KR102437003B1 - 레보도파 주입 용액 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 중추신경계 (CNS)의 질병의 치료에 사용하기 위한 수성 약제학적 용액을 제공하고, 상기 용액은 적어도 5 mg/ml의 용해된 레보도파를 포함하고, pH 3.0 내지 8.5의 범위이다. 상기 용액은 a) 레보도파를 포함하는 수성 스톡 용액 (상기 스톡 용액은 25℃에서 pH 2.8 미만임), 및 b) 상기 스톡 용액의 pH를 증가시키기 위한 수성 완충 용액 (상기 완충 용액은 25℃에서 적어도 pH 4.0임)을 혼합함으로써 제공된다. 상기 수성 약제학적 용액은 중추신경계 (CNS)의 질병을 앓고 있는 대상체에 수성 스톡 용액 및 수성 완충 용액이 혼합된 직후 투여된다. 또한 본 발명은 중추신경계 (CNS)의 질병을 앓고 있는 대상체에의 수성 약제학적 용액의 투여를 위한 키트를 제공한다.

Description

레보도파 주입 용액
본 발명은 연속적 비경구 또는 장내 투여에 적합한 레보도파 (levodopa) 용액 및 상기 용액을 투여하기에 적합한 투여 시스템으로 이루어진 중추신경계 질병의 치료를 위한 약제학적 산물에 관한 것이다.
도파민 [3,4-디하이드록시페닐에틸아민]은 뇌 및 체내에서 여러가지 중요한 역할을 하는 카테콜아민 및 펜에틸아민 패밀리의 유기 물질이다. 뇌에서 도파민은 뉴런 (신경 세포)에 의해 방출되는 신경전달물질로 기능한다. 뇌는 수 개의 뚜렷한 도파민 경로를 포함하며, 도파민은 운동, 주의, 기분 및 동기 부여와 같은 중추신경계의 여러 기능에 필수적이다. 신경계의 수 종의 질병, 예를 들어 파킨슨병은 도파민 시스템의 기능 장애와 관련되며, 사용되는 주요 의약품 중 일부는 뇌의 도파민 수준을 조절하는 것이다.
파킨슨병 (PD)은 매우 흔하며, 서구의 10,000명 중 대략 15명에서 발병한다. 최초 발병 연령은 보통 55세에서 60세 사이이다. 이 질병은 흑질 선상체 뉴런의 막대한 손실 및 도파민의 부족으로 야기되는 강직, 진전 및 운동완만증 (운동의 부족)이 특징이다. 후에 질병이 진행되는 동안 인지 및 행동상의 문제가 발생할 수 있다. 파킨슨병의 증상은 대략 80%의 도파민 뉴런의 손실로 나타난다.
노벨상 수상자 Arvid Carlsson은 1950년대 후반 천연 아미노산 레보도파 (L-도파)가 뇌에 도달하면 도파민으로 전환된다는 것을 발견하였다. 레보도파는 그 후로 여전히 PD 치료를 위한 "가장 중요한 표준"이다. PD를 앓고 있는 환자의 레보도파 치료는 사회에서 기능하는 환자의 능력 및 삶의 질을 향상시키고, 개인 및 사회적 비용을 모두 감소시킨다. 레보도파는 신경전달물질인 도파민, 노르에피네프린 및 에피네프린의 전구체이다. 질병의 초기 단계에서 도파민 뉴런의 막대한 손실에도 불구하고, 레보도파 정제의 경구 복용시 적절한 저장 용량이 그 후에도 유지되어, 시냅스 틈으로 도파민이 균일하게 방출될 수 있다.
불행하게도, 약동학 및 약력학적 문제 (온-오프 증상(on-off symptom))는 수년간 레보도파에 의한 경구 치료 후에도 발생한다. 약 5년의 경구 치료 후 지체부자유성 운동 장애 (disabling dyskinesia) (불수의 운동)에서 무동증 (akinesia) (총 이동성 부재)에 이르기까지 운동 변동의 형태의 온-오프 증상이 발생한다. 질병의 과정 동안 온 오프 증상이 악화된다. 연구자들은 온 오프 증상이 대부분 레보도파가 투여되는 방식에 기인할 수 있다고 여긴다. 더욱 구체적으로, 도파민성 뉴런의 퇴행과 함께 경구 치료를 통한 레보도파의 단속적 투여가 온 오프 증상의 발생의 주요 원인인 것으로 여겨진다. 단속적인 경구 치료는 결과적으로 더 짧은 치료 기간 동안 레보도파의 경구 투여가 심지어 더 문제가 되도록 한다. 레보도파의 더 장기의 연속 투여가 PD 환자에게 유리할 것이라는 공통된 견해이다.
