ES2866981T3

ES2866981T3 - Disolución de levodopa para infusión

Info

Publication number: ES2866981T3
Application number: ES18730319T
Authority: ES
Inventors: Elias Eriksson; Segrell Nil Dizdar; Mats Ehrnebo; Leif Bring
Original assignee: Dizlin Pharmaceuticals AB
Current assignee: Dizlin Pharmaceuticals AB
Priority date: 2017-06-05
Filing date: 2018-06-05
Publication date: 2021-10-20
Anticipated expiration: 2038-06-05
Also published as: MX2019014675A; AU2018280745A1; RS61749B1; EA201992685A1; AR112070A1; JP7134228B2; AU2018280745B2; BR112019025215A2; EP3634384A1; HRP20210599T1; CN110753538A; EP3634384B1; US20210212945A2; ZA201908027B; US20230330015A1; IL271169B; IL271169A; TW201902463A; EP3838263A1; KR102437003B1

Abstract

Disolución farmacéutica acuosa para su uso en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central (SNC), comprendiendo la disolución farmacéutica acuosa, al menos 5 mg/ml de levodopa disuelta, el inhibidor de dopa descarboxilasa (DDC) carbidopa, y teniendo un pH en el intervalo de 3,0 a 8,5, en la que dicha disolución se proporciona mezclando: a) una disolución madre acuosa que comprende levodopa y carbidopa, y teniendo dicha disolución madre un pH inferior a 2,8 a 25ºC; y b) una disolución de tamponamiento acuosa para aumentar el pH de dicha disolución madre, que comprende al menos un componente de tampón, teniendo dicha disolución de tamponamiento un pH de al menos 4,0 a 25ºC, en la que la disolución de tamponamiento acuosa y la disolución madre acuosa se mezclan de manera continua y la disolución farmacéutica acuosa obtenida de ese modo se administra de manera continua a un sujeto que padece una enfermedad del sistema nervioso central (SNC) en el plazo de 2 horas, 1 hora, 30 minutos, 20 minutos, 10 minutos, 5 minutos o 1 minuto, desde el mezclado de la disolución madre acuosa y la disolución de tamponamiento acuosa, y en la que la enfermedad del sistema nervioso central se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Parkinson, parkinsonismo atípico, enfermedad de Alzheimer y síndrome de las piernas inquietas (SPI).

Description

DESCRIPCIÓN

Disolución de levodopa para infusión

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un producto farmacéutico para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, que consiste en una disolución acuosa que comprende levodopa y carbidopa, adecuado para administración parenteral o enteral continua y a un sistema de administración adecuado para administrar dicha disolución.

Antecedentes de la invención

La dopamina [3,4-dihidroxifeniletilamina] es una sustancia orgánica de las familias de catecolaminas y fenetilaminas que desempeña varios papeles importantes en el cerebro y el cuerpo. En el cerebro, la dopamina funciona como un neurotransmisor liberados por las neuronas (células nerviosas). El cerebro incluye varias rutas de dopamina distintas y la dopamina es vital para varias de las funciones del sistema nervioso central, tales como el movimiento, la atención, el estado de ánimo y la motivación. Varias enfermedades del sistema nervioso, por ejemplo, la enfermedad de Parkinson, están asociadas con disfunciones del sistema de dopamina y algunos de los medicamentos clave usados modulan los niveles de dopamina en el cerebro.

La enfermedad de Parkinson (EP) es muy común y la contraen aproximadamente 15 de cada 10.000 personas en países occidentales. La edad de inicio es habitualmente de entre 55 y 60 años. La enfermedad se caracteriza por rigidez, temblores y bradicinesia (escasez de movimiento) provocados por una pérdida masiva de neuronas nigroestriatales y, posteriormente, una deficiencia de dopamina. Más adelante, durante el transcurso de la enfermedad, pueden surgir problemas cognitivos y conductuales. Los síntomas de la enfermedad de Parkinson aparecen tras la pérdida de aproximadamente el 80% de las neuronas dopaminérgicas.

Arvid Carlsson, galardonado con el premio Nobel, descubrió a finales de la década de 1950 que el aminoácido natural levodopa (L-dopa) se convierte en dopamina cuando llega al cerebro. La levodopa aún es, desde entonces, “el producto de referencia” para el tratamiento de la EP. El tratamiento con levodopa de los pacientes que padecen EP mejora la capacidad del paciente para funcionar en la sociedad y su calidad de vida y reduce tanto los costes individuales como los sociales. La levodopa es el precursor de los neurotransmisores dopamina, norepinefrina y epinefrina. A pesar de la pérdida masiva de neuronas dopaminérgicas en las etapas tempranas de la enfermedad, aún se mantiene una capacidad de almacenamiento adecuada que permite una liberación uniforme de dopamina al espacio sináptico con la ingesta oral de comprimidos de levodopa.

Desafortunadamente, los problemas farmacocinéticos y farmacodinámicos (síntomas intermitentes) se desarrollan después de varios años de tratamiento oral con levodopa. Los síntomas intermitentes surgen después de aproximadamente cinco años de tratamiento oral en forma de fluctuaciones motoras, que oscilan entre discinesia incapacitante (movimientos involuntarios) y acinesia (ausencia total de movilidad). Los síntomas intermitentes empeoran durante el transcurso de la enfermedad. Los investigadores creen que lo más probable es que los síntomas intermitentes estén provocados por el modo en el que se administra la levodopa. Más específicamente, se cree que la administración intermitente de levodopa mediante tratamiento oral, junto con la degeneración de las neuronas dopaminérgicas, son las principales causas del desarrollo de los síntomas intermitentes. El tratamiento oral intermitente conduce en última instancia a una ventana terapéutica más estrecha para la levodopa, lo que hace a la administración oral incluso más problemática. Es una opinión compartida que una administración más continua de levodopa sería beneficioso para los pacientes con EP. Shoulson et al. ya demostraron en 1979 que la administración continua de levodopa tenía un efecto beneficioso sobre los síntomas intermitentes. La administración parenteral sería un modo preferido de obtener una administración continua. El problema es que no ha sido posible producir una disolución para infusión fisiológicamente aceptable de una concentración de levodopa lo suficientemente alta, que a su vez proporciona un volumen suficientemente pequeño, haciéndola adecuada para la administración parenteral continua. En los experimentos llevados a cabo por Shoulson et al., a los pacientes se les administraron varios litros al día. El corazón no puede soportar volúmenes de infusión tan grandes durante un periodo de tiempo prolongado.

Se han realizado numerosos intentos a lo largo de un periodo de 30 años para aumentar la concentración de levodopa en una disolución para infusión fisiológicamente aceptable, pero sin éxito decisivo. Los investigadores se han enfrentado a un problema importante en el sentido de que la levodopa precipita a concentraciones superiores al intervalo de 0,5-1,0 mg/ml a valores de pH aceptables, o al menos deseables, en la administración parenteral continua. Una concentración de levodopa en el intervalo de 0,5 a 1,0 mg/ml daría como resultado volúmenes de 1-2 litros al día para los pacientes en las etapas tardías de EP, lo que normalmente requiere aproximadamente 1.000 mg de levodopa oral al día. Tales volúmenes no pueden administrarse de manera continua por vía parenteral durante largos periodos.

Una disolución para infusión en la que un API (principio activo farmacéutico) precipita no es aceptable en un producto farmacéutico. Una disolución para infusión para la administración parenteral debe ser completamente limpia y libre de partículas.

La molécula de levodopa es generalmente estable y fácilmente soluble tanto a valores de pH muy bajos (normalmente pH<3) como a valores de pH muy altos (normalmente pH>9), y pueden obtenerse concentraciones de levodopa superiores a 5 mg/ml en estos intervalos de pH. Por consiguiente, en la técnica se conocen disoluciones de levodopa estables con valores de pH bajos (por ejemplo, las disoluciones madre presentadas en la patente SE 512655), así como disoluciones de levodopa con valores de pH muy altos, tal como se presenta en los documentos JP54105221 y WO 2012/066538 ^a1, presentando ambos disoluciones de levodopa con pH>9.

Una disolución para infusión que tiene pH<3 no es adecuada para la administración parenteral continua, ya que daría como resultado acidosis sistémica adversa y efectos cutáneos adversos (nódulos) graves. Una disolución para infusión que tiene pH>9 también se relaciona con efectos cutáneos adversos, tales como nódulos graves. Además, una disolución para infusión con pH>9, cuando se infunde por vía parenteral, puede provocar efectos sistémicos adversos, tales como arritmia cardiaca (latidos irregulares). Además, una disolución para infusión destinada para infusión subcutánea con pH>9, que se requiere para una disolución para infusión con el fin de que sea estable a largo plazo a una concentración de, o superior a, 10 mg/ml, se distribuye de manera deficiente en el tejido subcutáneo, que a su vez impide, por ejemplo, que se trate la EP de manera eficaz.

Además, una disolución de levodopa para infusión para el uso parenteral continuo debe contener preferiblemente un inhibidor que reduzca la metabolización de la levodopa en la circulación sistémica. La carbidopa es un inhibidor de este tipo que se usa con frecuencia en tratamientos orales con levodopa. El volumen de una disolución para infusión que contiene un inhibidor, tal como carbidopa, puede reducirse en un 30-50% y aun así tener el mismo efecto clínico que una disolución de levodopa sin carbidopa correspondiente.

Una disolución para infusión que contiene el API levodopa y un inhibidor, tal como carbidopa, necesita cumplir varias condiciones estrictas que permitan su registro como producto farmacéutico y, por tanto, esté disponible para los pacientes que padecen EP. La degradación del API, desde el momento en el que se produce el producto farmacéutico hasta el momento en el que se administra al paciente, debe permanecer dentro de los límites dados. A menudo, la degradación de la concentración de cada API debe ser inferior al 10% de su valor original. Además, el contenido de cualquier metabolito tóxico debe permanecer dentro de determinados límites estipulados. Por tanto, se exige formular con éxito un API que normalmente se degrada en disolución acuosa a pH fisiológico para aplicaciones por infusión.

Cualquier efecto adverso no debe infligir lo que puede justificarse considerando la ventaja para el paciente que está tratándose con el producto farmacéutico en cuestión.

La técnica anterior no ha logrado proporcionar una disolución que contenga levodopa y carbidopa adecuada para la infusión subcutánea continua, con suficiente captación en el plasma que permita el tratamiento de pacientes con EP de forma individual para la reducción máxima de los síntomas intermitentes, que cumpla los requisitos para que sea aprobada como producto farmacéutico.

Por tanto, existe una gran necesidad de un producto farmacéutico que contenga levodopa y carbidopa adecuado para la infusión subcutánea continua, con suficiente absorción subcutánea que permita el tratamiento de pacientes con EP de forma individual para la reducción máxima de los síntomas intermitentes, que al mismo tiempo provoque efectos adversos mínimos. Además, existe la necesidad de que un producto farmacéutico de este tipo tenga una vida útil de almacenamiento larga, preferiblemente hasta un año o más.

A finales de la década de 1970, la patente japonesa JP 54105221 introdujo un método para preparar disoluciones físicamente estables de levodopa, con concentraciones de levodopa de hasta 15 mg/ml, destinadas para inyección. Según la descripción, las disoluciones eran estables a un pH muy alto, lo que también puede esperarse dadas las propiedades químicas de la levodopa (véase más adelante). Las disoluciones para inyección altamente básicas (pH de aproximadamente 9) presentadas permitían una concentración de levodopa de hasta 15 mg/ml. Para lograr la concentración de 15 mg/ml, se mezcló la disolución para inyección con un gel. Las disoluciones para inyección mezcladas en un gel no están destinadas para la administración parenteral, pero pueden usarse ventajosamente para inyección oral o enteral. Una disolución para administración parenteral debe estar libre de partículas y no debe ser una suspensión (no puede contener ningún gel). Las disoluciones para inyección presentadas eran todas muy básicas. Las desventajas de disoluciones para infusión muy básicas se han indicado previamente en la descripción.

A principios de la década de 1990, se presentó una disolución de levodopa para administración enteral continua. Se logró una concentración de levodopa de aproximadamente 20 mg/ml permitiendo que la disolución tomara la forma de una suspensión que, sin embargo, no permite el uso de la disolución para la administración parenteral. La disolución, Duodopa, también contenía carbidopa para reducir el metabolismo de la levodopa en su camino desde el intestino a través del torrente sanguíneo hasta el cerebro. El uso de inhibidores se conoce bien y estos se usan en la mayoría de los casos de uso clínico de levodopa. Duodopa tiene las principales desventajas de que el uso requiere un procedimiento quirúrgico al comienzo del tratamiento. La administración continua a través del duodeno significa que debe aplicarse una sonda, que entra a través de la pared abdominal, y son comunes efectos secundarios problemáticos. Con frecuencia se producen inflamaciones en y alrededor del estoma en la pared abdominal. La sonda se mueve a veces y, si se desvía, se requiere una nueva intervención quirúrgica. La alta viscosidad de la suspensión a base de gel requiere una potente bomba para que el gel se presione a través de la sonda y, por tanto, el sistema de administración se vuelve pesado y difícil de manejar. La limitada durabilidad constituye una desventaja adicional. La vida útil de almacenamiento de envases sin abrir no supera los tres meses, lo que implica desventajas logísticas y un producto más caro.

A principios de la década de 2000, se logró un gran avance en lo que respecta al desarrollo de disoluciones de levodopa para infusión para la administración parenteral (patente SE 512 655). La patente da a conocer una disolución de levodopa para administración parenteral con una concentración de levodopa de aproximadamente 5 mg/ml en el intervalo de pH de 4-6. La patente no enseña cómo incluir un inhibidor, tal como carbidopa. La disolución para infusión presentada puede ser útil para infusión intravenosa, sin embargo una concentración de 5 mg/ml sin inhibidores da como resultado volúmenes que son demasiado altos para el tratamiento clínico de los síntomas intermitentes mediante infusión subcutánea continua. Según la patente, la disolución para infusión era físicamente estable hasta 3 días. Una vida útil de almacenamiento que no supera los 3 días limita el uso práctico de la disolución para infusión.

La solicitud de patente PCT/SE2005/001135 describe una disolución para infusión para la administración parenteral continua de levodopa a una concentración de 10 mg/ml o más a un pH inferior o igual a 6. Un objetivo de la invención según el documento PCT/SE2005/001135 es evitar la precipitación de la levodopa. La disolución descrita también contiene opcionalmente un inhibidor, tal como carbidopa. Un inhibidor como la carbidopa reduce el metabolismo de la levodopa en la circulación sistémica, dando como resultado una cantidad aumentada de levodopa que llega al cerebro. A su vez, permite reducir el volumen de una disolución para infusión de este tipo hasta en un 50% en comparación con una disolución para infusión que carece de inhibidor. En la solicitud se describe un ejemplo en el que una disolución de levodopa de 10 mg/ml que contiene 1 mg/ml de carbidopa era físicamente estable durante al menos 3 días a un pH en el intervalo de 3,5 a 4,0. No está claro si dicha disolución puede ser físicamente estable durante más de tres días. Una disolución para infusión con una estabilidad física corta conlleva problemas logísticos serios, que en realidad pueden dar como resultado un producto que no es práctico para su uso como fármaco medicinal. Tampoco se encuentra información sobre la estabilidad química de los API ni la cantidad de metabolitos tóxicos. La descripción no contiene suficiente información sobre las propiedades de las disoluciones, lo que permite determinar si la disolución podría clasificarse o no como producto farmacéutico que cumple con los requisitos regulatorios.

La solicitud de patente WO 2012/066538 A1 describe una disolución para infusión que contiene al menos el 4% en peso (al menos aproximadamente 40 mg/ml) de levodopa, incluyendo el inhibidor carbidopa, que tiene un pH en el intervalo de 9,1 a 9,8 a 25°C. El producto para infusión descrito en dicha patente tiene un valor de pH incluso mayor que el producto anterior descrito en la patente japonesa JP 54105221. A partir de las propiedades químicas de la levodopa y la carbidopa, permite que estos componentes tengan una buena estabilidad química a valores de pH muy altos (y muy bajos), lo que también explica los resultados obtenidos en los experimentos con levodopa a valores de pH altos descritos en la patente japonesa JP 54105221. Sin embargo, existen varios problemas asociados con las disoluciones que tienen valores de pH tan altos, en particular con la administración parenteral.

Las disoluciones para infusión y las disoluciones inyectables con valores de pH altos (superiores a 8-9) muestran una absorción subcutánea disminuida. Esto último se confirma en estudios clínicos llevados a cabo con el producto ND062, un producto basado en la solicitud de patente WO 2012/066538 A1, en la que se alcanzó en primer lugar una concentración de levodopa de aproximadamente 1.200 ng/ml en el plasma después de aproximadamente 6 horas de infusión subcutánea continua y no se alcanzó el valor máximo de aproximadamente 1.300 ng/ml hasta las 8 horas de infusión continua. No está claro si se alcanzan del todo niveles terapéuticos para pacientes con EP en estadios tardíos de la enfermedad. Por consiguiente, se recomienda la ingesta oral de un inhibidor, o levodopa combinada con un inhibidor, como complemento cuando se trata a pacientes con EP en estadios tardíos de la enfermedad con la disolución para infusión descrita en dicha solicitud de patente. Como comparación, la concentración de levodopa en el plasma, requerida para obtener un efecto terapéutico, era de 1.600 ng/ml en promedio para pacientes con EP en estadios tardíos que participaron en un estudio clínico con Duodopa. Otras desventajas de las disoluciones para infusión que tienen valores de pH muy altos se han indicado previamente en la descripción.

Antes de la invención, nunca se ha enseñado en la técnica sobre un producto, que contiene levodopa y al menos un inhibidor, adecuado para administración parenteral o enteral continua (y especialmente infusión subcutánea continua), que tenga un valor de pH en el intervalo de 3,0-8,5 (lo que da como resultado efectos cutáneos adversos mínimos y efectos adversos sistémicos bajos, si los hay, como arritmia cardiaca y alta absorción subcutánea), que cumpla los reglamentos estrictos impuestos por autoridades médicas (que se mantengan la degradación de los API y el nivel de subproductos tóxicos dentro de los límites estipulados) que le permitan que sea aprobado como producto farmacéutico. Por consiguiente, ninguna disolución para infusión para la administración parenteral presentada anteriormente en la técnica ha logrado obtener un registro como producto farmacéutico. Esto es a pesar del hecho de que existe una gran necesidad de un producto de este tipo. Por tanto, existe una gran necesidad de la invención.

Sumario de la invención

Por consiguiente, la presente invención busca preferiblemente mitigar, aliviar o eliminar una o más de las deficiencias y desventajas identificadas anteriormente de los productos descritos en la técnica, individualmente o en cualquier combinación, y resuelve los problemas mencionados anteriormente al proporcionar formulaciones de disoluciones madre y de tamponamiento que permiten el mezclado inmediato de las disoluciones, proporcionando una disolución para infusión farmacéuticamente aceptable que va a administrarse poco después del mezclado. Las formulaciones permiten un enfoque de mezclado “en línea” según la invención, en el que las disoluciones madre y de tamponamiento especificadas se mezclan de manera continua y la disolución para infusión resultante se transporta de manera continua desde el lugar de mezclado hasta el sitio de infusión en el que la disolución farmacéutica para infusión se administra de manera continua a un paciente por vía parenteral o enteral durante hasta 2 horas. Esto es especialmente favorable para la administración por infusión subcutánea continua, en la que el mezclado en línea permite que la disolución farmacéutica para infusión tenga un pH en el intervalo de 4,5-6,5, en la que la disolución para infusión tiene una estabilidad reducido pero en la que la distribución subcutánea (la captación de los API en la sangre) es óptima. Además, el mezclado en línea, y la baja degradación correspondiente de los API, da como resultado un contenido muy bajo de subproductos tóxicos, tales como hidrazina, en la disolución para infusión, lo que contribuye a su aprobación como producto farmacéutico. Puesto que las propiedades inherentes de las disoluciones de la invención permiten el mezclado en línea seguido por la administración en línea, cualquier degradación de los API estará bien dentro de los límites permisibles de las regulaciones farmacéuticas (tales como una degradación inferior al 15% de la concentración original de los API). Esto también permite la administración de disoluciones que tienen el riesgo de precipitar, tales como disoluciones supersaturadas o metaestables. Como tal, según un primer aspecto de la invención, se proporciona una disolución farmacéutica acuosa para su uso en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central (SNC), comprendiendo la disolución: al menos 5 mg/ml de levodopa disuelta, el inhibidor de dopa descarboxilasa (DDC) carbidopa, y teniendo un pH en el intervalo de 3,0 a 8,5, en la que dicha disolución se proporciona mezclando: a) una disolución madre acuosa que comprende levodopa, teniendo dicha disolución madre un pH inferior a 2,8 a 25°C; y b) una disolución de tamponamiento acuosa para aumentar el pH de dicha disolución madre, que comprende al menos un componente de tampón y teniendo dicha disolución de tamponamiento un pH de al menos 4,0 a 25°C, en la que la disolución farmacéutica acuosa se administra a un sujeto que padece una enfermedad del sistema nervioso central (SNC) en el plazo de 2 horas, 1 hora, 30 minutos, 20 minutos, 10 minutos, 5 minutos o 1 minuto, desde el mezclado de la disolución madre acuosa y la disolución de tamponamiento acuosa.

