算されたｐＫａ値が分子の各中央部に示されたレボドパの構造図である。 ｐＨ４～７の範囲における支配的な構造を有するレボドパの構造図である。 計算されたｐＫａ値が分子の各中央部に示されたカルビドパの構造図である。 ｐＨ約５における支配的な構造を有するカルビドパの構造図である。 ｐＨに対するレボドパの計算された小種（ｍｉｃｒｏ－ｓｐｅｃｉｅｓ）分布を示す図であり、ｙ軸は、総量に対する各分子形態のモル百分率を表し、ｘ軸はｐＨである。 ｐＨに対するカルビドパの計算された小種分布を示す図であり、ｙ軸は、総量に対する各分子形態のモル百分率を表し、ｘ軸はｐＨである。 異なるｐＨにおけるレボドパに対して得られた（オクタノール－水分配係数ｌｏｇＤで表される）有機相と水相の計算分配（Ｄ）を示す図である。 異なるｐＨにおけるレボドパに対して得られた（ｍｏｌ／ｌ単位で測定された溶解度の常用対数ｌｏｇＳで表される）計算された溶解度を示す図である。 異なるｐＨにおけるカルビドパに対して得られた（オクタノール－水分配係数ｌｏｇＤで表される）有機相と水相の計算された分配（Ｄ）を示す図である。 異なるｐＨにおけるカルビドパに対して得られた（ｍｏｌ／ｌ単位で測定された溶解度の常用対数ｌｏｇＳで表される）計算された溶解度を示す図である。 キットの略図であり、キットは、重力送りであり（１１Ａ）、１台のポンプ（１１Ｂ）又は２台のポンプ（１１Ｃ）を含み、１１Ｄでは適切な混合手段の例が示される。 キットの略図であり、キットは、重力送りであり（１１Ａ）、１台のポンプ（１１Ｂ）又は２台のポンプ（１１Ｃ）を含み、１１Ｄでは適切な混合手段の例が示される。 キットの略図であり、キットは、重力送りであり（１１Ａ）、１台のポンプ（１１Ｂ）又は２台のポンプ（１１Ｃ）を含み、１１Ｄでは適切な混合手段の例が示される。 キットの略図であり、キットは、重力送りであり（１１Ａ）、１台のポンプ（１１Ｂ）又は２台のポンプ（１１Ｃ）を含み、１１Ｄでは適切な混合手段の例が示される。 臨床試験暫定研究の要約した結果を示す図であり、投与中の患者の血液中の（ａ）レボドパ及び（ｂ）カルビドパの血中濃度をモニターし、処置時間に対してプロットした。 臨床試験の結果を示す図であり、連続皮下注入用のレボドパ－カルビドパ溶液を使用し、輸液のｐＨは９を超える。投与中の患者の血液中のレボドパの血中濃度をモニターし、処置時間に対してプロットした。 ３名の患者の臨床試験暫定研究の結果を示す図であり、（ａ）皮下及び（ｂ）静脈内注入中の患者の血漿中のレボドパの血中濃度をモニターし、処置時間に対してプロットした。 穿孔可能な障壁で分離された１個のバッグ中の２つの部分として圧縮される貯蔵溶液及び緩衝溶液用の区画を有するバッグの略図である。
以下の記述は、連続非経口投与に適したレボドパ輸液又は注射液を含む中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の処置用の生成物、及び輸液又は注射液をＣＮＳ疾患に苦しむ患者に投与するのに適した投与系に適用可能な本発明の一実施形態に焦点を合わせる。
医薬品として登録されるための製品要件を満たす、連続非経口投与を可能にするのに十分な高濃度のレボドパを含有しｐＨが３．０～８．５の範囲である溶液を製造する方法はこれまで記述されなかった。同様に、既存の製品を上回る本発明の前記効果を有する経腸投与用注射液も示されなかった。
特許文献４は、３日間以上物理的に安定であり（沈殿なし）、ｐＨ値が６以下である、濃度が少なくとも１０ｍｇ／ｍｌのレボドパを含有する生理的に許容される輸液を得る方法を記述する。しかし、出願における例は、ｐＨが４未満の溶液に限定されている。しかし、当該出願に示されるように、この生成物は、化学的安定性が不十分である（レボドパとカルビドパの両方の分解が速過ぎて、医薬品として承認されない）。化学分解は、生成物が医薬品として分類されるのを妨げる毒性分解生成物も生成し、すなわち、医薬品として認可されないであろう。化学的不安定性に関するこのこれまで未知の問題に対処するために、本発明は、ＡＰＩの分解が規定値内に十分ある薬学的に実行可能な生成物、及びこうした生成物を製造し、投与する方法を示す。さらに、本発明のいずれの毒性副生物の含有量も規定値内である。さらに、混合して本発明の水性薬剤溶液を生成する水性貯蔵溶液と水性緩衝溶液は、品質保持期間が少なくとも１年であり、これは、明らかな物流上の利点を意味する。本発明の生成物及び方法は、連続投与も可能にする。こうした連続投与は、各患者に投与されるレボドパの用量を調節して、治療レベルを達成し、オンオフ作用を最小限にする利点がある。
医用薬物の製品要件を満たし、溶液を連続非経口投与に適したものにする十分高いレボドパ濃度を有する、ｐＨ値が３．０～８．５の範囲の溶液の開発は、決して自明ではない。レボドパは、好ましいｐＨ範囲（ｐＨ＝３．０～８．５）における溶解度が極めて低く、沈殿しやすいので、連続非経口投与に適したものにする十分高いレボドパ濃度を有する医薬製剤を調製することが困難である。レボドパの構造を、分子の各中央部に示された計算ｐＫａ値と一緒に図１に示す。溶液のｐＨに応じて、これらの中央部はプロトン化又は脱プロトン化される。レボドパの計算小種分布を図５に示し、Ｙ軸は、（総量に対する）各分子形態の百分率を表し、Ｘ軸はｐＨ値である。各中央部のｐＫａ値は、示した小種分布を生じる。図２に、ｐＨ４～７における水中のレボドパの最も支配的な構造を示す。図２に示したように、レボドパは、このｐＨ区間では主に非荷電（中性）である。
ドーパ脱炭酸酵素阻害剤；芳香族Ｌ－アミノ酸脱炭酸酵素阻害剤（ＤＤＣＩ）は、酵素芳香族Ｌ－アミノ酸脱炭酸酵素によってドパミンの合成を阻害する化合物である。保護性血液脳関門（ＢＢＢ：ｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎ－ｂａｒｒｉｅｒ）を横断することができない末梢性ＤＤＣＩは、有害副作用を抑制するためにレボドパからドパミンへの末梢性転換を阻止することによってパーキンソン病（ＰＤ）の処置においてレボドパの増大に使用される。こうしたドーパ脱炭酸酵素阻害剤の例は、カルビドパ、ベンセラジド及びアルファ－ジフルオロメチルドーパ（ＤＦＭＤ）である。ドーパ脱炭酸酵素阻害剤カルビドパの構造は、分子の各中央部に示された計算されたｐＫａ値と一緒に図３に見られる。ｐＨに対するカルビドパの計算された小種分布を図６に示し、Ｙ軸は、総量に対する各分子形態の百分率を表し、Ｘ軸はｐＨ値である。図４は、ｐＨ約５における水中のカルビドパの最も支配的な構造を示す。このｐＨでは、カルビドパは主に非荷電（中性）である。
上記微小分布（非荷電化合物は荷電化合物よりも親油性が高い）及び類似の分子構造の親油性に基づいて、（オクタノール－水分配係数ｌｏｇＤによって表される）レボドパの有機相と水相の計算分配（Ｄ）を図７に示す。ｌｏｇＤ値は、その最高値をｐＨ３～８に有する。したがって、脂質の最適な分配がこのｐＨ範囲に存在する。同様に、（ｌｏｇＤで表される）カルビドパの有機相と水相の計算分配を図９に示す。ｌｏｇＤ値は、ｐＨ４～６にその最高値を有し、ｐＨ約５で最大である。このｐＨで脂質分配がその最適になる。その結果、レボドパとカルビドパそれぞれの最良の脂質分配を生じるｐＨ範囲が互いに重なる。２本の曲線をまとめると、好ましいｐＨ範囲は、ｐＨ５～６の範囲になるはずである。
レボドパの溶解度は、上記微小分布（非荷電化合物は荷電化合物よりも溶解度が低い）及び類似の分子構造の水相の溶解度（Ｓ）に基づいて計算することができる。図８は、（ｍｏｌ／ｌ単位で測定された溶解度の常用対数ｌｏｇＳで表される）レボドパの計算された溶解度曲線を示す。ｌｏｇＳ値は、その最小値がｐＨ３～８にある。このｐＨ範囲で水相のレボドパの溶解度がその最低になる。同様に、（ｌｏｇＳで表される）カルビドパの計算された溶解度曲線を図１０に示す。ｌｏｇＳ値は、最小値がｐＨ値４～６の範囲にあり、最小値が約ｐＨ５にある。したがって、このｐＨで水相のカルビドパの溶解度がその最低になる。
化合物の親油性が高いほど、生体組織及び細胞へのその受動的分配が良好であることが一般に認められている（Ｂｕｘｔｏｎ及びＢｅｎｅｔ、２０１１）。したがって、皮膚組織及び毛細血管へのレボドパ及びカルビドパの最適な取り込みが、レボドパではｐＨ値約５～６、カルビドパではｐＨ値約５でそれぞれ得られる可能性がある。これは、ひいては、ＣＮＳ疾患に苦しむ患者に投与されると物質の吸収速度及び臨床効果を高めることになる。
他方、水中のレボドパ及びカルビドパの計算された溶解度が本質的に同じｐＨ区間においてその最低になることは明らかである。したがって、溶解度をこのｐＨ範囲においてできるだけ増加させることが望ましい。これは、緩衝系に適切な成分を選択し、ＡＰＩの安定性及び溶解度を増加させる添加剤を選択することによって得ることができる。全体の機能を最適化するために、ｐＨ値を最適ｐＨ範囲付近でわずかに変えることができる。
さらに、かつ重要なことには、本発明は、ＡＰＩが混合された（数分以内などの）直後に（及び沈殿前に）人体に投与される（ＡＰＩが過飽和した）過飽和溶液を使用することによって、ＡＰＩの濃度を選択したｐＨ範囲で（標準投与系の使用に対して）かなり増加させ得ることを教示する。この原理は、当該分野における支配的な見解と正反対である。
高いｐＨ値における代謝性アルカローシスのリスクは、非経口薬剤溶液をｐＨ７未満に維持する別の理由である。代謝性アルカローシスは、低カルシウム血症並びにそれに続く頭痛、嗜眠、時に譫妄を伴う神経筋興奮、テタニー及び発作を招く場合もある。さらに、行われた臨床試験によれば、高いｐＨ値は、アンギーナ症状及び不整脈の閾値を低下させるアルカリ血症を起こし得る（Ｊ Ｌｅｗｉｓ、２０１７）。
本明細書に開示される水性貯蔵溶液と水性緩衝溶液の混合から得られる薬剤溶液の投与は、非経口又は経腸投与とすることができる。非経口投与は、胃腸管を介した薬物吸収を伴わない投与の経路である。非経口投与経路としては、皮下、静脈内、髄腔内、皮内、動脈内、骨内、筋肉内、脳内及び脳室内が挙げられるが、それらに限定されない。一部の実施形態においては、非経口投与は皮下である。一部の実施形態においては、非経口投与は静脈内である。経腸投与は、胃腸管を介した投与を含む。経腸投与経路としては、経口、舌下、頬、十二指腸及び直腸が挙げられるが、それらに限定されない。一部の実施形態においては、経腸投与は十二指腸である。
非経口投与に適切な溶液は、幾つかの他の条件も満たさなければならない。希薄すぎる又は濃すぎる溶液の投与は、患者のナトリウム、カリウム、マグネシウム及び他の電解質のバランスを乱す可能性がある。したがって、非経口薬剤溶液は、好ましくは、重量オスモル濃度が１５０～１５００ミリオスモル、好ましくは３００～６００又は５００～１０００ミリオスモル／キログラムの範囲であるべきである。重量オスモル濃度についての前述の要件は、本発明によって満たされ、それが医薬品として適切である一因になる。
本発明者らは、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の処置に使用される所望のｐＨ（３．０～８．５）の水性薬剤輸液又は注射液が、処置直前に混合される２種の液体、すなわち、レボドパ及び場合によってはカルビドパなどの阻害剤を含有する水性貯蔵溶液と対応する水性緩衝希釈溶液の系を使用することによって得られることを見いだした。
最適化された水性緩衝溶液と一緒に最適化された水性貯蔵溶液を使用することによって、２種の溶液が沈殿を起こさずに急速に混合され得ることが見いだされた。これは、緩衝溶液が分割して一定の撹拌をしながら貯蔵溶液に徐々に添加されることに溶液調製が依拠する国際公開第２００６／００６９２９号などの以前の教示とは反対である。したがって、本発明の水性貯蔵溶液及び水性緩衝溶液は、例えば、２つの区画、すなわち、水性貯蔵溶液を保持する一方の区画と水性緩衝溶液を保持する他方の区画を有する医療用バッグ又は容器を用いて、処置直前に容易に混合することができる。こうした輸液又は注射液は、数時間からほんの数分間安定であればよい。これは、所望のｐＨ範囲において１０ｍｇ／ｍｌを超えるレボドパ及び／又はカルビドパ濃度の使用を切り開くものである。
一実施形態によれば、少なくとも５ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパを含み、ｐＨが３．０～８．５の範囲である、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の処置に使用される水性薬剤溶液が提供される。溶液は、（ａ）レボドパを含む水性貯蔵溶液と（ｂ）前記貯蔵溶液のｐＨを増加させるための水性緩衝溶液を混合することによって供給される。水性貯蔵溶液はｐＨが２５℃で２．８未満である。水性緩衝溶液は、少なくとも１種の緩衝剤成分を含み、ｐＨが２５℃で少なくとも４．０である。水性貯蔵溶液と水性緩衝溶液の混合から２４時間以内、例えば１６時間、１２時間、６時間、４時間、２時間、１時間、３０分、２０分、１０分、５分又は１分以内に水性薬剤溶液が中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患に苦しむ対象に投与される。
レボドパの安定性は、濃度が増加すると低下する。したがって、より希薄な製剤がより長期間物理的に安定である。ある実施形態においては、薬剤溶液は、最高１０ｍｇ／ｍｌのレボドパを含み、水性貯蔵溶液と水性緩衝溶液の混合の２４時間以内に投与される。これらの実施形態は、注射又は注入用に処方することができる。
驚くべきことに、貯蔵及び緩衝溶液の最適化された性質は、急速な混合の適合性と一緒に、生理的に許容されるｐＨ及び重量オスモル濃度において、場合によってはカルビドパも含む、レボドパの過飽和薬剤溶液の形成を可能にする。したがって、更なる一実施形態においては、水性薬剤溶液はレボドパで過飽和している。
過飽和は、通常の環境で所与の温度において溶媒によって溶解することができる溶解した材料をそれ以上含む溶液の状態である。過飽和溶液は、熱力学的観点から、エネルギー的に好ましくないので、こうした溶液の長期安定性は、ほとんどの場合、比較的短い。しかし、溶質の沈殿には時間がかかる。というのは、分子は、出会い、水と衝突して分離されることなく、沈殿を形成する必要があるからである。さらに、核形成事象が沈殿を誘発するのに必要とされ得る。分子が大きいほど、ブラウン運動の原理のためにより長い時間がかかる。
ある実施形態においては、レボドパの濃度は、過飽和点まで増加させることができる。１０ｍｇ／ｍＬより高いレボドパ濃度では、レボドパの沈殿が観察される。過飽和溶液の物理的安定性が低いため、オンライン混合を使用して、溶液が患者への投与時に確実に安定であるようにすることができる。オンライン混合を使用すると、水性貯蔵溶液と水性緩衝溶液の連続混合が可能になり、続いて生成した水性薬剤溶液を貯蔵溶液の混合の２時間以内に連続投与することが可能になる。一部の実施形態においては、水性薬剤溶液は、水性貯蔵溶液と水性緩衝溶液の混合から１．５時間、１時間、５０分、４０分、３０分、２０分、１０分、５分又は１分以内に投与される。
一実施形態によれば、少なくとも５ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパを含み、ｐＨが３．０～８．５の範囲である、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の処置に使用される水性薬剤溶液が提供され、前記水性薬剤輸液又は注射液は、レボドパで過飽和している。
更なる一実施形態においては、水性薬剤溶液は、（ａ）レボドパを含む水性貯蔵溶液と（ｂ）前記貯蔵溶液のｐＨを増加させるための水性緩衝溶液を混合することによって供給される。水性貯蔵溶液はｐＨが２５℃で２．８未満である。水性緩衝溶液は、少なくとも１種の緩衝剤成分を含み、ｐＨが２５℃で少なくとも４．０である。
ある実施形態においては、水性貯蔵溶液のｐＨが２．０未満、例えば１．５、１．０又は０．５未満であり、好ましくは水性貯蔵溶液のｐＨが０．０～２．０、例えば０．０～１．５、０．０～１．０、０．０～０．５の範囲のｐＨである。場合によっては、水性貯蔵溶液はｐＨが０．０～１．０の範囲である。水性貯蔵溶液は、少なくとも１種の生理的に許容される酸を含むことができる。一部の実施形態においては、生理的に許容される酸は、塩酸、硫酸、硝酸などの鉱酸である。場合によっては、鉱酸は塩酸（ＨＣｌ）であり、好ましくは、水性貯蔵溶液は少なくとも３０ｍＭ ＨＣｌ、例えば少なくとも５０ｍＭ ＨＣｌ、１００ｍＭ ＨＣｌ、１５０ｍＭ ＨＣｌを含む。一部の実施形態においては、生理的に許容される酸は酢酸である。一実施形態においては、生理的に許容される酸は、酢酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、炭酸水素ナトリウム又はリン酸ナトリウムである。水性貯蔵溶液は、１種を超える生理的に許容される酸を含むことができる。場合によっては、水性貯蔵溶液は、少なくとも１０ｍｇ／ｍｌのレボドパ、例えば少なくとも１５、２０、２５、３０、３５又は４０ｍｇ／ｍｌのレボドパを含む。
一部の実施形態においては、水性緩衝溶液はｐＨが２５℃で４～１２である。水性緩衝溶液のｐＨは、４～１２、例えば４～９、例えば４～７．５、例えば４～６の範囲とすることができる。水性緩衝溶液は、少なくとも１つのｐＫａ値が３～９の範囲である少なくとも１種の緩衝剤成分を含むことができる。場合によっては、少なくとも１種の緩衝剤成分は、少なくとも１つのｐＫａ値が５～７．５の範囲である。場合によっては、少なくとも１種の緩衝剤成分は、少なくとも１つのｐＫａ値が４～６の範囲である。一部の実施形態においては、緩衝剤は、アジピン酸、ホウ酸、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸カルシウム、ジエタノールアミン、グリシン、マレイン酸、メグルミン、メチオニン、グルタミン酸モノナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物、乳酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム二水和物、一塩基性リン酸ナトリウム、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン又はそれらの組合せからなる群から選択される。緩衝剤成分はクエン酸とすることができる。場合によっては、緩衝剤成分はクエン酸及びホスファートである。
上記混合方法のいずれかによって供給される、少なくとも５ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパを含む水性薬剤溶液の詳細については、以下でより詳細に説明する。
ＰＤの後期の患者は、１日当たり最高１，０００ｍｇのレボドパを経口経路によって必要とし得る。０．５～１．０ｍｇ／ｍｌの範囲のレボドパ濃度は、投与体積１～２リットル／日という結果になる。したがって、貯蔵溶液は、好ましくは、少なくとも５ｍｇ／ｍｌのレボドパを含むべきである。しかし、５ｍｇ／ｍｌのレボドパ濃度は、特に溶液に阻害剤が含まれない場合、非経口投与用輸液では低い方である。連続皮下注入用輸液は、阻害剤を含むべきであり、少なくとも１０ｍｇ／ｍｌのレボドパを含むべきである。本発明の手法を用いた一連の混合実験を表８～２０に要約し、酸、緩衝剤、安定剤及び他の添加剤を含む異なる処方の使用の効果を強調する。本発明の指定の貯蔵溶液と緩衝溶液を混合することによって、生成した輸液の投与直前に、所望のｐＨ範囲においてレボドパ濃度が１０ｍｇ／ｍｌ以上の薬学的に許容される輸液を得ることができる。これは以前には決して達成できなかった。それは、本発明前に、当該技術分野において教示もされなかった。
したがって、一実施形態によれば、水性薬剤溶液は、少なくとも５ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパ、例えば少なくとも６、７、８、９、１０、１５又は２０ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパを含む。一実施形態においては、水性薬剤溶液は、少なくとも５ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパ、例えば少なくとも６、７、８、９、１０又は１５ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパを含む。一実施形態においては、水性薬剤溶液は、少なくとも５ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパ、例えば少なくとも６、７、８、９又は１０ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパを含む。したがって、水性薬剤溶液は、５～２０ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパ、例えば５～１５ｍｇ／ｍｌ又は５～１０ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパを含むことができる。一部の実施形態においては、水性薬剤溶液は、少なくとも１０ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパを含む。したがって、水性薬剤溶液は、１０～２０ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパ、例えば１０～１５ｍｇ／ｍｌ又は１５～２０ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパを含むことができる。
上述したように、水性薬剤溶液の所望のｐＨは３．０～８．５の範囲である。図７に示したように、この区間は、レボドパのより高い親油性と一致し、これは、３．５、４、４．５又は５から５、５．５、６．０、６．５又は７．０までのｐＨにおいてより一層明白であり、生体組織及び細胞へのより良好な受動的分配をもたらし、ひいては物質の吸収速度及び臨床効果を高める。一実施形態においては、水性薬剤溶液はｐＨが３．５～８．０、例えば４．０～７．５、４．０～５．０、４．５～７．０である。更なる一実施形態においては、水性薬剤溶液はｐＨが４．３～４．６である。一部の実施形態においては、水性薬剤溶液はｐＨが５．０～６．０である。