문헌[Shoulson et al.]은 1979년에 이미, 레보도파의 연속 투여가 온-오프 증상에 유리한 영향을 미친다고 제시하였다. 비경구 투여는 연속 투여를 획득하는 바람직한 방법일 것이다. 문제는 충분한 높은 레보도파 농도-결과적으로 연속적인 비경구 투여에 적합한 충분히 작은 부피를 제공하는 생리학적으로 허용 가능한 주입 용액을 생성할 수 없다는 것이다. Shoulson 등이 수행한 실험에서 환자에 하루에 수 리터를 제공하였다. 심장은 임의의 연장된 기간 동안 이러한 대량의 주입 부피를 견딜 수 없다.
생리학적으로 허용 가능한 주입 용액 중 레보도파 농도를 증가시키기 위해 30년 동안 다수의 시도가 이루어졌지만, 결정적인 성공은 없었다. 연구자들은 연속적인 비경구 투여시 허용 가능하거나 적어도 적절한 pH 값에서 0.5 내지 1.0 mg/ml의 범위보다 더 큰 농도에서 레보도파가 침전되는 중요한 문제에 직면해왔다. 0.5 내지 1.0 mg/ml 범위의 레보도파 농도는 PD의 후기 단계의 환자에 하루에 1 내지 2리터의 부피에 해당할 것이며, 이는 일반적으로 하루에 약 1,000 mg의 경구 레보도파가 필요하다. 이러한 부피는 장기간 동안 연속적으로 비경구 투여할 수 없다.
API (약제학적 활성 성분)가 침전되는 주입 용액은 약제학적 산물에서 허용 가능하지 않다. 비경구 투여용 주입 용액은 완전히 맑아야 하며, 입자가 존재하지 않아야 한다.
레보도파 분자는 일반적으로 매우 낮은 pH-값 (통상적으로 pH 3 미만) 및 매우 높은 pH-값 (통상적으로 pH 9 초과) 둘 모두에서 안정하고, 쉽게 용해되며, 5 mg/ml를 초과하는 레보도파 농도는 이 pH 범위에서 획득될 수 있다. 결과적으로, 낮은 pH 값을 갖는 안정한 레보도파 용액은 당 업계에 공지되어 있다 (예를 들어, 특허 SE 512　655에 제시된 스톡 (stock) 용액뿐만 아니라, JP54105221 및 WO 2012/066538 A1에 제시된 바와 같이 매우 높은 pH 값을 갖는 레보도파 용액 (2건 모두 pH 9를 초과하는 레보도파 용액).
pH 3 미만인 주입 용액은 연속적인 비경구 투여에는 적합하지 않고, 심각한 부작용의 전신성 산증 및 피부 부작용 (결절)을 유발할 수 있다. pH 9 초과의 주입 용액은 또한 심각한 결절과 같은 피부 부작용과 관련된다. 또한, 비경구로 주입될 때 pH 9 초과의 주입 용액은 심장 부정맥 (불규칙한 심장 박동)과 같은 전신 부작용을 유발할 수 있다. 더욱이, 10 mg/ml 이상의 농도에서 장기간 안정화시키기 위해, 주입 용액에 대해 요구되는 pH 9 초과의 피하 주입용 주입 용액은 피하 조직에의 분포가 매우 저조하게 이루어져, 결과적으로 예를 들어 PD가 효과적인 방식으로 치료되는 것을 방해한다.
연속적인 비경구 사용을 위한 레보도파 주입 용액은 바람직하게는, 전신 순환계내에서의 레보도파의 대사를 감소시키는 억제제를 추가로 포함하여야 한다. 카비도파 (carbidopa)는 경구 레보도파 치료에 자주 사용되는 억제제이다. 카비도파와 같은 억제제를 포함하는 주입 용액의 부피는 30 내지 50% 감소할 수 있으며, 카비도파를 무함유하는 해당 레보도파 용액과 여전히 동일한 임상 효과를 갖는다.
API 레보도파 및 카비도파와 같은 억제제를 포함하는 주입 용액이 약제학적 산물로 등록됨으로써, PD를 앓고 있는 환자가 이용 가능한 것이 되기 위해서는 이는 수 개의 엄격한 조건을 충족시켜야한다. 약제학적 산물의 생성 시점으로부터 환자에 투여되는 시점까지 API의 분해는 소정의 한계 내에서 유지되어야 한다. 종종 각 API의 농도 분해는 원래 값의 10% 미만이어야 한다. 또한, 임의의 독성 대사산물의 함량은 규정된 특정 한계 내에서 유지되어야 한다. 따라서, 주입 용도를 위해 생리적 pH의 수용액에서 통상적으로 분해되는 API를 성공적으로 제형화하는 것이 요구된다.
임의의 부작용이 관련 약제학적 산물로 치료되는 환자에 대한 이익율을 고려하여 정당화될 수 있는 것을 위반해서는 안된다.