Además, se proporciona una disolución farmacéutica acuosa para su uso en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central (SNC), comprendiendo la disolución al menos 5 mg/ml de levodopa disuelta y teniendo un pH en el intervalo de 3,0 a 8,5, en la que dicha disolución farmacéutica acuosa para infusión o inyección está supersaturada con levodopa.

La estabilidad de la levodopa disminuye al aumentar la concentración. Por tanto, formulaciones más diluidas pueden ser físicamente estables durante periodos de tiempo más largos. En algunas realizaciones, la disolución farmacéutica comprende como máximo 10 mg/ml de levodopa y se administra en el plazo de 24 horas desde el mezclado de la disolución madre y la disolución de tamponamiento. Estas realizaciones pueden formularse para inyección o infusión.

En realizaciones adicionales, la concentración de levodopa puede aumentarse hasta el punto de sobresaturación. A concentraciones de levodopa superiores a l0 mg/ml, se observa más rápidamente la precipitación de la levodopa y, a concentraciones muy altas, puede observarse la precipitación en el plazo de 20 min. Debido a la estabilidad física más baja de las disoluciones sobresaturadas, puede usarse mezclado en línea para administrar rápidamente la disolución a un paciente antes de que la disolución precipite o se degrade. El uso de mezclado en línea permite el mezclado continuo de una disolución madre acuosa y una disolución de tamponamiento acuosa, seguido por la administración continua de la disolución farmacéutica acuosa resultante, en el que la disolución para infusión se transporta desde el punto de mezclado hasta el sitio de infusión, normalmente a través de tubos de plástico, y se administra al paciente, tal como en el plazo de dos horas. En caso de que (para una formulación específica) el periodo de tiempo, cuando la degradación de un API alcanza un límite aceptable, sea más corto de dos horas, entonces puede reducirse el tiempo de transporte desde el mezclado hasta la infusión. Por tanto, en algunas realizaciones, la disolución farmacéutica acuosa se administra en el plazo de 1,5 horas, 1 hora, 50 minutos, 40 minutos, 30 minutos, 20 minutos, 10 minutos, 5 minutos o 1 minuto, desde el mezclado de la disolución madre acuosa y la disolución de tamponamiento acuosa.

Además, según una realización, la disolución madre acuosa comprende al menos un ácido fisiológicamente aceptable. La disolución madre acuosa puede comprender además al menos un estabilizador. Además, según alguna realización, la disolución farmacéutica acuosa comprende además al menos un inhibidor de enzimas. La disolución de tamponamiento acuosa puede comprender además al menos un estabilizador. La disolución de tamponamiento acuosa puede comprender además al menos un solubilizante.

Según una realización preferida de la invención, se proporciona una disolución farmacéutica acuosa, en la que la disolución se proporciona mezclando:

I) una disolución madre acuosa, que tiene un pH inferior a 2,8 a 25°C, que contiene;

a) agua estéril,

b) levodopa,

c) al menos el inhibidor de dopa descarboxilasa (DDC) carbidopa,

d) al menos un ácido fisiológicamente aceptable,

e) al menos un estabilizador,

en la que la disolución madre se burbujea con nitrógeno después del mezclado, y

II) una disolución de tamponamiento acuosa, que tiene un pH de al menos 4,0 a 25°C, que contiene;

f) agua estéril,

g) al menos un componente de tampón,

h) al menos un estabilizador y/o solubilizante,

en la que la disolución farmacéutica acuosa puede estar sobresaturada y se administra a un sujeto que padece una enfermedad del sistema nervioso central (SNC) en el plazo de 24 horas, tal como en el plazo de 16 horas, 12 horas, 6 horas, 4 horas, 2 horas, 1 hora, 30 minutos, 20 minutos, 10 minutos, 5 minutos o 1 minuto, desde el mezclado de la disolución madre acuosa y la disolución de tamponamiento acuosa.

Además, según otro aspecto de la invención, se proporciona un kit para proporcionar una disolución farmacéutica acuosa, para su uso en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central (SNC), comprendiendo la disolución al menos 5 mg/ml de levodopa disuelta, el inhibidor de dopa descarboxilasa (DDC) carbidopa, y teniendo un pH en el intervalo de 3,0 a 8,5, comprendiendo dicho kit; a) una disolución madre acuosa que comprende levodopa según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, teniendo dicha disolución madre un pH inferior a 2,8 a 25°C, b) una disolución de tamponamiento acuosa según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para aumentar el pH de dicha disolución madre, que comprende a tampón y que tiene un pH de al menos 4,0 a 25°C; c) medio (1) de mezclado para mezclar dichas disoluciones a) y b); y d) un medio (2) de salida para dicha disolución mixta de la etapa c).

Además, se proporciona un conjunto para proporcionar una disolución farmacéutica acuosa, que comprende: I) una disolución madre acuosa, que tiene un pH inferior a 2,8 a 25°C, que comprende: a) agua estéril, b) levodopa, c) el inhibidor de dopa descarboxilasa (DDC) carbidopa, d) al menos un ácido fisiológicamente aceptable y e) al menos un estabilizador, y II) una disolución de tamponamiento acuosa, que tiene un pH de al menos 4,0 a 25°C, que comprende: f) agua estéril, g) al menos un componente de tampón y h) al menos un estabilizador y/o solubilizante.

Según otro aspecto de la invención, se proporciona un método para preparar de manera continua la disolución farmacéutica acuosa descrita anteriormente. El método incluye la etapa de mezclar de manera continua un flujo de la disolución madre descrita anteriormente y un flujo de la disolución de tamponamiento descrita anteriormente. Esto puede comprender el uso del kit descrito anteriormente.

Según otro aspecto de la invención, se proporciona un método para preparar de manera continua una disolución farmacéutica acuosa para su uso en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central (SNC), siendo la disolución farmacéutica acuosa adecuada para administración parenteral o enteral continua, en el que el método comprende: mezclar de manera continua un flujo de una disolución madre que comprende levodopa, el inhibidor de dopa descarboxilasa (DDC) carbidopa, y teniendo dicha disolución madre un pH inferior a 2,8 a 25°C, y un flujo de una disolución de tamponamiento acuosa, teniendo dicha disolución de tamponamiento un pH de al menos 4,0 a 25°C; y obtener de manera continua a partir de dicho mezclado un flujo continuo de una disolución farmacéutica acuosa que comprende al menos 5 mg/ml de levodopa disuelta, tal como al menos 6, 7, 8, 9, 10, 15 ó 20 mg/ml de levodopa disuelta; preferiblemente estando la concentración de levodopa en el intervalo de 5 a 20 mg/ml de levodopa disuelta, tal como en el intervalo de 5 a 15 mg/ml o de 5 a 10 mg/ml de levodopa disuelta.

Según otro aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar enfermedades del sistema nervioso central (SNC), que comprende: mezclar de manera continua un flujo de una disolución madre acuosa que comprende levodopa, el inhibidor de dopa descarboxilasa (DDC) carbidopa, y dicha disolución madre acuosa que tiene un pH inferior a 2,8 a 25°C, y un flujo de una disolución de tamponamiento acuosa, teniendo dicha disolución de tamponamiento acuosa un pH de al menos 4,0 a 25°C; obtener de manera continua a partir de dicho mezclado un flujo continuo de una disolución farmacéutica acuosa que comprende al menos 5 mg/ml de levodopa disuelta, tal como al menos 6, 7, 8, 9, 10, 15 ó 20 mg/ml de levodopa disuelta; preferiblemente estando la concentración de levodopa en el intervalo de 5 a 20 mg/ml de levodopa disuelta, tal como en el intervalo de 5 a 15 mg/ml o de 5 a 10 mg/ml de levodopa disuelta; y administrar de manera continua a un sujeto que padece una enfermedad del sistema nervioso central (SNC) la disolución farmacéutica acuosa obtenida.

Según otro aspecto de la invención, se proporciona una disolución farmacéutica acuosa que contiene uno o más principios activos farmacéuticos (API) para su uso en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central (SNC), comprendiendo la disolución farmacéutica acuosa:

a1. al menos 5 mg/ml del API levodopa, o

a2. al menos 5 mg/ml del API levodopa y al menos 0,25 mg/ml de al menos uno de los API pertenecientes al grupo de inhibidores, por ejemplo, carbidopa, que tiene un pH en el intervalo de 3,0 a 8,5, en la que la disolución farmacéutica acuosa se proporciona mezclando:

a) una disolución madre acuosa que comprende uno o más API, teniendo la disolución madre acuosa un pH inferior a 2,8 a 25°C; y

b) una disolución de tamponamiento acuosa para ajustar el pH de dicha disolución madre, que comprende al menos un componente de tampón, dicha disolución de tamponamiento que tiene un pH de al menos 4 a 25°C,

en el que la disolución farmacéutica acuosa se administra a un sujeto que padece una enfermedad del SNC y en el que la administración comienza y transcurre siempre que la degradación de la concentración de cualquier API no supere el 15% de su concentración antes del mezclado.

Con este método puede tratarse cualquiera de las enfermedades del SNC mencionadas anteriormente mediante cualquier vía de administración mencionada anteriormente.

En las realizaciones dadas a conocer en el presente documento se elaboran características ventajosas adicionales de la invención. Además, en las reivindicaciones dependientes se definen características ventajosas de la invención.

Breve descripción de los dibujos

Estos y otros aspectos, características y ventajas de los que es capaz la invención resultarán evidentes y se aclararán a partir de la siguiente descripción de realizaciones de la presente invención, haciendo referencia a los dibujos adjuntos, en los que

la figura 1 es una representación estructural de levodopa con valores de pKa calculados indicados en cada centro de la molécula;

la figura 2 es una representación estructural de levodopa con la estructura que predominará a un pH en el intervalo de 4 a 7;

la figura 3 es una representación estructural de carbidopa con valores de pKa calculados indicados en cada centro de la molécula;

la figura 4 es una representación estructural de carbidopa con la estructura que predominará a un pH de aproximadamente 5;

la figura 5 muestra una distribución de microespecies calculada de levodopa frente al pH, en la que el eje de ordenadas indica el porcentaje molar de cada forma molecular en relación con la cantidad total y el eje de abscisas es el pH;

la figura 6 muestra una distribución de microespecies calculada de carbidopa frente al pH, en la que el eje de ordenadas indica el porcentaje molar de cada forma molecular en relación con la cantidad total y el eje de abscisas es el pH;

la figura 7 muestra una distribución (D) calculada entre las fases orgánica y acuosa (representada por el coeficiente de distribución en octanol-agua, log D) obtenida para la levodopa a diferentes pH;

la figura 8 muestra una solubilidad calculada (representada por log S, el logaritmo decimal de la solubilidad medida en mol/l) obtenida para la levodopa a diferentes pH;

la figura 9 muestra una distribución (D) calculada entre las fases orgánica y acuosa (representada por el coeficiente de distribución en octanol-agua, log D) obtenida para la carbidopa a diferentes pH;

la figura 10 muestra una solubilidad calculada (representada por log S, el logaritmo decimal de la solubilidad medida en mol/l) obtenida para la carbidopa a diferentes pH;

la figura 11 muestra una ilustración esquemática de un kit, en el que el kit se alimenta por gravedad (11A), comprende una bomba (11B) o dos bombas (11C) y en 11D se muestran ejemplos de medios de mezclado adecuados;

la figura 12 muestra resultados resumidos de estudios intermedios de ensayos clínicos, en los que los niveles en sangre de (a) levodopa y (b) carbidopa se monitorizan en la sangre de los pacientes durante la administración y se representan gráficamente frente al tiempo de tratamiento;

la figura 13 muestra resultados de un ensayo clínico, en el que se usa una disolución de levodopa-carbidopa destinada para infusión subcutánea continua y en el que el pH de la disolución para infusión es superior a 9. Los niveles en sangre de levodopa se monitorizan en las sangre de los pacientes durante la administración y se representan gráficamente frente al tiempo de tratamiento;

la figura 14 muestra resultados de estudios intermedios de ensayos clínicos para tres pacientes, en los que los niveles en sangre de levodopa se monitorizan en el plasma de los pacientes durante la infusión (a) subcutánea y (b) intravenosa y se representan gráficamente frente al tiempo de tratamiento; y

la figura 15 muestra una ilustración esquemática de una bolsa con compartimentos para las disoluciones madre y de tamponamiento prensadas como dos partes en una bolsa separadas mediante una barrera perforable.

Descripción detallada

La siguiente descripción se centra en una realización de la presente invención que puede aplicarse a un producto destinado para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central (SNC), que comprende una disolución de levodopa para infusión o inyección, adecuado para administración parenteral continua y a un sistema de administración adecuado para administrar la disolución para infusión o inyección a pacientes que padecen una enfermedad del SNC.

Hasta la fecha nunca se ha descrito cómo producir una disolución que contenga levodopa de una concentración lo suficientemente alta como para permitir la administración parenteral continua y que tenga un pH en el intervalo de 3,0-8,5, que satisfaga los requisitos de producto para que sea registrado como producto farmacéutico. De manera similar, nunca se ha mostrado una disolución para inyección para la administración enteral que tenga dichas ventajas de la invención con respecto a los productos existentes.

La solicitud PCT/SE2005/001135 describe cómo obtener una disolución para infusión fisiológicamente aceptable que contenga levodopa con una concentración de al menos 10 mg/ml, que sea físicamente estable (sin precipitación) durante más de 3 días y tenga un valor de pH que sea inferior o igual a 6. Sin embargo, los ejemplos en la solicitud se limitan a disoluciones que tienen un pH inferior a 4. Sin embargo, tal como se muestra en la presente solicitud, este producto no es químicamente estable de manera suficiente (la degradación tanto de levodopa como de carbidopa es demasiado rápida para permitir su aprobación como producto farmacéutico). La descomposición química también crea productos de degradación tóxicos, que impiden la clasificación del producto como producto farmacéutico, es decir, no sería aprobado como producto farmacéutico. Para abordar este problema anteriormente desconocido en relación con la inestabilidad química, la presente invención presenta un producto farmacéuticamente viable para el que la degradación de los API están dentro de los límites estipulados, así como métodos para elaborar y administrar tales productos. Además, el contenido de cualquier subproducto tóxico de la invención está dentro de los límites estipulados. Además, la disolución madre acuosa y la disolución de tamponamiento acuosa, que se mezclan para producir la disolución farmacéutica acuosa de la invención, tienen una vida útil de almacenamiento de al menos un año, lo que implica claras ventajas logísticas. Los productos y métodos de la presente invención también permiten la administración continua. Tal administración continua proporciona la ventaja de ajustar la dosis de levodopa administrada a cada paciente para lograr un nivel terapéutico y minimizar los efectos intermitentes.

El desarrollo de una disolución con una concentración suficientemente alta de levodopa que la haga adecuada para administración parenteral continua, con un valor de pH en el intervalo de 3,0 a 8,5, que satisfaga los requisitos de producto de un producto medicinal, está lejos de ser trivial. La levodopa tiene una solubilidad muy baja en el intervalo de pH preferido (pH = de 3,0 a 8,5), lo que dificulta preparar formulaciones farmacéuticas con concentraciones de levodopa suficientemente altas que las hagan adecuadas para administración parenteral continua, ya que la levodopa tiende a precipitar. En la figura 1 se muestra la estructura de la levodopa, junto con valores de pKa calculados indicados en cada centro de la molécula. Dependiendo del pH de la disolución, estos centros estarán o bien protonados o bien desprotonados. En la figura 5 se ilustra una distribución de microespecies calculada de levodopa, en la que el eje de ordenadas indica el porcentaje de cada forma molecular (en relación con la cantidad total) y el eje de abscisas representa el valor de pH. Los valores de pKa de cada centro dan lugar a la distribución de microespecies ilustrada. La figura 2 muestra la estructura más predominante para la levodopa en agua a un pH en el intervalo de 4 a 7. Tal como se ilustra en la figura 2, la levodopa estará principalmente sin carga (neutra) en este intervalo de pH.

Los inhibidores de DOPA descarboxilasa, inhibidor de L-aminoácido aromático descarboxilasa (DDCI), son compuestos que inhiben la síntesis de dopamina por la enzima L-aminoácido aromático descarboxilasa. Los DDCI periféricos, que no pueden atravesar la barrera hematoencefálica (BHE) protectora, se usan para aumentar la levodopa en el tratamiento de enfermedad de Parkinson (EP) al bloquear la conversión periférica de la levodopa para dar dopamina para reducir los efectos secundarios adversos. Los ejemplos de tales inhibidores de DOPA descarboxilasa son carbidopa, benserazida y DFMD (alfa-difluorometil-DOPA). En la figura 3 puede observarse la estructura del inhibidor de DOPA descarboxilasa, carbidopa, junto con valores de pKa calculados indicados en cada centro de la molécula. En la figura 6 se ilustra una distribución de microespecies calculada de carbidopa frente al pH, en la que el eje de ordenadas indica el porcentaje de cada forma molecular, en relación con la cantidad total, y el eje de abscisas representa el valor de pH. La figura 4 ilustra la estructura más predominante para la carbidopa en agua a un pH alrededor de 5. A este pH, la carbidopa estará principalmente sin carga (neutra).

Basándose en la microdistribución demostrada anteriormente (en la que un compuesto sin carga tendrá una lipofilicidad mayor que uno con carga) y en la lipofilicidad de estructuras moleculares similares, en la figura 7 se muestra una distribución (D) calculadas entre las fases orgánica y acuosa (representada por el coeficiente de distribución en octanol-agua, log D) para la levodopa. El valor de log D tiene su valor más alto a un intervalo de pH de 3 a 8. Por tanto, habrá una distribución óptima para los lípidos en este intervalo de pH. De manera similar, en la figura 9 se muestra una distribución calculada entre las fases orgánica y acuosa (representada por log D) para la carbidopa. El valor de log D tiene su valor más alto a un intervalo de pH de 4 a 6 con un máximo a un pH de aproximadamente 5. A este pH, la distribución para los lípidos será óptima. Por consiguiente, los intervalos de pH para producir la mejor distribución de lípidos para la levodopa y la carbidopa, respectivamente, solapan entre sí. Tomando las dos curvas juntas, el intervalo de pH preferido debe estar en el intervalo de pH de 5 a 6.

La solubilidad de la levodopa puede calcularse basándose en la microdistribución demostrada anteriormente (en la que un compuesto sin carga tendrá una solubilidad menor que uno con carga) y la solubilidad (S) en fase acuosa de estructuras moleculares similares. La figura 8 muestra una curva de solubilidad calculada para la levodopa (representada por log S, el logaritmo decimal de la solubilidad medida en mol/l). El valor de log S es mínimo en un intervalo de pH de 3 a 8. En este intervalo de pH, la solubilidad de la levodopa en fase acuosa será mínima. De manera similar, en la figura 10 se muestra una curva de solubilidad calculada (representada por log S) para la carbidopa. El valor de log S es mínimo a un valor de pH en el intervalo de 4 a 6, con un mínimo a aproximadamente pH 5. Por tanto, a este pH, la solubilidad de la carbidopa en fase acuosa será mínima.