表２２では、臨床試験の暫定データが要約され、本発明の溶液が連続皮下注入においてレボドパとカルビドパの両方で高い生物学的利用能を有することを示す。皮下注入におけるカルビドパの高い生物学的利用能は、ＡＰＩの親油性が当該ＡＰＩの血液への取り込みに最も重要であるという知見を支持するものである。本発明の輸液のｐＨは５に近く、すなわちカルビドパの親油性がその最適にある。その結果、皮下注入における生物学的利用能（及び血漿へのカルビドパの対応する取り込み）は約１００％であり、約７５％である腸ゲルＤｕｏｄｏｐａのカルビドパの生物学的利用能とは対照的である。レボドパの生物学的利用能がＤｕｏｄｏｐａと本発明の輸液の両方で約１００％であることは、図７に示したように、レボドパの親油性がはるかに広範なｐＨ範囲（３～８）で最適であることで説明することができる。
混合の直後に溶液を投与することによって、レボドパ及び／又はカルビドパ濃度が一層高い薬学的に許容される輸液を所望のｐＨ範囲で得ることができる。
レボドパの吸収速度の増加によって、処置を個々の患者に個別化することができる。患者のＰＤの段階に応じて、治療効果を得るのに必要なレボドパ量が異なる。（パーキンソン病に関連したオンオフ症候に苦しむ患者の）治療効果は、血中のレボドパ濃度が当該患者に必要なレベルに達したときに得られる。異なる患者が必要とするレボドパレベルの大きな差を図１４Ａ及びＢに示す。重篤なＰＤに苦しむ患者の１名（患者番号１０１）は、血中約５，０００～６，０００ｎｇ／ｍＬのレボドパ濃度を必要とし、中程度又は軽度のＰＤの別の患者（患者番号１０３）は、治療効果を得るのに１，６００～１，７００ｎｇ／ｍＬしか必要としない。ＰＤに苦しむ患者に必要な治療有効量は、例えば、対象の体格、健康、年齢、及び患者のパーキンソン病の段階に依存する。血液へのレボドパ及びカルビドパの急速な吸収によって、望ましい効果が個々の患者で得られるまで、薬剤溶液の流量を調節することができる。（貯蔵溶液及び緩衝溶液を混合装置に供給しているポンプ（単数又は複数）の流量を調節することによって）薬剤溶液の流量を調節すると、応答時間（注入が朝にオフ期で開始される時間から最初に治療効果が得られる時点まで）と血中ＡＰＩ濃度の両方を制御することができ、オンオフ症候を最小限にすることができる。
処方が貯蔵溶液と緩衝溶液の即座の混合を可能にするということは、本発明の「オンライン」投与手法を可能にし、指定の貯蔵溶液と緩衝溶液を連続的に混合することができ、生成した輸液を連続的に投与することができる。これは、連続皮下注入に特に好都合であり、輸液を連続的に混合することができ、低速の持続注入の過程で完全に新しい輸液を供給することができる。こうした手法は、先行技術の公知の溶液又は処方を用いては不可能であるが、本発明の溶液の固有の性質によって、急速なオンライン混合が可能になり、次の急速なオンライン投与のために、ＡＰＩのあらゆる分解は薬事規制の十分な範囲内にある。表２１には、本発明の溶液及びオンライン混合系を用いたオンライン混合実験の結果を要約する。
一実施形態においては、水性貯蔵溶液と水性緩衝溶液の混合から２時間以内、例えば９０分、６０分、５０分、４０分、３０分、２０分、１０分、５分又は１分以内に水性薬剤溶液が中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患に苦しむ対象に投与される。
一実施形態においては、水性緩衝溶液と水性貯蔵溶液が連続的に混合され、それによって得られた水性薬剤溶液が中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患に苦しむ対象に連続投与される。
一実施形態においては、水性貯蔵溶液と水性緩衝溶液の混合から１時間以内、例えば５０分、４０分、３０分、２０分、１０分、５分又は１分以内に水性薬剤溶液が中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患に苦しむ対象に投与される。一実施形態によれば、水性貯蔵溶液と水性緩衝溶液の混合から１０分、８分、６分、４分、２分又は１分以内に水性薬剤溶液が中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患に苦しむ対象に投与される。
一実施形態においては、水性薬剤溶液中のレボドパの１５重量％が分解する前、例えば１０重量％が分解する前に水性薬剤溶液が投与される。
一実施形態においては、水性貯蔵溶液と水性緩衝溶液の混合から中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患に苦しむ対象に水性薬剤溶液が投与されるまでの時間は、水性貯蔵溶液と水性緩衝溶液の混合から水性薬剤溶液中のレボドパの１５重量％、例えば１０重量％が分解する時間までの時間よりも短い。
濃度、溶液中の他の添加剤の存在などの種々の因子が、水性薬剤溶液中のレボドパ及びカルビドパの安定性に影響し得る。一部の実施形態においては、水性薬剤溶液は、最高２４時間物理的にも化学的にも安定である。別の実施形態においては、水性薬剤溶液は、２時間しか物理的に安定でなく、ＡＰＩの分解が３０分以内に許容限度を超える可能性がある。溶液の安定性は、当該技術分野で周知の方法で測定することができる。例えば、当業者は、ＡＰＩ分解に起因する毒性副生物が高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ：Ｈｉｇｈ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）を用いて検出できることを理解されたい。水性薬剤溶液の安定性に応じて、水性貯蔵溶液と水性緩衝溶液を混合する様々な方法が可能である。例えば、安定度のより高い水性薬剤溶液は、前記溶液を患者に投与する最高２４時間前に混合することができる。こうした溶液は、穿孔可能な障壁で分離された単一のバッグの２つの別々の区画で供給することができる。バッグを圧搾するなどして障壁に穴を開けると、２つの溶液が混合される。さらに、バッグを圧搾すると、溶液が十分混合され、水性薬剤溶液を生成し、患者に２４時間以内に投与するのに十分安定である。あるいは、安定度のより低い水性薬剤溶液の場合、オンライン混合手法を使用して、ＡＰＩ分解レベル及び毒性副生物濃度が許容限度内に確実にとどまるようにすることができる。オンライン混合によって水性貯蔵溶液と水性緩衝溶液を連続的に混合することができ、生成した水性薬剤溶液が患者に連続投与される。このオンライン混合手法によって、溶液を患者に投与することができ、これは、それらの限定的な安定性窓のために、その他の方法では不可能である。
貯蔵溶液と緩衝溶液はどちらも十分な安定性及び溶解性の条件を満たさなければならない一方、生成した水性薬剤溶液も、非経口投与に適切であるように上で考察した基準（制御可能な沈殿リスク、適切なｐＨ範囲、ＡＰＩの限定的な分解、毒性副生物の限定的な含有量、許容される重量オスモル濃度レベルなど）を更に満たさなければならない。これは、安定性に対して最適化されたレボドパを含有する貯蔵溶液が、緩衝溶液との混合に適していないかもしれず、中枢神経系の疾患の処置に使用される適切な水性薬剤輸液又は注射液を生成しないかもしれないことを意味する。これについては以下で更に説明する。したがって、溶液が混合前、混合中及び混合後に必要なパラメータを満たすために、貯蔵溶液と緩衝溶液の両方を明確に設計する必要がある。
低いｐＨ値が溶解性を向上させることはよく知られている。しかし、貯蔵溶液の低いｐＨ値は、臨床用途に好ましいｐＨ値にするために強アルカリ緩衝溶液との混合を必要とする。例えば表２０に示したように、最終溶液の重量オスモル濃度は、高濃度又は幾つかの添加剤が貯蔵及び緩衝溶液に使用されると極めて高くなる。血漿の重量オスモル濃度の正常ヒト基準範囲は、約２８５～２９５ミリオスモル／キログラムであり、重量オスモル濃度が高すぎると人体における局所耐性に細胞レベルで悪影響を及ぼす。したがって、一実施形態においては、水性薬剤溶液の重量オスモル濃度は、５０～１４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、好ましくは１００～１０００、更には２００～６００ｍＯｓｍ／ｋｇである。
表１～７に要約した実験中に、貯蔵溶液の安定性を評価した。ｐＨ値３未満のレボドパの貯蔵溶液は冷蔵すると優れた安定性を有し、４か月後に有意な分解がないことが判明した。ｐＨ値が３を超えるレボドパ及びカルビドパを含有する溶液は、次第にカルビドパが分解した。
一実施形態においては、水性貯蔵溶液は、少なくとも１０ｍｇ／ｍｌのレボドパ、例えば少なくとも１５、２０、２５、３０、３５又は４０ｍｇ／ｍｌのレボドパを含む。一実施形態においては、水性貯蔵溶液はｐＨが２．０未満、例えば１．５、１．０又は０．５未満である。水性貯蔵溶液のｐＨは、０．０～２．０、例えば０．０～１．５、０．０～１．０、０．０～０．５の範囲とすることができる。
ｐＨを低くするために、水性貯蔵溶液は、生理的に許容される酸、好ましくは塩酸、硫酸、硝酸などの鉱酸を含むことができる。一実施形態においては、生理的に許容される酸はＨＣｌである。好ましくは、水性貯蔵溶液は、少なくとも３０ｍＭ ＨＣｌ、例えば少なくとも５０ｍＭ ＨＣｌ、１００ｍＭ ＨＣｌ、１５０ｍＭ ＨＣｌを含む。一実施形態においては、生理的に許容される酸は、酢酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、炭酸水素ナトリウム又はリン酸ナトリウムである。水性貯蔵溶液は、１種を超える生理的に許容される酸を含むことができる。
一部の実施形態においては、本明細書に開示する水性貯蔵溶液は、少なくとも１種の安定剤を含むことができる。安定剤はメタ重亜硫酸ナトリウムとすることができる。メタ重亜硫酸ナトリウムは、貯蔵溶液の長期貯蔵に正の効果を有することが判明したので、好ましい安定剤である。メタ重亜硫酸ナトリウム（ピロ亜硫酸ナトリウムとしても知られる）は、化学式Ｎａ２Ｓ２Ｏ５の無機化合物である。メタ重亜硫酸ナトリウムは、肝臓で酸化して硫酸塩になり、尿中に排泄され、それによって数十ミリグラムを１日量として有害作用を生じずに摂取することができる。
表５に要約した実験で見られるように、溶液、例えば水性貯蔵溶液の脱気は、長期安定性並びに複数の実験のうちの幾つかの結果の再現性及び一貫性に正の効果も有した。一実施形態においては、水性貯蔵溶液は、貯蔵溶液を通した不活性ガス、例えば窒素のバブリングなどによって脱気された。一実施形態によれば、緩衝溶液は、溶液を通して泡立つ窒素などの不活性ガスを用いて脱気された。
ドーパ脱炭酸酵素阻害剤を含むことは、体循環における血漿中のレボドパの代謝を防止する点で有利である。ドーパ脱炭酸酵素阻害剤の例は、カルビドパ、ベンセラジド、メチルドパ及びアルファ－ジフルオロメチルドーパ（ＤＦＭＤ）である。一部の実施形態においては、ドーパ脱炭酸酵素阻害剤はカルビドパである。ＣＯＭＴ阻害剤も、他の薬物療法としばしば組み合わせて、パーキンソン病の処置に使用される。ＣＯＭＴ阻害剤は、神経伝達物質の分解に関与する酵素カテコール－Ｏ－メチル転移酵素の作用を阻害する。ＣＯＭＴ阻害剤の例は、エンタカポン、トルカポン、オピカポン及びニテカポンである。モノアミン酸化酵素阻害薬（ＭＯＡＩ）は、パーキンソン病の処置に使用されたモノアミン酸化酵素酵素系の活性を阻害する（したがって、ドパミン作動性ニューロンに影響する）。ＭＯＡＩの例は、ラサギリン、セレギリン及びサフィナミドである。
したがって、一実施形態に係る水性薬剤溶液は、更に少なくとも１種の酵素阻害剤を含む。一部の実施形態においては、貯蔵溶液は、少なくとも１種のドーパ脱炭酸酵素（ＤＤＣ）阻害剤、又は少なくとも１種のカテコール－Ｏ－メチル転移酵素（ＣＯＭＴ）阻害剤、又は少なくとも１種のモノアミノ酸化酵素（ＭＡＯ－Ｂ）阻害剤、又はそれらの組合せを含む。ドーパ脱炭酸酵素（ＤＤＣ）阻害剤は、カルビドパ一水和物などのカルビドパ、ベンセラジド、メチルドパ及びアルファ－ジフルオロメチルドーパ（ＤＦＭＤ）からなる群から選択することができる。カテコール－Ｏ－メチル転移酵素（ＣＯＭＴ）阻害剤は、エンタカポン、トルカポン及びニテカポンからなる群から選択することができる。モノアミノ酸化酵素（ＭＡＯ－Ｂ）阻害剤は、ラサギリン、セレギリン及びサフィナミドからなる群から選択することができる。
水性緩衝溶液は、混合時／後に所望の性質（所望のｐＨ値、良好な緩衝能力、最少のＡＰＩ分解など）を有する水性薬剤溶液に指定時間枠内に到達するため、最小含有量の毒性副生物のため、及び許容される重量オスモル濃度レベルのためなど、貯蔵溶液の性質に適合するように設計される。緩衝溶液の１つの重要な性質は、貯蔵溶液成分を沈殿させないようにしながら混合溶液のｐＨを高くすることである。一実施形態においては、水性緩衝溶液はｐＨが少なくとも４．０である。水性緩衝溶液のｐＨは、４～１２、例えば４～９、例えば４～７．５、例えば４～６の範囲とすることができる。一実施形態においては、水性緩衝溶液は、少なくとも１つのｐＫａ値が３～９、例えば５～７．５である少なくとも１種の緩衝剤成分を含む。
酸性又はアルカリ性領域の緩衝剤のｐＨは、それぞれ強酸（塩酸など）又は強塩基（水酸化ナトリウムなど）を緩衝剤に添加することによって調節することができる。あるいは、緩衝剤は、酸とその共役塩基の混合物から製造することができる。例えば、酢酸緩衝剤は、酢酸と酢酸ナトリウムの混合物から製造することができる。同様に、アルカリ性緩衝剤は、塩基とその共役酸の混合物から製造することができる。緩衝剤の緩衝能は、ｐＨ＝ｐＫａのときに極大になる。それは、ｐＨ＝ｐＫａ±１で最大値の３３％、ｐＨ＝ｐＫａ±１．５で１０％に低下する。したがって、有用な緩衝範囲は約ｐＫａ±１である。ｐＫａ値が２単位以下しか異ならない緩衝剤成分を組み合わせ、ｐＨを調節することによって、広範囲の緩衝剤を得ることができる。緩衝能力は緩衝剤の濃度に比例するので、希薄溶液は緩衝能力が低下する。
適切な緩衝溶液を製造するのに組み合わせることができる幾つかの薬学的に適切な緩衝剤成分がある。こうした適切な緩衝剤成分の例は、以下である。
アジピン酸－酸性度／アルカリ度ｐＨ＝２．７（飽和溶液２５℃）；ｐＨ＝３．２（０．１％ｗ／ｖ水溶液２５℃）、
ホウ酸－酸性度／アルカリ度ｐＨ＝３．５～４．１（５％ｗ／ｖ水溶液）、
炭酸カルシウム－酸性度／アルカリ度ｐＨ＝９．０（１０％ｗ／ｖ水性分散物）、
乳酸カルシウム－酸性度／アルカリ度ｐＨ＝６．０～８．５ １０％水溶液、
リン酸カルシウム、三塩基性－酸性度／アルカリ度ｐＨ＝６．８（水中２０％スラリー）、
クエン酸一水和物－酸性度／アルカリ度ｐＨ＝２．２（１％ｗ／ｖ水溶液）、
ジエタノールアミン－酸性度／アルカリ度ｐＨ＝１１．０ 水溶液中０．１、
グリシン－酸性度／アルカリ度ｐＨ＝４（０．２Ｍ水溶液）、
マレイン酸－酸性度／アルカリ度ｐＨ２（５％ｗ／ｖ水溶液２５℃）、
メチオニン－酸性度／アルカリ度ｐＨ＝５．６～６．１（１％ｗ／ｖ水溶液）、
グルタミン酸モノナトリウム－酸性度／アルカリ度ｐＨ＝７．０（０．２％ｗ／ｖ水溶液）、
クエン酸カリウム－酸性度／アルカリ度ｐＨ＝８．５（飽和水溶液）、
酢酸ナトリウム－酸性度／アルカリ度ｐＨ＝７．５～９．０（５％ｗ／ｖ水溶液）、
炭酸水素ナトリウム－酸性度／アルカリ度ｐＨ＝８．３ 新たに調製された０．１Ｍ水溶液２５℃、
ホウ酸ナトリウム－酸性度／アルカリ度ｐＨ＝９．０～９．６（４％ｗ／ｖ水溶液）、
炭酸ナトリウム－酸性度／アルカリ度 強アルカリ性；ｐＨ＝１１．４（１％ｗ／ｖ水溶液２５℃、
クエン酸ナトリウム二水和物－酸性度／アルカリ度ｐＨ＝７．０～９．０（５％ｗ／ｖ水溶液）、
乳酸ナトリウム－酸性度／アルカリ度ｐＨ＝７ 水溶液、
リン酸ナトリウム、二塩基性－酸性度／アルカリ度ｐＨ＝９．１ 無水材料の１％ｗ／ｖ水溶液２５℃、
リン酸ナトリウム、一塩基性－酸性度／アルカリ度ｐＨ＝４．１～４．５ 一水和物の５％ｗ／ｖ水溶液２５℃、
メグルミン－酸性度／アルカリ度ｐＨ＝１０．５（１％ｗ／ｖ水溶液）、及び
トロメタモール。
別の一実施形態によれば、適切な緩衝溶液を製造するのに組み合わせることができる幾つかの薬学的に適切な緩衝剤成分がある。こうした適切な緩衝剤成分の例は、以下である。
アジピン酸－酸性度／アルカリ度ｐＨ＝２．７（飽和溶液２５℃）；ｐＨ＝３．２（０．１％ｗ／ｖ水溶液２５℃）、
ホウ酸－酸性度／アルカリ度ｐＨ＝３．５～４．１（５％ｗ／ｖ水溶液）、
クエン酸一水和物－酸性度／アルカリ度ｐＨ＝２．２（１％ｗ／ｖ水溶液）、
ジエタノールアミン－酸性度／アルカリ度ｐＨ＝１１．０ 水溶液中０．１、
グリシン－酸性度／アルカリ度ｐＨ＝４（０．２Ｍ水溶液）、
マレイン酸－酸性度／アルカリ度ｐＨ２（５％ｗ／ｖ水溶液２５℃）、
メチオニン－酸性度／アルカリ度ｐＨ＝５．６～６．１（１％ｗ／ｖ水溶液）、
グルタミン酸モノナトリウム－酸性度／アルカリ度ｐＨ＝７．０（０．２％ｗ／ｖ水溶液）、
クエン酸カリウム－酸性度／アルカリ度ｐＨ＝８．５（飽和水溶液）、
酢酸ナトリウム－酸性度／アルカリ度ｐＨ＝７．５～９．０（５％ｗ／ｖ水溶液）、
炭酸水素ナトリウム－酸性度／アルカリ度ｐＨ＝８．３ 新たに調製された０．１Ｍ水溶液２５℃、
ホウ酸ナトリウム－酸性度／アルカリ度ｐＨ＝９．０～９．６（４％ｗ／ｖ水溶液）、
炭酸ナトリウム－酸性度／アルカリ度 強アルカリ性；ｐＨ＝１１．４（１％ｗ／ｖ水溶液２５℃、
クエン酸ナトリウム二水和物－酸性度／アルカリ度ｐＨ＝７．０～９．０（５％ｗ／ｖ水溶液）、
乳酸ナトリウム－酸性度／アルカリ度ｐＨ＝７ 水溶液、
リン酸ナトリウム、二塩基性－酸性度／アルカリ度ｐＨ＝９．１ 無水材料の１％ｗ／ｖ水溶液２５℃、
リン酸ナトリウム、一塩基性－酸性度／アルカリ度ｐＨ＝４．１～４．５ 一水和物の５％ｗ／ｖ水溶液２５℃、
メグルミン－酸性度／アルカリ度ｐＨ＝１０．５（１％ｗ／ｖ水溶液）、及び
トロメタモール。
緩衝剤成分は、好ましくはクエン酸とすることができ、それは、緩衝剤成分と安定剤の両方として働く多目的機能を有する。本発明者らによって行われた試験は、本発明のＡＰＩに対するクエン酸の安定化効果を明瞭に示している。米国特許第８，８１５，９５０号Ｂ２号の教示によれば、クエン酸の安定化効果は、ｐＨ値が４を超えると、存在しない、又は少なくとも極めて低い。それでも、表１４及び１５に見られるように、二溶液系をシトラート／ホスファート緩衝系と一緒に使用すると、驚くべきことに、４を超えるｐＨ値でも極めて良好な安定性を与える。
シトラートを緩衝剤として含む溶液は、例えばヒスチジンを緩衝剤として使用する溶液などの生理的に許容される緩衝剤を含む幾つかの他の溶液よりも皮下注射後に疼痛を起こしやすい可能性があることが報告された。通常、痛覚は、数分の投与内などの皮下投与直後に最も高く、疼痛はその後消失する。それでも、皮下注射に起因する疼痛は、患者の服薬遵守を制限し得る不快な症状である。
本発明においては、低濃度（３０～７０ｍＭなど、好ましくは４０～６０ｍＭ）シトラート／ホスファート緩衝系を使用することによって、皮下注射後のあらゆる痛覚を回避又は最小限にしながらシトラートの正の効果が保持されることが見いだされた。
本発明によって、レボドパ及び／又はカルビドパの安定性に悪影響を及ぼし得る成分が、貯蔵溶液と緩衝溶液が混合されるまでレボドパ及び／又はカルビドパと接触しないので、こうした成分を緩衝溶液に含むことができる。これは、本発明の別の効果であり、安定性を向上させ、毒性代謝産物の形成を抑制するなどの多様な成分の使用を切り開くものである。
さらに、最終輸液の許容重量オスモル濃度を維持しながら、低濃度ホスファートなどの別の緩衝剤成分を緩衝剤成分クエン酸（どちらかと言えば、シトラートという用語は、高いｐＨ値を考慮して使用される）を既に含む水性緩衝溶液に添加すると、極めて有利である。それは、本発明の全ｐＨ範囲を網羅する緩衝能力の範囲を増大させる。さらに、より重要なことには、それは、シトラートのみが含まれる場合よりも緩衝溶液のｐＨ値を高くすることができる。得られた緩衝溶液の最大ｐＨ値は、シトラートのみを使用すると６．２であった（シトラートのｐＫａ値は３．１３、４．７６及び６．４０である）。さらに、ホスファートを追加すると、依然として良好な緩衝能力を維持しながら、緩衝溶液のｐＨ値を７．６にすることができた（ホスファートのｐＫａ値は７．２０である）。より高いｐＨ値から始めると、得られる輸液（混合後）のｐＨ範囲を５．１～５．４にすることができる。上記のことは、実験の項で説明される実験によって実証される。こうしたｐＨ範囲は、（本明細書で先に提言したように）皮下注入時の組織へのＡＰＩの吸収を考慮すると最適である。したがって、一実施形態においては、使用される緩衝剤成分は、クエン酸とホスファートの両方である。
一部の実施形態においては、水性緩衝溶液は、更に可溶化剤を含む。可溶化剤は、グルタチオン、システイン、ＨＰ－ベータ－シクロデキストリン、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｃｏｌｌｉｄｏｎｅ、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＨＳ１５、ＰＥＧ４００、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、グリセリン、エタノール、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、ＤＭＳＯ、メチオニン、ＥＤＴＡ、アスコルビン酸、アスパラギン酸、塩化ベンザルコニウム、安息香酸ベンジル、塩化セチルピリジニウム、ヒドロキシプロピルベータデクス、レシチン、マクロゴール１５ヒドロキシステアラート、メグルミン、リン脂質、ポロクサマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ピロリドン、トリオレイン、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシナート又はこれらの２種以上の混合物からなる群から選択することができる。一実施形態においては、可溶化剤はＨＰ－ベータ－シクロデキストリンである。表５、６及び１６に見られるように、濃度約７５ｍｇ／ｍｌのＨＰ－ベータ－シクロデキストリンは、物理的安定性を向上させる。