종래 기술은 레보도파 및 카비도파를 포함하고, 혈장 내에서 충분히 흡수되어, 연속 피하 주입에 적합하고, 온-오프 증상의 최대 감소를 위한 개별적 기준에서 PD 환자의 치료를 가능하게 하고, 약제학적 산물로서 승인되기 위한 요구 사항을 충족하는 용액을 제공하는데 실패하였다.
따라서, 레보도파 및 카비도파를 포함하고, 피하에서 충분히 흡수되어, 연속 피하 주입에 적합하고, 온-오프 증상의 최대 감소를 위한 개별적 기준에서 PD 환자의 치료를 가능하게 하고, 동시에 부작용 유발을 최소화하는 약제학적 산물이 크게 요구되고 있다. 또한, 저장 수명이 길고, 바람직하게는 최대 1년 이상인 이러한 약제학적 산물이 필요하다.
1970년대 후반, 일본 특허 JP 54105221은 주사용으로 의도되고, 레보도파 농도가 최대 15 mg/ml인 물리적으로 안정한 레보도파 용액을 제조하는 방법을 도입하였다. 설명에 따르면, 상기 용액은 매우 높은 pH에서 안정하였으며, 이는 또한 레보도파의 화학적 특성을 고려할 때 예상될 수 있다 (추가로 하기 참조). 제시된 매우 염기성 (약 pH 9)인 주사 용액은 최대 15 mg/ml의 레보도파 농도를 적용 가능하게 하였다. 15 mg/ml의 농도를 달성하기 위해, 주사 용액을 겔과 혼합하였다. 겔에 혼합된 주사 용액은 비경구 투여용으로 의도된 것은 아니지만, 경구 또는 장내 주사에 유리하게 사용될 수 있다. 비경구 투여용 용액에는 입자가 없어야 하며, 현탁액이 아니어야 한다 (겔을 포함할 수 없음). 제시된 주사 용액은 모두 매우 염기성이었다. 매우 염기성인 주입 용액의 단점은 본 설명에서 이전에 언급되었다.
1990년대 초반에, 연속적 장내 투여를 위한 레보도파 용액이 제시되었다. 용액이 현탁액의 형태를 취할 수 있게 함으로써, 약 20 mg/ml의 레보도파 농도가 달성되었지만, 이는 용액이 비경구 투여에 사용될 수 없도록 한다. 상기 용액 듀오도파 (duodopa)에는 장으로부터 혈류를 통해 뇌로 가는 도중 레보도파의 대사를 감소시키기 위해 카비도파가 포함되어 있다. 억제제의 사용은 널리 공지되어 있으며, 대부분의 레보도파의 임상적 사용에 사용된다. 듀오도파는 이를 사용하기 위해서는 치료 개시시 수술 절차가 필요하다는 큰 단점이 있다. 십이지장을 통한 연속 투여는 복벽을 통해 삽입되는 프로브를 적용해야 하며, 부작용이 흔하다는 것을 의미한다. 염증은 복벽의 구멍 내부와 그 주위에 자주 발생한다. 프로브가 때때로 움직이고, 잘못 배열되면 새로운 외과적 개입이 필요하다. 높은 점도의 겔-기반 현탁액은 겔이 프로브를 통해 가압될 수 있도록 하는 강력한 펌프가 필요하고, 따라서 투여 시스템은 무겁고 다루기 어려워진다. 제한된 내구성은 추가 단점을 구성한다. 개봉하지 않은 패키지의 저장 수명은 3개월을 초과하지 않으므로, 물류적 단점 및 더 고가의 산물을 의미한다.
2000년대 초반, 비경구 투여용 레보도파 주입 용액의 개발에 획기적인 발전이 이루어졌다 (특허 SE 512 655). 이 특허는 pH 4 내지 6의 범위에서 약 5 mg/ml의 레보도파 농도의 비경구 투여용 레보도파 용액을 개시하고 있다. 이 특허는 카비도파와 같은 임의의 억제제를 포함시키는 방법을 교시하지 않았다. 제시된 주입 용액은 정맥내 주입에 유용할 수 있지만, 억제제를 무함유하는 5 mg/ml의 농도는 연속 피하 주입에 의한 온-오프 증상의 임상 치료를 위해서는 부피가 너무 크게된다. 이 특허에 따르면, 주입 용액은 최대 3일까지 물리적으로 안정하였다. 저장 수명이 3일을 초과하지 않으면 주입 용액의 실제 사용이 제한된다.