En general, se acepta que cuanto mayor sea la lipofilicidad de un compuesto, mejor es su distribución pasiva en células y tejidos biológicos (Buxton y Benet, 2011). Por tanto, es probable que la captación óptima de levodopa y carbidopa para los tejidos dérmicos y vasos capilares se obtenga a un valor de pH de aproximadamente 5 a 6 para la levodopa y de 5 para la carbidopa, respectivamente. Esto aumentará a su vez la tasa de absorción y el efecto clínico de las sustancias cuando se administran a un paciente que padece una enfermedad del SNC.

Por otro lado, resulta evidente que la solubilidad calculada de la levodopa y la carbidopa en agua es mínima a esencialmente el mismo intervalo de pH. Por tanto, sería deseable aumentar la solubilidad tanto como sea posible en este intervalo de pH. Esto puede obtenerse eligiendo los componentes apropiados para los sistemas de tampón y seleccionando aditivos que aumenten la estabilidad y la solubilidad de los API. Con el fin de optimizar la función global, el valor de pH puede variarse ligeramente alrededor del intervalo de pH óptimo.

Además, y de manera importante, la presente invención enseña que al usar una disolución sobresaturada (sobresaturada con los API), que se administra al cuerpo humano de manera breve (tal como en el plazo de minutos) después de que se hayan mezclado los API (y antes de la precipitación), la concentración de los API puede aumentarse considerablemente en el intervalo de pH elegido (frente a usar un sistema de administración convencional). Este principio contrasta directamente con la opinión predominante en el campo.

El riesgo de alcalosis metabólica a valores altos de pH es otro motivo para mantener una disolución farmacéutica parenteral a un pH inferior a 7. La alcalosis metabólica puede conducir a hipocalciemia y posterior cefalea, letargo, excitabilidad neuromuscular a veces con delirio, tetania y convulsiones. Además, estudios clínicos realizados muestran que valores altos de pH pueden provocar alcalemia, que reduce el umbral para los síntomas de anginas y arritmias (J Lewis, 2017).

La administración de la disolución farmacéutica resultante del mezclado de la disolución madre acuosa y la disolución de tamponamiento acuosa dadas a conocer en el presente documento puede ser mediante administración parenteral o enteral. La administración parenteral es una vía de administración que no implica la absorción del fármaco a través del tracto gastrointestinal. Las vías de administración parenterales incluyen, pero no se limitan a, subcutánea, intravenosa, intratecal, intradérmica, intraarterial, intraósea, intramuscular, intracerebral e intracerebroventricular. En algunas realizaciones, la administración parenteral es subcutánea. En algunas realizaciones, la administración parenteral es intravenosa. La administración enteral implica la administración a través del tracto gastrointestinal. Las vías de administración enterales incluye, pero no se limitan a, oral, sublingual, bucal, duodenal y rectal. En algunas realizaciones, la administración enteral es duodenal. Una disolución adecuada para la administración parenteral también debe cumplir otras varias condiciones. La administración de una disolución demasiado diluida o demasiado concentrada puede alterar el equilibrio de sodio, potasio, magnesio y otros electrolitos del paciente. Por tanto, una disolución farmacéutica parenteral debe tener preferiblemente una osmolalidad en el intervalo de 150 a 1500 miliosmoles, preferiblemente de 300 a 600 o de 500 a 1000 miliosmoles por kilogramo. El requisito mencionado anteriormente sobre la osmolalidad se cumple mediante la presente invención, lo que contribuye a que sea adecuada como producto farmacéutico.

Los inventores han descubierto que puede lograrse una disolución farmacéutica acuosa para infusión o inyección con un pH deseado (3,0-8,5), para su uso en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central (SNC), usando un sistema de dos líquidos, una disolución madre acuosa que contiene levodopa y carbidopa y una disolución acuosa de dilución de tamponamiento correspondiente, que se mezclan de manera breve antes del tratamiento.

Al usar una disolución madre acuosa optimizada junto con una disolución acuosa de tampón optimizada, se descubrió que las dos disoluciones pueden mezclarse rápidamente sin que tenga lugar la precipitación. Esto es contrario a las enseñanzas anteriores, tales como la del documento WO 2006/006929, en la que la preparación de disoluciones se basa en la adición de la disolución de tampón a la disolución madre lentamente en pequeñas porciones de una vez y durante agitación constante. Como tal, la disolución madre acuosa y la disolución de tamponamiento acuosa de la presente invención pueden mezclarse fácilmente justo antes del tratamiento, por ejemplo, usando una bolsa médica o un recipiente con dos compartimentos, uno que alberga la disolución madre acuosa y el otro que alberga la disolución de tamponamiento acuosa. Un disolución para infusión o inyección de este tipo sólo necesita ser estable durante unas pocas horas hasta unos pocos minutos. A su vez, esto facilita el uso de concentraciones de levodopa y/o carbidopa superiores a 10 mg/ml al intervalo de pH deseado.

Según una realización, se proporciona una disolución farmacéutica acuosa para su uso en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central (SNC) que comprende al menos 5 mg/ml de levodopa disuelta y que tiene un pH en el intervalo de 3,0 a 8,5. La disolución se proporciona mezclando (a) una disolución madre acuosa que comprende levodopa y (b) una disolución de tamponamiento acuosa para aumentar el pH de dicha disolución madre. La disolución madre acuosa tiene un pH inferior a 2,8 a 25°C. La disolución de tamponamiento acuosa comprende al menos un componente de tampón y tiene un pH de al menos 4,0 a 25°C. La disolución farmacéutica acuosa se administra a un sujeto que padece una enfermedad del sistema nervioso central (SNC) en el plazo de 24 horas, tal como en el plazo de 16 horas, 12 horas, 6 horas, 4 horas, 2 horas, 1 hora, 30 minutos, 20 minutos, 10 minutos, 5 minutos o 1 minuto, desde el mezclado de la disolución madre acuosa y la disolución de tamponamiento acuosa.

La estabilidad de la levodopa disminuye al aumentar la concentración. Por tanto, formulaciones más diluidas serán físicamente estables durante periodos de tiempo más largos. En determinadas realizaciones, la disolución farmacéutica comprende como máximo 10 mg/ml de levodopa y se administra en el plazo de 24 horas desde el mezclado de la disolución madre acuosa y la disolución de tamponamiento acuosa. Estas realizaciones pueden formularse para inyección o infusión.

Sorprendentemente, las propiedades optimizadas de las disoluciones madre y de tamponamiento, junto con la idoneidad para un mezclado rápido, permiten la formación de disoluciones farmacéuticas supersaturadas de levodopa que también contienen carbidopa, a un pH y una osmolalidad fisiológicamente aceptables. Por tanto, en una realización adicional, la disolución farmacéutica acuosa está supersaturada con levodopa.

La supersaturación es un estado de una disolución que contiene más material disuelto del que podría disolverse mediante el disolvente en circunstancias normales a una temperatura dada. La estabilidad a largo plazo de una disolución de este tipo es a menudo relativamente corta, puesto que la disolución supersaturada, desde un punto de vista termodinámico, no está energéticamente favorecida. Sin embargo, la precipitación del soluto requiere tiempo, ya que las moléculas necesitan juntarse y formar el precipitado sin que el agua las rompa. Además, puede ser necesario un evento de nucleación para desencadenar la precipitación. Cuanto mayor sea la molécula, más tiempo se requerirá debido a los principios del movimiento browniano.

En determinadas realizaciones, la concentración de levodopa puede aumentarse hasta el punto de supersaturación. A concentraciones de levodopa superiores a 10 mg/ml, se observa la precipitación de la levodopa. Debido a la menor estabilidad física de las disoluciones sobresaturadas, puede usarse mezclado en línea para garantizar que la disolución permanezca estable tras la administración a un paciente. El uso de mezclado en línea permite el mezclado continuo de la disolución madre acuosa y la disolución de tamponamiento acuosa, seguido por la administración continua de la disolución farmacéutica acuosa resultante en el plazo de 2 horas desde el mezclado de las disoluciones madre. En algunas realizaciones, la disolución farmacéutica acuosa se administra en el plazo de 1,5 horas, 1 hora, 50 minutos, 40 minutos, 30 minutos, 20 minutos, 10 minutos, 5 minutos o 1 minuto, desde el mezclado de la disolución madre acuosa y la disolución de tamponamiento acuosa.

Según una realización, se proporciona una disolución farmacéutica acuosa para su uso en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central (SNC), que comprende al menos 5 mg/ml de levodopa disuelta y que tiene un pH en el intervalo de 3,0 a 8,5, en la que dicha disolución farmacéutica acuosa para infusión o inyección está supersaturada con levodopa.

En una realización adicional, la disolución farmacéutica acuosa se proporciona mezclando (a) una disolución madre acuosa que comprende levodopa y (b) una disolución de tamponamiento acuosa para aumentar el pH de dicha disolución madre. La disolución madre acuosa tiene un pH inferior a 2,8 a 25°C. La disolución de tamponamiento acuosa comprende al menos un componente de tampón y tiene un pH de al menos 4,0 a 25°C.

En alguna realización, la disolución madre acuosa tiene un pH inferior a 2,0, tal como inferior 1,5, 1,0 ó 0,5; preferiblemente el pH de la disolución madre acuosa tiene un pH que está en el intervalo de 0,0 a 2,0, tal como de 0,0 a 1,5, de 0,0 a 1,0 o de 0,0 a 0,5. Opcionalmente, la disolución madre acuosa tiene un pH en el intervalo de 0,0 a 1,0. La disolución madre acuosa puede comprender al menos un ácido fisiológicamente aceptable. En algunas realizaciones, el ácido fisiológicamente aceptable es un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido nítrico. Opcionalmente, el ácido mineral es ácido clorhídrico (HCl); preferiblemente la disolución madre acuosa comprende al menos HCl 30 mM, tal como al menos HCl 50 mM, HCl 100 mM o HCl 150 mM. En algunas realizaciones, el ácido fisiológicamente aceptable es ácido acético. En una realización, el ácido fisiológicamente aceptable es ácido acético, ácido láctico, ácido tartárico, ácido maleico, bicarbonato de sodio o fosfato de sodio. La disolución madre acuosa puede comprender más de un ácido fisiológicamente aceptable. Opcionalmente, la disolución madre acuosa comprende al menos 10 mg/ml de levodopa, tal como al menos 15, 20, 25, 30, 35 ó 40 mg/ml de levodopa.

En algunas realizaciones, la disolución de tamponamiento acuosa tiene un pH entre 4 y 12 a 25°C. El pH de la disolución de tamponamiento acuosa puede estar en el intervalo de 4 a 12, tal como de 4 a 9, tal como de 4 a 7,5, tal como de 4 a 6. La disolución de tamponamiento acuosa puede comprender al menos un componente de tampón que tiene al menos un valor de pKa dentro del intervalo de 3 a 9. Opcionalmente, al menos un componente de tampón tiene al menos un valor de pKa en el intervalo de 5 a 7,5. Opcionalmente, al menos un componente de tampón tiene al menos un valor de pKa en el intervalo de 4 a 6. En algunas realizaciones, el tampón se selecciona del grupo que consiste en ácido adípico, ácido bórico, carbonato de calcio, lactato de calcio, fosfato de calcio, dietanolamina, glicina, ácido maleico, meglumina, metionina, glutamato de monosodio, citrato de potasio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, citrato de sodio dihidratado, lactato de sodio, hidrogenofosfato de disodio dihidratado, fosfato monobásico de sodio, tris(hidroximetil)aminometano o una combinación de los mismos. El componente de tampón puede ser ácido cítrico. Opcionalmente, los componentes de tampón son ácido cítrico y fosfato.

Los detalles de la disolución farmacéutica acuosa proporcionados por cualquiera de los métodos de mezclado anteriores y que comprende al menos 5 mg/ml de levodopa disuelta se explican con más detalle a continuación.

Los pacientes en las etapas tardías de la EP puede requerir hasta 1.000 mg de levodopa al día por vía oral. Una concentración de levodopa en el intervalo de 0,5 a 1,0 mg/ml da como resultado volúmenes de administración de 1 a 2 litros/día. Por tanto, la disolución madre debe comprender preferiblemente al menos 5 mg/ml de levodopa. Sin embargo, una concentración de levodopa de 5 mg/ml es baja para una disolución para infusión destinada para administración parenteral, especialmente si no se incluye ningún inhibidor en la disolución. Una disolución para infusión destinada para infusión subcutánea continua debe incluir un inhibidor y contener al menos 10 mg/ml de levodopa. En las tablas 8 a 20 se resumen una serie de experimentos de mezclado que usan el enfoque de la invención, destacando el efecto del uso de diferentes formulaciones que contienen ácidos, tampones, estabilizadores y otros aditivos. Mezclando las disoluciones madre y de tamponamiento especificadas de la invención, inmediatamente antes de la administración de la disolución para infusión resultante, pueden obtenerse disoluciones para infusión farmacéuticamente aceptables con concentraciones de levodopa de 10 mg/ml y superiores al intervalo de pH deseado. Esto nunca antes se había logrado. Tampoco se ha enseñado en la técnica antes de la invención.

Por tanto, según una realización, la disolución farmacéutica acuosa comprende al menos 5 mg/ml de levodopa disuelta, tal como al menos 6, 7, 8, 9, 10, 15 ó 20 mg/ml de levodopa disuelta. En una realización, la disolución farmacéutica acuosa comprende al menos 5 mg/ml de levodopa disuelta, tal como al menos 6, 7, 8, 9, 10 ó 15 mg/ml de levodopa disuelta. En una realización, la disolución farmacéutica acuosa comprende al menos 5 mg/ml de levodopa disuelta, tal como al menos 6, 7, 8, 9 ó 10 mg/ml de levodopa disuelta. Por tanto, la disolución farmacéutica acuosa puede comprender de 5 a 20 mg/ml de levodopa disuelta, tal como de 5 a 15 mg/ml o de 5 a 10 mg/ml de levodopa disuelta. En algunas realizaciones, la disolución farmacéutica acuosa comprende al menos 10 mg/ml de levodopa disuelta. Por tanto, la disolución farmacéutica acuosa puede comprender de 10 a 20 mg/ml de levodopa disuelta, tal como de 10 a 15 mg/ml o de 15 a 20 mg/ml de levodopa disuelta.

Tal como se describió anteriormente, el pH deseado de la disolución farmacéutica acuosa está en el intervalo de 3,0 a 8,5. Tal como se ilustra mediante la figura 7, este intervalo coincide con una mayor lipofilicidad de levodopa, que es incluso más pronunciada a un pH de desde 3,5, 4, 4,5 ó 5 hasta 5, 5,5, 6,0, 6,5 ó 7,0, lo que da como resultado una mejor distribución pasiva en células y tejidos biológicos, que a su vez aumentará la tasa de absorción y el efecto clínico de las sustancias. En una realización, la disolución farmacéutica acuosa tiene un pH de entre 3,5 y 8,0, tal como entre 4,0 y 7,5, entre 4,0 y 5,0 o entre 4,5 y 7,0. En una realización adicional, la disolución farmacéutica acuosa tiene un pH de entre 4,3 y 4,6. En algunas realizaciones, la disolución farmacéutica acuosa tiene un pH de entre 5,0 y 6,0.

En la tabla 22 se resumen datos intermedios de un ensayo clínico y muestran que una disolución de la invención tiene una alta biodisponibilidad tanto para levodopa como para carbidopa en infusión subcutánea continua. La alta biodisponibilidad para la carbidopa en infusión subcutánea respalda el hallazgo de que la lipofilicidad de un API es de suma importancia para la captación en la sangre del API en cuestión. El pH de la disolución para infusión de la invención es próximo a 5, es decir, en el que la lipofilicidad de la carbidopa es óptima. Por consiguiente, la biodisponibilidad (y la correspondiente captación de carbidopa en el plasma) en infusión subcutánea es de alrededor del 100% en oposición a la biodisponibilidad para la carbidopa del gel intestinal Duodopa, que es de alrededor del 75%. La biodisponibilidad de levodopa, que es de alrededor del 100% tanto para Duodopa como para la disolución para infusión de la invención, puede explicarse por la lipofilicidad de la levodopa, que es óptima a lo largo de un intervalo de pH mucho más amplio (3-8), tal como se ilustra en la figura 7.

Al administrar la disolución poco después del mezclado, pueden obtenerse disoluciones para infusión farmacéuticamente aceptables con concentraciones de levodopa y/o carbidopa incluso mayores en el intervalo de pH deseado.

La tasa aumentada de absorción de levodopa permite que el tratamiento sea personalizado para los pacientes individuales. Dependiendo del estadio de la EP en la que esté un paciente, variará la cantidad de levodopa requerida para lograr un efecto terapéutico. El efecto terapéutico (para un paciente que padece síntomas intermitentes relacionados con la enfermedad de Parkinson) se logra cuando la concentración de levodopa en la sangre alcanza los niveles requeridos por los pacientes en cuestión. En la figura 14 A y B se ilustra la gran diferencia en los niveles de levodopa requeridos por diferentes pacientes. Uno de los pacientes (paciente n.° 101) que padece EP grave requiere concentraciones de levodopa del orden de 5.000-6.000 ng/ml en la sangre, mientras que otro paciente con EP moderada o leve (paciente n.° 103) sólo requiere 1.600-1.700 ng/ml para tener el efecto terapéutico. La cantidad terapéuticamente eficaz necesaria para un paciente que padece EP dependerá de, por ejemplo, el tamaño del sujeto, la salud, la edad y el estadio de la enfermedad de Parkinson en la que está el paciente. La rápida absorción de levodopa y carbidopa en la sangre permite que la velocidad de flujo de la disolución farmacéutica se ajuste hasta que se logre el efecto deseable para cada paciente individual. El ajuste de la velocidad de flujo de la disolución farmacéutica (ajustando la velocidad de flujo de la(s) bomba(s), que están proporcionando la disolución madre y la disolución de tamponamiento al dispositivo de mezclado) permite el control tanto del tiempo de respuesta (el tiempo cuando se inicia la infusión por la mañana fuera de actuación hasta el punto de tiempo cuando, por primera vez, se logra un efecto terapéutico) como de la concentración de los API en la sangre, lo que permite que se minimicen los síntomas intermitentes.

El hecho de que las formulaciones permitan el mezclado instantáneo de las disoluciones madre y de tamponamiento permite un enfoque de administración “en línea” de la invención, en el que las disoluciones madre y de tamponamiento especificadas pueden mezclarse de manera continua y la disolución para infusión resultante puede administrarse de manera continua. Esto es especialmente favorable para infusión subcutánea continua, en la que la disolución para infusión puede mezclarse de manera continua, proporcionando una disolución para infusión completamente nueva, durante el transcurso de la lenta infusión continua. Un enfoque de este tipo no es posible al usar disoluciones o formulaciones conocidas en la técnica anterior, sin embargo las propiedades inherentes de las disoluciones de la invención permiten el rápido mezclado en línea y, debido a la posterior y rápida administración en línea, cualquier degradación de los API se encontrará dentro de los límites de las regulaciones farmacéuticas. En la tabla 21 se resumen resultados para experimentos de mezclado en línea usando disoluciones de la invención y un sistema de mezclado en línea.

En una realización, la disolución farmacéutica acuosa se administra a un sujeto que padece una enfermedad del sistema nervioso central (SNC) en el plazo de 2 horas, tal como en el plazo de 90 minutos, 60 minutos 50 minutos, 40 minutos, 30 minutos, 20 minutos, 10 minutos, 5 minutos o 1 minuto, desde el mezclado de la disolución madre acuosa y la disolución de tamponamiento acuosa.

En una realización, la disolución de tamponamiento acuosa y la disolución madre acuosa se mezclan de manera continua y la disolución farmacéutica acuosa obtenida de ese modo se administra de manera continua al sujeto que padece una enfermedad del sistema nervioso central (SNC).

En una realización, la disolución farmacéutica acuosa se administra a un sujeto que padece una enfermedad del sistema nervioso central (SNC) en el plazo de 1 hora, tal como en el plazo de 50 minutos, 40 minutos, 30 minutos, 20 minutos, 10 minutos, 5 minutos o 1 minuto, desde el mezclado de la disolución madre acuosa y la disolución de tamponamiento acuosa. Según a una realización, la disolución farmacéutica acuosa se administra a un sujeto que padece una enfermedad del sistema nervioso central (SNC) en el plazo de 10 minutos, 8 minutos, 6 minutos, 4 minutos, 2 minutos o 1 minuto, desde el mezclado de la disolución madre acuosa y la disolución de tamponamiento acuosa.