水性貯蔵溶液と水性緩衝溶液のどちらも、好ましくは、安定化剤、抗酸化剤、防腐剤又はそれらの組合せなどの安定剤を含むことができる。したがって、一実施形態においては、水性緩衝溶液は、更に少なくとも１種の安定剤を含む。更なる一実施形態においては、安定剤は、安定化剤、抗酸化剤及び防腐剤又はそれらの組合せを含む群から選択される。
安定化剤は、ベントナイト、アルギン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、カルビドパ一水和物などのカルビドパ、カルボキシメチルセルロースカルシウム、セラトニア、シクロデキストリン、デキストラン、ジエタノールアミン、エチレングリコールパルミトステアラート、フルクトース、モノステアリン酸グリセリン、レシチン、マクロゴール１５ヒドロキシステアラート、マンニトール、モノエタノールアミン、プロピレングリコール、酢酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、ソルビトール、スルホブチルエーテルベータ－シクロデキストリン、トレハロース、酢酸亜鉛などからなる群から選択することができる。
一実施形態においては、安定化剤は、生理的に許容される糖である。生理的に許容される糖は、グルコースとすることができる。一実施形態においては、グルコース濃度は、５～１００ｍｇ／ｍｌの範囲である。さらに、生理的に許容される糖は、フルクトース、デキストラン、例えば、デキストラン７０、６０若しくは４０、又はマンニトールとすることができる。
グルコースは、表４に示すように、そのレボドパの安定化効果のほかに、さらに、皮下注射中のその疼痛減少効果のために有利な場合もある。さらに、グルコースが軽い凝血促進剤として作用し得る適応症がある。これらの効果は５～１００ｍｇ／ｍｌなどのより低いグルコース濃度で既に存在し、有利であると思われる。というのは、グルコースの添加がカルビドパ分解を増加させることが示されたからである。これらの効果は、グルコースをシトラート又はシトラート／ホスファート緩衝系と一緒に使用したときに特に有利である。というのは、グルコースの添加が、シトラートを含む溶液の皮下注射後に起こり得る疼痛又は皮下出血を減少又は軽減するのに役立ち得るからである。したがって、一実施形態においては、グルコース濃度は５～１００ｍｇ／ｍｌである。一実施形態においては、薬剤溶液はグルコースを含まない。
表１５に示すように、グルコースは、カルビドパに対して不安定化作用を有し得る。したがって、一部の実施形態においては、カルビドパが存在するときには、グルコース濃度が制限される。場合によっては、カルビドパが存在するときには、水性薬剤溶液はグルコースを含まない。
抗酸化剤は、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、クエン酸一水和物、エリソルビン酸、リンゴ酸、メチオニン、モノチオグリセロール、ペンテト酸、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムなどからなる群から選択することができる。
防腐剤は、無水、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ホウ酸、ブロノポール、ブチレングリコール、酢酸カルシウム、乳酸カルシウム五水和物、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、クロロクレゾール、クエン酸一水和物、クレゾール、デキストラン、エデト酸、パラヒドロキシ安息香酸エチル、グリセロール、イミド尿素、パラヒドロキシ安息香酸メチル、モノチオグリセロール、フェノール、フェノキシエタノール及びフェニルエチルアルコールからなる群から選択することができる。
カルビドパは、貯蔵溶液中のレボドパの好ましい安定剤として使用することができ、阻害剤としても働く点で二重の効果を有する。
メタ重亜硫酸ナトリウムは、貯蔵溶液に使用することができる別の好ましい安定剤であり、溶解度を向上させ、ＡＰＩの分解及び毒性副生物の蓄積を減少させる。メタ重亜硫酸ナトリウム（ピロ亜硫酸ナトリウムとしても知られる）は、化学式Ｎａ２Ｓ２Ｏ５の無機化合物である。メタ重亜硫酸ナトリウムは、肝臓で酸化して硫酸塩になり、尿中に排泄され、それによって数十ミリグラムを１日量として有害作用を生じずに摂取することができる。
オンライン混合を使用することによって、溶液が混合された時点から９０分未満、例えば５０、２０、１０又は１分未満後から溶液が患者の組織に注入される時点までＡＰＩの分解が規定値内にある限り、輸液は医薬品の要求を満たすことができる。過飽和のこの安定窓によって、より高いレボドパ濃度の使用が可能になり、したがって注入体積を削減することができる。
好ましい一実施形態において、水性薬剤溶液は、Ｉ）とＩＩ）の混合によって供給され、Ｉ）は、ａ）滅菌水、ｂ）レボドパ、ｃ）少なくとも１種の酵素阻害剤、ｄ）少なくとも１種の生理的に許容される酸、ｅ）少なくとも１種の生理的に許容される安定剤を含むｐＨが２５℃で２．８未満の水性貯蔵溶液であり、ここで、貯蔵溶液は混合後に窒素バブリングされる。ＩＩ）は、ｆ）滅菌水、ｇ）少なくとも１種の生理的に許容される緩衝剤成分、ｈ）少なくとも１種の生理的に許容される安定剤及び／又は可溶化剤を含むｐＨが２５℃で少なくとも４．０の水性緩衝溶液である。水性薬剤溶液は、過飽和とすることができ、水性貯蔵溶液と水性緩衝溶液の混合から２４時間以内、例えば１６時間、１２時間、６時間、４時間、２時間、１時間、３０分、２０分、１０分、５分又は１分以内に中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患に苦しむ対象に投与することができる。
１０ｍｇ／ｍｌレボドパ及び１．２５ｍｇ／ｍｌ（１：８）カルビドパを含むこうした特定の組成物の一例は、Ｉ）とＩＩ）を混合することによって調製され、Ｉ）は、ａ）精製水９６３ｇ、ｂ）５Ｍ ＨＣｌ４３．３ｇ、ここで溶液は窒素パージされる、ｃ）微粉化レボドパ２０ｇ、ｄ）カルビドパ一水和物２．７１ｇ（カルビドパ２．５ｇ相当）を含む水性貯蔵溶液１０００ｍｌであり、溶液は再度窒素パージされる。ＩＩ）は、ｅ）精製水９６８ｇ、ｆ）クエン酸三ナトリウム二水和物二水和物６４．７ｇ、ｇ）リン酸水素二ナトリウム二水和物３．５６ｇ、ｈ）１Ｍ ＨＣｌ３．６７ｇを含有する水性緩衝溶液である。
より詳細には、この組成物は、以下の成分、ステップ及び方法を用いて調製される：１０００ｍｌの２０ｍｇ／ｍｌレボドパ及び２．５ｍｇ／ｍｌカルビドパ貯蔵溶液を以下のように調製した：磁気撹拌機を備えたＤｕｒａｎ瓶に水９６３ｇを注ぎ、次いで５Ｍ塩酸（ＨＣｌ）４３．３ｇを添加し、次いで残留酸素含有量が０．１ｐｐｍ未満になるまで溶液を窒素パージし、次いで微粉化レボドパ２０ｇを添加し、次いでカルビドパ一水和物２．７１ｇ（カルビドパ２．５ｇ相当）を添加した。生成した溶液をすべての物質が溶液に溶解するまで磁気撹拌機を用いて撹拌した。ｐＨは約１と測定された。残留酸素含有量が０．１ｐｐｍ未満になるまで溶液を再度窒素パージした。緩衝溶液を以下のように調製した：磁気撹拌機を備えるＤｕｒａｎ瓶に水９６８ｇを注ぎ、次いでクエン酸三ナトリウム二水和物６４．７ｇを添加し、次いでリン酸水素二ナトリウム二水和物３．５６ｇを添加し、次いで１Ｍ塩酸ＨＣｌ３．６７ｇを添加し、次いですべての材料が溶解するまで磁気撹拌機を用いて溶液を撹拌した。ｐＨを測定し、１Ｍ ＨＣｌ（溶液が塩基性でありすぎる場合）及び１Ｍ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）（溶液が酸性でありすぎる場合）を用いて７．６に調節した。
Ｐｅｄｒｏ Ｃｈａｎａらにおいては、カルビドパ安定性の研究が示されている。研究では、溶液中のカルビドパが不安定化合物であり、自然に短時間で分解することが確認された。研究された環境要因は分解を減少させず、安定性を２４時間維持せず、２４時間のレボドパ及びカルビドパ水溶液中のカルビドパの５０％近い分解プロファイルが観察された。医薬品の製造時点からそれが患者に投与される時点までのＡＰＩの分解は、所定の限度内になければならない。多くの場合、各ＡＰＩの濃度の低下は、その最初の値の１０％未満でなければならず、好ましくはそれよりもかなり低くなければならない。したがって、ＡＰＩ分解は、決して単なる品質保持期間の問題ではないが、実際、医薬品としての登録に対する規制上の妨げになり得る。実際、当該技術分野における幾つかの有望なレボドパ及びカルビドパ溶液は、事実上、医薬品として登録できないかもしれない。
カルビドパは分解してヒドラジン、３，４－ジヒドロキシフェニルアセトン（ＤＨＰＡ）などの毒性副生物になる。表７は、レボドパ及びカルビドパの経時的化学分解を示す。表１５に要約したものなどの他の実験においては、短期物理的安定性、レボドパ及びカルビドパの分解、並びにＤＨＰＡの蓄積を示す。
一実施形態においては、水性薬剤溶液中のレボドパの分解は、貯蔵溶液と水性緩衝溶液を混合した後１分後、例えば５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、９０分後に１５％未満である。
更なる一実施形態においては、水性薬剤溶液はカルビドパを含み、カルビドパの分解は、貯蔵溶液と水性緩衝溶液の混合時点から１分後、例えば５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、９０分後に１５％未満である。
ある実施形態においては、水性薬剤溶液中のレボドパの分解は、貯蔵溶液と水性緩衝溶液の混合時点から２４時間まで、例えば１６、８、６、４、３、２時間までに１５％未満である。
更なる一実施形態においては、水性薬剤溶液はカルビドパを含み、カルビドパの分解は、貯蔵溶液と水性緩衝溶液の混合時点から２４時間まで、例えば１６、８、６、４、３、２時間までに１５％未満である。
一実施形態においては、水性薬剤溶液はカルビドパを含み、水性薬剤溶液中のカルビドパの１５重量％が分解する前、例えば１０重量％が分解する前に水性薬剤溶液が投与される。
一実施形態においては、水性薬剤溶液はカルビドパを含み、水性貯蔵溶液と水性緩衝溶液の混合から中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患に苦しむ対象に水性薬剤溶液を投与するまでの時間は、混合から水性薬剤溶液中のレボドパ又はカルビドパの１５重量％、例えば１０重量％が分解するまでの時間よりも短い。
更なる一実施形態においては、３，４－ジヒドロキシフェニルアセトン（ＤＨＰＡ）のレベルはカルビドパ（ＣＤ）の５ｍｇ％未満であり、ヒドラジンのレベルは、貯蔵溶液と水性緩衝溶液の混合時点から１分後、例えば５、１０、２０、３０、４０、５０、６０分後にカルビドパ（ＣＤ）の１ｍｇ％未満である。
レボドパは、主にパーキンソン病の処置に使用される。しかし、下肢静止不能症候群などの他のドパミン関連障害もレボドパを用いて処置される。一実施形態においては、ＣＮＳ疾患は、パーキンソン病、非定型パーキンソニズム、アルツハイマー病、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ：Ｒｅｓｔｌｅｓｓ Ｌｅｇｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）及び神経精神病群からなる群から選択され、好ましくはＣＮＳ疾患はパーキンソン病である。
更なる一実施形態においては、ＣＮＳ疾患は、合併症期のパーキンソン病である。溶液は、他の運動障害（ジストニア、進行性核上性麻痺［ＰＳＰ：ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｓｕｐｒａｎｕｃｌｅａｒ ｐａｌｓｙ］、神経遮断薬悪性症候群［ＮＭＳ：ｎｅｕｒｏｌｅｐｔｉｃ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ］、主要精神障害（統合失調症、気分障害、人格障害）、内分泌障害（真性糖尿病、本態性肥満、下垂体機能障害）、肝疾患（アルコール性肝硬変、脂肪性肝炎、肝性脳症）、循環器疾患、喘息などの他の障害にも有益であり得る。
上述したように、生理的に許容されるｐＨ範囲、高いレボドパ濃度などの水性薬剤溶液の独特の性質のため、水性薬剤溶液は薬剤輸液又は注射液として使用するのに適切である。多量の溶液を短期間に注射して、レボドパの高い治療レベルに急速に到達する利点もあるかもしれないが、最良の処置効果は連続投与によって達成される。というのは、これが長期のレボドパ使用の幾つかの副作用を防止することが判明したからである。
皮下注入は、十分証明された技術であり、低注入速度による投与を必要とする薬物療法（インスリン、モルフィンなど）に極めて有効であることが知られている点で、適切な投与経路である。皮下組織は血管がほとんどなく、吸収速度が遅く、持続的になる。したがって、一実施形態においては、水性薬剤溶液は薬剤輸液又は注射液であり、更なる一実施形態においては、溶液は連続投与用である。更なる一実施形態においては、溶液は非経口投与用である。更なる一実施形態においては、非経口投与は、皮下、静脈内、動脈内、骨内、筋肉内、脳内、脳室内又は髄腔内投与であり、投与方式は注射又は注入である。非経口投与は皮下投与とすることができる。場合によっては、非経口投与は静脈内投与である。一実施形態においては、非経口投与は、最高２４時間、例えば０．１～４時間、例えば４～６時間、例えば６～８時間、例えば８～１２時間、例えば１２～１６時間、例えば１６～２０時間連続である。一実施形態においては、溶液は注射用である。
上述したように、特許文献２及び特許文献３に記載の輸液はすべてｐＨ値が９～１０の範囲にある。したがって、それらは連続非経口投与に適切ではない。特許文献３に記載の生成物に対して行われた臨床試験には、処置開始後６～８時間まで（合併症期のＰＤに苦しむ患者の）血漿中のレボドパの治療レベルに達しないことが示されている。これとは対照的に、本発明を用いて合併症期のＰＤ患者に行われた薬物動態試験の示唆するところによれば、投与開始時点から１時間未満以内にレボドパの治療レベルに達することができる。幾つかの因子がこれに寄与し得るが、本発明の溶液のｐＨ範囲は、レボドパの吸収速度及び臨床効果を高める可能性がある。本発明の一実施形態においては、合併症期のパーキンソン病に苦しむ患者のオンオフ症候を処置するときには、投与開始時点から３時間未満以内、例えば２時間、１時間、５０分、４０分、３０分、２０分又は１０分以内に治療レベルに達する。
さらに、本発明への急速な応答によって、様々なＰＤ患者のレボドパ要求の短期の変化に応じるように（注入速度を変えることによって）レボドパ血漿中濃度を調節することができる。本発明の更なる一実施形態においては、レボドパ要求が変動する個々の患者のオンオフ症候を最小限にするのに十分短い期間内に、注入速度を調節することによって、レボドパの血漿中濃度を調節することができる。図１２及び１３には、３名の患者のレボドパ及びカルビドパの平均血中及び血漿中濃度を示す。見て分かるように、本発明の溶液は、所望の治療レベルに急速に達し、それを維持することができる。
十二指腸投与用の本発明の溶液の使用など、他の投与経路も可能である。しかし、先に指摘したように、十二指腸を介した投与は、一般に、腹壁を通るプローブを必要とする。一実施形態においては、水性薬剤溶液は、経腸投与、好ましくは十二指腸投与用である。
本発明の処方が貯蔵溶液と緩衝溶液の即座の混合を可能にするという事実は、「オンライン」投与系の使用を可能にする。表２１には、本発明の溶液及びオンライン混合系を用いたオンライン混合実験の結果を要約する。ＡＰＩの分解及びＤＨＰＡのレベルは、貯蔵溶液と緩衝溶液が混合されたずっと後でも規定値内に十分ある。
更なる一実施形態においては、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の処置に使用される水性薬剤溶液を供給するためのキットが提供される。既に概説したように、水性薬剤溶液は、少なくとも５ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパを含み、ｐＨが３．０～８．５の範囲である。一部の実施形態においては、キットは以下を含む。
（ａ）レボドパを含み、ｐＨが２５℃で２．８未満である水性貯蔵溶液、
（ｂ）緩衝剤成分を含み、ｐＨが２５℃で少なくとも４．０である、前記水性貯蔵溶液のｐＨを増加させるための水性緩衝溶液。
一部の実施形態においては、キットは以下を含む。
（ａ）レボドパを含み、ｐＨが２５℃で８．０以上である水性貯蔵溶液、及び
（ｂ）緩衝剤成分を含み、ｐＨが２５℃で６．０以下である、前記貯蔵溶液のｐＨを低下させるための水性緩衝溶液。
キットの水性貯蔵溶液は、本明細書に開示される水性貯蔵溶液のいずれかとすることができる。水性緩衝溶液は、本明細書に開示される水性緩衝溶液のいずれかとすることができる。
一部の実施形態においては、上記キットのいずれかは更に以下を含む。
（ｃ）前記溶液ａ）とｂ）を混合するための混合手段１、及び
（ｄ）ステップｃ）の前記混合溶液を移送するための出力手段２。
出力手段は、カップリング、アダプターなどの連結器とすることができる。投与では、出力手段は、シリンジ針などの注射又は注入手段２０を含む、又は該手段に接続することができる。針材料と混合水性薬剤溶液の化学反応を最小限にするために、及び／又は混合水性薬剤溶液の投与中の患者の快適さを増すために、針をプラスチック製にすることができる。
水性薬剤溶液は、薬剤輸液又は注射液とすることができる。注射又は注入手段は、したがって、投与方式に合わせて選択される。水性薬剤溶液は、連続投与用とすることができる。それは非経口投与用とすることができる。更なる一実施形態においては、水性薬剤非経口投与は、皮下、静脈内、動脈内、骨内、筋肉内、脳内、脳室内又は髄腔内投与であり、投与方式は注射又は注入である。一部の実施形態においては、非経口投与は皮下投与である。非経口投与は静脈内投与とすることもできる。
一実施形態においては、キットは、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の処置に使用される。
貯蔵溶液と緩衝溶液の区画は、（図１１Ａに見られるように）１個のバッグ中の２つの部分として圧縮することができ、又は別々にすることができる。バッグをつるすことによって、溶液を、混合手段１を通して出力手段２に重力送りすることができる。気密密封区画を使用して、無菌性、使いやすさ、制御の改善、及び総費用の削減を得ることができる。ローラークランプなどの流量調節器を使用して、流量を調節することもできる。
実施形態の別の簡略バージョンによれば、水性貯蔵溶液と水性緩衝溶液を、２つの部分の間に取り外し可能又は一時的な障壁を有する１個のバッグ中の２つの部分として圧縮することができる。例えば、図１４に見られるように、２つの部分は、穿孔可能な障壁３１で分離することができ、障壁３１は、２つの部分を一緒に圧縮することによって除去することができ、混合された２つの溶液を含む唯一の部分を含むバッグ及び出力手段２が得られる。その場合、混合は、バッグを押して溶液をバッグ中で移動させて、貯蔵溶液と緩衝溶液を混合することによって促進される。こうした実施形態は、貯蔵溶液と緩衝溶液が単純な混合手順を許容するという事実から可能である。次いで、投与を単一のポンプ（又は場合によっては重力送り）によって患者に溶液の期限内に促進することができる。生成した溶液を、ボーラス注射として直接注射することもできる。しかし、この簡略実施形態は、過飽和溶液などの準安定には最適でない可能性がある。さらに、混合から投与までの時間が長くなる。それでも、こうした簡略実施形態は、一部の臨床現場において許容され得る。
ポンプを使用すると、送達される流量及び総量を正確に制御することができる。一実施形態によれば、溶液を混合手段に移送し、混合手段を通して出力手段に移送するためにポンプ４を使用する。こうした系の略図を図１１Ｂに示す。こうしたキットでは、混合手段は、２つの区画３Ａ、３Ｂ、ポンプ４及び混合室１０を備え、第１の区画３Ａは水性貯蔵溶液を含み、第２の区画３Ｂは水性緩衝溶液を含む。ポンプ４は、溶液を区画３Ａ、３Ｂから混合室１０に移送するように配置される。混合室１０は、受けた水性貯蔵溶液と受けた水性緩衝溶液を混合するように配置され、ポンプ４は、さらに、混合水性薬剤溶液を混合室から出力手段２に移送するために配置される。
混合手段１は２台のポンプ４を含むことができ、第１のポンプ４は第１の区画３Ａに接続され、第２のポンプ４は第２の区画３Ｂに接続される。これによって、各ポンプにより送達される流量及び総量を正確に制御することができ、異なる混合比の貯蔵溶液と緩衝溶液を使用することができる。緩衝系が使用されるので、混合溶液のｐＨは、緩衝剤が緩衝能力を有する限り、緩衝剤平衡点から極めてゆっくり変化する。一実施形態においては、貯蔵溶液と緩衝溶液の比は、１０：１～１：１０、例えば５：１～１：５、例えば２：１～１：２、例えば１：１である。
注入の制御に適切な任意のポンプを使用することができる。それは、減圧又は浸透圧力を用いた系などの流体を移動させる任意の適切な系を含む。一実施形態においては、ポンプ４は、シリンジポンプ、定量ポンプ、蠕動ポンプ又は移動式ポンプである。
一実施形態においては、キットは、更に管５Ａ、５Ｂ、５Ｃを含む。溶液区画３Ａ、３Ｂを第１の５Ａ及び第２の５Ｂ管によって混合室１０に接続することができ、混合室を第３の管５Ｃによって出力手段２に接続することができる。行われた実験によって、不透明管及び／又は区画がレボドパ及び／又はカルビドパの分解を制限し得ることが確認された。これは、分解反応がある程度光で誘起されることを示唆している。容器３Ａ、３Ｂ及び／又は管５Ａ、５Ｂ、５Ｃは、不透明又はＵＶ吸収性とすることができる。
混合手段１全体がカード又はチップの上にあるときなど、ある設計においては、水性貯蔵溶液及び水性緩衝溶液を含む区画３Ａ、３Ｂに管を使用せずに混合室１０を直接接続することができる。同様に、混合手段１を出力手段２に管を使用せずに直接接続することができる。これは、混合手段が、図１１Ａなどに示すように、バッグ中に統合されている場合であり得る。