특허 출원 PCT/SE2005/001135는 pH 6 이하에서 10 mg/ml 이상의 농도의 레보도파의 연속 비경구 투여용 주입 용액을 기재하고 있다. PCT/SE2005/001135에 따른 본 발명의 하나의 목적는 레보도파의 침전을 방지하는 것이다. 기재된 용액은 또한 선택적으로 카비도파와 같은 억제제를 포함한다. 카비도파와 같은 억제제는 전신 순환계 내에서 레보도파의 대사를 감소시켜, 뇌에 도달하는 레보도파의 양을 증가시킨다. 결과적으로, 억제제를 무함유하는 주입 용액과 비교하여, 이러한 주입 용액의 부피를 최대 50%까지 감소시킬 수 있다. 1 mg/ml 카비도파를 포함하는 10 mg/ml의 레보도파 용액이 pH 3.5 내지 4.0 범위에서 적어도 3일 동안 물리적으로 안정한 예가 상기 출원에 기재되어 있다. 상기 용액이 3일 초과 동안 물리적으로 안정할 수 있는지는 불분명하다. 물리적 안정성이 짧은 주입 용액에는 심각한 물류 문제가 수반되어 실제로 의료 약물로서 사용할 수 없는 산물이 될 수 있다. API의 화학적 안정성 또는 임의의 독성 대사산물의 양에 대한 정보는 없다. 상기 설명에는 상기 용액이 규제 요구 사항을 충족하는 약제학적 산물로서 분류될 수 있는지를 결정할 수 있는 용액의 특성에 대한 충분한 정보가 포함되어 있지 않다.
특허 출원 WO 2012/066538 A1은 25℃에서 pH 9.1 내지 9.8 범위를 갖고, 억제제 카비도파를 포함하며, 적어도 4 중량%의 (적어도 약 40 mg/ml) 레보도파를 포함하는 주입 용액을 기재하고 있다. 상기 특허에 기재된 주입 산물은 일본 특허 JP 54105221에 기재된 이전 산물보다 훨씬 더 높은 pH 값을 갖는다. 이는 레보도파 및 카비도파의 화학적 특성에 따라 이들 성분이 매우 높은 (그리고 매우 낮은) pH 값에서 화학적 안정성이 우수하며, 이는 또한 일본 특허 JP 54105221에 기재된 높은 pH 값의 레보도파에 의한 실험에서 획득된 결과를 설명한다. 그러나, 특히 비경구 투여에서 이러한 높은 pH 값을 갖는 용액과 관련된 몇 가지 문제점이 있다.
높은 pH 값 (pH 8 내지 9 초과)을 갖는 주입 용액 및 주사 가능한 용액은 감소된 피하 흡수를 나타낸다. 후자는 특허 출원 WO 2012/066538 A1을 기반으로 한 산물인 ND062 산물에 대해 수행된 임상 연구에서 확인되었는데, 약 6시간의 연속 피하 주입 후 혈장 중 약 1,200 ng/ml의 레보도파 농도에 먼저 도달하였으며, 8시간의 연속 주입까지 약 1,300 ng/ml의 최대값에는 도달하지 않았다. 질병의 후기 단계에서 PD 환자에 대해 조금이라도 치료 수준에 도달했는지는 확실하지 않다. 결과적으로, 질병의 후기 단계의 PD 환자가 상기 특허 출원에 기재된 주입 용액으로 치료되는 경우에는 억제제 또는 억제제와 조합된 레보도파의 경구 복용을 추가 적용할 것이 권장된다. 이와 비교하여, 치료 효과를 획득하기 위해 필요한 혈장 중 레보도파 농도는 듀오도파에 대한 임상 연구에 참여하는 후기 단계의 PD 환자에 대해서는 평균 1,600 ng/ml였다. 매우 높은 pH 값을 갖는 주입 용액의 다른 단점은 상기 설명에서 앞서 언급되었다.
종개 기술에 본 발명에 선행하여, 레보도파 및 적어도 하나의 억제제를 포함하고, 연속적 비경구 또는 장내 투여 (및 특히 연속적 피하 주입)에 적합하고, pH 3.0 내지 8.5 값을 갖고 (최소의 피부 부작용 및 존재하는 경우, 낮은 전신성 부작용, 예컨대 심장 부정맥 및 높은 피하 흡수를 유발함), 의료 당국에 의해 설정된 엄격한 규정 (규정된 한계 내에서 유지되는 API의 분해 및 독성 부산물의 수준)을 충족하여, 약제학적 산물로서 승인 가능한 산물이 교시된 바 없다. 결과적으로, 당 업계에 이전에 제시된 비경구 투여용 주입 용액은 약제학적 산물로서 등록을 획득할 수 없었다. 이는 이러한 산물에 대한 필요성이 크다는 사실에도 불구하고 그러하다. 따라서, 본 발명이 몹시 필요한 상황이다.