En una realización, la disolución farmacéutica acuosa se administra antes de que el 15% en peso, tal como antes de que el 10% en peso, de la levodopa se haya degradado en la disolución farmacéutica acuosa.

En una realización, el tiempo desde el mezclado de la disolución madre acuosa y la disolución de tamponamiento acuosa hasta la administración de la disolución farmacéutica acuosa a un sujeto que padece una enfermedad del sistema nervioso central (SNC) es más corto que el tiempo desde el mezclado de la disolución madre acuosa y la disolución de tamponamiento acuosa hasta el tiempo cuando el 15% en peso, tal como el 10% en peso, de la levodopa se ha degradado en la disolución farmacéutica acuosa.

Diversos factores pueden influir en la estabilidad de la levodopa y la carbidopa en las disoluciones farmacéuticas acuosas, tales como la concentración y la presencia de otros aditivos en la disolución. En algunas realizaciones, la disolución farmacéutica acuosa es tanto física como químicamente estable durante hasta 24 horas. En otras realizaciones, la disolución farmacéutica acuosa es físicamente estable durante sólo 2 horas y la degradación de los API puede infligir los límites aceptables en el plazo de 30 minutos. La estabilidad de la disolución puede determinarse usando métodos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, un experto en la técnica apreciará que los subproductos tóxicos resultantes de la degradación de los a Pi puede detectarse usando cromatografía de líquidos a alta presión (HPLC). Dependiendo de la estabilidad de la disolución farmacéutica acuosa, son posibles diferentes métodos de mezclado de la disolución madre acuosa y la disolución de tamponamiento acuosa. Por ejemplo, disoluciones farmacéuticas acuosas con un mayor grado de estabilidad pueden mezclarse hasta 24 horas antes de administrar dicha disolución a un paciente. Tales disoluciones pueden proporcionarse en dos compartimentos independientes de una única bolsa separados por una barrera perforable. Una vez que se perfora la barrera, tal como apretando la bolsa, se permite el mezclado de las dos disoluciones. Al apretar la bolsa se permitirá además un mezclado suficiente de las disoluciones, dando lugar a la disolución farmacéutica acuosa, que será suficientemente estable para su administración a un paciente en el plazo de 24 horas. Alternativamente, para las disoluciones farmacéuticas acuosas con un menor grado de estabilidad, puede usarse un enfoque de mezclado en línea para garantizar que el nivel de degradación de los API y la concentración de subproductos tóxicos permanecen en el plazo de un límite aceptable. El mezclado en línea permitirá el mezclado de la disolución madre acuosa y la disolución de tamponamiento acuosa de manera continua, ya que la disolución farmacéutica acuosa resultante se administra de manera continua a un paciente. Este enfoque de mezclado en línea permitirá la administración de disoluciones a un paciente, que de otro modo no estarían disponibles debido a su limitada ventana de estabilidad.

Aunque tanto la disolución madre como la disolución de tamponamiento deben cumplir condiciones de estabilidad y solubilidad suficientes, la disolución farmacéutica acuosa resultante aún debe cumplir los criterios comentados anteriormente (riesgo de precipitación controlable, intervalo de pH adecuado, degradación limitada de los API, contenido limitado de subproductos tóxicos, nivel de osmolalidad aceptable, etc.) para que sea adecuada para administración parenteral. Esto significa que una disolución madre que contiene levodopa optimizada en cuanto a estabilidad puede no ser adecuada para mezclarse con una disolución de tamponamiento ni dar como resultado una disolución farmacéutica acuosa para infusión o inyección adecuada para su uso en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central. Esto se ilustra adicionalmente a continuación. Por tanto, es necesario diseñar específicamente tanto la disolución madre como la disolución de tamponamiento con el fin de que las disoluciones cumplan los parámetros necesarios antes, durante y después del mezclado.

Se conoce bien que valores bajos de pH mejoran la solubilidad. Sin embargo, un valor bajo de pH de la disolución madre requeriría el mezclado con una disolución de tampón alcalino fuerte con el fin de alcanzar un valor de pH que sea preferido para uso clínico. Tal como se muestra, por ejemplo, en la tabla 20, la osmolalidad de la disolución final se vuelve muy alta cuando se usan altas concentraciones o varios aditivos en las disoluciones madre y de tamponamiento. El intervalo de osmolalidad de referencia en humanos normal en el plasma es de aproximadamente 285-295 miliosmoles por kilogramo, y una osmolalidad demasiado alta afectará de manera adversa a la tolerancia local en el cuerpo humano a nivel celular. Por tanto, en una realización, la disolución farmacéutica acuosa tiene una osmolalidad de 50 a 1400 mOsm/kg, preferiblemente de 100 a 1000 o incluso de 200 a 600 mOsm/kg.

Durante los experimentos resumidos en las tablas 1 a 7, se evaluó la estabilidad de la disolución madre. Se descubrió que las disoluciones madre de levodopa con un valor de pH<3 tenían una excelente estabilidad cuando se refrigeraban, sin degradación significativa después de 4 meses. Las disoluciones que contenían levodopa y carbidopa, que tenían un valor de pH superior a 3, mostraron degradación de carbidopa a lo largo del tiempo.

En una realización, la disolución madre acuosa comprende al menos 10 mg/ml de levodopa, tal como al menos 15, 20, 25, 30, 35 ó 40 mg/ml de levodopa. En una realización, la disolución madre acuosa tiene un pH inferior a 2.0, tal como inferior a 1,5, 1,0 ó 0,5. El pH de la disolución madre acuosa puede estar en el intervalo de 0,0 a 2.0, tal como de 0,0 a 1,5, de 0,0 a 1,0 o de 0,0 a 0,5.

Con el fin de proporcionar un pH bajo, la disolución madre acuosa puede comprender un ácido fisiológicamente aceptable, preferiblemente un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido nítrico. En una realización, el ácido fisiológicamente aceptable es HCl. Preferiblemente la disolución madre acuosa comprende al menos HCl 30 mM, tal como al menos HCl 50 mM, HCl 100 mM o HCl 150 mM. En una realización, el ácido fisiológicamente aceptable es ácido acético, ácido láctico, ácido tartárico, ácido maleico, bicarbonato de sodio o fosfato de sodio. La disolución madre acuosa puede comprender más de un ácido fisiológicamente aceptable. En algunas realizaciones, las disoluciones madre acuosas dadas a conocer en el presente documento pueden comprender al menos un estabilizador. El estabilizador puede ser metabisulfito de sodio. El metabisulfito de sodio es un estabilizador preferido, ya que se ha descubierto que tiene un efecto positivo sobre la estabilidad a largo plazo de la disolución madre. El metabisulfito de sodio (también conocido como pirosulfito de sodio) es un compuesto inorgánico de fórmula química Na2S2O5. El metabisulfito de sodio se oxida en el hígado para dar sulfato que se excreta en la orina, mediante lo cual pueden tomarse decenas de miligramos como dosis diaria sin provocar efectos adversos.

Tal como se observa en los experimentos resumidos en la tabla 5, la eliminación de aire de las disoluciones, por ejemplo, la disolución madre acuosa, también tuvo un efecto positivo sobre la estabilidad a largo plazo y la reproducibilidad y uniformidad de los resultados para determinados experimentos. En una realización, se ha eliminado el aire de la disolución madre acuosa; tal como mediante burbujeo de un gas inerte, por ejemplo, nitrógeno, a través de la disolución madre. Según una realización, se eliminó el aire de la disolución de tamponamiento usando un gas inerte, tal como nitrógeno, que se dejó burbujear a través de la disolución.

Incluir un inhibidor de DOPA descarboxilasa es ventajoso en que evita la metabolización de la levodopa en el plasma en la circulación sistémica. Los ejemplos de inhibidores de DOPA descarboxilasa son carbidopa, benserazida, metildopa y DFMD (alfa-difluorometil-DOPA). Según la invención reivindicada, el inhibidor de DOPA descarboxilasa es carbidopa. También se usan inhibidores de COMT, a menudo en combinación con otros medicamentos, en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Los inhibidores de COMT inhiben la acción de la catecol-O-metiltransferasa, una enzima implicada en la degradación de los neurotransmisores. Los ejemplos de inhibidores de COMT son entacapona, tolcapona, opicapona y nitecapona. Los inhibidores de monoamina oxidasas (IMAO) inhiben la actividad de la familia de enzimas monoamina oxidasas (afectando de ese modo a las neuronas dopaminérgicas), que se han usado en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Los ejemplos de IMAO son rasagilina, selegilina y safinamida.

Según la presente invención, la disolución madre comprende al menos un inhibidor de dopa descarboxilasa (DDC) seleccionado del grupo que consiste en carbidopa, tal como carbidopa monohidratada, benserazida, metildopa y DFMD (alfa-difluorometil-DOPA). El inhibidor de la catecol-o-metiltransferasa (COMT) puede seleccionarse del grupo que consiste en entacapona, tolcapona y nitecapona. El inhibidor de la monoamino oxidasa (MAO-B) puede seleccionarse del grupo que consiste en rasagilina, selegilina y safinamida.

La disolución de tamponamiento acuosa se diseña para que coincidan las propiedades de la disolución madre con el propósito de llegar a/después del mezclado de una disolución farmacéutica acuosa con propiedades deseadas (tales como valor de pH deseado, buena capacidad de tamponamiento, mínima degradación de los API) en el plazo de un intervalo de tiempo especificado, contenido mínimo de subproductos tóxicos y nivel aceptable de osmolalidad, etc. Una propiedad importante de la disolución de tamponamiento es aumentar el pH de la disolución mixta mientras se evita la precipitación de los componentes de la disolución madre. En una realización, la disolución de tamponamiento acuosa tiene un pH de al menos 4,0. El pH de la disolución de tamponamiento acuosa puede estar en el intervalo de 4 a 12, tal como de 4 a 9, tal como de 4 a 7,5, tal como de 4 a 6. En una realización, la disolución de tamponamiento acuosa comprende al menos un componente de tampón que tiene al menos un valor de pKa de entre 3 y 9, tal como entre 5 y 7,5.

El pH de los tampones en las regiones ácida o alcalina puede ajustarse añadiendo un ácido fuerte (tal como ácido clorhídrico) o una base fuerte (tal como hidróxido de sodio), respectivamente, al agente de tamponamiento. Alternativamente, puede elaborarse un tampón a partir de una mezcla de un ácido y su base conjugada. Por ejemplo, puede elaborarse un tampón acetato a partir de una mezcla de ácido acético y acetato de sodio. De manera similar, puede elaborarse un tampón alcalino a partir de una mezcla de la base y su ácido conjugado. La capacidad tampón de un agente de tamponamiento está en un máximo local cuando pH = pKa. Disminuye hasta el 33% del valor máximo a pH = pKa ± 1 y hasta el 10% a pH = pKa ± 1,5. Como tal, el intervalo útil de tamponamiento es de aproximadamente pKa ± 1. Al combinar los componentes de tampón con valores de pKa que difieren en tan sólo dos unidades o menos y ajustar el pH, puede obtenerse una amplia gama de tampones. Una capacidad de tamponamiento que sea proporcional a la concentración del agente de tamponamiento da como resultado disoluciones diluidas que tienen una menor capacidad de tamponamiento.

Existen varios componentes de tampón farmacéuticamente adecuados que pueden combinarse para crear disoluciones de tamponamiento adecuadas. Los ejemplos de tales componentes de tampón adecuados son: ácido adípico - pH de acidez/alcalinidad = 2,7 (disolución saturada a 25°C); pH = 3,2 (disolución acuosa al 0,1% p/v a 25°C),

ácido bórico - pH de acidez/alcalinidad = 3,5-4,1 (disolución acuosa al 5% p/v),

carbonato de calcio - pH de acidez/alcalinidad = 9,0 (dispersión acuosa al 10% p/v), lactato de calcio - pH de acidez/alcalinidad = 6,0-8,5 para una disolución acuosa al 10%,

fosfato tribásico de calcio - pH de acidez/alcalinidad = 6,8 (suspensión al 20% en agua),

ácido cítrico monohidratado - pH de acidez/alcalinidad = 2,2 (disolución acuosa al 1% p/v), dietanolamina - pH de acidez/alcalinidad = 11,0 para una disolución acuosa 0,1,

glicina - pH de acidez/alcalinidad = 4 (disolución 0,2 M en agua),

ácido maleico - pH de acidez/alcalinidad = 2 (disolución acuosa al 5% p/v a 25°C),

metionina - pH de acidez/alcalinidad = 5,6-6,1 (disolución acuosa al 1% p/v),

glutamato de monosodio - pH de acidez/alcalinidad = 7,0 (disolución acuosa al 0,2% p/v),

citrato de potasio - pH de acidez/alcalinidad = 8,5 (disolución saturada acuosa),

acetato de sodio - pH de acidez/alcalinidad = 7,5-9,0 (disolución acuosa al 5% p/v),

bicarbonato de sodio - pH de acidez/alcalinidad = 8,3 para una disolución acuosa 0,1 M recién preparada a 25°C,

borato de sodio - pH de acidez/alcalinidad = 9,0-9,6 (disolución acuosa al 4% p/v),

carbonato de sodio- acidez/alcalinidad fuertemente alcalina; pH = 11,4 (disolución acuosa al 1% p/v a 25°C),

citrato de sodio dihidratado - pH de acidez/alcalinidad = 7,0-9,0 (disolución acuosa al 5% p/v),

lactato de sodio - pH de acidez/alcalinidad = 7 para una disolución acuosa,

fosfato dibásico de sodio - pH de acidez/alcalinidad = 9,1 para una disolución acuosa al 1% p/v del material anhidro a 25°C,

fosfato monobásico de sodio - pH de acidez/alcalinidad = 4,1-4,5 para una disolución acuosa al 5% p/v del monohidrato a 25°C,

meglumina - pH de acidez/alcalinidad = 10,5 (disolución acuosa al 1% p/v), y trometamol.

Según otra realización, existen varios componentes de tampón farmacéuticamente adecuados que pueden combinarse para crear disoluciones de tamponamiento adecuadas. Los ejemplos de tales componentes de tampón adecuados son:

ácido adípico - pH de acidez/alcalinidad = 2,7 (disolución saturada a 25°C); pH = 3,2 (disolución acuosa al 0,1% p/v a 25°C),

glicina-pH de acidez/alcalinidad = 4 (disolución 0,2 M en agua),

metionina - pH de acidez/alcalinidad = 5,6-6,1 (disolución acuosa al 1% p/v),

carbonato de sodio - acidez/alcalinidad fuertemente alcalina; pH = 11,4 (disolución acuosa al 1% p/v a 25°C,

lactato de sodio - pH de acidez/alcalinidad = 7 para una disolución acuosa,

El componente de tampón puede ser preferiblemente ácido cítrico, que tiene una polivalente en que sirve como componente de tampón y como estabilizador. Pruebas realizadas por los inventores demuestran claramente el efecto estabilizante del ácido cítrico sobre los API de la invención. El documento US 8.815.950 B2 enseña que no existe efecto estabilizante del ácido cítrico, o al menos es muy bajo, a valores de pH superiores a 4. A pesar de esto, tal como puede observarse en las tablas 14 a 15, el uso de un sistema de dos disoluciones junto con un sistema de tamponamiento de citrato/fosfato proporciona, sorprendentemente, una estabilidad muy buena también para valores de pH superiores a 4.

Se ha notificado que las disoluciones que contienen citrato como agente de tamponamiento pueden ser más propensas a provocar dolor después de la inyección subcutánea que otras varias disoluciones que contienen tampones fisiológicamente aceptables, tales como disoluciones que usan, por ejemplo, histidina como agente de tamponamiento. Habitualmente, la sensación de dolor es más alta justo después de la administración subcutánea, tal como en el plazo de unos pocos minutos de la administración, disipándose el dolor después de eso. Aun así, el dolor provocado por la inyección subcutánea es un estado desagradable que pueden limitar el cumplimiento por parte del paciente.

En la invención, se descubrió que usando una baja concentración (tal como de 30 a 70 mM, preferiblemente de 40 a 60 mM) de sistema de tamponamiento de citrato/fosfato, se mantienen los efectos positivos del citrato a la vez que puede evitarse o minimizarse cualquier sensación de dolor después de la inyección subcutánea.

La invención permite que se incluyan en la disolución de tamponamiento componentes que pueden afectar de manera adversa a la estabilidad de la levodopa y/o carbidopa, puesto que tales componentes permanecerán en contacto con la levodopa y/o carbidopa hasta el mezclado de las disoluciones madre y de tamponamiento. Esto es otra ventaja de la invención, que permite el uso de una gran variedad de componentes que mejoran la estabilidad, reducen la formación de metabolitos tóxicos, etc.

Además, la adición de otro componente de tampón, tal como fosfato a baja concentración, a la disolución de tamponamiento acuosa que ya contiene el componente de tampón ácido cítrico (el término citrato puede usarse más bien considerando el valor alto de pH), a la vez que se mantiene una osmolalidad aceptable de la disolución para infusión final, es altamente ventajoso. Aumenta el intervalo de la capacidad de tamponamiento que cubre todo el intervalo de pH de la invención. Además, y de manera más importante, hace posible que se alcance un valor de pH de la disolución de tamponamiento mayor que si sólo se incluyera citrato. El valor de pH máximo de la disolución de tamponamiento obtenida fue de 6,2 al usar sólo citrato (siendo los valores de pKa del citrato 3,13, 4,76 y 6,40). Además, la adición de fosfato permitió que el valor de pH de la disolución de tamponamiento alcanzara 7,6 (siendo el valor de pKa del fosfato 7,20), a la vez que aún se mantenía una buena capacidad de tamponamiento. Comenzar con un valor de pH más alto permite que la disolución para infusión resultante (después del mezclado) alcance un intervalo de pH de 5,1-5,4. Lo mencionado anteriormente se demuestra por los experimentos expuestos en la sección experimental. Un intervalo de pH de este tipo es óptimo considerando la absorción de los API en el tejido en la infusión subcutánea (tal como se ha propuesto anteriormente en la descripción). Por tanto, en una realización, los componentes de tampón usados son tanto ácido cítrico como fosfato.

En algunas realizaciones, la disolución de tamponamiento acuosa comprende además un solubilizante. El solubilizante puede seleccionarse del grupo que consiste en glutatión, cisteína, HP-beta-ciclodextrina, N-metilpirrolidona (NMP), dimetilacetamida (DMA), colidona, Kolliphor HS 15, PEG 400, propilenglicol, polisorbato 80, glicerina, etanol, Cremophor EL, DMSO, metionina, EDTA, ácido ascórbico, ácido aspártico, cloruro de benzalconio, benzoato de bencilo, cloruro de cetilpiridinio, hidroxipropil betadex, lecitina, hidroxiestearato de macrogol 15, meglumina, fosfolípidos, poloxámero, alquil éteres de polioxietileno, derivado de aceite de ricino de polioxietileno, ésteres de ácidos grados de polioxietilen-sorbitano, pirrolidona, trioleína, succinato de polietilenglicol de vitamina E o mezclas de dos o más de los mismos. En una realización, el solubilizante es HP-beta-ciclodextrina. Tal como puede observarse en las tablas 5, 6 y 16, la HP-beta-ciclodextrina, que tiene una concentración de aproximadamente 75 mg/ml, mejora la estabilidad física.

Tanto la disolución madre acuosa como la disolución de tamponamiento acuosa pueden contener preferiblemente estabilizadores tales como agentes estabilizantes, antioxidantes y conservantes, o una combinación de los mismos. Por tanto, en una realización, la disolución de tamponamiento acuosa comprende además al menos un estabilizador. En una realización adicional, el estabilizador se selecciona de un grupo que contiene agentes estabilizantes, antioxidantes y conservantes, o una combinación de los mismos.