溶液を能動的に混合する形状のチャネルに、２つの溶液を接合部で１つにするＹ連結器１１を含めて、幾つかの異なる種類の混合室１０が存在し、又は開発可能である。したがって、一実施形態においては、混合室１０は、２方向Ｙ連結器１１である。更なる一実施形態においては、２方向Ｙ連結器１１は、「Ｙ’連結器セット２方向」である。オンライン系に使用することができるこうした連結器の一例は、Ｂｅｃｔｏｎ，Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙによる２方向Ｙ連結器１１、又は類似装置である。
ある実施形態においては、貯蔵溶液と緩衝溶液の混合は、特定の条件下で、混合室とのｙカップリングによって構成された混合手段において行うことができ、混合室には、貯蔵溶液及び緩衝溶液が２個のプラスチック管を介して導かれ、それぞれ貯蔵溶液及び緩衝溶液を含む２台のポンプ（又は好ましくは、２個の容器及び１個の電気モーターによって運転される２個のピストンを備える１台のポンプ）によって供給され、生成した混合輸液がそこから注入部位にプラスチック管を介して導かれる。生成した混合溶液は、１０ｍｇ／ｍｌに近い又はそれ以上のレボドパ濃度において不安定である可能性があり、それは混合溶液が過飽和である結果かもしれず、ＡＰＩが沈殿する。処方、方法及び装置の最適化を含む特別な対策を導入することができる。
特定の実施形態は、したがって、以下を含むことができる。
１．製造中に窒素バブリングされるＡＰＩを含有する貯蔵溶液。
２．制限された（一般に１．４～１０．０ｍＬ／ｈ）輸液の流量。低すぎる流量は即時の沈殿を招く可能性がある。
３．ＵＶ光から保護されたプラスチック管。
４．混合室を備えたｙカップリング。混合室のサイズは、貯蔵溶液及び緩衝溶液の組成並びに流量を考慮して最適化される必要がある。
５．以下のパラメータを考慮して最適化されたプラスチック管の全長：
ｍｍ単位で表される混合手段の出力から注入針までのプラスチック管の長さ（ｌ）は、好ましくは以下を超えてはならない。
ｌ＝（Ｌ×２００×ｔ）．／．（Ｄ２×π×３×ｃ×ｈ）式中、
Ｌ＝ｍｇ単位で表される、一群の患者によって１日に必要なレボドパの最大量
ｔ＝秒単位で表される、ＡＰＩの許容分解を考慮した混合から注入までの許容され得る最大時間
Ｄ＝ｍｍ単位で表されるプラスチック管の直径
ｃ＝ｍｇ／ｍＬ単位で表されるレボドパの濃度
ｈ＝当該患者グループの毎日の処置時間
混合水性薬剤溶液が導かれる螺旋形流路などのあるチャネル形状を介して流体を移動させ、それによってチャネルを介して移送されるときに溶液にかかる遠心力のために混合が増強されることによって、混合を能動的に促進することもできる。一実施形態においては、混合室１０は、２つの溶液を混合するための螺旋形流路１２によって構成され、又は螺旋形流路１２を含む。他の形状は、ベンチュリ混合器１３、すなわち、収斂域を用いてベンチュリ効果を起こして混合を促進するチャネルとすることができる。混合は、能動混合ツールを利用することもできる。一実施形態においては、混合室１０は、ピストン、スクリュー、プロペラ、類似装置などの電動混合ツール１４を含む。混合手段を図１１Ａ～Ｄに図によって要約する。
キットの使用を容易にするために、貯蔵及び緩衝溶液は、適切な貯蔵容器を必要とする。一般に、注入用の医用溶液を閉鎖系に貯蔵して、含有溶液を大気に接触させないようにする。好ましくは、溶液容器は、含有溶液のオートクレーブ滅菌にも耐えることができなければならない。本発明の一実施形態においては、容器は、シリンジ、バッグ、ボトル又はカセットである。
非経口投与に適切な溶液は、結晶化又は沈殿由来の粒子などの混入物を含んではならない。したがって、投与前に輸液をろ過することが有利である。使用することができる微生物フィルター、粒子フィルターなどの当該技術分野で既知の幾つかの異なるフィルタータイプがある。一実施形態においては、キットは、更に、非経口投与前に溶液をろ過するための微生物フィルター、粒子フィルターなどのフィルター６を含む。フィルター６は、混合室１の下流に配置される。
キットを用いて患者のための増加した機動性を促進するために、好都合なサイズのキットを提供することが有利である。キットは、丸１日の連続使用が可能な体積の溶液区画３Ａ、３Ｂを有することができる。あるいは、溶液区画３Ａ、３Ｂは、比較的小さく、終日交換することができる。したがって、一実施形態においては、容器の体積は、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患に苦しむ対象を少なくとも４時間、例えば４～６時間、例えば６～１０時間、例えば１０～１６時間、例えば１６～２４時間連続的に処置することができるのに十分である。一実施形態においては、区画３Ａ、３Ｂを交換又は補充することができ、好ましくは交換することができる。更なる一実施形態においては、区画３Ａ、３Ｂを連続投与中でも補充又は交換することができる。一実施形態においては、容器の体積は、１個の容器当たり１０～１０００ｍｌ、例えば１個の容器当たり５０～５００ｍｌ、例えば１個の容器当たり１００～２５０ｍｌである。
交換可能な区画３Ａ、３Ｂを用いて、区画３Ａ、３Ｂを空になったときに交換する限り、処置を続けることができる。一実施形態においては、区画３Ａ、３Ｂを２４時間中に２回、３回、４回、５回又は６回新しい区画３Ａ、３Ｂで交換することができ、対象を２４時間連続して処置することができる。一実施形態においては、区画３Ａ、３Ｂの交換に必要な時間は、１０分未満、例えば８分、６分、３分、１分である。
適応性を考慮して、キットは制御手段７を含むことができる。これは、単にポンプ４のオン／オフ制御とすることもできるが、注入速度の制御を容易にすることもでき、貯蔵溶液と緩衝溶液の比を変えることによって混合溶液の組成を制御することもできる。したがって、一実施形態においては、キットは、更に、ポンプ（単数又は複数）４の流速を制御する制御手段７を含む。したがって、注入速度、注入期間を制御することができ、及び／又は２台のポンプ４を使用する場合には、貯蔵溶液と緩衝溶液の比を変えることができる。更なる一実施形態においては、キットは、更に、ポンプ（単数又は複数）４、混合室１０及び／又は制御手段７などの能動部品に動力を供給する電池を含む。制御手段７は、（過剰投与を起こす）制御されない流れ、（過少量投与を起こす）制御されない流量不足、（患者から血液を吸引し得る）逆流、（空気塞栓を起こし得る）ライン中の空気などの危険を回避する安全機能を含むこともできる。さらに、ポンプ４及び／又は制御手段７は、好ましくは、単一障害点を持たない、すなわち、単一の失敗原因によってポンプが（可聴音の）誤り表示を発さずに音もなく正確に作動しなくなってはならない。制御手段７は、治療事象の内部電子記録を保存することもできる。
キットを任意の場所で容易に使用できるようにするために、キットは、使用中に役立つ他の成分を含むこともできる。一実施形態においては、キットは、更に、１対の手術用手袋、クリーニングワイプ、消毒薬を含む。更なる一実施形態においては、キットは、取扱い説明書を含む。
本発明によれば、水性薬剤溶液を供給するセットも提供される。一部の実施形態においては、セットは、ｐＨが２５℃で２．８未満の水性貯蔵溶液を含む。貯蔵溶液は、滅菌水、レボドパ、少なくとも１種の酵素阻害剤、少なくとも１種の生理的に許容される酸、及び少なくとも１種の安定剤を含む。貯蔵溶液は、好ましくは、調製後に窒素バブリングされる。セットは、更に、ｐＨが２５℃で少なくとも４．０の水性緩衝溶液を含む。水性緩衝溶液は、滅菌水、少なくとも１種の緩衝剤成分、並びに少なくとも１種の安定剤及び／又は可溶化剤を含む。
更なる実施形態においては、セットは、前述の貯蔵溶液及び緩衝溶液又はこれらの溶液の特徴のいずれかを含むことができる。一実施形態によれば、本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の処置に使用される水性薬剤溶液を連続的に調製する方法であって、水性薬剤溶液が連続非経口又は経腸投与に適した方法に関する。該方法は、レボドパを含みｐＨが２５℃で２．８未満である貯蔵溶液の流れと、ｐＨが２５℃で少なくとも４．０である水性緩衝溶液の流れを連続的に混合し、それによって水性薬剤溶液の連続流を前記混合から連続的に得るステップを含む。水性薬剤溶液は、少なくとも５ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパ、例えば少なくとも６、７、８、９、１０、１５又は２０ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパを含み、好ましくはレボドパの濃度は、５～２０ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパの範囲、例えば５～１５ｍｇ／ｍｌ又は５～１０ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパの範囲である。
処方が連続的に調製されるという事実は、本発明における「オンライン」投与手法を可能にし、指定の貯蔵溶液と緩衝溶液を連続的に混合することができ、生成した輸液を連続的に投与することができる。これは、連続皮下注入に特に好都合であり、輸液を連続的に混合することができ、低速の持続注入の過程で完全に新しい輸液を供給することができる。連続調製とそれに続く迅速なオンライン投与のために、ＡＰＩのあらゆる分解は薬事規制の十分な範囲内にある。
更なる実施形態においては、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の処置に使用される水性薬剤溶液を連続的に調製する方法は、前述の水性薬剤溶液、貯蔵溶液及び緩衝溶液又はこれらの溶液の任意の特徴のいずれかを含むことができる。種々の溶液の好ましい態様については上で考察した。
一実施形態によれば、本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患を処置する方法に関する。一部の実施形態においては、該方法は、レボドパを含み、ｐＨが２５℃で２．８未満である貯蔵溶液の流れと、ｐＨが２５℃で少なくとも４．０である水性緩衝溶液の流れを連続的に混合するステップ、少なくとも５ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパ、例えば少なくとも６、７、８、９、１０、１５又は２０ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパな含む水性薬剤溶液の連続流を前記混合ステップから連続的に得るステップであって、好ましくはレボドパの濃度が５～２０ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパの範囲、例えば５～１５ｍｇ／ｍｌ又は５～１０ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパの範囲であるステップ、及び中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患に苦しむ対象に得られた水性薬剤溶液を連続投与するステップを含む。
中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患を処置する方法の更なる特徴、態様及び実施形態、例えば、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の処置における水性薬剤溶液の使用は、他の実施形態に関連して本明細書に既述されており、こうした特徴、態様及び実施形態は、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患を処置する方法に関連して同様に適用可能である。
明白なことではあるが、本明細書に開示される化合物及び医薬組成物は、本明細書に開示されるこうした処置及び防止に使用される医薬品の製造に使用することができる。こうした一実施形態は、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の処置に使用される医薬品の製造のための本発明に係る水性薬剤溶液の使用に関する。医薬品は、先の実施形態に従って患者に投与される。
同様に、本明細書に開示される化合物及び組成物は、本明細書に開示されたこうした疾患及び障害を処置又は防止する方法に使用できることも明らかである。こうした方法は、有効量の化合物又は医薬組成物をこうした処置を必要とする対象に投与するステップを含む。
本発明の幾つかの更なる付番された実施形態は、以下に関する。
１．中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の処置に使用される水性薬剤溶液であって、水性薬剤溶液が少なくとも５ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパを含み、水性薬剤溶液のｐＨが３．０～８．５の範囲であり、溶液が、
ａ）レボドパを含み、ｐＨが２５℃で２．８未満である水性貯蔵溶液と
ｂ）少なくとも１種の緩衝剤成分を含み、ｐＨが２５℃で少なくとも４．０である、前記貯蔵溶液のｐＨを増加させるための水性緩衝溶液
を混合することによって供給され、
水性貯蔵溶液と水性緩衝溶液の混合から２４時間以内、例えば１６時間、１２時間、６時間、４時間、２時間、１時間、３０分、２０分、１０分、５分又は１分以内に水性薬剤溶液が中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患に苦しむ対象に投与される、
水性薬剤溶液。
２．水性薬剤溶液が薬剤輸液又は注射液である、実施形態１に従って使用される水性薬剤溶液。
３．水性薬剤溶液が経腸的又は非経口的、例えば非経口的に投与される、実施形態１又は２に従って使用される水性薬剤溶液。
４．水性薬剤溶液が非経口的に投与される、３に従って使用される水性薬剤溶液。
５．非経口投与が皮下、経皮、静脈内、動脈内、骨内、筋肉内、脳内、脳室内又は髄腔内であり、投与方式が注射又は注入である、実施形態４に従って使用される水性薬剤溶液。
６．経腸投与が十二指腸投与である、実施形態３に従って使用される水性薬剤溶液。
７．投与が最高１２時間、例えば２４時間連続する、実施形態１から６のいずれか一項に従って使用される水性薬剤溶液。
８．水性薬剤溶液中のレボドパの１５重量％が分解する前、例えば１０重量％が分解する前に水性薬剤溶液が投与される、実施形態１から７のいずれか一項に従って使用される水性薬剤溶液。
９．水性貯蔵溶液と水性緩衝溶液の混合から１時間以内、例えば５０分、４０分、３０分、２０分、１０分、５分又は１分以内に水性薬剤溶液が中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患に苦しむ対象に投与される、実施形態１から８のいずれか一項に従って使用される水性薬剤溶液。
１０．水性緩衝溶液と水性貯蔵溶液が連続的に混合され、それによって得られた水性薬剤溶液が中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患に苦しむ対象に連続投与される、実施形態１から９のいずれか一項に従って使用される水性薬剤溶液。
１１．水性薬剤溶液がレボドパで過飽和している、実施形態１から１０のいずれか一項に従って使用される水性薬剤溶液。
１２．中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の処置に使用される水性薬剤溶液であって、水性薬剤溶液が少なくとも５ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパを含み、水性薬剤溶液のｐＨが３．０～８．５の範囲であり、
水性薬剤溶液がレボドパで過飽和している、
水性薬剤溶液。
１３．水性薬剤溶液が
ａ）レボドパを含み、ｐＨが２５℃で２．８未満である水性貯蔵溶液と
ｂ）少なくとも１種の緩衝剤成分を含み、ｐＨが２５℃で少なくとも４．０である、前記貯蔵溶液のｐＨを増加させるための水性緩衝溶液
を混合することによって供給される、実施形態１２に従って使用される水性薬剤溶液。
１４．水性薬剤溶液が、少なくとも５ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパ、例えば少なくとも６、７、８、９、１０、１５又は２０ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパを含み、好ましくはレボドパの濃度が５～２０ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパ、例えば５～１５ｍｇ／ｍｌ又は５～１０ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパの範囲である、実施形態１から１３のいずれか一項に従って使用される水性薬剤溶液。
１５．水性薬剤溶液のｐＨが３．５～８．０、例えば４．０～７．５、４．５～７．０、５．０～５．５である、実施形態１から１４のいずれか一項に従って使用される水性薬剤溶液。
１６．水性貯蔵溶液が少なくとも１０ｍｇ／ｍｌのレボドパ、例えば少なくとも１５、２０、２５、３０、３５又は４０ｍｇ／ｍｌのレボドパを含む、実施形態１から１０又は１２から１５のいずれか一項に従って使用される水性薬剤溶液。
１７．水性貯蔵溶液のｐＨが２．０未満、例えば１．５、１．０又は０．５未満であり、好ましくは水性貯蔵溶液のｐＨが０．０～２．０、例えば０．０～１．５、０．０～１．０、０．０～０．５の範囲のｐＨである、実施形態１から１０又は１２から１６のいずれか一項に従って使用される水性薬剤溶液。
１８．水性貯蔵溶液が少なくとも１種の生理的に許容される酸を含む、実施形態１から１０又は１２から１７のいずれか一項に従って使用される水性薬剤溶液。
１９．生理的に許容される酸が塩酸、硫酸、硝酸などの鉱酸である、実施形態１８に従って使用される水性薬剤溶液。
２０．鉱酸が塩酸（ＨＣｌ）であり、好ましくは水性貯蔵溶液が少なくとも３０ｍＭ ＨＣｌ、例えば少なくとも５０ｍＭ ＨＣｌ、１００ｍＭ ＨＣｌ、１５０ｍＭ ＨＣｌを含む、実施形態１９に従って使用される水性薬剤溶液。
２１．生理的に許容される酸が酢酸である、実施形態２０に従って使用される水性薬剤溶液。
２２．水性貯蔵溶液が更に少なくとも１種の安定剤を含む、実施形態１から１０又は１２から２１のいずれか一項に従って使用される水性薬剤溶液。
２３．前記水性貯蔵溶液が、水性緩衝溶液と混合される前に水性貯蔵溶液を通した不活性ガス、例えば窒素のバブリングなどによって脱気される、実施形態１から１０又は１２から２２のいずれか一項に従って使用される水性薬剤溶液。
２４．更に少なくとも１種の酵素阻害剤を含む、実施形態１から２３のいずれか一項に従って使用される水性薬剤溶液。
２５．酵素阻害剤が、ドーパ脱炭酸酵素（ＤＤＣ）阻害剤、カテコール－Ｏ－メチル転移酵素（ＣＯＭＴ）阻害剤及びモノアミノ酸化酵素（ＭＡＯ－Ｂ）阻害剤からなる群から選択される、実施形態２４に従って使用される水性薬剤溶液。
２６．前記酵素阻害剤が、
ａ．カルビドパ一水和物などのカルビドパ、ベンセラジド、メチルドパ及びアルファ－ジフルオロメチルドーパ（ＤＦＭＤ）からなる群から選択されるドーパ脱炭酸酵素（ＤＤＣ）阻害剤、
ｂ．エンタカポン、トルカポン及びニテカポンからなる群から選択されるカテコール－Ｏ－メチル転移酵素（ＣＯＭＴ）阻害剤、
ｃ．ラサギリン、セレギリン及びサフィナミドからなる群から選択されるモノアミノ酸化酵素（ＭＡＯ－Ｂ）阻害剤、又は
ｄ．それらの組合せ
である、実施形態２５に従って使用される水性薬剤溶液。
２７．水性緩衝溶液のｐＨが少なくとも４．０であり、好ましくは水性緩衝溶液のｐＨが４．０～１２、例えば４．０～９、４．０～７．５、４．０～６である、実施形態１から１０又は１２から２６のいずれか一項に従って使用される水性薬剤溶液。
２８．水性緩衝溶液が、少なくとも１つのｐＫａ値が３～９の範囲、例えば５～７．５の範囲である少なくとも１種の緩衝剤成分を含む、実施形態１から１０又は１２から２７のいずれか一項に従って使用される水性薬剤溶液。
２９．緩衝剤成分がクエン酸である、実施形態２８に従って使用される水性薬剤溶液。
３０．緩衝剤成分がクエン酸及びホスファートである、実施形態２８に従って使用される水性薬剤溶液。
３１．緩衝剤成分がトロメタモール（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）である、実施形態２８に従って使用される水性薬剤溶液。
３２．緩衝剤成分が、アジピン酸、ホウ酸、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸カルシウム、ジエタノールアミン、グリシン、マレイン酸、メグルミン、メチオニン、グルタミン酸モノナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム又はこれらの２種以上の混合物である、実施形態２８に従って使用される水性薬剤溶液。
３３．水性緩衝溶液が更に少なくとも１種の可溶化剤を含む、実施形態１から１０又は１１から３２のいずれか一項に従って使用される水性薬剤溶液。
３４．可溶化剤が、グルタチオン、システイン、ＨＰ－ベータ－シクロデキストリン、Ｎ－メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｃｏｌｌｉｄｏｎｅ、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＨＳ１５、ＰＥＧ４００、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、グリセリン、エタノール、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、ＤＭＳＯ、メチオニン、ＥＤＴＡ、アスコルビン酸、アスパラギン酸、塩化ベンザルコニウム、安息香酸ベンジル、塩化セチルピリジニウム、ヒドロキシプロピルベータデクス、レシチン、マクロゴール１５ヒドロキシステアラート、メグルミン、リン脂質、ポロクサマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ピロリドン、トリオレイン、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシナート又はこれらの２種以上の混合物からなる群から選択される、実施形態３３に従って使用される水性緩衝溶液。