따라서, 본 발명은 바람직하게는 당 업계에 기재된 산물의 상기 언급된 결함 및 단점 중 하나 이상을 단독으로 또는 임의의 조합으로 완화, 경감 또는 제거하고자 하며, 혼합 후 단시간 내에 투여되는 약제학적으로 허용 가능한 주입 용액을 제공하여, 상기 용액의 즉석 혼합을 가능하게 하는 스톡 및 완충 용액의 제형을 제공함으로써, 상기 언급된 문제를 해결한다. 일부 실시형태에서, 상기 제형은 본 발명에 따른 "일련의" 혼합 접근법을 가능하게 하는데, 여기서 특정 스톡 및 완충 용액은 연속적으로 혼합되고, 최대 24시간 동안 생성된 주입 용액이 혼합 지점으로부터, 비경구 또는 장내 경로를 통해 환자에 약제학적 주입 용액이 연속 투여되는 주입 부위까지 연속 운반된다. 이는 연속 피하 주입을 통한 투여에 특히 유리하고, 일련의 혼합은 약제학적 주입 용액이 pH 4.5 내지 6.5 범위를 가질 수 있게하며, 주입 용액은 안정성이 감소하지만, 피하 분포 (혈중 API의 흡수)가 최적의 것이다. 더욱이, 일련의 혼합 및 이에 상응하는 API의 낮은 분해는 주입 용액 중 히드라진과 같은 독성 부산물의 함량이 매우 낮도록 하여, 약제학적 산물로서의 승인에 기여한다. 본 발명의 용액의 고유 특성은 일련의 혼합 후 일련의 투여를 가능하게 하기 때문에, API의 임의의 분해는 약제학적 규정의 허용 가능한 한계 내에서 적정하게 유지될 것이다 (예를 들어, 원래의 API 농도의 15% 미만의 분해). 이는 또한 과포화 또는 준 안정성 용액과 같이 침전될 위험이 있는 용액의 투여를 가능하게 한다. 이와 같이, 본 발명의 제1 양상에 따르면, 중추신경계 (CNS)의 질병의 치료에 사용하기 위한 수성 약제학적 용액으로서, 상기 용액은 적어도 5 mg/ml의 용해된 레보도파를 포함하고, pH 3.0 내지 8.5의 범위이고, 상기 용액은 a) 레보도파를 포함하는 수성 스톡 용액으로서, 25℃에서 pH 2.8 미만인 스톡용액; 및 b) 적어도 하나의 완충 성분을 포함하고, 상기 스톡 용액의 pH를 증가시키기 위한 수성 완충 용액으로서, 25℃에서 적어도 pH 4.0인 수성 완충 용액을 혼합함으로써 제공되고, 수성 약제학적 용액은 중추신경계 (CNS)의 질병을 앓고 있는 대상체에 수성 스톡 용액 및 수성 완충 용액이 혼합된 시점으로부터 24시간 이내, 예컨대 16시간, 12시간, 6시간, 4시간, 2시간, 1시간, 30분, 20분, 10분, 5분 또는 1분 이내에 투여되는 수성 약제학적 용액이 제공된다.
또한, 중추신경계 (CNS)의 질병의 치료에 사용하기 위한 수성 약제학적 용액으로서, 상기 용액은 적어도 5 mg/ml의 용해된 레보도파를 포함하고, pH 3.0 내지 8.5의 범위이고, 상기 수성 약제학적 주입 또는 주사 용액은 레보도파에 의해 과포화되어 있는 수성 약제학적 용액이 제공된다.
레보도파의 안정성은 농도가 증가함에 따라 감소한다. 따라서, 더 희석된 제형은 더 장기간 동안 물리적으로 안정할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 약제학적 용액은 최대 10 mg/ml 레보도파를 포함하고, 스톡 용액 및 완충 용액이 혼합된 시점으로부터 24시간 이내에 투여된다. 이들 실시형태는 주사 또는 주입용으로 제형화될 수 있다.
추가의 실시형태에서, 레보도파의 농도는 과포화 점으로 증가할 수 있다. 10 mg/mL를 초과하는 레보도파 농도에서는, 레보도파의 침전이 더 빠르게 관찰되고, 매우 높은 농도에서는 20분 이내에 침전이 관찰될 수 있다. 과포화 용액의 더 낮은 물리적 안정성으로 인해, 일련의 혼합을 사용하여 용액이 침전되거나 분해되기 전에 용액을 환자에게 신속하게 투여할 수 있다. 일련의 혼합의 사용은 수성 스톡 용액 및 수성 완충 용액을 연속적으로 혼합한 다음, 생성된 수성 약제학적 용액을 연속적으로 투여할 수 있게 하며, 주입 용액은 혼합 지점으로부터 주입 부위로 통상적으로 플라스틱 튜브를 통해 운반되고, 2시간 이내에 환자에 투여된다. 상기의 경우 (특정 제형의 경우), API의 분해가 허용 가능한 한계에 도달하는 시간이 2시간보다 짧으면, 혼합시로부터 주입까지의 운반 시간이 감소될 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 수성 약제학적 용액은 따라서 수성 스톡 용액 및 수성 완충 용액이 혼합된 시점으로부터 1.5시간, 1시간, 50분, 40분, 30분, 20분, 10분, 5분 또는 1분 이내에 투여된다.