Los agentes estabilizantes pueden seleccionarse del grupo que consiste en bentonita, alginato de calcio, estearato de calcio, carbidopa, tal como carbidopa monohidratada, carboximetilcelulosa de calcio, algarrobo, ciclodextrinas, dextrano, dietanolamina, palmitoestearato de etilenglicol, fructosa, monoestearato de glicerilo, lecitina, hidroxiestearato de macrogol 15, manitol, monoetanolamina, propilenglicol, acetato de sodio, borato de sodio, sorbitol, beta-ciclodextrina de sulfobutil éter, trehalosa, acetato de zinc y similares.

En una realización, el agente estabilizante es un azúcar fisiológicamente aceptable. El azúcar fisiológicamente aceptable puede ser glucosa. En una realización, la concentración de glucosa está en el intervalo de 5 a 100 mg/ml. Además, el azúcar fisiológicamente aceptable puede ser fructosa, dextrano, por ejemplo, dextrano 70, 60 ó 40, o manitol.

Aparte de su efecto estabilizante de la levodopa, tal como se muestra en la tabla 4, la glucosa puede ser adicionalmente ventajosa por sus efectos de reducción del dolor durante la inyección subcutánea. Además, hay indicación de que la glucosa puede actuar como procoagulante leve. Parece que estos efectos ya están presentes a una concentración glucosa más baja, tal como desde 5 hasta 100 mg/ml, lo que es ventajoso, puesto que se ha demostrado que la adición de glucosa aumenta la descomposición de la carbidopa. Estos efectos son especialmente ventajosos cuando se usa glucosa junto con a citrato o un sistema de tamponamiento de citrato/fosfato, puesto que la adición de glucosa puede ayudar a reducir o aliviar el posible dolor o hematoma después de la inyección subcutánea de disoluciones que contienen citrato. Por tanto, en una realización, la concentración de glucosa es de desde 5 hasta 100 mg/ml. En una realización, la disolución farmacéutica no comprende glucosa.

Tal como se muestra en la tabla 15, la glucosa puede tener un efecto desestabilizante sobre la carbidopa. Por consiguiente, en algunas realizaciones, cuando está presente la carbidopa, la concentración de glucosa es limitada. Opcionalmente, cuando está presente la carbidopa, la disolución farmacéutica acuosa no comprende glucosa.

Los antioxidantes pueden seleccionarse del grupo que consiste en alfa-tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, ácido cítrico monohidratado, ácido eritórbico, ácido málico, metionina, monotioglicerol, ácido pentético, metabisulfito de potasio, ácido propiónico, formaldehído-sulfoxilato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio, tiosulfato de sodio y similares.

Los conservantes pueden seleccionarse del grupo que consiste en anhidro, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, ácido benzoico, ácido bórico, bronopol, butilenglicol, acetato de calcio, lactato de calcio pentahidratado, cetrimida, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol, clorocresol, ácido cítrico monohidratado, cresol, dextrano, ácido edético, parahidroxibenzoato de etilo, glicerol, imidurea, parahidroxibenzoato de metilo, monotioglicerol, fenol, fenoxietanol y alcohol feniletílico.

La carbidopa se usa como estabilizador de la levodopa en la disolución madre, en la que tiene un efecto doble, ya que también sirve como inhibidor.

El metabisulfito de sodio es otro estabilizador preferido que puede usarse en la disolución madre, en la que mejora la solubilidad y disminuye la degradación de los API y la formación de subproductos tóxicos. El metabisulfito de sodio (también conocido como pirosulfito de sodio) es un compuesto inorgánico de fórmula química Na2S2O5. El metabisulfito de sodio se oxida en el hígado para dar sulfato que se excreta en la orina, mediante lo cual pueden tomarse decenas de miligramos como dosis diaria sin provocar efectos adversos.

El uso de mezclado en línea de la disolución para infusión puede cumplir las demandas de un producto farmacéutico siempre que la degradación de los API esté dentro de los límites estipulados después de menos de 90 minutos, tal como menos de 50, 20, 10 ó 1 minuto desde el momento del mezclado de las disoluciones hasta el momento de la infusión de la disolución al tejido del paciente. Esta ventana estable de supersaturación permite el uso de concentraciones de levodopa más altas, reduciendo de ese modo los volúmenes de infusión.

En una realización preferida, la disolución farmacéutica acuosa se proporciona mediante el mezclado de I) y II), en la que I) es una disolución madre acuosa que tiene un pH inferior a 2,8 a 25°C, que comprende: a) agua estéril, b) levodopa, c) al menos un inhibidor de enzimas, d) al menos un ácido fisiológicamente aceptable, e) al menos un estabilizador fisiológicamente aceptable, en la que la disolución madre se burbujea con nitrógeno después del mezclado; II) es una disolución de tamponamiento acuosa que tiene un pH de al menos 4,0 a 25°C, que comprende: f) agua estéril, g) al menos un componente de tampón fisiológicamente aceptable, h) al menos un estabilizador y/o solubilizante fisiológicamente aceptable. La disolución farmacéutica acuosa puede estar sobresaturada y administrarse a un sujeto que padece una enfermedad del sistema nervioso central (SNC) en el plazo de 24 horas, tal como en el plazo de 16 horas, 12 horas, 6 horas, 4 horas, 2 horas, 1 hora, 30 minutos, 20 minutos, 10 minutos, 5 minutos o 1 minuto, desde el mezclado de la disolución madre acuosa y la disolución de tamponamiento acuosa.

Un ejemplo de una composición específica de este tipo, que comprende 10 mg/ml de levodopa y 1,25 mg/ml (1:8) de carbidopa, se prepara mezclando I) y II), en la que I) es una disolución madre acuosa de 1000 ml que contiene: a) 963 g de agua purificada, b) 43,3 g HCl de 5 M, en la que la disolución se purga con nitrógeno, c) 20 g de levodopa micronizada, d) 2,71 g de carbidopa monohidratada (equivalente a 2,5 g de carbidopa), en la que la disolución se purga una vez más con nitrógeno; II) es una disolución de tamponamiento acuosa que contiene: e) 968 g de agua purificada, f) 64,7 g de citrato de trisodio dihidratado, g) 3,56 g de hidrogenofosfato de disodio dihidratado, h) 3,67 g de HCl 1 M.

Con más detalle, esta composición se prepara usando los siguientes componentes, etapas y métodos: se preparó una disolución madre de 20 mg/ml de levodopa y 2,5 mg/ml de carbidopa de 1000 ml de la siguiente manera: se vertieron 963 g de agua en un frasco Duran equipado con un agitador magnético, tras lo cual, se añadieron 43,3 g de ácido clorhídrico (HCl) 5 M, tras lo cual, se purgó la disolución con nitrógeno hasta que el contenido de oxígeno residual era <0,1 ppm, tras lo cual, se añadieron 20 g de levodopa micronizada, tras lo cual, se añadieron 2,71 g de carbidopa monohidratada (equivalente a 2,5 g de carbidopa). Se agitó la disolución resultante, usando el agitador magnético, hasta que se disolvieron todas las sustancias en la disolución. Se midió que el pH era de aproximadamente 1. Se purgó de nuevo la disolución con nitrógeno hasta que el contenido de oxígeno residual era <0,1 ppm. Se preparó una disolución de tamponamiento de la siguiente manera: se vertieron 968 g de agua en un frasco Duran equipado con un agitador magnético, tras lo cual, se añadieron 64,7 g de citrato de trisodio dihidratado, tras lo cual, se añadieron 3,56 g de hidrogenofosfato de disodio dihidratado, tras lo cual, se añadieron 3,67 g de ácido clorhídrico HCl 1 M, tras lo cual, se agitó la disolución, usando el agitador magnético, hasta que se disolvió todo el material. Se midió el pH y se ajustó a 7,6 usando HCl 1 M (en el caso de que la disolución fuera demasiado básica) e hidróxido de sodio (NaOH) 1 M (en el caso de que la disolución fuera demasiado ácida).

En Pedro Chana et al., se presenta un estudio de estabilidad de la carbidopa. El estudio confirmó que la carbidopa en disolución es un compuesto inestable y se degrada de manera natural a lo largo de un periodo corto. Ningún factor medioambiental estudiado redujo la degradación ni mantuvo la estabilidad a lo largo de 24 h, y se observó un perfil de degradación de la carbidopa de casi el 50% en una disolución acuosa de levodopa y carbidopa a lo largo de 24 h. La degradación de los API, desde el momento en que se produce el producto farmacéutico hasta el momento en el que se administra al paciente, debe estar dentro de límites dados. A menudo, la degradación de la concentración de cada API debe ser inferior al 10% de su valor original, de manera preferible, sustancialmente inferior. Como tal, la degradación de los API está lejos de ser sólo un problema de vida útil de almacenamiento, sin embargo puede representar un impedimento regulatorio para su registro como producto farmacéutico. De hecho, es posible que varias disoluciones de levodopa y carbidopa prometedoras en la técnica no puedan registrarse como productos farmacéuticos.

La carbidopa se degrada para dar subproductos tóxicos tales como hidrazina y 3,4-dihidroxifenilacetona (DHPA). La tabla 7 presenta la degradación química de la levodopa y carbidopa a lo largo del tiempo. En otros experimentos, tales como los resumidos en la tabla 15, se presentan la estabilidad física a corto plazo, la degradación de la levodopa y carbidopa y la formación de DHPA.

En una realización, la degradación de la levodopa en la disolución farmacéutica acuosa es inferior al 15% después de 1 minuto, tal como después de 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60 ó 90 minutos después del mezclado de la disolución madre y la disolución de tamponamiento acuosa.

En una realización adicional, la disolución farmacéutica acuosa comprende carbidopa, en la que la degradación de la carbidopa es inferior al 15% después de 1 minuto, tal como después de 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60 ó 90 minutos desde el momento del mezclado de la disolución madre y la disolución de tamponamiento acuosa. En determinadas realizaciones, la degradación de la levodopa en la disolución farmacéutica acuosa es inferior al 15% hasta 24 horas, tal como hasta 16, 8, 6, 4, 3 ó 2 horas desde el momento del mezclado de la disolución madre y la disolución de tamponamiento acuosa.

En una realización adicional, la disolución farmacéutica acuosa comprende carbidopa, en la que la degradación de carbidopa la es inferior al 15% hasta 24 horas, tal como hasta 16, 8, 6, 4, 3 ó 2 horas desde el momento del mezclado de la disolución madre y la disolución de tamponamiento acuosa.

En una realización, la disolución farmacéutica acuosa comprende carbidopa, en la que la disolución farmacéutica acuosa se administra antes de que el 15% en peso, tal como antes de que el 10% en peso, de la carbidopa se haya degradado en la disolución farmacéutica acuosa.

En una realización, la disolución farmacéutica acuosa comprende carbidopa y el tiempo desde el mezclado de la disolución madre acuosa y la disolución de tamponamiento acuosa hasta la administración de la disolución farmacéutica acuosa a un sujeto que padece una enfermedad del sistema nervioso central (SNC) es más corto que el tiempo desde el mezclado de hasta que el 15% en peso, tal como el 10% en peso, de la levodopa o carbidopa se haya degradado en la disolución farmacéutica acuosa.

En una realización adicional, el nivel de DHPA (3,4-dihidroxifenilacetona) es inferior al 5% en mg de carbidopa (CD) y el nivel de hidrazina es inferior al 1% en mg de carbidopa (CD) después de 1 minuto, tal como después de 5, 10, 20, 30, 40, 50 ó 60 minutos desde el momento del mezclado de la disolución madre y la disolución de tamponamiento acuosa.

La levodopa se usa principalmente para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, también se han tratado otros trastornos relacionados con la dopamina usando la levodopa, tal como el síndrome de las piernas inquietas. En una realización, la enfermedad del SNC se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Parkinson, parkinsonismo atípico, enfermedad de Alzheimer, síndrome de las piernas inquietas (SPI) y el grupo de enfermedades mentales neurológicas; preferiblemente, la enfermedad del SNC es enfermedad de Parkinson.

En una realización adicional, la enfermedad del SNC es enfermedad de Parkinson en fase de complicación. La disolución también puede ser beneficiosa para otros trastornos, tales como otros trastornos del movimiento (distonía, parálisis supranuclear progresiva [PSP], síndrome maligno por neurolépticos [NMS], trastornos psiquiátricos primarios (esquizofrenia, trastornos del estado de ánimo, trastornos de personalidad), trastornos endocrinos (diabetes mellitus, obesidad esencial, hipopituitarismo), enfermedad hepática (cirrosis alcohólica, esteatohepatitis, encefalopatía hepática), enfermedades cardiovasculares y asma.

Tal como se describió anteriormente, las propiedades únicas de la disolución farmacéutica acuosa, tales como el intervalo de pH fisiológicamente aceptable y la alta concentración de levodopa, la hacen adecuada para su uso como disolución farmacéutica para infusión o inyección. Aunque puede ser ventajoso inyectar una gran cantidad de disolución durante un corto intervalo de tiempo para alcanzar rápidamente un alto nivel terapéutico de levodopa, el mejor efecto del tratamiento se alcanza usando la administración continua, puesto que se ha demostrado que evita varios de los efectos secundarios del uso prolongado de levodopa.

La infusión subcutánea es una vía de administración adecuada, ya que es una técnica bien probada y conocidas por ser altamente eficaz para los medicamentos (tales como insulina y morfina) que requieren su administración mediante tasas de infusión bajas. El tejido subcutáneo tiene pocos vasos sanguíneos, lo que da como resultado una baja tasa de absorción sostenida. Por tanto, en una realización, la disolución farmacéutica acuosa es una disolución farmacéutica para infusión o inyección y, en una realización adicional, la disolución es para administración continua. En una realización adicional, la disolución es para administración parenteral. En una realización adicional, la administración parenteral es administración subcutánea, intravenosa, intraarterial, intraósea, intramuscular, intracerebral, intracerebroventricular o intratecal, siendo el modo de administración inyección o infusión. La administración parenteral puede ser administración subcutánea. Opcionalmente, la administración parenteral es administración intravenosa. En una realización, la administración parenteral es continua durante hasta 24 horas, tal como de 0,1 a 4 horas, tal como de 4 a 6 horas, tal como de 6 a 8 horas, tal como de 8 a 12 horas, tal como de 12 a 16 horas y tal como de 16 a 20 horas. En una realización, la disolución está destinada para inyección.

Tal como se describió anteriormente, las disoluciones para infusión descritas en la patente JP 54105221 y en la solicitud de patente WO 2012/066538 A1 tienen todas ellas valores de pH en el intervalo de 9 a 10. Por tanto, no son adecuadas para administración parenteral continua. Estudios clínicos llevados a cabo sobre el producto descrito en el documento WO 2012/066538 A1 muestran que los niveles terapéuticos de levodopa en el plasma (en pacientes que padecen EP en fase de complicación) no se alcanzan hasta de 6 a 8 horas después del inicio del tratamiento. En oposición a esto, estudios farmacocinéticos realizados sobre pacientes con E^pen fase de complicación, usando la presente invención, sugieren que los niveles terapéuticos de levodopa pueden alcanzarse en el plazo de menos de una hora desde el momento en el que comienza la administración. Pueden contribuir varios factor a esto, sin embargo es probable que el intervalo de pH de la disolución de la invención aumente la tasa de absorción y el efecto clínico de la levodopa. En una realización de la invención, se alcanza un nivel terapéutico, cuando se tratan síntomas intermitentes en pacientes que padecen enfermedad de Parkinson en fase de complicación, en el plazo de menos de 3 horas, tal como en el plazo de 2 horas, 1 hora, 50 minutos, 40 minutos, 30 minutos, 20 minutos o 10 minutos desde el momento en el que comienza la administración.

Además, la rápida respuesta a la invención permite ajustar las concentraciones en plasma de levodopa (cambiando la tasa de infusión) para cumplir las variaciones a corto plazo en la necesidad de levodopa de los diferentes pacientes con EP. En una realización adicional de la invención, puede ajustarse el nivel en plasma de levodopa, ajustando la tasa de infusión, en el plazo de un periodo de tiempo lo suficientemente corto como para minimizar los síntomas intermitentes de pacientes individuales para los que la necesidad de levodopa varía. En las figuras 12 y 13 se muestran los niveles promedio en sangre y plasma de levodopa y carbidopa de tres pacientes. Tal como puede observarse, la disolución de la invención puede alcanzar rápidamente y mantener el nivel terapéutico deseado.

También son posibles otras vías de administración, tales como el uso de la disolución de la invención para su administración al duodeno. Sin embargo, tal como se señaló anteriormente, la administración a través del duodeno requiere normalmente una sonda a través de la pared abdominal. En una realización, la disolución farmacéutica acuosa está destinada para administración enteral, preferiblemente administración duodenal.

El hecho de que las formulaciones de la invención permitan el mezclado instantáneo de las disoluciones madre y de tamponamiento permite el uso de un sistema de administración “en línea”. En la tabla 21 se resumen los resultados de experimentos de mezclado en línea usando disoluciones de la invención y un sistema de mezclado en línea. La degradación de los API y los niveles de DHPA están dentro de los límites estipulados incluso mucho después del mezclado de las disoluciones madre y de tamponamiento.

En una realización adicional, se proporciona un kit para proporcionar la disolución farmacéutica acuosa para su uso en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central (SNC). Tal como ya se ha indicado, la disolución farmacéutica acuosa comprende al menos 5 mg/ml de levodopa disuelta y tiene un pH en el intervalo de 3,0 a 8,5. En algunas realizaciones, el kit comprende:

(a) una disolución madre acuosa que comprende levodopa y el inhibidor de dopa descarboxilasa (DDC) carbidopa, teniendo dicha disolución madre acuosa un pH inferior a 2,8 a 25°C;

(b) una disolución de tamponamiento acuosa para aumentar el pH de dicha disolución madre acuosa, que comprende un componente de tampón y que tiene un pH de al menos 4,0 a 25°C.

En algunas realizaciones, el kit comprende:

(a) una disolución madre acuosa que comprende levodopa y el inhibidor de dopa descarboxilasa (DDC) carbidopa, teniendo dicha disolución madre un pH superior o igual a 8,0 a 25°C; y

(b) una disolución de tamponamiento acuosa para disminuir el pH de dicha disolución madre, que comprende un componente de tampón y que tiene un pH no superior a 6,0 a 25°C.

La disolución madre acuosa del kit puede ser cualquiera de las disoluciones madre acuosas dadas a conocer en el presente documento. La disolución de tamponamiento acuosa puede ser cualquiera de las disoluciones acuosas de tamponamiento dadas a conocer en el presente documento.

En algunas realizaciones, cualquiera de los kits anteriores comprende además:

(c) medio 1 de mezclado para mezclar dichas disoluciones a) y b); y

(d) medio 2 de salida para transportar dicha disolución mixta de la etapa c).

El medio de salida puede ser un conector, tal como un acoplador o adaptador. Para la administración, el medio de salida puede comprender o estar conectado a un medio 20 de inyección o infusión, tal como una aguja de jeringa. La aguja puede estar fabricada de plástico para minimizar las reacciones químicas entre el material de la aguja y la disolución farmacéutica acuosa mixta y/o aumentar la comodidad del paciente durante la administración de la disolución farmacéutica acuosa mixta.

La disolución farmacéutica acuosa puede ser una disolución farmacéutica para infusión o inyección. Por tanto, el medio de inyección o infusión se selecciona según el modo de administración. La disolución farmacéutica acuosa puede ser para administración continua. Puede ser para administración parenteral. En una realización adicional, la administración parenteral farmacéutica acuosa es administración subcutánea, intravenosa, intraarterial, intraósea, intramuscular, intracerebral, intracerebroventricular o intratecal, siendo el modo de administración inyección o infusión. En algunas realizaciones, la administración parenteral es administración subcutánea. La administración parenteral también puede ser administración intravenosa.

En una realización, el kit es para su uso en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central (SNC). Los compartimentos para las disoluciones madre y de tamponamiento pueden prensarse como dos partes en una bolsa (tal como se observa en la figura 11A) o por separado. Al colgar la bolsa, la disolución puede alimentarse por gravedad a través del medio 1 de mezclado al medio 2 de salida. Al usar compartimentos herméticamente sellados, pueden obtenerse esterilidad, facilidad de uso, control mejorado y menores costes totales. También puede usarse un regulador de flujo, tal como una pinza de rueda, para controlar la velocidad de flujo.