３５．可溶化剤がＨＰ－ベータ－シクロデキストリンであり、好ましくはＨＰ－ベータ－シクロデキストリンが約７５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、実施形態３４に従って使用される水性薬剤溶液。
３６．水性緩衝溶液が更に少なくとも１種の安定剤を含む、実施形態１から１１又は１３から３５のいずれか一項に従って使用される水性薬剤溶液。
３７．安定剤が安定化剤、抗酸化剤及び防腐剤又はそれらの組合せからなる群から選択される、実施形態３６に従って使用される水性薬剤溶液。
３８．安定化剤が生理的に許容される糖である、実施形態３７に従って使用される水性薬剤溶液。
３９．生理的に許容される糖がグルコースである、実施形態３８に従って使用される水性薬剤溶液。
４０．グルコース濃度が５～１００ｍｇ／ｍｌの範囲である、実施形態３９に従って使用される水性薬剤溶液。
４１．水性薬剤溶液がグルコースを含まない、実施形態３７に従って使用される水性薬剤溶液。
４２．安定化剤が、ベントナイト、アルギン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、セラトニア、シクロデキストリン、デキストラン、ジエタノールアミン、エチレングリコールパルミトステアラート、フルクトース、モノステアリン酸グリセリン、レシチン、マクロゴール１５ヒドロキシステアラート、マンニトール、モノエタノールアミン、プロピレングリコール、酢酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、ソルビトール、スルホブチルエーテルベータ－シクロデキストリン、トレハロース又は酢酸亜鉛である、実施形態３７に従って使用される水性薬剤溶液。
４３．抗酸化剤が、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、クエン酸一水和物、エリソルビン酸、リンゴ酸、メチオニン、モノチオグリセロール、ペンテト酸、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムからなる群から選択される、実施形態３７に従って使用される水性薬剤溶液。
４４．防腐剤が、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ホウ酸、ブロノポール、ブチレングリコール、酢酸カルシウム、乳酸カルシウム五水和物、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、クロロクレゾール、クエン酸一水和物、クレゾール、エデト酸、パラヒドロキシ安息香酸エチル、グリセロール、イミド尿素、パラヒドロキシ安息香酸メチル、モノチオグリセロール、フェノール、フェノキシエタノール及びフェニルエチルアルコールからなる群から選択される、実施形態３７に従って使用される水性薬剤溶液。
４５．実施形態３６から４４のいずれか一項に従って使用される水性薬剤溶液であって、溶液が、
Ｉ）
ａ）滅菌水、
ｂ）レボドパ、
ｃ）少なくとも１種の酵素阻害剤、
ｄ）少なくとも１種の生理的に許容される酸、及び
ｅ）少なくとも１種の安定剤
を含むｐＨが２５℃で２．８未満の水性貯蔵溶液と、
ここで前記貯蔵溶液は調製後に窒素バブリングされる、
ＩＩ）
ｆ）滅菌水、
ｇ）少なくとも１種の緩衝剤成分、及び
ｈ）少なくとも１種の安定剤及び／又は可溶化剤
を含むｐＨが２５℃で少なくとも４．０の水性緩衝溶液
を混合することによって供給され、
水性薬剤溶液が場合によっては過飽和であり、水性貯蔵溶液と水性緩衝溶液の混合から２４時間以内、例えば１６時間、１２時間、６時間、４時間、２時間、１時間、３０分、２０分、１０分、５分又は１分以内に水性薬剤溶液が中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患に苦しむ対象に投与される、
水性薬剤溶液。
４６．
Ｉ）
ａ）水９６３ｇ、
ｂ）５Ｍ ＨＣｌ４３．３ｇ
ここで溶液は窒素パージされる、
ｃ）微粉化レボドパ２０ｇ、及び
ｄ）カルビドパ一水和物２．７１ｇ（カルビドパ２．５ｇ相当）
を含む水性貯蔵溶液１０００ｍｌと、
ここで前記溶液は再度窒素パージされる、
ＩＩ）
ｅ）水９６８ｇ、
ｆ）クエン酸三ナトリウム二水和物６４．７ｇ、
ｇ）リン酸水素二ナトリウム二水和物３．５６ｇ、及び
ｈ）１Ｍ ＨＣｌ３．６７ｇ
を含む水性緩衝溶液
を混合することによって調製される、１０ｍｇ／ｍｌレボドパ及び１．２５ｍｇ／ｍｌ（１：８）カルビドパを含む、実施形態３６から５４のいずれか一項に従って使用される水性薬剤溶液。
４７．カルビドパ２．５ｇがカルビドパ一水和物２．７１ｇとして添加される、実施形態４６に従って使用される水性薬剤溶液。
４８．貯蔵溶液と水性緩衝溶液が混合された後に医薬組成物中のレボドパの少なくとも８５重量％が少なくとも１分間、例えば少なくとも５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０分間未分解のままである、実施形態１から１０又は１２から４７のいずれか一項に従って使用される水性薬剤溶液。
４９．水性薬剤溶液がカルビドパを含み、貯蔵溶液と水性緩衝溶液が混合された後に少なくとも１分間、例えば少なくとも５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０分間カルビドパの少なくとも８５重量％が未分解のままである、実施形態１から１０又は１２から４７のいずれか一項に従って使用される水性薬剤溶液。
５０．水性薬剤溶液がカルビドパを含み、貯蔵溶液と水性緩衝溶液が混合された後に少なくとも１分間、例えば少なくとも５、１０、２０、３０、４０、５０、６０分間、３，４－ジヒドロキシフェニルアセトン（ＤＨＰＡ）のレベルがカルビドパ（ＣＤ）の５ｍｇ％未満であり、ヒドラジンのレベルがカルビドパ（ＣＤ）の１ｍｇ％未満である、実施形態１から１０又は１２から４９のいずれか一項に従って使用される水性薬剤溶液。
５１．水性薬剤溶液がカルビドパを含み、水性薬剤溶液中のカルビドパの１５重量％が分解する前、例えば１０重量％が分解する前に水性薬剤溶液が投与される、実施形態実施形態１から１０又は１２から４８のいずれか一項に従って使用される水性薬剤溶液。
５２．水性薬剤溶液の重量オスモル濃度が５０～１４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、好ましくは１００～１０００ｍＯｓｍ／ｋｇ、又は２００～６００ｍＯｓｍ／ｋｇである、実施形態１から５１のいずれか一項に従って使用される水性薬剤溶液。
５３．ＣＮＳ疾患が、パーキンソン病、非定型パーキンソニズム、アルツハイマー病、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）及び神経精神病群からなる群から選択され、好ましくはＣＮＳ疾患がパーキンソン病である、実施形態１から５２のいずれか一項に従って使用される水性薬剤溶液。
５４．ＣＮＳ疾患が合併症期のパーキンソン病である、実施形態５３に従って使用される水性薬剤溶液。
５５．レボドパの血漿中濃度が投与開始時点から３時間未満、例えば２時間、１時間、５０分、４０分、３０分、２０分又は１０分以内で治療レベルに達する、実施形態３から７のいずれか一項に従って使用される水性薬剤溶液。
５６．レボドパの血漿中濃度が、注入速度を調節することによって、パーキンソン病に関連したオンオフ症候を最小限にするのに十分短い期間内に調節され得る、実施形態３から７及び５５のいずれか一項に従って使用される水性薬剤溶液。
５７．実施形態１から５６のいずれか一項に従って使用される水性薬剤溶液であって、溶液が経腸的に、好ましくは十二指腸投与によって投与される、水性薬剤溶液。
５８．実施形態１から５４のいずれか一項に従って使用される水性薬剤溶液であって、溶液が注射用に処方される、水性薬剤溶液。
５９．先行する実施形態のいずれか一項に記載の、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の処置に使用される、水性薬剤溶液を供給するためのキットであって、水性薬剤溶液が少なくとも５ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパを含み、水性薬剤溶液のｐＨが３．０～８．５の範囲であり、前記キットが、
ａ）先行する実施形態のいずれか一項に記載のレボドパを含みｐＨが２５℃で２．８未満である水性貯蔵溶液、
ｂ）前記水性貯蔵溶液のｐＨを増加させるための、先行する実施形態のいずれか一項に記載の水性緩衝溶液であって、緩衝剤を含み、ｐＨが２５℃で少なくとも４．０である水性緩衝溶液、
ｃ）前記溶液ａ）とｂ）を混合するための混合手段（１）、及び
ｄ）ステップｃ）の前記混合溶液のための出力手段（２）
を含む、キット。
６０．出力手段（２）が注射若しくは注入手段（２０）を含む、又は注射若しくは注入手段（２０）に接続される、実施形態５９に記載のキット。
６１．注射又は注入手段（２０）が針である、実施形態６０に記載のキット。
６２．針がプラスチックでできた、実施形態６１に記載のキット。
６３．混合手段（１）が２つの区画（３Ａ、３Ｂ）、ポンプ（４）及び混合室（１０）を含み、第１の区画（３Ａ）が水性貯蔵溶液を含む容器を受ける手段を含み、第２の区画（３Ｂ）が水性緩衝溶液を含む容器を受ける手段を含み、ポンプ（４）が水性貯蔵溶液及び水性緩衝溶液を区画（３Ａ、３Ｂ）から混合室（１０）に移送するように配置され、混合室（１０）が受けた水性貯蔵溶液と受けた水性緩衝溶液の混合に備えるように配置され、ポンプ（４）が、更に、混合水性薬剤溶液を混合室から出力手段（２）に移送するために配置された、実施形態５９から６２のいずれか一項に記載のキット。
６４．混合手段（１）が２台のポンプ（４）を含み、第１のポンプ（４）が第１の区画（３Ａ）に接続され、第２のポンプ（４）が第２の区画（３Ｂ）に接続された、実施形態６３に記載のキット。
６５．ポンプ（４）がシリンジポンプ、定量ポンプ、蠕動ポンプ又は移動式ポンプである、実施形態６３又は６４に記載のキット。
６６．第１の区画（３Ａ）が第１の（５Ａ）管によって混合室（１０）に接続され、第２の区画（３Ｂ）が第２の（５Ｂ）管によって混合室（１０）に接続され、混合室が第３の管（５Ｃ）によって出力手段（２）に接続された、実施形態６３から６５のいずれか一項に記載のキット。
６７．管（５Ａ、５Ｂ、５Ｃ）及び／又は区画（３Ａ、３Ｂ）が不透明又はＵＶ吸収性である、実施形態６６に記載のキット。
６８．混合室（１０）が、それぞれ水性貯蔵溶液及び水性緩衝溶液を含む区画（３Ａ、３Ｂ）に管を使用せずに直接接続された、実施形態６３から６５のいずれか一項に記載のキット。
６９．混合室（１０）が２方向Ｙ連結器（１１）、好ましくはＹ’連結器セット２方向である、又は
混合室（１０）が２つの溶液を混合するための螺旋形流路（１２）を備える、又は
混合室（１０）がベンチュリ混合器（１３）を備える、又は
混合室（１０）がピストン、スクリュー、プロペラ、類似装置などの電動混合ツール（１４）を含む、
実施形態６３から６８のいずれか一項に記載のキット。
７０．区画（３Ａ、３Ｂ）によって受けられた容器がシリンジ、バッグ、ボトル又はカセットである、実施形態６３から６９のいずれか一項に記載のキット。
７１．キットが、水性薬剤溶液をその注射又は注入前にろ過するための混合室（１０）の下流に配置された微生物フィルター、粒子フィルターなどのフィルター（６）を更に含む、実施形態６３から７０のいずれか一項に記載のキット。
７２．キットが、ポンプ（単数又は複数）（４）の流量の制御を可能にする、ポンプ（単数又は複数）（４）を制御するための制御手段（７）を更に含む、実施形態６３から７１のいずれか一項に記載のキット。
７３．キットが、ポンプ（単数又は複数）（４）、混合室（１０）及び／又は制御手段（７）などの能動部品に動力を供給する電池を更に含む、実施形態６３から７２のいずれか一項に記載のキット。
７４．区画（３Ａ、３Ｂ）の体積が、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患に苦しむ対象を少なくとも４時間、例えば４～６時間、例えば６～１０時間、例えば１０～１６時間、例えば１６～２４時間連続的に処置可能にするのに十分である、好ましくは、区画（３Ａ、３Ｂ）の各々の体積が１０～１０００ｍｌ、例えば５０～５００ｍｌ、例えば１００～２５０ｍｌである、実施形態６３から７３のいずれか一項に記載のキット。
７５．区画（３Ａ、３Ｂ）によって受けられた容器を交換又は補充することができる、実施形態６３から７４のいずれか一項に記載のキット。
７６．区画（３Ａ、３Ｂ）によって受けられた容器を２４時間の間に２回、３回、４回、５回又は６回交換することができ、対象を２４時間連続的に処置することができる、実施形態６３から７５のいずれか一項に記載のキット。
７７．容器を交換する時間を１０分未満、例えば８分、６分、３分、１分にすることができる高速カップリングを容器が備えた、実施形態７６に記載のキット。
７８．キットが１対の手術用手袋、クリーニングワイプ及び消毒薬を更に含む、実施形態５９から７７のいずれか一項に記載のキット。
７９．水性薬剤溶液を供給するためのセットであって、
Ｉ）
ａ）滅菌水、
ｂ）レボドパ、
ｃ）少なくとも１種の酵素阻害剤、
ｄ）少なくとも１種の生理的に許容される酸、及び
ｅ）少なくとも１種の安定剤
を含むｐＨが２５℃で２．８未満の水性貯蔵溶液と、
ＩＩ）
ｆ）滅菌水、
ｇ）少なくとも１種の緩衝剤成分、及び
ｈ）少なくとも１種の安定剤及び／又は可溶化剤
を含むｐＨが２５℃で少なくとも４．０の水性緩衝溶液と
を含む、セット。
８０．水性貯蔵溶液が少なくとも１０ｍｇ／ｍｌのレボドパ、例えば少なくとも１５、２０、２５、３０、３５又は４０ｍｇ／ｍｌのレボドパを含む、実施形態７９に記載のセット。
８１．水性貯蔵溶液のｐＨが２．０未満、例えば１．５、１．０又は０．５未満であり、好ましくは水性貯蔵溶液のｐＨが０．０～２．０、例えば０．０～１．５、０．０～１．０、０．０～０．５の範囲のｐＨである、実施形態７９又は８０に記載のセット。
８２．生理的に許容される酸が塩酸、硫酸、硝酸などの鉱酸である、実施形態７９から８１のいずれか一項に記載のセット。
８３．鉱酸が塩酸（ＨＣｌ）であり、好ましくは水性貯蔵溶液が少なくとも３０ｍＭ ＨＣｌ、例えば少なくとも５０ｍＭ ＨＣｌ、１００ｍＭ ＨＣｌ、１５０ｍＭ ＨＣｌを含む、実施形態８２に記載のセット。
８４．生理的に許容される酸が酢酸である、実施形態７９から８３のいずれか一項に記載のセット。
８５．酵素阻害剤が、ドーパ脱炭酸酵素（ＤＤＣ）阻害剤、カテコール－Ｏ－メチル転移酵素（ＣＯＭＴ）阻害剤及びモノアミノ酸化酵素（ＭＡＯ－Ｂ）阻害剤からなる群から選択される、実施形態７９から８４のいずれか一項に記載のセット。
８６．前記酵素阻害剤が、
カルビドパ一水和物などのカルビドパ、ベンセラジド、メチルドパ及びアルファ－ジフルオロメチルドーパ（ＤＦＭＤ）からなる群から選択されるドーパ脱炭酸酵素（ＤＤＣ）阻害剤、
エンタカポン、トルカポン及びニテカポンからなる群から選択されるカテコール－Ｏ－メチル転移酵素（ＣＯＭＴ）阻害剤、
ラサギリン、セレギリン及びサフィナミドからなる群から選択されるモノアミノ酸化酵素（ＭＡＯ－Ｂ）阻害剤、又は
それらの組合せ
である、実施形態８５に記載のセット。
８７．水性緩衝溶液のｐＨが少なくとも４．０であり、好ましくは水性緩衝溶液のｐＨが４．０～１２、例えば４．０～９、４．０～７．５、４．０～６である、実施形態７９から８６のいずれか一項に記載のセット。
８８．少なくとも１種の緩衝剤成分の少なくとも１つのｐＫａ値が３～９の範囲、例えば５～７．５の範囲である、実施形態７９から８７のいずれか一項に記載のセット。
８９．緩衝剤成分がクエン酸である、実施形態７９から８８のいずれか一項に記載のセット。
９０．緩衝剤成分がクエン酸及びホスファートである、実施形態７９から８８のいずれか一項に記載のセット。
９１．緩衝剤成分がトロメタモール（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）である、実施形態７９から８８のいずれか一項に記載のセット。
９２．緩衝剤成分が、アジピン酸、ホウ酸、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸カルシウム、ジエタノールアミン、グリシン、マレイン酸、メグルミン、メチオニン、グルタミン酸モノナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウムなど、又はこれらの２種以上の混合物である、実施形態７９から８８のいずれか一項に記載のセット。
９３．可溶化剤が、グルタチオン、システイン、ＨＰ－ベータ－シクロデキストリン、Ｎ－メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｃｏｌｌｉｄｏｎｅ、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＨＳ１５、ＰＥＧ４００、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、グリセリン、エタノール、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、ＤＭＳＯ、メチオニン、ＥＤＴＡ、アスコルビン酸、アスパラギン酸、塩化ベンザルコニウム、安息香酸ベンジル、塩化セチルピリジニウム、ヒドロキシプロピルベータデクス、レシチン、マクロゴール１５ヒドロキシステアラート、メグルミン、リン脂質、ポロクサマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ピロリドン、トリオレイン、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシナート又はこれらの２種以上の混合物からなる群から選択される、実施形態７９～９２のいずれか一項に記載のセット。
９４．可溶化剤がＨＰ－ベータ－シクロデキストリンであり、好ましくはＨＰ－ベータ－シクロデキストリンが６０～９０ｍｇ／ｍｌ、例えば約７５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、実施形態７９から９２のいずれか一項に記載のセット。
９５．安定剤が安定化剤、抗酸化剤及び防腐剤又はそれらの組合せからなる群から選択される、実施形態７９から９４のいずれか一項に記載のセット。
９６．安定化剤が生理的に許容される糖である、実施形態７９から９４のいずれか一項に記載のセット。
９７．生理的に許容される糖がグルコースである、実施形態９６に記載のセット。
９８．薬剤溶液がグルコースを含まない、実施形態７９から９６のいずれかの実施形態に記載のセット。
９９．安定化剤が、ベントナイト、アルギン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、セラトニア、シクロデキストリン、デキストラン、ジエタノールアミン、エチレングリコールパルミトステアラート、フルクトース、モノステアリン酸グリセリン、レシチン、マクロゴール１５ヒドロキシステアラート、マンニトール、モノエタノールアミン、プロピレングリコール、酢酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、ソルビトール、スルホブチルエーテルベータ－シクロデキストリン、トレハロース又は酢酸亜鉛である、実施形態７９から９４のいずれか一項に記載のセット。
１００．抗酸化剤が、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、クエン酸一水和物、エリソルビン酸、リンゴ酸、メチオニン、モノチオグリセロール、ペンテト酸、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムからなる群から選択される、実施形態９５に記載のセット。
１０１．防腐剤が、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ホウ酸、ブロノポール、ブチレングリコール、酢酸カルシウム、乳酸カルシウム五水和物、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、クロロクレゾール、クエン酸一水和物、クレゾール、エデト酸、パラヒドロキシ安息香酸エチル、グリセロール、イミド尿素、パラヒドロキシ安息香酸メチル、モノチオグリセロール、フェノール、フェノキシエタノール及びフェニルエチルアルコールからなる群から選択される、実施形態９５に記載のセット。
１０２．実施形態３７から４５のいずれか一項に記載の１０ｍｇ／ｍｌレボドパ及び１．２５ｍｇ／ｍｌ（１：８）カルビドパを含む水性薬剤溶液を混合するためのセットであって、
Ｉ）
ａ）水９６３ｇ、
ｂ）５Ｍ ＨＣｌ４３．３ｇ
ここで溶液は窒素パージされる、
ｃ）微粉化レボドパ２０ｇ、及び
ｄ）カルビドパ一水和物２．７１ｇ（カルビドパ２．５ｇ相当）
を含む水性貯蔵溶液１０００ｍｌと、
ここで溶液は再度窒素パージされる、
ＩＩ）
ｅ）水９６８ｇ、
ｆ）クエン酸三ナトリウム二水和物６４．７ｇ、
ｇ）リン酸水素二ナトリウム二水和物３．５６ｇ、及び
ｈ）１Ｍ ＨＣｌ３．６７ｇ
を含む水性緩衝溶液
を含む、セット。
１０３．中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の処置に使用される水性薬剤溶液を連続的に調製する方法であって、水性薬剤溶液が連続非経口又は経腸投与に適しており、該方法が、
レボドパを含み、ｐＨが２５℃で２．８未満である貯蔵溶液の流れと、ｐＨが２５℃で少なくとも４．０である水性緩衝溶液の流れを連続的に混合するステップ、及び