추가로, 일 실시형태에 따르면, 상기 수성 스톡 용액은 적어도 하나의 생리학적으로 허용 가능한 산을 포함한다. 상기 수성 스톡 용액은 적어도 하나의 안정화제를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 일부 실시형태에 따르면, 상기 수성 약제학적 용액은 적어도 하나의 효소 억제제를 추가로 포함한다. 상기 수성 완충 용액은 적어도 하나의 안정화제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 수성 완충 용액은 적어도 하나의 가용화제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 따르면, 수성 약제학적 용액으로서, 상기 용액은
I) 25℃에서 pH 2.8 미만이고;
a) 멸균수(aqua sterile),
b) 레보도파,
c) 적어도 하나의 효소 억제제,
d) 적어도 하나의 생리학적으로 허용 가능한 산,
e) 적어도 하나의 안정화제
를 포함하는 수성 스톡 용액
(상기 스톡 용액은 혼합 후 질소로 버블링 (bubbling)됨), 및
II) 25℃에서 적어도 pH 4.0이고;
f) 멸균수,
g) 적어도 하나의 완충 성분,
h) 적어도 하나의 안정화제 및/또는 가용화제
를 포함하는 수성 완충 용액
을 혼합함으로써 제공되고,
상기 수성 약제학적 용액은 과포화될 수 있고, 중추신경계 (CNS)의 질병을 앓고 있는 대상체에 수성 스톡 용액 및 수성 완충 용액이 혼합된 시점으로부터 24시간 이내, 예컨대 16시간, 12시간, 6시간, 4시간, 2시간, 1시간, 30분, 20분, 10분, 5분 또는 1분 이내에 투여되는 수성 약제학적 용액이 제공된다.
추가로, 본 발명의 또 다른 양상에 따르면, 중추신경계 (CNS)의 질병의 치료에 사용하기 위한 수성 약제학적 용액을 제공하는 키트(kit)로서, 상기 용액은 적어도 5 mg/ml의 용해된 레보도파를 포함하고, pH 3.0 내지 8.5의 범위이고, 상기 키트는 a) 전항 중 어느 한 항에 따른 레보도파를 포함하는 수성 스톡 용액으로서 25℃에서 pH 2.8 미만인 스톡 용액, b) 완충액을 포함하고, 25℃에서 적어도 pH 4.0이고, 상기 스톡 용액의 pH를 증가시키기 위한 전항 중 어느 한 항에 따른 수성 완충 용액; c) 상기 용액 a) 및 b)를 혼합하기 위한 혼합 수단 (1); 및 d) 단계 c)의 상기 혼합 용액용 유출 수단 (2)를 포함하는 키트가 제공된다.
또한, I) a) 멸균수, b) 레보도파, c) 적어도 하나의 효소 억제제, d) 적어도 하나의 생리학적으로 허용 가능한 산, 및 e) 적어도 하나의 안정화제를 포함하고, 25℃에서 pH 2.8 미만인 수성 스톡 용액, 및 II) f) 멸균수, g) 적어도 하나의 완충 성분, 및 h) 적어도 하나의 안정화제 및/또는 가용화제를 포함하고, 25℃에서 적어도 pH 4.0인 수성 완충 용액을 포함하는 수성 약제학적 용액을 제공하기 위한 세트가 제공한다.
본 발명의 또 다른 양상에 따르면, 이전에 기재된 수성 약제학적 용액을 연속적으로 제조하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 이전에 기재된 스톡 용액의 유량 및 이전에 기재된 완충 용액의 유량을 연속적으로 혼합하는 단계를 포함한다. 이는 이전에 기재된키트를 사용하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양상에 따르면 중추신경계 (CNS)의 질병의 치료에 사용하기 위한 수성 약제학적 용액을 연속적으로 제조하는 방법으로서, 상기 수성 약제학적 용액은 연속적 비경구 또는 장내 투여에 적합하고, 상기 방법은 레보도파를 포함하는 스톡 용액 (상기 스톡 용액은 25℃에서 pH 2.8 미만임)의 유량 및 수성 완충 용액 (상기 완충 용액은 25℃에서 적어도 pH 4.0임)의 유량을 연속적으로 혼합하는 단계; 및 적어도 5 mg/ml의 용해된 레보도파, 예컨대 적어도 6, 7, 8, 9, 10, 15, 또는 20 mg/ml의 용해된 레보도파를 포함하는 수성 약제학적 용액의 연속적 유량(flow)을 상기 혼합 단계로부터 연속적으로 획득하는 단계로서; 바람직하게는 레보도파의 농도는 5 내지 20 mg/ml의 범위의 용해된 레보도파, 예컨대 5 내지 15 mg/ml 또는 5 내지 10 mg/ml의 범위의 용해된 레보도파인 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양상에 따르면 중추신경계 (CNS)의 질병의 치료 방법으로서, 레보도파를 포함하는 수성 스톡 용액으로서 25℃에서 pH 2.8 미만인 수성 스톡 용액의 유량 및 수성 완충 용액으로서 25℃에서 적어도 