Según una versión simplificada alternativa de la realización, las disoluciones acuosas madre y de tamponamiento pueden prensarse como dos partes en una bolsa una barrera extraíble o temporal entre las dos partes. Por ejemplo, tal como puede observarse en la figura 14, las dos partes pueden estar separadas por una barrera 31 perforable, que puede retirarse presionando las dos partes juntas, dando como resultado una bolsa que comprende sólo una parte que contiene las dos disoluciones entremezcladas, y un medio 2 de salida. Si es así, se facilita el mezclado al apretar la bolsa, que mueve las disoluciones alrededor de la bolsa, lo que permite el mezclado de las disoluciones madre y de tamponamiento. Una realización es este tipo es posible debido al hecho de que las disoluciones madre y de tamponamiento permiten un procedimiento de mezclado sencillo. A continuación, puede facilitarse la administración mediante una única bomba (o posiblemente administración por gravedad) al paciente dentro del límite de tiempo para la disolución. La disolución resultante también podría inyectarse directamente como una inyección en bolo. Sin embargo, esta realización simplificada puede no ser óptima para disoluciones metaestables, tales como disoluciones supersaturadas. Además, se prolonga el tiempo desde el mezclado hasta la administración. Aun así, una realización simplificada de este tipo puede ser aceptable en algunos entornos clínicos.

El uso de una bomba permite el control preciso de la velocidad de flujo y la cantidad total administrada. Según una realización, se usa una bomba 4 para transportar las disoluciones a y a través del medio de mezclado hasta el medio de salida. En la figura 11B se muestra una ilustración esquemática de un sistema de este tipo. En un kit de este tipo, el medio de mezclado comprende dos compartimentos 3A, 3B, una bomba 4 y una cámara 10 de mezclado, en el que un primer compartimento 3A contiene la disolución madre acuosa y un segundo compartimento 3B contiene la disolución de tamponamiento acuosa. Una bomba 4 está dispuesta para transportar las disoluciones desde los compartimentos 3A, 3B hasta la cámara 10 de mezclado. La cámara 10 de mezclado está dispuesta para proporcionar el mezclado de la disolución madre acuosa recibida y la disolución de tamponamiento acuosa recibida, y en el que la bomba 4 está dispuesta además para transportar las disoluciones farmacéuticas acuosas mixtas desde la cámara de mezclado hasta el medio 2 de salida.

El medio 1 de mezclado puede comprender dos bombas 4, estando conectada la primera bomba 4 al primer compartimento 3A y estando conectada la segunda bomba 4 al segundo compartimento 3B. Esto permite el control preciso de la velocidad de flujo y la cantidad total administrada por cada bomba, lo que permite el uso de diferentes razones de mezclado de la disolución madre y la disolución de tamponamiento. Puesto que se usa un sistema de tamponamiento, el pH de la disolución mixta cambiará muy lentamente desde el punto de equilibrio del tampón, siempre que el tampón tenga capacidad de tamponamiento. En una realización, la razón de la disolución madre con respecto a la disolución de tamponamiento es de desde 10:1 hasta 1:10, tal como desde 5:1 hasta 1:5, tal como desde 2:1 hasta 1:2, tal como 1:1.

Puede usarse cualquier bomba adecuada para infusión controlada. Incluye cualquier sistema adecuado para mover fluidos, tal como sistemas que usan vacío o potencia osmótica. En una realización, la bomba 4 es una bomba de jeringa, una bomba volumétrica, una bomba peristáltica o una bomba ambulatoria.

En una realización, el kit comprende además tubos 5A, 5B, 5C. Los compartimentos 3A, 3B de disolución pueden estar conectados a la cámara 10 de mezclado mediante un primer tubo 5A y un segundo tubo 5B y la cámara de mezclado puede estar conectada al medio 2 de salida mediante un tercer tubo 5C. Experimentos realizados verificaron que los tubos y/o compartimentos no transparentes pueden limitar la degradación de la levodopa y/o carbidopa. Esto sugiere que las reacciones de degradación pueden fotoinducirse en cierta medida. Los recipientes 3A, 3B y/o los tubos 5A, 5B, 5C pueden ser no transparente o absorbentes de UV.

En determinados diseños, tales como cuando todo el medio 1 de mezclado se ubica en una placa o un chip, la cámara 10 de mezclado puede estar conectada directamente, sin usar tubos, a los compartimentos 3A, 3B que contienen la disolución madre acuosa y la disolución de tamponamiento acuosa. De manera similar, el medio 1 de mezclado puede estar conectado directamente, sin usar tubos, al 2 medio de salida. Este también puede ser el caso si el medio de mezclado está integrado en una bolsa, tal como se muestra en la figura 11A.

Existen o pueden desarrollarse varios tipos diferentes de cámaras 10 de mezclado, incluyendo conectores 11 en Y que combinan dos disoluciones en una en una zona de unión, para formar canales con una forma que mezcla de manera activa las disoluciones. Por tanto, en una realización, la cámara 10 de mezclado es un conector 11 en Y de 2 vías. En una realización adicional, el conector 11 en Y de 2 vías es un “conjunto de conectores en Y’ de 2 vías”. Un ejemplo de un conector de este tipo que puede usarse en un sistema en línea es el conector 11 en Y de 2 vías de Becton, Dickinson and Company, o un dispositivo similar.

En alguna realización, el mezclado de la disolución madre y la disolución de tamponamiento puede realizarse, en condiciones específicas, en un medio de mezclado constituido por un acoplamiento en y con una cámara de mezclado a la que se conducen la disolución madre y la disolución de tamponamiento a través de dos tubos de plástico alimentados por dos bombas (o preferiblemente una bomba proporcionada con dos recipientes y dos pistones que funcionan mediante un motor eléctrico) que contienen la disolución madre y la disolución de tamponamiento, respectivamente, a partir de la cual se alimenta la disolución para infusión mixta resultante al sitio de infusión a través de un tubo de plástico. La disolución mixta resultante puede ser inestable, que puede ser el resultado de que la disolución mixta esté sobresaturada, a una concentración de levodopa cercana o superior a 10 mg/ml, y de que los API precipiten. Puede introducirse medidas especiales que comprenden la optimización de las formulaciones, los métodos y los dispositivos.

Por tanto, realizaciones específicas pueden incluir:

1. La disolución madre que contiene los API que se burbujea con nitrógeno durante la producción.

2. La velocidad de flujo de la disolución para infusión que es limitada (normalmente 1,4-10,0 ml/h), en la que una velocidad de flujo demasiado baja puede dar como resultado la precipitación inmediata.

3. Los tubos de plástico que están protegidos de la luz UV.

4. El acoplamiento en y que se proporciona con una cámara de mezclado, en el que es necesario optimizar el tamaño de la cámara de mezclado dadas la composición de la disolución madre y la disolución de tamponamiento y la velocidad de flujo.

5. La longitud total de los tubos de plástico que se optimiza considerando los siguientes parámetros:

Preferiblemente, no debe superarse la longitud del tubo de plástico (l), desde la salida del medio de mezclado hasta la aguja de infusión, expresada en mm:

1 = (L x 200 x t ) ./. (D2 x j t x 3 x c x h )

en la que,

L = la cantidad máxima de levodopa requerida durante un día por un grupo de pacientes, expresada en mg t = el tiempo máximo, que puede permitirse desde el mezclado hasta la infusión en vista de la degradación de los API permitida, expresado en segundos

D = el diámetro de los tubos de plástico, expresado en mm

c = la concentración de levodopa, expresada en mg/ml

h = el tiempo de tratamiento al día para el grupo de pacientes en cuestión

El mezclado también puede fomentarse de manera activa moviendo los fluidos a través de determinadas formas de canales, tales como canales con forma de espiral a través de los que se conduce la disolución farmacéutica acuosa mixta, mediante lo cual se potencia el mezclado debido a las fuerzas centrífugas aplicadas sobre la disolución cuando se transporta a través del canal. En una realización, la cámara 10 de mezclado está constituida por/contiene un canal 12 con forma de espiral para mezclar las dos disoluciones. Otras formas pueden ser un mezclador 13 tipo Venturi, es decir, un canal que usa una sección constreñida para provocar un efecto Venturi para facilitar el mezclado. El mezclado también puede utilizar una herramienta de mezclado activo. En una realización, la cámara 10 de mezclado contiene una herramienta 14 motorizada de mezclado, tal como un pistón, un husillo, un propulsor o un dispositivo similar. En las figuras 11 A-D se resumen gráficamente medios de mezclado.

Para facilitar el uso fácil del kit, las disoluciones madre y de tamponamiento requieren recipientes de almacenamiento adecuados. Normalmente, las disoluciones medicinales para infusión se almacenan en un sistema cerrado para prevenir el contacto de la disolución contenida con la atmósfera. Preferiblemente, el recipiente de la disolución también debe poder soportar la esterilización en autoclave para la disolución contenida. En una realización de la invención, los recipientes son jeringas, bolsas, frascos o casetes.

Una disolución adecuada para administración parenteral no debe contener contaminantes, tales como partículas de la cristalización o precipitación. Por tanto, es ventajoso filtrar la disolución para infusión antes de la administración. Existen o pueden usarse varios tipos de filtros diferentes conocidos en la técnica, tales como filtros microbiológicos o filtros de partículas. En una realización, el kit comprende además un filtro 6, tal como un filtro microbiológico o un filtro de partículas, para filtrar la disolución antes de la administración parenteral. El filtro 6 se dispone aguas abajo de la cámara 1 de mezclado.

Para facilitar una movilidad aumentada para un paciente usando un kit, es ventajoso proporcionar un kit de un tamaño conveniente. El kit puede tener compartimentos 3A, 3B de la disolución de un volumen que permita su uso continuo durante todo el día. Alternativamente, los compartimentos 3A, 3B de la disolución pueden ser relativamente pequeños y reemplazarse a lo largo del día. Por tanto, en una realización, el volumen de los recipientes es suficiente para permitir tratar a un sujeto que padece una enfermedad del sistema nervioso central (SNC) de manera continua durante al menos 4 horas, tal como de 4 a 6 horas, tal como de 6 a 10 horas, tal como de 10 a 16 horas, tal como de 16 a 24 horas. En una realización, los compartimentos 3A, 3B pueden reemplazarse o rellenarse, preferiblemente reemplazarse. En una realización adicional, los compartimentos 3A, 3B pueden rellenarse o reemplazarse incluso durante la administración continua. En una realización, el volumen de los recipientes es de 10 a 1000 ml por recipiente, tal como de 50 a 500 ml por recipiente, tal como de 100 a 250 ml por recipiente.

Al usar compartimentos 3A, 3B reemplazables, el tratamiento puede ser continuo mientras que los compartimentos 3A, 3B se reemplacen cuando estén vacíos. En una realización, los compartimentos 3A, 3B pueden reemplazarse por nuevos compartimentos 3A, 3B dos veces, 3 veces, 4 veces, 5 veces o 6 veces durante un periodo de 24 horas, lo que permite el tratamiento de un sujeto de manera continua durante 24 horas. En una realización, el periodo de tiempo requerido para reemplazar los compartimentos 3A, 3B es inferior a 10 minutos, tal como 8 minutos, 6 minutos, 3 minutos o 1 minuto.

Para permitir flexibilidad, un kit puede comprender un medio 7 de control. Este puede ser simplemente un control de encendido/apagado para las bombas 4, pero también puede facilitar el control de la velocidad de infusión, y puede controlar la composición de la disolución mixta variando la razón de disolución madre con respecto a disolución de tamponamiento. Por tanto, en una realización, el kit comprende además un medio 7 de control para controlar la velocidad de flujo de la(s) bomba(s) 4. Por tanto, puede controlarse la velocidad de infusión, la duración de la infusión y/o, en el caso de que se usen dos bombas 4, cambiar la razón de disolución madre a disolución tampón. En una realización adicional, el kit contiene además una batería para alimentar los componentes activos, tal como bomba(s) 4, cámara 10 de mezclado y/o medio 7 de control. El medio 7 de control también puede incluir características de seguridad para evitar peligros, tales como flujo incontrolado (que provoca una sobredosis), falta incontrolada de flujo (que provoca una dosis insuficiente), flujo inverso (puede extraer sangre de un paciente) y aire en la tubería (puede provocar una embolia gaseosa). Además, la bomba 4 y/o el medio 7 de control no tiene preferiblemente ningún punto de fallo, es decir, ningún motivo de fallo debe provocar que la bomba no funcione correctamente sin desencadenar una indicación de error (audible). El medio 7 de control también puede almacenar un registro electrónico interno de los eventos de la terapia.

Para permitir el uso fácil del kit en cualquier ubicación, el kit también puede comprender otros componentes que sea útiles durante el uso. En una realización, el kit comprende además un par de guantes quirúrgicos, toallitas de limpieza, un desinfectante. En una realización adicional, el kit comprende un manual.

Según la invención, también se proporciona un conjunto para proporcionar una disolución farmacéutica acuosa. En algunas realizaciones, el conjunto comprende: una disolución madre acuosa que tiene un pH inferior a 2,8 a 25°C. La disolución madre comprende agua estéril, levodopa, al menos un inhibidor de enzimas, al menos un ácido fisiológicamente aceptable y al menos un estabilizador. La disolución madre se burbujea preferiblemente con nitrógeno después de prepararse. El conjunto comprende además una disolución de tamponamiento acuosa que tiene un pH de al menos 4,0 a 25°C. La disolución de tamponamiento acuosa comprende: agua estéril, al menos un componente de tampón y al menos un estabilizador y/o solubilizante.

En realizaciones adicionales, el conjunto puede comprender cualquiera de las disoluciones madre y disoluciones de tamponamiento descritas anteriormente, o las características de estas disoluciones. Según una realización, la invención se refiere a un método para preparar de manera continua una disolución farmacéutica acuosa para su uso en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central (SNC), siendo la disolución farmacéutica acuosa adecuada para administración parenteral o enteral continua. El método comprende: mezclar de manera continua un flujo de una disolución madre que comprende levodopa, teniendo dicha disolución madre un pH inferior a 2,8 a 25°C, y un flujo de una disolución de tamponamiento acuosa, teniendo dicha disolución de tamponamiento un pH de al menos 4,0 a 25°C, obteniendo de manera continua de ese modo a partir de dicho mezclado un flujo continuo de una disolución farmacéutica acuosa. La disolución farmacéutica acuosa comprende al menos 5 mg/ml de levodopa disuelta, tal como al menos 6, 7, 8, 9, 10, 15 ó 20 mg/ml de levodopa disuelta; preferiblemente estando la concentración de levodopa en el intervalo de 5 a 20 mg/ml de levodopa disuelta, tal como en el intervalo de 5 a 15 mg/ml o de 5 a 10 mg/ml de levodopa disuelta.

El hecho de preparar las formulaciones de manera continua permite un enfoque de administración “en línea” en la invención, en el que las disoluciones madre y de tamponamiento especificadas pueden mezclarse de manera continua y la disolución para infusión resultante puede administrarse de manera continua. Esto es especialmente favorable para la infusión subcutánea continua, en la que la disolución para infusión puede mezclarse de manera continua, proporcionando un disolución para infusión completamente nueva, durante el transcurso de la lenta infusión continua. Debido a la preparación continua seguido por la rápida administración en línea, cualquier degradación de los API estará dentro de los límites de las regulaciones farmacéuticas.

En realizaciones adicionales, el método para preparar de manera continua una disolución farmacéutica acuosa para su uso en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central (SNC) puede comprender cualquiera de las disoluciones farmacéuticas acuosas, disoluciones madre y disoluciones de tamponamiento descritas anteriormente, o cualquiera de las características de estas disoluciones. Los aspectos preferidos de las diversas disoluciones se han comentado anteriormente en el presente documento.

Según una realización, la invención se refiere a un método para tratar enfermedades del sistema nervioso central (SNC). En algunas realizaciones, el método comprende: mezclar de manera continua un flujo de una disolución madre que comprende levodopa, teniendo dicha disolución madre un pH inferior a 2,8 a 25°C, y un flujo de una disolución de tamponamiento acuosa, teniendo dicha disolución de tamponamiento un pH de al menos 4,0 a 25°C; obtener de manera continua a partir de dicho mezclado un flujo continuo de una disolución farmacéutica acuosa que comprende al menos 5 mg/ml de levodopa disuelta, tal como al menos 6, 7, 8, 9, 10, 15 ó 20 mg/ml de levodopa disuelta; preferiblemente estando la concentración de levodopa en el intervalo de 5 a 20 mg/ml de levodopa disuelta, tal como en el intervalo de 5 a 15 mg/ml o de 5 a 10 mg/ml de levodopa disuelta; y administrar de manera continua a un sujeto que padece una enfermedad del sistema nervioso central (SNC) la disolución farmacéutica acuosa obtenida.

En el presente documento ya se han descrito características, aspectos y realizaciones del método para tratar enfermedades del sistema nervioso central (SNC) en relación con otras realizaciones, por ejemplo, el uso de la disolución farmacéutica acuosa en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central (SNC), y tales características, aspectos y realizaciones son igualmente aplicables en relación con el método de tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central (SNC).

Evidentemente, los compuestos y las composiciones farmacéuticas dados a conocer en el presente documento pueden usarse para la fabricación de un medicamento para su uso en tal tratamiento y prevención tal como se da a conocer en el presente documento. Una realización de este tipo se refiere al uso de una disolución farmacéutica acuosa según la invención para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central (SNC). El medicamento va a administrarse al paciente según las realizaciones anteriores.

De manera similar, los compuestos y las composiciones dados a conocer en el presente documento también pueden usarse, de manera obvia, en un método para tratar o prevenir tales enfermedades y trastornos tal como se ha dado a conocer en el presente documento. Un método de este tipo incluye la etapa de administrar una cantidad eficaz del compuesto, o de la composición farmacéutica, a un sujeto que necesita tal tratamiento.

Para describir adicionalmente la invención, se hará referencia a los siguientes ejemplos experimentales. Estos ejemplos se incluyen simplemente con fines de ilustración de determinados aspectos y realizaciones de la presente invención y no se pretende que limiten la invención en modo alguno.

Sección experimental

Para proporcionar una perspectiva para la variedad de componentes que pueden formar parte de la disolución de la invención, y para su efecto, a continuación se resumen los resultados de varios experimentos.

Se preparó una disolución farmacéutica acuosa preferida que contenía 10 mg/ml de levodopa y 1,25 mg/ml (1:8) de carbidopa usando los componentes, las etapas y los métodos siguientes.

Se preparó una disolución madre de 20 mg/ml de levodopa y 2,5 mg/ml de carbidopa de 1000 ml de la siguiente manera:

se vertieron 963 g de agua en un frasco Duran equipado con un agitador magnético, tras lo cual, se añadieron 43,3 g de ácido clorhídrico (HCl) 5 M, tras lo cual,

se purgó la disolución con nitrógeno hasta que el contenido de oxígeno residual era <0,1 ppm, tras lo cual, se añadieron 20 g de levodopa micronizada, tras lo cual,

se añadieron 2,71 g de carbidopa monohidratada (equivalente a 2,5 g de carbidopa).

Se agitó la disolución resultante, usando el agitador magnético, hasta que se disolvieron todas las sustancias en la disolución.

Se midió que el pH era de aproximadamente 1.

Se purgó de nuevo la disolución con nitrógeno hasta que el contenido de oxígeno residual era <0,1 ppm.

Se preparó una disolución de tamponamiento de la siguiente manera:

se vertieron 968 g de agua en un frasco Duran equipado con un agitador magnético, tras lo cual se añadieron 64,7 g de citrato de trisodio dihidratado, tras lo cual,

se añadieron 3,56 g de hidrogenofosfato de disodio dihidratado, tras lo cual,

se añadieron 3,67 g de ácido clorhídrico HCl 1 M, tras lo cual,

se agitó la disolución, usando el agitador magnético, hasta que se disolvió todo el material.

Se midió el pH y se ajustó a 7,6 usando HCl 1 M (en el caso de que la disolución fuera demasiado básica) e hidróxido de sodio (NaOH) 1 M (en el caso de que la disolución fuera demasiado ácida).