少なくとも５ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパ、例えば少なくとも６、７、８、９、１０、１５又は２０ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパを含む水性薬剤溶液の連続流を前記混合ステップから連続的に得るステップであって、好ましくはレボドパの濃度が５～２０ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパ、例えば５～１５ｍｇ／ｍｌ又は５～１０ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパの範囲であるステップ
を含む、方法。
１０４．水性薬剤溶液のｐＨが３．５～８．０、例えば４．０～７．５、４．５～７．０、５．０～５．５である、実施形態１０３に記載の方法。
１０５．前記水性貯蔵溶液が少なくとも１０ｍｇ／ｍｌのレボドパ、例えば少なくとも１５、２０、２５、３０、３５又は４０ｍｇ／ｍｌのレボドパを含む、実施形態１０３又は１０４に記載の方法。
１０６．水性貯蔵溶液のｐＨが２．０未満、例えば１．５、１．０又は０．５未満であり、好ましくは水性貯蔵溶液のｐＨが０．０～２．０、例えば０．０～１．５、０．０～１．０、０．０～０．５の範囲のｐＨである、実施形態１０３から１０５のいずれか一項に記載の方法。
１０７．水性貯蔵溶液が少なくとも１種の生理的に許容される酸を含む、実施形態１０３から１０６のいずれか一項に記載の方法。
１０８．生理的に許容される酸が塩酸、硫酸、硝酸などの鉱酸である、実施形態１０７に記載の方法。
１０９．鉱酸が塩酸（ＨＣｌ）であり、好ましくは水性貯蔵溶液が少なくとも３０ｍＭ ＨＣｌ、例えば少なくとも５０ｍＭ ＨＣｌ、１００ｍＭ ＨＣｌ、１５０ｍＭ ＨＣｌを含む、実施形態１０８に記載の方法。
１１０．生理的に許容される酸が酢酸である、実施形態１０７に記載の方法。
１１１．水性貯蔵溶液が更に少なくとも１種の安定剤を含む、実施形態１０３から１１０のいずれか一項に記載の方法。
１１２．方法が、水性緩衝溶液と混合される前に貯蔵溶液を通した不活性ガス、例えば窒素のバブリングなどによって貯蔵溶液を脱気するステップを更に含む、実施形態１０３から１１１のいずれか一項に記載の方法。
１１３．水性薬剤溶液が更に少なくとも１種の酵素阻害剤を含む、実施形態１０３から１１２のいずれか一項に記載の方法。
１１４．酵素阻害剤が、ドーパ脱炭酸酵素（ＤＤＣ）阻害剤、カテコール－Ｏ－メチル転移酵素（ＣＯＭＴ）阻害剤及びモノアミノ酸化酵素（ＭＡＯ－Ｂ）阻害剤からなる群から選択される、実施形態１１３に記載の方法。
１１５．前記酵素阻害剤が
カルビドパ一水和物などのカルビドパ、ベンセラジド、メチルドパ及びアルファ－ジフルオロメチルドーパ（ＤＦＭＤ）からなる群から選択されるドーパ脱炭酸酵素（ＤＤＣ）阻害剤、
エンタカポン、トルカポン及びニテカポンからなる群から選択されるカテコール－Ｏ－メチル転移酵素（ＣＯＭＴ）阻害剤、
ラサギリン、セレギリン及びサフィナミドからなる群から選択されるモノアミノ酸化酵素（ＭＡＯ－Ｂ）阻害剤、又は
それらの組合せ
である、実施形態１１３又は１１４に記載の方法。
１１６．水性緩衝溶液のｐＨが少なくとも４．０であり、好ましくは水性緩衝溶液のｐＨが４．０～１２、例えば４．０～９、４．０～７．５、４．０～６である、実施形態１０３から１１５のいずれか一項に記載の方法。
１１７．水性緩衝溶液が、少なくとも１つのｐＫａ値が３～９の範囲、例えば５～７．５の範囲である少なくとも１種の緩衝剤成分を含む、実施形態１０３から１１６のいずれか一項に記載の方法。
１１８．緩衝剤成分がクエン酸である、実施形態１１７に記載の方法。
１１９．緩衝剤成分がクエン酸及びホスファートである、実施形態１１７に記載の方法。
１２０．緩衝剤成分がトロメタモール（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）である、実施形態１１７に記載の方法。
１２１．緩衝剤成分が、アジピン酸、ホウ酸、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸カルシウム、ジエタノールアミン、グリシン、マレイン酸、メグルミン、メチオニン、グルタミン酸モノナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウムなど、又はこれらの２種以上の混合物である、実施形態１１７に記載の方法。
１２２．水性緩衝溶液が更に少なくとも１種の可溶化剤を含む、実施形態１０３から１２１のいずれか一項に記載の方法。
１２３．可溶化剤が、グルタチオン、システイン、ＨＰ－ベータ－シクロデキストリン、Ｎ－メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｃｏｌｌｉｄｏｎｅ、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＨＳ１５、ＰＥＧ４００、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、グリセリン、エタノール、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、ＤＭＳＯ、メチオニン、ＥＤＴＡ、アスコルビン酸、アスパラギン酸、塩化ベンザルコニウム、安息香酸ベンジル、塩化セチルピリジニウム、ヒドロキシプロピルベータデクス、レシチン、マクロゴール１５ヒドロキシステアラート、メグルミン、リン脂質、ポロクサマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ピロリドン、トリオレイン、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシナート又はこれらの２種以上の混合物からなる群から選択される、実施形態１２２に記載の方法。
１２４．可溶化剤がＨＰ－ベータ－シクロデキストリンであり、好ましくはＨＰ－ベータ－シクロデキストリンが約７５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、実施形態１２２に記載の方法。
１２５．水性緩衝溶液が更に少なくとも１種の安定剤を含む、実施形態１０３から１２４のいずれか一項に記載の方法。
１２６．安定剤が安定化剤、抗酸化剤及び防腐剤又はそれらの組合せからなる群から選択される、実施形態１２５に記載の方法。
１２７．安定剤が安定化剤であり、安定化剤が生理的に許容される糖である、実施形態実施形態１２５のいずれか一項に記載の方法。
１２８．生理的に許容される糖がグルコースである、実施形態１２７に記載の方法。
１２９．グルコース濃度が５～１００ｍｇ／ｍｌの範囲である、実施形態１２８に記載の方法。
１３０．薬剤溶液がグルコースを含まない、実施形態１０３から１２７のいずれか一項に記載の方法。
１３１．安定化剤が、ベントナイト、アルギン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、セラトニア、シクロデキストリン、デキストラン、ジエタノールアミン、エチレングリコールパルミトステアラート、フルクトース、モノステアリン酸グリセリン、レシチン、マクロゴール１５ヒドロキシステアラート、マンニトール、モノエタノールアミン、プロピレングリコール、酢酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、ソルビトール、スルホブチルエーテルベータ－シクロデキストリン、トレハロース又は酢酸亜鉛である、実施形態１２６に記載の方法。
１３２．抗酸化剤が、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、クエン酸一水和物、エリソルビン酸、リンゴ酸、メチオニン、モノチオグリセロール、ペンテト酸、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムからなる群から選択される、実施形態１２６に記載の方法。
１３３．防腐剤が、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ホウ酸、ブロノポール、ブチレングリコール、酢酸カルシウム、乳酸カルシウム五水和物、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、クロロクレゾール、クエン酸一水和物、クレゾール、エデト酸、パラヒドロキシ安息香酸エチル、グリセロール、イミド尿素、パラヒドロキシ安息香酸メチル、モノチオグリセロール、フェノール、フェノキシエタノール及びフェニルエチルアルコールからなる群から選択される、実施形態１２６に記載の方法。
１３４．水性薬剤溶液がレボドパで過飽和している、実施形態１０３から１３３のいずれか一項に記載の方法。
１３５．中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患を処置する方法であって、
レボドパを含み、ｐＨが２５℃で２．８未満である貯蔵溶液の流れと、ｐＨが２５℃で少なくとも４．０である水性緩衝溶液の流れを連続的に混合するステップ、
少なくとも５ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパ、例えば少なくとも６、７、８、９、１０、１５又は２０ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパを含む水性薬剤溶液の連続流を前記混合ステップから連続的に得るステップであって、好ましくはレボドパの濃度が５～２０ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパ、例えば５～１５ｍｇ／ｍｌ又は５～１０ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパの範囲であるステップ、及び
中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患に苦しむ対象に得られた水性薬剤溶液を連続投与するステップ
を含む、方法。
１３６．溶液が薬剤輸液又は注射液である、実施形態１３５に記載の中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患を処置する方法。
１３７．溶液が非経口的に投与される、実施形態１３５又は１３６に記載の中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患を処置する方法。
１３８．非経口投与が皮下、経皮、静脈内、動脈内、骨内、筋肉内、脳内、脳室内又は髄腔内であり、投与方式が注射又は注入である、実施形態１３７に記載の中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患を処置する方法。
１３９．ＣＮＳ疾患が、パーキンソン病、非定型パーキンソニズム、アルツハイマー病、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）及び神経精神病群からなる群から選択され、好ましくは前記ＣＮＳ疾患がパーキンソン病である、実施形態１３５から１３８のいずれか一項に記載の中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患を処置する方法。
１４０．水性薬剤溶液が、水性貯蔵溶液と水性緩衝溶液の混合から１０分、５分又は１分以内に投与される、実施形態１３５から１３９のいずれか一項に記載の中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患を処置する方法。
１４１．水性薬剤溶液のｐＨが３．５～８．０、例えば４．０～７．５、４．５～７．０、５．０～５．５である、実施形態１３５から１４０のいずれか一項に記載の中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患を処置する方法。
１４２．水性貯蔵溶液が少なくとも１０ｍｇ／ｍｌのレボドパ、例えば少なくとも１５、２０、２５、３０、３５又は４０ｍｇ／ｍｌのレボドパを含む、実施形態１３５から１４１のいずれか一項に記載の中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患を処置する方法。
１４３．水性貯蔵溶液のｐＨが２．０未満、例えば１．５、１．０又は０．５未満であり、好ましくは水性貯蔵溶液のｐＨが０．０～２．０、例えば０．０～１．５、０．０～１．０、０．０～０．５の範囲のｐＨである、実施形態１３５から１４２のいずれか一項に記載の中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患を処置する方法。
１４４．水性貯蔵溶液が少なくとも１種の生理的に許容される酸を含む、実施形態１３５から１４３のいずれか一項に記載の中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患を処置する方法。
１４５．生理的に許容される酸が塩酸、硫酸、硝酸などの鉱酸である、実施形態１４４に記載の中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患を処置する方法。
１４６．鉱酸が塩酸（ＨＣｌ）であり、好ましくは水性貯蔵溶液が少なくとも３０ｍＭ ＨＣｌ、例えば少なくとも５０ｍＭ ＨＣｌ、１００ｍＭ ＨＣｌ、１５０ｍＭ ＨＣｌを含む、実施形態１４５に記載の中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患を処置する方法。
１４７．生理的に許容される酸が酢酸である、実施形態１４４に記載の中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患を処置する方法。
１４８．水性貯蔵溶液が更に少なくとも１種の安定剤を含む、実施形態１３５から１４７のいずれか一項に記載の中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患を処置する方法。
１４９．方法が、水性緩衝溶液と混合される前に貯蔵溶液を通した不活性ガス、例えば窒素のバブリングなどによって貯蔵溶液を脱気するステップを更に含む、実施形態１３５から１４８のいずれか一項に記載の中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患を処置する方法。
１５０．水性薬剤溶液が更に少なくとも１種の酵素阻害剤を含む、実施形態１３５から１４９のいずれか一項に記載の中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患を処置する方法。
１５１．酵素阻害剤が、ドーパ脱炭酸酵素（ＤＤＣ）阻害剤、カテコール－Ｏ－メチル転移酵素（ＣＯＭＴ）阻害剤及びモノアミノ酸化酵素（ＭＡＯ－Ｂ）阻害剤からなる群から選択される、実施形態１５０に記載の中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患を処置する方法。
１５２．前記酵素阻害剤が、
カルビドパ一水和物などのカルビドパ、ベンセラジド、メチルドパ及びアルファ－ジフルオロメチルドーパ（ＤＦＭＤ）からなる群から選択されるドーパ脱炭酸酵素（ＤＤＣ）阻害剤、
エンタカポン、トルカポン及びニテカポンからなる群から選択されるカテコール－Ｏ－メチル転移酵素（ＣＯＭＴ）阻害剤、
ラサギリン、セレギリン及びサフィナミドからなる群から選択されるモノアミノ酸化酵素（ＭＡＯ－Ｂ）阻害剤、又は
それらの組合せ
である、実施形態１５０から１５１のいずれか一項に記載の中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患を処置する方法。
１５３．水性緩衝溶液のｐＨが少なくとも４．０であり、好ましくは水性緩衝溶液のｐＨが４．０～１２、例えば４．０～９、４．０～７．５、４．０～６である、実施形態１３５から１５２のいずれか一項に記載の中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患を処置する方法。
１５４．水性緩衝溶液が、少なくとも１つのｐＫａ値が３～９の範囲、例えば５～７．５の範囲である少なくとも１種の緩衝剤成分を含む、実施形態１３５から１５３のいずれか一項に記載の中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患を処置する方法。
１５５．緩衝剤成分がクエン酸である、実施形態１５４に記載の中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患を処置する方法。
１５６．緩衝剤成分がクエン酸及びホスファートである、実施形態１５４に記載の中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患を処置する方法。
１５７．緩衝剤成分がトロメタモール（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）である、実施形態１５４に記載の中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患を処置する方法。
１５８．緩衝剤成分が、アジピン酸、ホウ酸、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸カルシウム、ジエタノールアミン、グリシン、マレイン酸、メグルミン、メチオニン、グルタミン酸モノナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウムなど、又はこれらの２種以上の混合物である、実施形態１５４に記載の中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患を処置する方法。
１５９．水性緩衝溶液が更に少なくとも１種の可溶化剤を含む、実施形態１３５から１５８のいずれか一項に記載の中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患を処置する方法。
１６０．可溶化剤が、グルタチオン、システイン、ＨＰ－ベータ－シクロデキストリン、Ｎ－メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｃｏｌｌｉｄｏｎｅ、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＨＳ１５、ＰＥＧ４００、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、グリセリン、エタノール、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、ＤＭＳＯ、メチオニン、ＥＤＴＡ、アスコルビン酸、アスパラギン酸、塩化ベンザルコニウム、安息香酸ベンジル、塩化セチルピリジニウム、ヒドロキシプロピルベータデクス、レシチン、マクロゴール１５ヒドロキシステアラート、メグルミン、リン脂質、ポロクサマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ピロリドン、トリオレイン、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシナート又はこれらの２種以上の混合物からなる群から選択される、実施形態１５９に記載の中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患を処置する方法。
１６１．可溶化剤がＨＰ－ベータ－シクロデキストリンであり、好ましくはＨＰ－ベータ－シクロデキストリンが６０～９０ｍｇ／ｍｌ、例えば約７５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、実施形態１５９に記載の中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患を処置する方法。
１６２．水性緩衝溶液が更に少なくとも１種の安定剤を含む、実施形態１３５から１６１のいずれか一項に記載の中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患を処置する方法。
１６３．安定剤が安定化剤、抗酸化剤及び防腐剤又はそれらの組合せからなる群から選択される、実施形態１６２に記載の中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患を処置する方法。
１６４．安定剤が安定化剤であり、安定化剤が生理的に許容される糖である、実施形態１６３に記載の中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患を処置する方法。
１６５．生理的に許容される糖がグルコースである、実施形態１６４に記載の中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患を処置する方法。
１６６．グルコース濃度が５～１００ｍｇ／ｍｌの範囲である、実施形態１６５に記載の中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患を処置する方法。
１６７．薬剤溶液がグルコースを含まない、実施形態１３５から１６３のいずれか一項に記載の中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患を処置する方法。
１６８．安定化剤が、ベントナイト、アルギン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、セラトニア、シクロデキストリン、デキストラン、ジエタノールアミン、エチレングリコールパルミトステアラート、フルクトース、モノステアリン酸グリセリン、レシチン、マクロゴール１５ヒドロキシステアラート、マンニトール、モノエタノールアミン、プロピレングリコール、酢酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、ソルビトール、スルホブチルエーテルベータ－シクロデキストリン、トレハロース又は酢酸亜鉛である、実施形態１６３に記載の中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患を処置する方法。