pH 4.0인 수성 완충 용액의 유량을 연속적으로 혼합하는 단계; 적어도 5 mg/ml의 용해된 레보도파, 예컨대 적어도 6, 7, 8, 9, 10, 15, 또는 20 mg/ml의 용해된 레보도파를 포함하는 수성 약제학적 용액의 연속적 유량을 상기 혼합 단계로부터 연속적으로 획득하는 단계로서; 바람직하게는 레보도파의 농도는 5 내지 20 mg/ml의 범위의 용해된 레보도파, 예컨대 5 내지 15 mg/ml 또는 5 내지 10 mg/ml의 범위의 용해된 레보도파인 단계; 및 중추신경계 (CNS)의 질병을 앓고 있는 대상체에 획득된 수성 약제학적 용액을 연속적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양상에 따르면, 중추신경계 (CNS)의 질병 치료에 사용하기 위한 하나 이상의 약제학적 활성 성분 (API)을 포함하는 수성 약제학적 용액이 제공되고, 상기 수성 약제학적 용액은
a1. 적어도 5 mg/ml의 API 레보도파 또는
a2. 적어도 5 mg/ml의 API 레보도파 및 적어도 0.25 mg/ml의 억제제의 그룹에 속하는 API, 예를 들어 카비도파 중 적어도 하나
를 포함하고, pH 3.0 내지 8.5의 범위이고, 상기 수성 약제학적 용액은
a) 하나 이상의 API를 포함하는 수성 스톡 용액 (상기 수성 스톡 용액은 25℃에서 pH 2.8 미만임); 및
b) 적어도 하나의 완충 성분을 포함하고, 상기 스톡 용액의 pH를 조절하기 위한 수성 완충 용액 (상기 완충 용액은 25℃에서 적어도 pH 4.0임)
을 혼합함으로써 제공되고,
상기 수성 약제학적 용액은 CNS-질병을 앓고 있는 대상체에 투여되고, 임의의 API의 농도의 분해가 혼합 전에 그의 농도의 15%를 초과하지 않는 한, 투여가 개시되어 진행된다.
이 방법으로, 상기 언급된 임의의 CNS 질병은 상기 언급된 임의의 투여 경로에 의해 치료될 수 있다.
본 발명의 추가의 유리한 특징은 본 명세서에 개시된 실시형태에서 상세하게 설명된다. 또한, 본 발명의 유리한 특징은 청구범위의 종속항에 규정되어 있다.
본 발명이 가능할 수 있는 이들 및 다른 양상, 특징 및 이점은 다음과 같은 첨부 도면을 참조하여 본 발명의 실시형태에 대한 다음의 설명으로부터 명확하고, 분명해질 것이다:
도 1은 분자의 각 중심에 표시된 계산된 pKa-값을 갖는 레보도파의 구조 도식이다;
도 2는 pH 4 내지 7 범위에서 지배적인 구조를 갖는 레보도파의 구조 도식이다;
도 3은 분자의 각 중심에 표시된 계산된 pKa-값을 갖는 카비도파의 구조 도식이다;
도 4는 대략 pH 5에서 지배적 구조를 갖는 카비도파의 구조 도식이다;
도 5는 레보도파의 계산된 미세종 분포 대 pH를 나타내고, y축은 총량에 대한 각 분자 형태의 몰 백분율을 나타내고, x축은 pH이다;
도 6은 카비도파의 계산된 미세종 분포 대 pH를 나타내고, y축은 총량에 대한 각 분자 형태의 몰 백분율을 나타내고, x축은 pH이다;
도 7은 상이한 pH에서 레보도파에 대해 획득된 유기상 및 수성상 사이의 계산된 분포 (D) (옥탄올-물 분배 계수, logD로 표시됨)를 나타낸다;
도 8은 상이한 pH에서 레보도파에 대해 획득된 계산된 용해도 (측정된 용해도 (mol/l)의 로그10 값인 logS로 표시됨)를 나타낸다;
도 9는 상이한 pH에서 카비도파에 대해 획득된 유기상 및 수성상 사이의 계산된 분포 (D) (옥탄올-물 분배 계수, logD로 표시됨)를 나타낸다;
도 10은 상이한 pH에서 카비도파에 대해 획득된 계산된 용해도 (측정된 용해도 (mol/l)의 로그10 값인 logS로 표시됨)를 나타낸다;
도 11은 키트의 개략도를 나타내고, 키트는 중력에 의해 제공되고 (11A), 하나의 펌프 (11B) 또는 2개의 펌프 (11C)를 포함하고, (11D)에는 적합한 혼합 수단의 예가 도시되어 있다;
도 12는 (a) 레보도파 및 (b) 카비도파의 혈액 수준을 투여 동안 환자의 혈액에서 모니터링하고, 치료 시간에 대해 그래프화한 임상 시험 중간 연구의 요약된 결과를 도시한다;
도 13은 연속 피하 주입용으로 의도된 레보도파-카비도파 용액이 사용되고, 주입 용액이 pH 9를 초과하는 임상 시험으로부터의 결과를 도시한다. 투여 동안 환자의 혈액에서 레보도파의 혈중 수준을 모니터링하고, 치료 시간에 대해 그래프화하였다;
도 14는 (a) 피하 및 (b) 정맥내 주입 동안 레보도파의 혈중 수준을 환자의 혈장에서 모니터링하여, 치료 시간에 대해 그래프화한 3명의 환자에 대한 임상 시험 중간 연구의 결과를 도시한다;
도 15는 천공 장벽에 의해 분리된 하나의 백에서 2개의 부분으로 가압된 스톡 및 완충 용액을 위한 격실을 갖는 백의 개략도를 도시한다.