Se transfirió la disolución madre a la jeringa de una bomba de jeringa B Braun (sistema de bomba de infusión SPACE) y se transfirió la disolución de tamponamiento a la jeringa de otra bomba de jeringa de la misma marca. Se conectaron las salidas de las jeringas de las bombas de jeringa a tuberías protegidas frente a UV (tuberías B Braun Original Perfusor con protección frente a la luz) proporcionadas con válvulas B Braun Safeflow y una válvula antirretorno y cada una conducía a un acoplamiento en Y (conjunto de conector en Y' de dos vías BD Carefusion; Becton, Dickinson and Company), en el que se mezclaron la disolución madre y las disoluciones de tamponamiento, sin el uso de ningún medio de mezclado activo, tras lo cual se condujo la disolución mixta, desde la única salida del acoplamiento en Y, a través de la tubería protegida frente a UV (B Braun) hasta un filtro de partículas de 0,2 pm (B Braun Sterifix), y finalmente a una aguja de acero destinada para la infusión intravenosa (B Braun Venofix Safety).

Se realizaron mediciones, que muestran la degradación de la concentración de levodopa y carbidopa, así como el contenido de DHPA, sobre la disolución mixta después de salir de la aguja de acero. Se registraron los siguientes resultados después de 22 horas de funcionamiento (los niveles de hidrazina se han calculado basándose en los niveles de DHPA suponiendo que cada molécula de carbidopa degradada se dividió en una molécula de DHPA y una molécula de hidrazina): No hubo descomposición de la levodopa, la descomposición de la carbidopa fue del 2,4% y el contenido de DHPA fue del 1,3% en mg netos correspondiente al nivel de hidrazina del 0,25% en mg (% en mg con referencia a carbidopa).

Para proporcionar una perspectiva para la gama de componentes que pueden formar parte de la disolución de la invención, y para su efecto, a continuación se resumen los resultados de varios experimentos.

Ejemplo 1

Se preparó una disolución madre (pH<1) de levodopa y carbidopa que contenía:

50 mg/ml de levodopa

5 mg/ml de carbidopa monohidratada

5 mg/ml de metabisulfito de sodio

HCl 0,303 M

Agua estéril

Se sometió a prueba el mezclado de la disolución madre y la disolución de tamponamiento que contiene el componente de tampón trometamol y glucosa (la proporción de disolución madre ácida con respecto a disolución básica de trometamol y glucosa era de aproximadamente 1:1) en 3 configuraciones similares de muestras tal como se muestran en la siguiente tabla. Todos los lotes se prepararon añadiendo Addex-THAM (o una disolución de trometamol producida internamente; pH de aproximadamente 9) y glucosa producida por B Braun (o disolución de glucosa producida internamente). En 001C, se agitó en primer lugar la glucosa en la disolución, luego el trometamol. En 001 D y E, se mezclaron ambas disoluciones antes de agitarse en la disolución.

Tabla 1. Estabilidad física de la levodopa y carbidopa después del mezclado de las disoluciones madre y de tamponamiento.

La estabilidad física era inferior a 3 días en todas las pruebas, tanto a temperatura ambiente como en condiciones refrigeradas. No se observó ninguna diferencia en el modo de agitación de glucosa y trometamol en la disolución.

Además, se sometió a prueba si una disminución de las concentraciones de levodopa y carbidopa, respectivamente, mejoraría la estabilidad física.

Tabla 2. Estabilidad física de dos concentraciones de levodopa y carbidopa en una razón de 10/1 a pH 3,6-3,7.

Los resultados muestran que la formulación que contiene 5 mg/ml de levodopa y 0,5 mg/ml de carbidopa parece ser soluble y físicamente estable hasta 6 meses a temperatura ambiente, mientras que 10 mg/ml de levodopa junto con 1 mg/ml de carbidopa era inestable. La estabilidad física parece ser mejor a temperatura ambiente que en condiciones refrigeradas

Se sometieron a prueba tres tipos diferentes de potenciadores de la solubilidad en la formulación: Kolliphor HS 15 (tensioactivo no iónico), polietilenglicol 400 (codisolvente) y HP-p-ciclodextrina (agente formador de complejos). El pH era de 2,9-3,0.

Tabla 3. Potenciación de la estabilidad física mediante Kolliphor HS 15, polietilenglicol 400 y HP-p-ciclodextrina a pH de 2,9 a 3,0.

Por tanto, no pudo lograrse una estabilidad física mejorada de 10 mg/ml de levodopa y 1 mg/ml de carbidopa con ninguno de los 3 potenciadores de la solubilidad, a las concentraciones sometidas a prueba.

Se sometió a prueba para reducir la concentración de trometamol y variar la concentración de glucosa.

Tabla 4. Estabilidad física de LD y CD con concentraciones variables de trometamol y glucosa.

Los resultados muestran que un aumento de la concentración de glucosa posiblemente prolonga el tiempo antes de que se observe la precipitación. La estabilidad física disminuye por la refrigeración. La alteración del pH desde 3,1 hasta 6,6 no mejoró la estabilidad física a temperatura ambiente.

Se sometieron a prueba dos concentraciones menores de polietilenglicol 400 así como una concentración menor de HP-p-ciclodextrina que anteriormente como alternativa.

Tabla 5. Estabilidad física de LD y CD con polietilenglicol 400 o HP-p-ciclodextrina

Los resultados muestran que, al aumentar la concentración de polietilenglicol 400 desde 50 hasta 100 mg/ml, la estabilidad física aumenta a temperatura ambiente. 100 mg/ml de polietilenglicol 400 puede ser una concentración óptima en este caso ya que, tal como se mostró anteriormente, la estabilidad física disminuye cuando aumenta adicionalmente la concentración. Al reducir la concentración de HP-p-ciclodextrina hasta 75 mg/ml, se logró una estabilidad física mejorada, especialmente a temperatura ambiente. Sin embargo, es probable que la degradación química de los a Pi se hubiera producido más adelante.

Tal como se observa en la tabla 5, 10 mg/ml de levodopa y 1 mg/ml de carbidopa pudieron estabilizarse físicamente a temperatura ambiente al incluir 75 mg/ml de HP-p-ciclodextrina en la formulación. Sin embargo, la muestra 006A tenía un pH de 3,2 y se decidió estudiar si la solubilización también podía lograrse a un pH más alto. Se prepararon las muestras de la siguiente tabla y se burbujearon con nitrógeno antes de su almacenamiento.

Tabla 6. Estabilidad física de LD y CD con 75 mg/ml de HP-p-ciclodextrina a pH variable.

Tal como puede observarse en la tabla 6, 75 mg/ml de HP-p-ciclodextrina no pueden estabilizar físicamente 10 mg/ml de levodopa y 1 mg/ml de carbidopa a pH 3,5 o a unas pocas unidades más altas. El reemplazo de trometamol por NaOH no mejoró la estabilidad. Es posible que el burbujeo de nitrógeno redujera la estabilidad física, puesto que la HP-p-ciclodextrina era un estabilizador eficiente a pH 3,2 según la tabla 6.

Estabilidad química a largo plazo de la levodopa y carbidopa

Además de la estabilidad física de las disoluciones farmacéuticas, también se determinó la estabilidad química. Se determinó la descomposición de la levodopa y carbidopa midiendo las concentraciones de levodopa y carbidopa, o los productos de degradación. DHPA (3,4-dihidroxifenilacetona), que es un producto de degradación de la carbidopa, se forma en proporción molar con hidrazina, y se analizaron las concentraciones de DHPA usando cromatografía de líquidos de alta presión (HPLC) en los presentes experimentos.

Se almacenaron algunas muestras hasta 4 meses tanto a temperatura ambiente como en el frigorífico para su análisis químico de las concentraciones de levodopa y carbidopa. Se obtuvieron los siguientes resultados:

Tabla 7. Estabilidad química de LD y CD en diversas muestras mixtas y la disolución madre

Los resultados muestran que la levodopa era estable hasta 4 meses después del mezclado a temperatura ambiente a un pH de 3,2. La carbidopa, sin embargo, tenía una mala estabilidad química y se descompuso hasta el 18% después de 5 días a temperatura ambiente. Mantener la mezcla en condiciones refrigeradas no redujo significativamente la descomposición. Después de 4 meses, se descompuso el 52% de la carbidopa.

La disolución madre de levodopa y carbidopa con pH<1 tenía una excelente estabilidad en el frigorífico, sin descomposición significativa a los 4 meses. El contenido de DHPA en la disolución madre después de 4 meses era inferior al límite de detección, verificándose de ese modo la excelente estabilidad de la carbidopa en la disolución.

Experimentos de mezclado en dos cámaras y estabilidad a corto plazo

En los siguientes experimentos, se usa el concepto de la invención de usar una disolución madre y una disolución de tamponamiento. Se produjeron las disoluciones mezclando (volteando la disolución mixta hacia arriba y hacia abajo aproximadamente 15 veces a mano) volúmenes iguales de las dos disoluciones.

A continuación, las disoluciones eran a) una disolución ácida de levodopa y carbidopa (pH<1) y b) una disolución básica (pH de aproximadamente 9) de HP-p-ciclodextrina, glucosa y trometamol, que dieron una disolución final de:

Tabla 8. Importancia de los aditivos y del pH; trometamol como componente de tampón

Se obtuvieron las variaciones en el pH tomando diferentes cantidades de trometamol.

Tabla 9. Experimento que muestra la protección de algunas sustancias sobre la descomposición de LD y CD, y dependencia del pH

Tal como se observa en la tabla 9, a un pH de aproximadamente 3 a 3,1, los aminoácidos protegieron mejor a la carbidopa de la descomposición que algunos estabilizadores/antioxidantes habituales. A pH 3,9 la acción protectora sobre la descomposición de la carbidopa de los aminoácidos fue mejor que a pH 3,1.

Tabla 10. Experimento que muestra la protección de algunas sustancias sobre la descomposición de LD y CD, y dependencia del pH

Tal como puede leerse a partir de la tabla 10, a un pH de aproximadamente 3, una razón de LD/CD inferior hasta cierto grado parece proteger a la CD de la descomposición y de la precipitación.

Tabla 11. Experimento que muestra la descomposición de LD y CD, y dependencia del pH

En la tabla 11, se muestra que existe una rápida degradación de la carbidopa hasta el 8-10% a las 2 h, pero sólo el 0-3% de la levodopa. Existe sólo una ligera dependencia del pH en la descomposición de la carbidopa, lo que da lugar a una descomposición ligeramente superior a un pH más alto.

Tabla 12. Experimento que muestra la descomposición de LD y CD, y dependencia del pH

Los resultados de la tabla 12 muestran que la descomposición de LD y CD es ligeramente superior a pH 5,6-7,2 que a 4,9.

Tabla 13. Experimento que muestra la estabilidad física de LD y CD, y dependencia del pH

La tabla 13 ilustra cómo la estabilidad física es inferior cuando aumenta el pH desde 4,9 hasta 7. La combinación con 15 mg/ml de levodopa tiene una estabilidad física mucho inferior que la combinación con 10 mg/ml.

Importancia de los aditivos y del pH; citrato/fosfato como componente de tampón

Se sometió a prueba el uso de citrato/fosfato como componente de tampón en lugar de trometamol. Además, se excluyeron la HP-p-ciclodextrina y la glucosa de la composición pero se sometieron a prueba ocasionalmente como aditivos. El principio para producir la mezcla fue el mismo que el proporcionada anteriormente para la tabla 8. Las concentraciones de DHPA, un producto de descomposición de la carbidopa, se proporcionan como % en mg de carbidopa. La siguiente fue la composición después del mezclado:

Tabla 14

Se obtuvieron variaciones en el pH usando diferentes cantidades de citrato y fosfato.

Tabla 15. Experimento que muestra la protección de algunas sustancias sobre la descomposición de LD y CD, y estabilidad

Los resultados resumidos en las tablas 14 y 15 mostraron que la adición de glucosa aumentó la descomposición de la carbidopa considerablemente y aumentó los niveles de DHPA. La HP-p-ciclodextrina proporcionó el nivel de DHPA más bajo, pero la descomposición de la carbidopa no se vio muy influenciada. Todas las disoluciones tenían al menos 4 h de estabilidad física.

Tabla 16. Experimento que muestra la protección de HP-p-ciclodextrina sobre la descomposición de LD y CD, y estabilidad física

Los resultados resumidos en la tabla 16 muestra que la HP-p-ciclodextrina protege a la carbidopa de la descomposición de manera dependiente de la concentración, sin embargo, la estabilidad física del producto se ve afectada de manera adversa a la concentración más alta.

La levodopa no mostró descomposición hasta las 20 h en el tampón citrato sin ningún otro aditivo.

Potenciadores de la solubilidad

Se llevaron a cabo diferentes pruebas para obtener una potenciación de la solubilidad de la levodopa en un entorno de un pH de aproximadamente 5 y basándose en el tampón citrato-fosfato sometido a prueba anteriormente.

Tabla 17. Experimento que muestra la potenciación de la solubilidad de la levodopa a pH 5 dependiendo de los aditivos en tampón citrato

En la tabla 17, se muestra que NMP y DMA proporcionaron una potenciación significativa de la solubilidad de la levodopa. Puesto que DMA tenía una buena potenciación de la solubilidad y una toxicidad más baja que NMP, se sometió a prueba si DMA podía combinarse con otros componentes para optimizar la solubilidad de la levodopa. Tabla 18. Experimento que muestra la potenciación de la solubilidad de la levodopa a pH 5 dependiendo de los aditivos y combinaciones, en tampón citrato

Los resultados resumidos en la tabla 18 muestran que las combinaciones de glutatión y DMA, y cisteína y DMA, tenían la mejor potenciación de la solubilidad, seguido por DMA y Kollidon, y Kollidon solo. Otras combinaciones proporcionaron potenciadores de la solubilidad útiles.

Tabla 19. Experimento que muestra la protección del 15% de DMA sobre la estabilidad física

Los resultados resumidos en la tabla 19 mostraron que el 15% de DMA pudo dar una disolución de 10 mg/ml de LD estable durante 7 h, tanto en el frigorífico como a temperatura ambiente. Cuando la concentración de LD se redujo hasta 8 mg/ml y se aumentó el pH desde 5,0 hasta 5,2 se logró un aumento de la estabilidad física.

Tabla 20. Experimento que muestra la osmolaridad del 4% de glutatión y el 15% de DMA, y efecto sobre la estabilidad física

Los resultados resumidos en la tabla 20 muestran que el 4% de glutatión combinado con el 8% de DMA proporciona una alta osmolalidad, que aumenta adicionalmente cuando se aumentan las concentraciones de levodopa y carbidopa.

Las disoluciones eran físicamente estables durante menos de 3 h. Por tanto, a pesar de que glutatión y DMA proporcionarán potenciaciones de la solubilidad de la levodopa y carbidopa, y posiblemente protección de la estabilidad física, el aumento de la osmolalidad probablemente proporcionará efectos adversos sobre la tolerabilidad local.

Experimentos con bomba de infusión dual con mezclado en línea

Dos bombas de infusión de precisión para uso clínico en humanos, teniendo cada una una jeringa de 50 ml o bien para la disolución madre o bien para la disolución de tampón, tenían una tubería de infusión corta hasta un conector de mezclado (un conector en Y). Después del conector en Y había una única tubería de infusión protegida frente a UV que terminaba en un filtro de poro fino, que a su vez estaba conectado a una aguja de infusión. Se muestreó la tubería de salida después de la aguja. Ambas bombas se impulsaron con la misma velocidad y comenzaron en el mismo punto de tiempo, y ambas se cebaron rápidamente al comienzo del experimento con 5 ml de disolución a alta velocidad; se descartaron estos 5 ml. Se variaron las condiciones (velocidad de las bombas, tratamiento con nitrógeno del tampón, diámetro de poro del filtro) para someter a prueba el funcionamiento del sistema. Se proporcionó una velocidad variable como la velocidad de la bomba de la disolución madre, por tanto la velocidad de salida en la jeringa siempre era el doble de este valor. Cuando no se realizó muestreo, la aguja que estaba en la salida se mantuvo en un tampón citrato de pH 5 de aproximadamente 200 ml. A la velocidad de 4 ml/h, se llenaron de nuevo las jeringas, cuando estaban casi vacías, después de una parada de 1-5 minutos. Se reemplazó el tampón de salida en este momento. A velocidades inferiores, no era necesario el cambio de jeringa.

La composición de la disolución madre era 20 mg/ml de levodopa, carbidopa a una razón de concentración de LD/CD de 4/1 u 8/1, en HCl 200 mM con un pH de aproximadamente 1, con metabisulfito como conservante y nitrógeno para reemplazar el aire. La composición de la disolución de tamponamiento era citrato 200 mM y fosfato 20 mM, con un pH de aproximadamente 7,6. El pH resultante en la salida de la aguja era de aproximadamente 5,2. Se sometió a prueba la disolución de tampón con y sin burbujeo con nitrógeno. Se determinó la descomposición de la levodopa y carbidopa midiendo las concentraciones de levodopa y carbidopa, o los productos de degradación. DHPA (3,4-dihidroxifenilacetona), que es un producto de degradación de la carbidopa, se forma en proporción molar con hidrazina, y se analizaron las concentraciones de DHPA usando cromatografía de líquidos a alta presión (HPLC) en los presentes experimentos.

Tabla 21. Experimentos que muestran que pudo realizarse el mezclado en línea durante un tiempo prolongado, en diversas condiciones, con una baja descomposición de LD y CD

Los resultados resumidos en la tabla 21 mostraron que la razón de concentración tanto de 4/1 como de 8/1 de LD/CD proporcionaron valores aceptablemente bajos para la descomposición de la levodopa y carbidopa cuando la tasa del API de la bombas era de 4 ml/h y usando un filtro de 1,2 |iM. También hubo bajos niveles de DHPA, un producto de descomposición de la carbidopa importante. La bombas pudieron funcionar durante un tiempo de tratamiento típico de la enfermedad de Parkinson (u otras enfermedades dependientes de levodopa) de 16 h, o incluso más, cubriendo un tratamiento continuo diario. En teoría, la purga con nitrógeno de la disolución de tampón debe evitar adicionalmente la descomposición de la levodopa y carbidopa, y limitar la formación de DHPA, sin embargo, los resultados muestran que esta no era necesaria para obtener valores de descomposición farmacéuticamente razonables. Las tasas de bombeo podía ser tan bajas como de 1,4 ml/h sin ningún efecto importante sobre el rendimiento. Ambos diámetros de poro del filtro sometidos a prueba mostraron resultados similares, lo que significa que el sistema podía usarse tanto para administración i.v. (intravenosa; que requiere una alta capacidad de eliminación de bacterias) como s.c. (subcutánea; que requiere la capacidad de eliminación de partículas muy pequeñas).

En conclusión, los resultados muestran que, con este sistema, es posible la administración terapéutica de levodopa y carbidopa en una razón de 4/1 u 8/1 dentro de un amplio intervalo de dosificaciones durante hasta un día o incluso más, siendo adecuado tanto para administración s.c. como i.v., y con una descomposición farmacéuticamente aceptable de los API.

Tabla 22. Ensayos preliminares con pacientes que muestran biodisponibilidad de la levodopa del mezclado en línea durante un tiempo prolongado en comparación con la administración intestinal.

Se usaron ensayos preliminares con pacientes para demostrar la biodisponibilidad de la levodopa y carbidopa usando infusión subcutánea continua (tabla 22). Los resultados del ensayo son de 3 pacientes seleccionados al azar de un estudio más grande y, para cada paciente, se comparó la inyección subcutánea, intravenosa y la administración intestinal.

Cuando se usa la disolución farmacéutica acuosa preferida (que contiene 10 mg/ml de levodopa y 1,25 mg/ml (1:8) de carbidopa) según la invención, la biodisponibilidad de la levodopa fue igual a la de la terapia intravenosa usando la administración subcutánea. Además, cuando se comparó la administración intestinal usando el gel Duodopa (que contiene 20 mg/ml de levodopa y 5 mg/ml de carbidopa monohidratada) de manera similar a la terapia intravenosa, la biodisponibilidad de la levodopa fue del 77,7%, tal como se resume en la tabla 22.