１６９．抗酸化剤が、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、クエン酸一水和物、エリソルビン酸、リンゴ酸、メチオニン、モノチオグリセロール、ペンテト酸、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムからなる群から選択される、実施形態１６３に記載の中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患を処置する方法。
１７０．防腐剤が、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ホウ酸、ブロノポール、ブチレングリコール、酢酸カルシウム、乳酸カルシウム五水和物、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、クロロクレゾール、クエン酸一水和物、クレゾール、エデト酸、パラヒドロキシ安息香酸エチル、グリセロール、イミド尿素、パラヒドロキシ安息香酸メチル、モノチオグリセロール、フェノール、フェノキシエタノール及びフェニルエチルアルコールからなる群から選択される、実施形態１６３に記載の中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患を処置する方法。
１７１．水性薬剤溶液がレボドパで過飽和している、実施形態１３５から１７０のいずれか一項に記載の中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患を処置する方法。
本発明を更に説明するために、以下の実験例を参照されたい。これらの例は、本発明のある態様及び実施形態を単に説明するためのものであって、本発明を限定することを意図したものでは決してない。
実験の項
本発明の溶液の一部であり得る成分の範囲及びそれらの効果を概観するために、幾つかの実験の結果を以下に要約する。
１０ｍｇ／ｍｌレボドパ及び１．２５ｍｇ／ｍｌ（１：８）カルビドパを含有する好ましい水性薬剤溶液を、以下の成分、ステップ及び方法を用いて調製した。
２０ｍｇ／ｍｌレボドパ及び２．５ｍｇ／ｍｌカルビドパ貯蔵溶液１０００ｍｌを、以下のように調製した。
磁気撹拌機を備えたＤｕｒａｎ瓶に水９６３ｇを注ぎ、次いで
５Ｍ塩酸（ＨＣｌ）４３．３ｇを添加し、次いで
残留酸素含有量が０．１ｐｐｍ未満になるまで溶液を窒素パージし、次いで
微粉化レボドパ２０ｇを添加し、次いで
カルビドパ一水和物２．７１ｇ（カルビドパ２．５ｇ相当）を添加した。
生成した溶液を、すべての物質が溶液に溶解するまで磁気撹拌機で撹拌した。
ｐＨは、約１と測定された。
残留酸素含有量が０．１ｐｐｍ未満になるまで溶液を再度窒素パージした。
緩衝溶液を以下のように調製した。
磁気撹拌機を備えたＤｕｒａｎ瓶に水９６８ｇを注ぎ、次いで
クエン酸三ナトリウム二水和物６４．７ｇを添加し、次いで
リン酸水素二ナトリウム二水和物３．５６ｇを添加し、次いで
１Ｍ塩酸ＨＣｌ３．６７ｇを添加し、次いで
すべての材料が溶解するまで溶液を磁気撹拌機で撹拌した。
ｐＨを測定し、１Ｍ ＨＣｌ（溶液が塩基性でありすぎる場合）及び１Ｍ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）（溶液が酸性でありすぎる場合）を用いて７．６に調節した。
貯蔵溶液をＢ Ｂｒａｕｎシリンジポンプ（ＳＰＡＣＥ Ｉｎｆｕｓｉｏｎ Ｐｕｍｐ Ｓｙｓｔｅｍ）のシリンジに移し、緩衝溶液を同じ型の別のシリンジポンプのシリンジに移した。シリンジポンプのシリンジの出口を、Ｂ Ｂｒａｕｎ Ｓａｆｅｆｌｏｗバルブ及びバックチェックバルブを備えたＵＶ保護ライン（光保護を有するＢ Ｂｒａｕｎ Ｏｒｉｇｉｎａｌ Ｐｅｒｆｕｓｏｒ Ｌｉｎｅｓ）に接続し、各々Ｙカップリング（ＢＤ Ｃａｒｅｆｕｓｉｏｎ Ｙ’連結器セット、２方向；Ｂｅｃｔｏｎ、Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ）に導き、貯蔵溶液と緩衝溶液をいかなる能動混合手段をも用いずに混合し、混合溶液をＹカップリングの単一の出口から、ＵＶ保護ライン（Ｂ Ｂｒａｕｎ）を通して、０．２μｍ粒子フィルター（Ｂ Ｂｒａｕｎ Ｓｔｅｒｉｆｉｘ）、最後に静脈内注入用スチール針（Ｂ Ｂｒａｕｎ Ｖｅｎｏｆｉｘ Ｓａｆｅｔｙ）に導いた。
混合溶液をスチール針から流出後に測定し、レボドパ及びカルビドパの濃度並びにＤＨＰＡの含有量の低下が示された。以下の結果は、２２時間の運転後に記録された（ヒドラジンレベルは、各分解カルビドパ分子がＤＨＰＡ１分子とヒドラジン１分子に分裂すると仮定してＤＨＰＡレベルに基づいて計算された）。レボドパは分解せず、カルビドパの分解は２．４％であり、ＤＨＰＡ含有量はヒドラジンレベル０．２５ｍｇ％に相当する１．３正味ｍｇ％であった（カルビドパを基準としたｍｇ％）。
本発明の溶液の一部であり得る成分の範囲及びそれらの効果を概観するために、多数の実験の結果を以下に要約する。
実施例１
以下を含むレボドパ及びカルビドパの貯蔵溶液（ｐＨ＜１）を調製した。
５０ｍｇ／ｍｌレボドパ
５ｍｇ／ｍｌカルビドパ一水和物
５ｍｇ／ｍｌメタ重亜硫酸ナトリウム
０．３０３Ｍ ＨＣｌ
滅菌水
緩衝剤成分トロメタモール及びグルコースを含有する貯蔵溶液と緩衝溶液の混合（トロメタモール及びグルコースの酸性貯蔵溶液と塩基性溶液のおおよその割合は１：１であった）を、下表に示した試料の３つの類似構成で試験した。Ａｄｄｅｘ－ＴＨＡＭ（又は社内で製造したトロメタモール溶液、ｐＨ約９）及びＢ Ｂｒａｕｎによって製造されたグルコース（又は社内で製造したグルコース溶液）を添加することによって、全バッチを調製した。００１Ｃでは、グルコースをまず溶液中に撹拌し、次いでトロメタモールを撹拌した。００１Ｄ及びＥでは、両方の溶液を溶液中に撹拌する前に混合した。
Figure 0007437450000001
物理的安定性は、すべての試験－室温と冷蔵の両方で３日未満であった。グルコース及びトロメタモールを溶液中に撹拌する点で相違は認められなかった。
さらに、レボドパ及びカルビドパそれぞれの濃度の減少が物理的安定性を向上させるかどうか試験した。
Figure 0007437450000002
結果の示すところによれば、５ｍｇ／ｍｌレボドパ及び０．５ｍｇ／ｍｌカルビドパを含む処方は、可溶性であり、最高６か月室温で物理的に安定であるように思われ、一方１ｍｇ／ｍｌカルビドパと一緒の１０ｍｇ／ｍｌレボドパは不安定であった。物理的安定性は、冷蔵よりも室温で良好であると思われる。
３種の異なるタイプの溶解性向上剤を以下の処方で試験した：Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＨＳ１５（非イオン界面活性剤）、ポリエチレングリコール４００（共溶媒）及びＨＰ－β－シクロデキストリン（複合体形成剤）。ｐＨは２．９～３．０であった。
Figure 0007437450000003
したがって、１０ｍｇ／ｍｌレボドパ及び１ｍｇ／ｍｌカルビドパの物理的安定性の向上は、試験濃度においては、３種の溶解性向上剤のいずれでも得られなかった。
トロメタモール濃度の低下及びグルコース濃度の変更を試験した。
Figure 0007437450000004
結果の示すところによれば、グルコース濃度の増加は、ことによると、沈殿が観察される前の時間を延長する。物理的安定性は冷蔵によって低下する。ｐＨを３．１から６．６にしても、室温の物理的安定性を改善しなかった。
代わりとして前よりも低い２つの濃度のポリエチレングリコール４００及びより低い濃度のＨＰ－β－シクロデキストリンを試験した。
Figure 0007437450000005
結果の示すところによれば、ポリエチレングリコール４００の濃度を５０から１００ｍｇ／ｍｌに増加させることによって物理的安定性が室温で高くなる。１００ｍｇ／ｍｌのポリエチレングリコール４００は、前に示したように、濃度が更に増加すると物理的安定性が低下するので、この場合の最適濃度かもしれない。ＨＰ－β－シクロデキストリン濃度を７５ｍｇ／ｍｌに低下させることによって、物理的安定性が特に室温で改善された。しかし、ＡＰＩの化学分解がその後に起きた可能性がある。
表５に見られるように、１０ｍｇ／ｍｌレボドパ及び１ｍｇ／ｍｌカルビドパは、７５ｍｇ／ｍｌ ＨＰ－β－シクロデキストリンを処方に含むことによって、室温で物理的に安定化することができた。しかし、試料００６ＡはｐＨが３．２であり、可溶化がより高いｐＨでも起こり得るかどうか検討することにした。以下の表の試料を調製し、貯蔵前に窒素バブリングさせた。
Figure 0007437450000006
表６に見られるように、７５ｍｇ／ｍｌ ＨＰ－β－シクロデキストリンは、ｐＨ３．５又は数単位高いｐＨにおいて１０ｍｇ／ｍｌレボドパ及び１ｍｇ／ｍｌカルビドパを物理的に安定化することができない。トロメタモールをＮａＯＨに交換しても安定性を改善しなかった。ＨＰ－β－シクロデキストリンは、表６によればｐＨ３．２で効率的安定剤であったので、窒素バブリングが物理的安定性を低下させた可能性がある。
レボドパ及びカルビドパの長期化学的安定性
薬剤溶液の物理的安定性に加えて、化学的安定性も測定した。レボドパ及びカルビドパ濃度又は分解生成物を測定することによって、レボドパ及びカルビドパの分解を測定した。３，４－ジヒドロキシフェニルアセトン（ＤＨＰＡ）は、カルビドパの分解生成物であり、ヒドラジンにモル比例して形成され、ＤＨＰＡの濃度を、高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を用いて本実験で分析した。
幾つかの試料を、最高４か月室温と冷蔵庫の両方でレボドパ及びカルビドパ濃度の化学分析のために貯蔵した。以下の結果を得た。
Figure 0007437450000007
結果の示すところによれば、レボドパは、混合後に室温、ｐＨ３．２で最高４か月安定であった。しかし、カルビドパは化学的安定性が低く、室温で５日後に１８％まで分解した。混合物を冷蔵しても、分解をさほど減速させなかった。４か月後、カルビドパの５２％が分解した。
ｐＨ＜１のレボドパ及びカルビドパの貯蔵溶液は、冷蔵庫中で優れた安定性を有し、４か月でさほど分解しなかった。４か月後の貯蔵溶液のＤＨＰＡ含有量は検出限界以下であり、したがって溶液中のカルビドパの優れた安定性が検証された。
二室混合実験及び短期安定性
以下の実験では、１種の貯蔵溶液及び１種の緩衝溶液を使用する本発明の概念を用いる。等体積の２つの溶液を混合する（混合溶液を約１５回手で上下反転させる）ことによって溶液を製造した。
以下、溶液は、ａ）レボドパ及びカルビドパの酸性溶液（ｐＨ＜１）並びにｂ）ＨＰ－β－シクロデキストリン、グルコース及びトロメタモールの塩基性溶液（ｐＨ約９）であり、最終溶液は以下の通りであった。
Figure 0007437450000008
トロメタモール量を変えることによってｐＨを変化させた。
Figure 0007437450000009
表９に見られるように、ｐＨ約３～３．１では、アミノ酸は、幾つかの一般的な安定剤／抗酸化剤よりもカルビドパを分解から良好に保護した。ｐＨ３．９では、アミノ酸からのカルビドパの分解に対する保護作用がｐＨ３．１よりも良好であった。
Figure 0007437450000010
表１０から分かるように、ｐＨ約３では、ある程度低いＬＤ／ＣＤ比がＣＤを分解及び沈殿から保護するように思われる。
Figure 0007437450000011
表１１では、カルビドパが２時間で８～１０％急速に分解するが、レボドパは０～３％しか分解しないことが示される。カルビドパの分解はわずかしかｐＨに依存せず、ｐＨが高い方が分解がわずかに多い。
Figure 0007437450000012
表１２の結果の示すところによれば、ＬＤ及びＣＤの分解は、ｐＨ５．６～７．２において４．９よりもわずかに多い。
Figure 0007437450000013
表１３は、ｐＨが４．９から７に増加すると物理的安定性がどのように低下するかを示している。１５ｍｇ／ｍｌレボドパとの組合せは、１０ｍｇ／ｍｌの組合せよりも物理的安定性がはるかに低い。
添加剤及びｐＨの重要性－緩衝剤成分としてのシトラート／ホスファート
トロメタモールの代わりにシトラート／ホスファートを緩衝剤成分として使用して試験した。さらに、ＨＰ－β－シクロデキストリン及びグルコースを組成物から除外したが、添加剤として時折試験した。混合物を製造するための原理は、上記表８の場合と同じであった。カルビドパの分解生成物ＤＨＰＡの濃度を、カルビドパに対するｍｇ％として示した。以下は、混合後の組成である。
Figure 0007437450000014
異なる量のシトラート及びホスファートを用いてｐＨを変えた。
Figure 0007437450000015
表１４及び１５に要約した結果の示すところによれば、グルコースの添加はカルビドパ分解をかなり増加させ、ＤＨＰＡレベルを増加させた。ＨＰ－β－シクロデキストリンはＤＨＰＡ値が最低であったが、カルビドパ分解はさほど影響されなかった。すべての溶液は、物理的安定性が少なくとも４時間であった。
Figure 0007437450000016
表１６に要約した結果の示すところによれば、ＨＰ－β－シクロデキストリンはカルビドパを分解から濃度依存的に保護するが、生成物の物理的安定性は最高濃度において悪影響を受ける。
レボドパは、他の添加剤を含まないシトラート緩衝剤中で最高２０時間分解しなかった。
溶解性向上剤
ｐＨ約５の環境におけるレボドパの溶解度を向上させるために、前に試験したシトラート－ホスファート緩衝剤に基づいて種々の試験を行った。
Figure 0007437450000017
表１７では、ＮＭＰ及びＤＭＡがレボドパの溶解度をかなり向上させることが示された。ＤＭＡは良好な溶解度向上を示し、ＮＭＰよりも毒性が低いので、ＤＭＡを別の成分と組み合わせてレボドパの溶解度を最適化できるかどうか試験した。
Figure 0007437450000018
表１８に要約した結果の示すところによれば、グルタチオンとＤＭＡの組合せ及びシステインとＤＭＡの組合せが最高の溶解度向上を示し、続いてＤＭＡとｋｏｌｌｉｄｏｎ及びｋｏｌｌｉｄｏｎ単独であった。他の組合せも有用な溶解性向上剤になる。
Figure 0007437450000019
表１９に要約した結果の示すところによれば、１５％ＤＭＡは、冷蔵庫と室温の両方で７時間の安定な１０ｍｇ／ｍｌ ＬＤ溶液を与えることができた。ＬＤ濃度を８ｍｇ／ｍｌに低下させ、ｐＨを５．０から５．２に増加させると、物理的安定性が増加した。
Figure 0007437450000020
表２０に要約した結果の示すところによれば、８％ＤＭＡと組み合わせた４％グルタチオンは重量オスモル濃度を高め、レボドパ及びカルビドパ濃度を増加させると重量オスモル濃度が更に増加した。
溶液は３時間未満物理的に安定であった。したがって、グルタチオン及びＤＭＡはレボドパ及びカルビドパの溶解度を向上させ、ことによると物理的安定性を保護するが、重量オスモル濃度の増加は局所的耐容性に有害作用を与える可能性が高い。
オンライン混合を含む二重注入ポンプ実験
貯蔵溶液又は緩衝溶液用の５０ｍｌシリンジを各々有するヒト臨床用の２台の精密注入ポンプは、混合連結器（Ｙ連結器）への短いラインを有する。Ｙ連結器の後には、細孔フィルターで終わる単一のＵＶ保護注入ラインがあり、細孔フィルターは注入針に接続された。針の後の出口ラインをサンプリングした。両方のポンプを同じ速度で駆動し、同時に始動させ、実験開始時に両方に溶液５ｍｌを高速で素早く送り、これらの５ｍｌを廃棄した。条件（ポンプの速度、緩衝剤の窒素処理、フィルター孔径）を変えて、系の運転を試験した。貯蔵溶液ポンプの速度として可変の速度を与え、したがってシリンジ出口速度は常にこの値の２倍であった。試料を採取しないときには、出口の針をｐＨ５のシトラート緩衝剤約２００ｍｌ中に維持した。空に近くなったら、１～５分間停止後に、速度４ｍｌ／ｈでシリンジを再度充填した。出口緩衝剤をこの時点で交換した。より低速では、シリンジ交換は不要であった。
貯蔵溶液の組成は、ｐＨ約１の２００ｍＭ ＨＣｌ中、レボドパ２０ｍｇ／ｍｌ、濃度比ＬＤ／ＣＤ４／１又は８／１のカルビドパであり、メタ重亜硫酸塩を防腐剤として含み、窒素で空気を置換した。緩衝溶液の組成は、２００ｍＭシトラート及び２０ｍＭホスファートであり、ｐＨ約７．６であった。針出口で得られたｐＨは約５．２であった。緩衝溶液を窒素バブリングありとなしの両方で試験した。レボドパ及びカルビドパ濃度又は分解生成物を測定することによって、レボドパ及びカルビドパの分解を測定した。３，４－ジヒドロキシフェニルアセトン（ＤＨＰＡ）は、カルビドパの分解生成物であり、ヒドラジンにモル比例して形成され、ＤＨＰＡの濃度を、高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を用いて本実験で分析した。
Figure 0007437450000021
表２１に要約した結果の示すところによれば、ＬＤ／ＣＤの４／１と８／１の両方の濃度比は、ポンプのＡＰＩ速度が４ｍｌ／ｈであり、１．２μＭフィルターを使用したときに、レボドパ及びカルビドパの分解が許容可能な低い値になった。カルビドパの主要分解生成物ＤＨＰＡも低レベルで存在した。ポンプは、パーキンソン病（又は別のレボドパ依存性疾患）の典型的な処置時間１６時間、更にはそれ以上運転することができ、１日の連続処置を扱うことができた。理論的には、緩衝溶液の窒素パージは、レボドパ及びカルビドパ分解を更に防止し、ＤＨＰＡ形成を抑制するはずであるが、結果の示すところによれば、これは薬学的に妥当な分解値を得るのに不要であった。ポンプ速度は、性能に対するいかなる主要な効果をも伴わずに、１．４ｍｌ／ｈと低くすることができた。両方の試験したフィルター孔径は同様の結果を示し、静脈内（Ｉ．Ｖ．、高い除菌能力を必要とする）投与と皮下（Ｓ．Ｃ．、極小粒子の除去能力を必要とする）投与の両方に系を使用できることを意味する。
要するに、結果の示すところによれば、広い投与量範囲の比４／１又は８／１のレボドパとカルビドパの治療投与がこの系で最高１日、更にはそれ以上可能であり、Ｓ．Ｃ．投与とＩ．Ｖ．投与の両方に適切であり、ＡＰＩの分解も薬学的に許容される。
Figure 0007437450000022
予備的患者試験によって、連続皮下注入によるレボドパ及びカルビドパの生物学的利用能を実証した（表２２）。試験結果は、より大きい研究の３名の無作為に選択された患者のものであり、各患者で皮下、静脈内注射及び腸管内投与を比較した。
本発明に係る（１０ｍｇ／ｍｌレボドパと１．２５ｍｇ／ｍｌ（１：８）カルビドパを含む）好ましい水性薬剤溶液を使用すると、レボドパの生物学的利用能は、皮下投与による静脈内治療と同等であった。さらに、（２０ｍｇ／ｍｌレボドパ及び５ｍｇ／ｍｌカルビドパ一水和物を含む）ゲルＤｕｏｄｏｐａを用いた腸管内投与を同様に静脈内治療と比較すると、レボドパの生物学的利用能は、表２２に要約したように、７７．７％であった。
詳細な結果を図１２及び１３に示す。図１２は、投与中の患者の血液中でモニターされた（ａ）レボドパ及び（ｂ）カルビドパの平均血中濃度であり、処置時間に対してプロットされた。図１３は、投与中の患者の血漿中でモニターされた（ａ）レボドパ及び（ｂ）カルビドパの平均血漿中濃度であり、処置時間に対してプロットされた。
研究は、好ましい水性薬剤溶液の静脈内及び皮下注入を優良臨床試験基準（ＧＣＰ：Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ）の原理に従って行った腸Ｄｕｏｄｏｐａ（ＬＣＩＧ）と比較した前向き、無作為化、３期交差、非盲検多施設治験であった。試験は、経口レボドパのときの重篤なオンオフ徴候のためにＤｕｏｄｏｐａ処置されているパーキンソン病患者を含んだ。１回の処置来診中に、患者にＤｕｏｄｏｐａを最適投与量で１６時間投与し、別の処置来診中に、好ましい水性薬剤溶液をレボドパの対応する血清レベルを生ずると推定される濃度で同じ期間患者にｉ．ｖ．注入し、第３の処置来診時に対応する量のレボドパをｓ．ｃ．注入の形で患者に投与した。血液試料を設定スケジュールに従って処置来診中に最高２４時間採取した。
好ましい水性薬剤溶液のｉ．ｖ．注入を、腕に置かれた留置カテーテルを介して行った。好ましい水性薬剤溶液のｉ．ｖ．を対象の個々のＤｕｏｄｏｐａ予備試験投与の７５％で送り、朝の急速ｉ．ｖ．定速投与、続いて最高１６時間の連続ｉ．ｖ．注入として投与した。好ましい水性薬剤溶液のｓ．ｃ．注入のために、適切な注入針を腹部側方に配置した。好ましい水性薬剤溶液のｓ．ｃ．投与を対象の個々のＤｕｏｄｏｐａ予備試験投与と同じ投与量で送り、朝の急速ｓ．ｃ．定速投与、続いて最高１６時間の連続ｓ．ｃ．注入としても投与した。Ｄｕｏｄｏｐａを、２０ｍｇ／ｍＬレボドパ及び５ｍｇ／ｍＬカルビドパ一水和物と一緒にゲルを含むカセットで供給し、携帯注入ポンプに接続されたＰＥＧ－Ｊ管を介して近位小腸に直接投与した。Ｄｕｏｄｏｐａの個々に最適化された投薬を、朝の急速な定速投与、続いて最高１６時間の持続注入として投与した。
患者の血漿中のレボドパ及びカルビドパを、超高性能液体クロマトグラフィ－タンデム型質量分析法（ＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）によって優良試験所基準（ＧＬＰ）の原理に従って分析した。
予備的患者試験で実証された本開示に対する別の利点は、個々の患者の処置を個別化できることである。特に、図１４Ａ及び１４Ｂは、連続皮下及び静脈内注入の全過程を通して３名の別々の患者の血液及び血漿中のレボドパレベルを詳細に示す。３名の患者は、異なる段階のＰＤ重症度であり、したがって、治療効果に達するのに異なるレベルのレボドパを必要とする。本開示におけるレボドパの急速な生物学的利用能のために、水性薬剤溶液の注入速度を処置の過程において調節して、患者が治療効果の恩恵を被るのに十分な量のレボドパを確実に投与されるようにすることができる。過剰のレボドパ投与を回避することによって、処置のオンオフ症候を最小限にすることができ、回避することさえ可能である。