En las figuras 12 y 13 se muestran resultados detallados. La figura 12 muestra los niveles medios en sangre de (a) levodopa y (b) carbidopa monitorizados en la sangre de los pacientes durante la administración, representados gráficamente frente al tiempo de tratamiento. La figura 13 muestra los niveles medios en plasma de (a) levodopa y (b) carbidopa monitorizados en el plasma de los pacientes durante la administración, representados gráficamente frente al tiempo de tratamiento.

El estudio fue un ensayo prospectivo, aleatorizado, cruzado de 3 periodos, abierto y multicéntrico que comparó la infusión intravenosa y subcutánea de la disolución farmacéutica acuosa preferida con Duodopa intestinal (LCIG) realizado según los principios de Buenas Prácticas Clínicas (BPC). El ensayo incluyó pacientes con enfermedad de Parkinson que están en tratamiento con Duodopa debido a una manifestación intermitente grave cuando reciben levodopa oral. Durante una visita de tratamiento, los pacientes reciben Duodopa a una dosificación óptima durante 16 horas, durante otra visita de tratamiento, los pacientes recibieron una infusión i.v. de la disolución farmacéutica acuosa preferida a una concentración estimada para producir niveles en suero correspondientes de levodopa durante la misma duración y, en una tercera visita de tratamiento, los pacientes recibieron la cantidad correspondiente de levodopa pero en forma de infusión s.c. Se extrajeron muestras de sangre según un programa establecido durante las visitas de tratamiento durante hasta 24 h.

La infusión i.v. de la disolución farmacéutica acuosa preferida se administró a través de un catéter permanente colocado en el brazo. Se administró por vía i.v. la disolución farmacéutica acuosa preferida al 75% de la dosis de Duodopa anterior al estudio individual del sujeto, administrada como una administración i.v. rápida a tasa constante por la mañana seguido por una infusión i.v. continua hasta las 16 h. Se colocó una aguja de infusión adecuada de manera lateral en el abdomen para la infusión s.c. de la disolución farmacéutica acuosa preferida. Se administró la administración s.c. de la disolución farmacéutica acuosa preferida a la misma dosificación que la dosis de Duodopa anterior al estudio individual del sujeto, también administrada como administración s.c. rápida a tasa constante por la mañana seguido por una infusión s.c. continua hasta las 16 h. Se suministró Duodopa en casetes que contenía un gel con 20 mg/ml de levodopa y 5 mg/ml de carbidopa monohidratada y se administró directamente al intestino delgado proximal mediante un tubo de PEG-J conectado a una bomba de infusión portátil. Se administró la dosis de Duodopa optimizada individualmente como una administración rápida a tasa constante por la mañana seguido por una infusión continua hasta las 16 h.

Se analizó la levodopa y carbidopa en el plasma del paciente mediante cromatografía de líquidos de ultra alta resolución en tándem con espectrometría de masas (UPLC-EM/EM) según los principios de Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL).

Otra ventaja de la presente divulgación, que se demostró en los ensayos preliminares con pacientes, es la capacidad para personalizar el tratamiento para un paciente individual. Específicamente, la figura 14A y 14B detallan los niveles de levodopa en sangre y plasma de tres pacientes independientes durante el transcurso de la infusión subcutánea e intravenosa continua. Los tres pacientes están en diferentes estadios de gravedad de la EP y, por tanto, requieren diferentes niveles de levodopa para lograr un efecto terapéutico. Debido a la rápida biodisponibilidad de la levodopa en la presente divulgación, la tasa de infusión de la disolución farmacéutica acuosa puede ajustarse durante el transcurso del tratamiento para garantizar que el paciente recibe una cantidad suficiente de levodopa para beneficiarse de los efectos terapéuticos. Al evitar la administración de levodopa en exceso, pueden minimizarse o incluso evitarse los síntomas intermitentes del tratamiento.

Además, los ensayos preliminares con pacientes también demostraron una biodisponibilidad potenciada de la carbidopa en comparación con los niveles logrados durante la administración intestinal de Duodopa (figura 13B). La absorción aumentada de carbidopa puede permitir la incorporación de concentraciones de carbidopa más bajas en la disolución farmacéutica acuosa, disminuyendo de ese modo la cantidad de hidrazina, un subproducto perjudicial que se forma una vez que se mezclan la disolución madre acuosa y la disolución de tamponamiento acuosa.

Aunque la presente invención se ha descrito anteriormente con referencia a (una) realización/realizaciones específica(s), no se pretende que se limite a la forma especificada expuesta en el presente documento. En cambio, la invención sólo está limitada por las reivindicaciones adjuntas, y otras realizaciones distintas de las especificadas anteriormente son igualmente posibles dentro del alcance de estas reivindicaciones adjuntas, por ejemplo, diferentes de aquellas descritas anteriormente.

En las reivindicaciones, el término “comprende/que comprende” no excluye la presencia de otros elementos u otras etapas. Además, aunque se enumeren individualmente, pueden implementarse una pluralidad de medios, elementos o etapas de método, por ejemplo, mediante una única unidad o procesador. Además, aunque pueden incluirse características individuales en diferentes reivindicaciones, posiblemente estas pueden combinarse ventajosamente, y la inclusión en diferentes reivindicaciones no implica que una combinación de características no sea factible y/o ventajosa. Además, las referencias en singular no excluyen una pluralidad. Los términos “un”, “uno/a”, “primer/a”, “segundo/a”, etc. no excluyen una pluralidad. Los signos de referencia en las reivindicaciones se proporcionan simplemente como ejemplo de aclaración y no deben interpretarse como limitativos del alcance de las reivindicaciones en modo alguno.

Bibliografía

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Claims

REIVINDICACIONES

1. Disolución farmacéutica acuosa para su uso en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central (SNC), comprendiendo la disolución farmacéutica acuosa,

al menos 5 mg/ml de levodopa disuelta, el inhibidor de dopa descarboxilasa (DDC) carbidopa, y teniendo un pH en el intervalo de 3,0 a 8,5, en la que dicha disolución se proporciona mezclando:

a) una disolución madre acuosa que comprende levodopa y carbidopa, y teniendo dicha disolución madre un pH inferior a 2,8 a 25°C; y

b) una disolución de tamponamiento acuosa para aumentar el pH de dicha disolución madre, que comprende al menos un componente de tampón, teniendo dicha disolución de tamponamiento un pH de al menos 4,0 a 25°C,

en la que la disolución de tamponamiento acuosa y la disolución madre acuosa se mezclan de manera continua y la disolución farmacéutica acuosa obtenida de ese modo se administra de manera continua a un sujeto que padece una enfermedad del sistema nervioso central (SNC) en el plazo de 2 horas, 1 hora, 30 minutos, 20 minutos, 10 minutos, 5 minutos o 1 minuto, desde el mezclado de la disolución madre acuosa y la disolución de tamponamiento acuosa, y

en la que la enfermedad del sistema nervioso central se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Parkinson, parkinsonismo atípico, enfermedad de Alzheimer y síndrome de las piernas inquietas (SPI).

2. Disolución farmacéutica acuosa para su uso según la reivindicación 1, en la que la disolución farmacéutica acuosa es una disolución farmacéutica para infusión o inyección.

3. Disolución farmacéutica acuosa para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en la que la disolución farmacéutica acuosa se administra por vía enteral o por vía parenteral.

4. Disolución farmacéutica acuosa para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la administración es continua durante hasta 24 horas.

5. Disolución farmacéutica acuosa, para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la disolución farmacéutica acuosa comprende al menos 5 mg/ml de levodopa disuelta, tal como al menos 6, 7, 8, 9, 10, 15 ó 20 mg/ml de levodopa disuelta; preferiblemente estando la concentración de levodopa en el intervalo de 5 a 20 mg/ml de levodopa disuelta, tal como en el intervalo de 5 a 15 mg/ml o de 5 a 10 mg/ml de levodopa disuelta; y/o

la disolución farmacéutica acuosa tiene un pH de 3,5 a 8,0, tal como de 4,0 a 7,5, de 4,5 a 7,0 o de 5,0 a 5,5.

6. Disolución farmacéutica acuosa para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la disolución madre acuosa comprende al menos 10 mg/ml de levodopa, tal como al menos 15, 20, 25, 30, 35 ó 40 mg/ml de levodopa.

7. Disolución farmacéutica acuosa para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la disolución madre acuosa comprende al menos un ácido fisiológicamente aceptable, y

en la que el ácido fisiológicamente aceptable es preferiblemente un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido acético.

8. Disolución farmacéutica acuosa para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la disolución de tamponamiento acuosa tiene un pH de al menos 4,0; preferiblemente estando el pH de la disolución de tamponamiento acuosa entre 4,0 y 12, tal como entre 4,0 y 9, entre 4,0 y 7,5 o entre 4,0 y 6; y/o la disolución de tamponamiento acuosa comprende al menos un componente de tampón que tiene al menos un valor de pKa en el intervalo de 3 a 9, tal como en el intervalo de 5 a 7,5,

preferiblemente siendo el componente de tampón ácido adípico, ácido bórico, carbonato de calcio, lactato de calcio, fosfato de calcio, dietanolamina, glicina, ácido maleico, meglumina, metionina, glutamato de monosodio, citrato de potasio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, sodio, carbonato de sodio, citrato de sodio dihidratado, lactato de sodio, fosfato dibásico de sodio, fosfato monobásico de sodio o mezclas de dos o más de los mismos, más preferiblemente seleccionándose el componente de tampón del grupo que consiste en ácido cítrico, ácido cítrico y fosfato, y trometamol (tris(hidroximetil)aminometano).

9. Disolución farmacéutica acuosa para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que la disolución de tamponamiento acuosa comprende además al menos un solubilizante,

preferiblemente seleccionándose el solubilizante del grupo que consiste en: glutatión, cisteína, HP-betaciclodextrina, N-metilpirrolidinona (NMP), dimetilacetamida (DMA), colidona, Kolliphor HS 15, PEG 400, propilenglicol, polisorbato 80, glicerina, etanol, Cremophor EL, DMSO, metionina, EDT^a, ácido ascórbico, ácido aspártico, cloruro de benzalconio, benzoato de bencilo, cloruro de cetilpiridinio, hidroxipropil betadex, lecitina, hidroxiestearato de macrogol 15, meglumina, fosfolípidos, poloxámero, alquil éteres de polioxietileno, derivado de aceite de ricino de polioxietileno, ésteres de ácidos grados de polioxietilen-sorbitano, pirrolidona, trioleína, succinato de polietilenglicol de vitamina E o mezclas de dos o más de los mismos.

10 Disolución farmacéutica acuosa para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que la disolución de tamponamiento acuosa comprende además al menos un estabilizador, en la que el estabilizador se selecciona del grupo que consiste en agentes estabilizantes, antioxidantes y conservantes o una combinación de los mismos,

preferiblemente siendo el agente estabilizante un azúcar fisiológicamente aceptable, tal como glucosa, y/o el agente estabilizante se selecciona del grupo que consiste en bentonita, alginato de calcio, estearato de calcio, carboximetilcelulosa de calcio, algarrobo, ciclodextrinas, dextrano, dietanolamina, palmitoestearato de etilenglicol, fructosa, monoestearato de glicerilo, lecitina, hidroxiestearato de macrogol 15, manitol, monoetanolamina, propilenglicol, acetato de sodio, borato de sodio, sorbitol, beta-ciclodextrina de sulfobutil éter, trehalosa o acetato de zinc, y/o

preferiblemente el antioxidante se selecciona del grupo que consiste en alfa-tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, ácido cítrico monohidratado, ácido eritórbico, ácido málico, metionina, monotioglicerol, ácido pentético, metabisulfito de potasio, ácido propiónico, formaldehído-sulfoxilato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio, tiosulfato de sodio, y/o

preferiblemente el conservante se selecciona del grupo que consiste en cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, ácido benzoico, ácido bórico, bronopol, butilenglicol, acetato de calcio, lactato de calcio pentahidratado, cetrimida, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol, clorocresol, ácido cítrico monohidratado, cresol, ácido edético, parahidroxibenzoato de etilo, glicerol, imidurea, parahidroxibenzoato de metilo, monotioglicerol, fenol, fenoxietanol y alcohol feniletílico.

11. Kit para proporcionar una disolución farmacéutica acuosa para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, comprendiendo la disolución farmacéutica acuosa al menos 5 mg/ml de levodopa disuelta, el inhibidor de dopa descarboxilasa (DDC) carbidopa, y teniendo un pH en el intervalo de 3,0 a 8,5, comprendiendo dicho kit:

a) una disolución madre acuosa que comprende levodopa según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, teniendo dicha disolución madre acuosa un pH inferior a 2,8 a 25°C,

b) una disolución de tamponamiento acuosa según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para aumentar el pH de dicha disolución madre acuosa, que comprende un tampón y que tiene un pH de al menos 4,0 a 25°C;

c) un medio (1) de mezclado para mezclar dichas disoluciones a) y b); y

d) un medio (2) de salida para dicha disolución mixta de la etapa c).

12. Kit según la reivindicación 11, en el que el medio (2) de salida comprende o está conectado a un medio (20) de inyección o infusión.

13. Kit según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 12, en el que el medio (1) de mezclado comprende dos compartimentos (3A, 3B), una bomba (4) y una cámara (10) de mezclado, en el que un primer compartimento (3A) contiene un medio para recibir un recipiente que comprende la disolución madre acuosa y un segundo compartimento (3B) contiene un medio para recibir un recipiente que comprende la disolución de tamponamiento acuosa, estando dispuesta la bomba (4) para transportar la disolución madre acuosa y la disolución de tamponamiento acuosa desde los compartimentos (3A, 3b ) hasta la cámara (10) de mezclado, estando dispuesta la cámara (10) de mezclado para proporcionar el mezclado de la disolución madre acuosa recibida y la disolución de tamponamiento acuosa recibida, y en el que la bomba (4) está dispuesta además para transportar las disoluciones farmacéuticas acuosas mixtas desde la cámara de mezclado hasta el medio (2) de salida.

14. Kit según la reivindicación 13, en el que la cámara (10) de mezclado está conectada directamente, sin usar tubos, a los compartimentos (3A, 3B) que contienen la disolución madre acuosa y la disolución de tamponamiento acuosa, respectivamente.

15. Kit según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 14, en el que la cámara (10) de mezclado es un conector (11) en Y de 2 vías, preferiblemente un conjunto de conectores en Y' de 2 vías; o

en el que la cámara (10) de mezclado comprende a canal (12) con forma de espiral para mezclar las dos disoluciones; o

en el que la cámara (10) de mezclado comprende un mezclador (13) tipo Venturi; o

en el que la cámara (10) de mezclado contiene una herramienta (14) motorizada de mezclado, tal como un pistón, un husillo, un propulsor o un dispositivo similar.

16. Kit según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, en el que el kit comprende además un medio (7) de control para controlar la(s) bomba(s) (4), lo que permite el control de la velocidad de flujo de la(s) bomba(s) (4).

17. Método para preparar de manera continua una disolución farmacéutica acuosa, siendo la disolución farmacéutica acuosa adecuada para administración parenteral o enteral continua, en el que el método comprende:

mezclar de manera continua un flujo de una disolución madre que comprende levodopa y el inhibidor de dopa descarboxilasa (DDC) carbidopa, teniendo dicha disolución madre un pH inferior a 2,8 a 25°C, y un flujo de una disolución de tamponamiento acuosa, teniendo dicha disolución de tamponamiento un pH de al menos 4,0 a 25°C; y

obtener de manera continua a partir de dicho mezclado un flujo continuo de una disolución farmacéutica acuosa que comprende al menos 5 mg/ml de levodopa disuelta, el inhibidor de dopa descarboxilasa (DDC) carbidopa, y que tiene un pH en el intervalo de 3,0 a 8,5, tal como al menos 6, 7, 8, 9, 10, 15 ó 20 mg/ml de levodopa disuelta; preferiblemente estando la concentración de levodopa en el intervalo de 5 a 20 mg/ml de levodopa disuelta, tal como en el intervalo de 5 a 15 mg/ml o de 5 a 10 mg/ml de levodopa disuelta.

18. Método según la reivindicación 17, en el que la disolución farmacéutica acuosa tiene un pH de 3,5 a 8,0, tal como de 4,0 a 7,5, de 4,5 a 7,0 o de 5,0 a 5,5.

19. Método según la reivindicación 17 ó 18, en el que la disolución madre acuosa comprende al menos 10 mg/ml de levodopa, tal como al menos 15, 20, 25, 30, 35 ó 40 mg/ml de levodopa.

20. Método según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, en el que la disolución madre acuosa comprende al menos un ácido fisiológicamente aceptable, y

en el que el ácido fisiológicamente aceptable es preferiblemente un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido acético.

21. Método según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, en el que la disolución de tamponamiento acuosa tiene un pH de al menos 4,0; preferiblemente estando el pH de la disolución de tamponamiento acuosa entre 4,0 y 12, tal como entre 4,0 y 9, entre 4,0 y 7,5 o entre 4,0 y 6; y/o la disolución de tamponamiento acuosa comprende al menos un componente de tampón que tiene al menos un valor de pKa en el intervalo de 3 a 9, tal como en el intervalo de 5 a 7,5,

preferiblemente el componente de tampón es ácido adípico, ácido bórico, carbonato de calcio, lactato de calcio, fosfato de calcio, dietanolamina, glicina, ácido maleico, meglumina, metionina, glutamato de monosodio, citrato de potasio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, sodio, carbonato de sodio, citrato de sodio dihidratado, lactato de sodio, fosfato dibásico de sodio, fosfato monobásico de sodio y similares, o mezclas de dos o más de los mismos, y

lo más preferiblemente seleccionándose el componente de tampón del grupo que comprende ácido cítrico, ácido cítrico y fosfato, y trometamol (tris(hidroximetil)aminometano).

22. Método según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 21, en el que la disolución de tamponamiento acuosa comprende además al menos un solubilizante,

preferiblemente seleccionándose el solubilizante del grupo que consiste en: glutatión, cisteína, HP-betaciclodextrina, N-metilpirrolidinona (NMP), dimetilacetamida (DMA), colidona, Kolliphor HS 15, PEG 400, propilenglicol, polisorbato 80, glicerina, etanol, Cremophor EL, DMSO, metionina, EDTA, ácido ascórbico, ácido aspártico, cloruro de benzalconio, benzoato de bencilo, cloruro de cetilpiridinio, hidroxipropil betadex, lecitina, hidroxiestearato de macrogol 15, meglumina, fosfolípidos, poloxámero, alquil éteres de polioxietileno, derivado de aceite de ricino de polioxietileno, ésteres de ácidos grados de polioxietilen-sorbitano, pirrolidona, trioleína, succinato de polietilenglicol de vitamina E o mezclas de dos o más de los mismos.

23. Método según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 22, en el que la disolución de tamponamiento acuosa comprende además al menos un estabilizador, en el que el estabilizador se selecciona del grupo que consiste en agentes estabilizantes, antioxidantes y conservantes, o una combinación de los mismos,

preferiblemente siendo el agente estabilizante un azúcar fisiológicamente aceptable, tal como glucosa, y/o siendo el agente estabilizante bentonita, alginato de calcio, estearato de calcio, carboximetilcelulosa de calcio, algarrobo, ciclodextrinas, dextrano, dietanolamina, palmitoestearato de etilenglicol, fructosa, monoestearato de glicerilo, lecitina, hidroxiestearato de macrogol 15, manitol, monoetanolamina, propilenglicol, acetato de sodio, borato de sodio, sorbitol, beta-ciclodextrina de sulfobutil éter, trehalosa o acetato de zinc, y/o

preferiblemente seleccionándose el antioxidante del grupo que consiste en alfa-tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, ácido cítrico monohidratado, ácido eritórbico, ácido málico, metionina, monotioglicerol, ácido pentético, metabisulfito de potasio, ácido propiónico, formaldehído-sulfoxilato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio, tiosulfato de sodio, y/o

preferiblemente seleccionándose el conservante del grupo que consiste en cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, ácido benzoico, ácido bórico, bronopol, butilenglicol, acetato de calcio, lactato de calcio pentahidratado, cetrimida, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol, clorocresol, ácido cítrico monohidratado, cresol, ácido edético, parahidroxibenzoato de etilo, glicerol, imidurea, parahidroxibenzoato de metilo, monotioglicerol, fenol, fenoxietanol y alcohol feniletílico.