さらに、予備的患者試験は、Ｄｕｏｄｏｐａの腸管内投与中に得られたレベルよりも高いカルビドパの生物学的利用能も実証した（図１３Ｂ）。カルビドパの吸収が増加すると、より低いカルビドパ濃度を水性薬剤溶液に取り入れることができ、したがって、水性貯蔵溶液と水性緩衝溶液が混合されると形成される有害副生物ヒドラジンの量を削減することができる。
本発明を（ａ）特定の実施形態（単数又は複数）を参照して上述したが、本明細書に記載する特定の形態に限定することを意図したものではない。そうではなく、本発明は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定され、上の具体的なもの以外の実施形態、例えば、上記のものとは異なる．．．がこれら添付の特許請求の範囲内で同様に可能である。
特許請求の範囲においては、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ／ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、他の要素又はステップの存在を排除しない。さらに、個々に列挙しても、複数の手段、要素又は方法ステップを、例えば、単一のユニット又はプロセッサによって実行することができる。さらに、個々の特徴が異なる請求項に含まれる場合もあるが、場合によってはこれらを有利に組み合わせることもでき、異なる請求項における包含は、特徴の組合せが可能ではない、及び／又は有利ではないことを意味しない。さらに、単数の参照は複数を排除しない。「１つ（ａ、ａｎ）」、「第１の」、「第２の」などの用語は、複数を排除しない。特許請求の範囲における参照符号は、明確化の例として単に示したに過ぎず、特許請求の範囲を限定するものと決して解釈してはならない。
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Claims (29)

  1. 中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の処置用の水性薬剤溶液を供給するためのキットであって、前記水性薬剤溶液が少なくとも５ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパ、ドーパ脱炭酸酵素（ＤＤＣ）阻害剤カルビドパを含み、ｐＨが３．０～８．５の範囲であり、前記キットが、
    ａ）レボドパ及びカルビドパを含みｐＨが２５℃で２．８未満である水性貯蔵溶液、
    ｂ）前記水性貯蔵溶液のｐＨを増加させるための、水性緩衝溶液であって、緩衝剤を含み、ｐＨが２５℃で少なくとも４．０である水性緩衝溶液、
    ｃ）２つの部分、及び、２つの前記部分の間に穿孔可能な障壁３１を含むバッグであって、第１の前記部分は水性貯蔵溶液を含み、第２の前記部分は水性緩衝溶液を含み、混合された２つの前記溶液を含む唯一の部分を含むバッグとなるように、２つの前記部分を一緒に圧縮することによって障壁３１を除去することができる、バッグ、及び
    ｄ）ステップｃ）の前記混合溶液のための出力手段（２）
    を含み、前記ＣＮＳの疾患は、パーキンソン病、非定型パーキンソニズム、アルツハイマー病、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）からなる群から選択される、キット。
  2. 前記出力手段（２）が注射若しくは注入手段（２０）を含む、又は注射若しくは注入手段（２０）に接続される、請求項１に記載のキット。
  3. 前記注射又は注入手段（２０）が針である、請求項２に記載のキット。
  4. 前記キットが、前記水性薬剤溶液をその注射又は注入前にろ過するための前記バッグの下流に配置された微生物フィルター、粒子フィルターなどのフィルター（６）を更に含む、請求項１～３のいずれか一項に記載のキット。
  5. 患者へ溶液投与のためのポンプ（単数又は複数）を更に含む、請求項１～４のいずれか一項に記載のキット。
  6. 前記キットが、前記ポンプ（単数又は複数）（４）の流量の制御を可能にする、前記ポンプ（単数又は複数）（４）を制御するための制御手段（７）を更に含む、請求項５に記載のキット。
  7. 前記キットが、ポンプ（単数又は複数）（４）、及び／又は制御手段（７）などの能動部品に動力を供給する電池を更に含む、請求項５又は６に記載のキット。
  8. 非経口または経腸投与に適した、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患処置用水性薬剤溶液を調製する方法であって、
    レボドパおよびドーパ脱炭酸酵素（ＤＤＣ）阻害剤カルビドパを含み、ｐＨが２５℃で２．８未満である貯蔵溶液と、ｐＨが２５℃で少なくとも４．０である水性緩衝溶液とを混合するステップであって、
    前記貯蔵溶液は、第１の部分及び第２の部分の間に取り外し可能又は一時的な障壁を有するバッグの第１の部分に存在し、
    前記緩衝溶液は、前記バッグの第２の前記部分に存在し、
    第１の前記部分は水性貯蔵溶液を含み、第２の前記部分は水性緩衝溶液を含み、
    混合された２つの前記溶液を含む唯一の部分を含むバッグとなるように、２つの前記部分を一緒に圧縮することによって前記貯蔵溶液及び前記緩衝溶液を混合するステップ、及び
    前記混合から、少なくとも５ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパ、ドーパ脱炭酸酵素（ＤＤＣ）阻害剤カルビドパ、例えば少なくとも６、７、８、９、１０、１５、または２０ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパを含み、ｐＨが３．０～８．５の範囲である水性薬剤溶液の連続流を得るステップであって、好ましくはレボドパの濃度が５～２０ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパ、例えば５～１５ｍｇ／ｍｌ又は５～１０ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパの範囲であるステップ
    を含み、前記ＣＮＳの疾患は、パーキンソン病、非定型パーキンソニズム、アルツハイマー病、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）からなる群から選択される、方法。
  9. 前記水性薬剤溶液のｐＨが３．５～８．０、例えば４．０～７．５、４．５～７．０、５．０～５．５である、請求項８に記載の方法。
  10. 前記水性貯蔵溶液が少なくとも１０ｍｇ／ｍｌのレボドパ、例えば少なくとも１５、２０、２５、３０、３５又は４０ｍｇ／ｍｌのレボドパを含む、請求項８又は９に記載の方法。
  11. 前記水性貯蔵溶液が少なくとも１種の生理的に許容される酸を含み、前記生理的に許容される酸が、好ましくは、塩酸、硫酸、硝酸などの鉱酸、又は酢酸である、請求項８～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記貯蔵溶液及び前記緩衝溶液の少なくともいずれかが更に少なくとも１種の酵素阻害剤を含み、前記水性薬剤溶液が更に少なくとも１種の酵素阻害剤を含み、前記酵素阻害剤が、ドーパ脱炭酸酵素（ＤＤＣ）阻害剤、カテコール－Ｏ－メチル転移酵素（ＣＯＭＴ）阻害剤及びモノアミノ酸化酵素（ＭＡＯ－Ｂ）阻害剤からなる群から選択される、請求項８～１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記酵素阻害剤が
    ベンセラジド、メチルドパ及びアルファ－ジフルオロメチルドーパ（ＤＦＭＤ）からなる群から選択されるドーパ脱炭酸酵素（ＤＤＣ）阻害剤、
    エンタカポン、トルカポン及びニテカポンからなる群から選択されるカテコール－Ｏ－メチル転移酵素（ＣＯＭＴ）阻害剤、
    ラサギリン、セレギリン及びサフィナミドからなる群から選択されるモノアミノ酸化酵素（ＭＡＯ－Ｂ）阻害剤、又は
    それらの組合せ
    である、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記水性緩衝溶液のｐＨが少なくとも４．０であり、好ましくは前記水性緩衝溶液のｐＨが４．０～１２、例えば４．０～９、４．０～７．５、４．０～６であり、かつ／又は前記水性緩衝溶液が、少なくとも１つのｐＫａ値が３～９の範囲、例えば５～７．５の範囲である少なくとも１種の緩衝剤成分を含み、
    好ましくは、前記緩衝剤成分が、アジピン酸、ホウ酸、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸カルシウム、ジエタノールアミン、グリシン、マレイン酸、メグルミン、メチオニン、グルタミン酸モノナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウムなど、又はこれらの２種以上の混合物であり、
    より好ましくは、前記緩衝剤成分が、クエン酸、クエン酸及びホスファート、並びにトロメタモール（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）からなる群から選択される、請求項８～１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記水性緩衝溶液が更に少なくとも１種の可溶化剤を含み、
    好ましくは、前記可溶化剤が、グルタチオン、システイン、ＨＰ－ベータ－シクロデキストリン、Ｎ－メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｃｏｌｌｉｄｏｎｅ、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＨＳ１５、ＰＥＧ４００、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、グリセリン、エタノール、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、ＤＭＳＯ、メチオニン、ＥＤＴＡ、アスコルビン酸、アスパラギン酸、塩化ベンザルコニウム、安息香酸ベンジル、塩化セチルピリジニウム、ヒドロキシプロピルベータデクス、レシチン、マクロゴール１５ヒドロキシステアラート、メグルミン、リン脂質、ポロクサマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ピロリドン、トリオレイン、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシナート又はこれらの２種以上の混合物からなる群から選択される、請求項８～１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記水性緩衝溶液が更に少なくとも１種の安定剤を含み、前記安定剤が安定化剤、抗酸化剤及び防腐剤又はそれらの組合せからなる群から選択され、
    好ましくは、前記安定化剤が生理的に許容される糖、例えばグルコースであり、かつ／又は前記安定化剤が、ベントナイト、アルギン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、セラトニア、シクロデキストリン、デキストラン、ジエタノールアミン、エチレングリコールパルミトステアラート、フルクトース、モノステアリン酸グリセリン、レシチン、マクロゴール１５ヒドロキシステアラート、マンニトール、モノエタノールアミン、プロピレングリコール、酢酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、ソルビトール、スルホブチルエーテルベータ－シクロデキストリン、トレハロース又は酢酸亜鉛であり、かつ／又は
    好ましくは、前記抗酸化剤が、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、クエン酸一水和物、エリソルビン酸、リンゴ酸、メチオニン、モノチオグリセロール、ペンテト酸、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムからなる群から選択され、かつ／又は
    好ましくは、前記防腐剤が、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ホウ酸、ブロノポール、ブチレングリコール、酢酸カルシウム、乳酸カルシウム五水和物、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、クロロクレゾール、クエン酸一水和物、クレゾール、エデト酸、パラヒドロキシ安息香酸エチル、グリセロール、イミド尿素、パラヒドロキシ安息香酸メチル、モノチオグリセロール、フェノール、フェノキシエタノール及びフェニルエチルアルコールからなる群から選択される、請求項８～１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の処置用の水性薬剤溶液であって、前記水性薬剤溶液が少なくとも５ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパ、ドーパ脱炭酸酵素（ＤＤＣ）阻害剤カルビドパを含み、ｐＨが３．０～８．５の範囲であり、前記溶液が、
    ａ）レボドパ及びカルビドパを含む水性貯蔵溶液であって、前記水性貯蔵溶液のｐＨが２５℃で２．８未満である前記水性貯蔵溶液と
    ｂ）少なくとも１種の緩衝剤成分を含み、ｐＨが２５℃で少なくとも４．０である、前記貯蔵溶液のｐＨを増加させるための水性緩衝溶液
    を混合することによって供給され、
    前記水性緩衝溶液及び前記水性貯蔵溶液は連続的に混合され、それによって得られた水性薬剤溶液は、前記水性貯蔵溶液と前記水性緩衝溶液の混合から１６時間以内に前記中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患に苦しむ対象に連続的に投与されることを特徴とし、
    前記ＣＮＳの疾患は、パーキンソン病、非定型パーキンソニズム、アルツハイマー病、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）からなる群から選択される、
    水性薬剤溶液。
  18. 前記混合から、１２時間、６時間、又は４時間以内に前記中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患に苦しむ対象に連続的に投与される、請求項１７に記載の水性薬剤溶液。
  19. 前記水性薬剤溶液が医薬輸液または注射溶液である、請求項１７に記載の水性薬剤溶液。
  20. 前記水性薬剤溶液が経腸的または非経口的に投与される、請求項１７～１９のいずれか一項に記載の水性薬剤溶液。
  21. 前記投与は最大２４時間連続である、請求項１７～２０のいずれか一項に記載の水性薬剤溶液。
  22. 前記水性薬剤溶液が、少なくとも５ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパ、例えば少なくとも６、７、８、９、１０、１５若しくは２０ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパを含み、好ましくはレボドパの濃度が５～２０ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパ、例えば５～１５ｍｇ／ｍｌ若しくは５～１０ｍｇ／ｍｌの溶解レボドパの範囲である、かつ／又は
    前記水性薬剤溶液のｐＨが３．５～８．０、例えば４．０～７．５、４．５～７．０、５．０～５．５である、請求項１７～２１のいずれか一項に記載の水性薬剤溶液。
  23. 前記水性貯蔵溶液が少なくとも１０ｍｇ／ｍｌのレボドパ、例えば少なくとも１５、２０、２５、３０、３５又は４０ｍｇ／ｍｌのレボドパを含む、請求項１７～２２のいずれか一項に記載の水性薬剤溶液。
  24. 前記水性貯蔵溶液が少なくとも１種の生理的に許容される酸を含み、
    前記生理的に許容される酸が、好ましくは、塩酸、硫酸、硝酸などの鉱酸、又は酢酸である、請求項１７～２３のいずれか一項に記載の水性薬剤溶液。
  25. 少なくとも１種の酵素阻害剤を更に含み、前記酵素阻害剤が、ドーパ脱炭酸酵素（ＤＤＣ）阻害剤、カテコール－Ｏ－メチル転移酵素（ＣＯＭＴ）阻害剤及びモノアミノ酸化酵素（ＭＡＯ－Ｂ）阻害剤からなる群から選択される、請求項１７～２４のいずれか一項に記載の水性薬剤溶液。
  26. 前記酵素阻害剤が
    ａ．カルビドパ一水和物などのカルビドパ、ベンセラジド、メチルドパ及びアルファ－ジフルオロメチルドーパ（ＤＦＭＤ）からなる群から選択されるドーパ脱炭酸酵素（ＤＤＣ）阻害剤、
    ｂ．エンタカポン、トルカポン及びニテカポンからなる群から選択されるカテコール－Ｏ－メチル転移酵素（ＣＯＭＴ）阻害剤、
    ｃ．ラサギリン、セレギリン及びサフィナミドからなる群から選択されるモノアミノ酸化酵素（ＭＡＯ－Ｂ）阻害剤、又は
    ｄ．それらの組合せ
    である、請求項２５に記載の水性薬剤溶液。
  27. 前記水性緩衝溶液のｐＨが少なくとも４．０であり、好ましくは前記水性緩衝溶液のｐＨが４．０～１２、例えば４．０～９、４．０～７．５、４．０～６であり、かつ／又は
    前記水性緩衝溶液が、少なくとも１つのｐＫａ値が３～９の範囲、例えば５～７．５の範囲である少なくとも１種の緩衝剤成分を含み、
    好ましくは、前記緩衝剤成分が、アジピン酸、ホウ酸、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸カルシウム、ジエタノールアミン、グリシン、マレイン酸、メグルミン、メチオニン、グルタミン酸モノナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム若しくはこれらの２種以上の混合物であり、
    より好ましくは、前記緩衝剤成分が、クエン酸、クエン酸及びホスファート、並びにトロメタモール（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）からなる群から選択される、請求項１７～２６のいずれか一項に記載の水性薬剤溶液。
  28. 前記水性緩衝溶液が更に少なくとも１種の可溶化剤を含み、
    好ましくは、前記可溶化剤が、グルタチオン、システイン、ＨＰ－ベータ－シクロデキストリン、Ｎ－メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｃｏｌｌｉｄｏｎｅ、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＨＳ１５、ＰＥＧ４００、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、グリセリン、エタノール、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、ＤＭＳＯ、メチオニン、ＥＤＴＡ、アスコルビン酸、アスパラギン酸、塩化ベンザルコニウム、安息香酸ベンジル、塩化セチルピリジニウム、ヒドロキシプロピルベータデクス、レシチン、マクロゴール１５ヒドロキシステアラート、メグルミン、リン脂質、ポロクサマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ピロリドン、トリオレイン、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシナート又はこれらの２種以上の混合物からなる群から選択される、請求項１７～２７のいずれか一項に記載の水性薬剤溶液。
  29. 前記水性緩衝溶液が更に少なくとも１種の安定剤を含み、前記安定剤が安定化剤、抗酸化剤及び防腐剤又はそれらの組合せからなる群から選択され、
    好ましくは、前記安定化剤が生理的に許容される糖、例えばグルコースであり、かつ／又は前記安定化剤が、ベントナイト、アルギン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、セラトニア、シクロデキストリン、デキストラン、ジエタノールアミン、エチレングリコールパルミトステアラート、フルクトース、モノステアリン酸グリセリン、レシチン、マクロゴール１５ヒドロキシステアラート、マンニトール、モノエタノールアミン、プロピレングリコール、酢酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、ソルビトール、スルホブチルエーテルベータ－シクロデキストリン、トレハロース又は酢酸亜鉛からなる群から選択され、かつ／又は
    好ましくは、前記抗酸化剤が、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、クエン酸一水和物、エリソルビン酸、リンゴ酸、メチオニン、モノチオグリセロール、ペンテト酸、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムからなる群から選択され、かつ／又は
    好ましくは、前記防腐剤が、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ホウ酸、ブロノポール、ブチレングリコール、酢酸カルシウム、乳酸カルシウム五水和物、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、クロロクレゾール、クエン酸一水和物、クレゾール、エデト酸、パラヒドロキシ安息香酸エチル、グリセロール、イミド尿素、パラヒドロキシ安息香酸メチル、モノチオグリセロール、フェノール、フェノキシエタノール及びフェニルエチルアルコールからなる群から選択される、請求項１７～２８のいずれか一項に記載の水性薬剤溶液。
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