다음의 설명은 연속적인 비경구 투여에 적합한 레보도파 주입 또는 주사 용액을 포함하는 중추신경계 (CNS)의 질병의 치료를 위해 의도된 산물 및 CNS 질병을 앓고 있는 환자에게 주입 또는 주사 용액을 투여하기에 적합한 투여 시스템에 적용 가능한 본 발명의 실시형태에 집중되어 있다.
연속적인 비경구 투여를 가능하게 하기에 충분히 높은 농도의 레보도파를 포함하고, pH 3.0 내지 8.5의 범위이며, 의약품으로 등록되기 위한 산물 요건을 충족시키는 용액을 생성하는 방법은 지금까지 기재되지 않았다. 유사하게, 기존 산물에 비해 본 발명의 상기 장점을 갖는 장내 투여용 주사 용액은 제시되지 않았다.
출원 PCT/SE2005/001135는 적어도 10 mg/ml의 농도를 갖는 레보도파를 포함하고, 3일 초과 동안 (침전됨이 없이) 물리적으로 안정하고, pH 6 이하의 값을 갖는 생리학적으로 허용 가능한 주입 용액을 획득하는 방법을 기재하고 있다. 그러나 적용 예는 pH가 4 미만인 용액으로 제한된다. 그러나, 본 출원에 제시된 바와 같이, 이러한 산물은 화학적으로 충분히 안정하지 않다 (레보도파 및 카비도파 둘 모두 분해가 너무 빨라서 의약품으로서 승인 불가능함). 화학적 분해는 또한 독성 분해 산물을 생성하여, 산물이 약제학적 산물로 분류되는 것을 방해하며, 즉, 의약품으로 승인되지 않는다. 화학적 불안정성과 관련하여 이전에 공지되지 않은 이러한 문제를 처리하기 위해, 본 발명은 API의 분해가 이러한 산물을 제조 및 투여하는 방법뿐만 아니라, 규정된 한계 내에서 적절하게 이루어지는 약제학적으로 가능한 산물을 제공한다. 또한, 본 발명의 임의의 독성 부산물의 함량은 규정된 한계 내에 존재한다. 또한, 혼합되어, 본 발명의 수성 약제학적 용액을 생성하는 수성 스톡 용액 및 수성 완충 용액은 적어도 1년의 저장 수명을 가지며, 이는 명확한 물류 이점을 의미한다. 본 발명의 산물 및 방법은 또한 연속 투여를 가능하게 한다. 이러한 연속 투여는 치료 수준을 달성하고, 온-오프 효과를 최소화하기 위해 각 환자에게 투여되는 레보도파의 투여량을 조절하는 이점을 제공한다.
레보도파 농도가 충분히 높아서 연속적인 비경구 투여에 적합하고, pH 3.0 내지 8.5 범위의 값을 가지며, 의료 약물의 산물 요건을 충족시키는 용액의 개발은 중요한 과제이다. 레보도파는 바람직한 pH 범위 (pH = 3.0 내지 8.5)에서 매우 저조한 용해도를 가짐으로 해서, 레보도파가 침전되는 경향이 있기 때문에 연속적인 비경구 투여에 적합할 수 있는 충분히 높은 레보도파 농도를 갖는 약제학적 제형을 제조하기는 어렵다. 레보도파의 구조는 도 1에 도시되어 있고, 분자의 각 중심에 계산된 pKa 값이 표시되어 있다. 용액의 pH에 따라 이 중심은 양성자를 얻거나, 양성자를 잃을 것이다. 레보도파의 계산된 미세종 분포가 도 5에 도시되어 있으며, Y축은 각 분자 형태의 백분율 (총량 대비)을 나타내고, X축은 pH 값을 나타낸다. 각 중심의 pKa 값은 도시된 미세종 분포에 상응하는 것이다. 도 2는 pH 4 내지 7 범위에서 물 중 레보도파의 가장 지배적인 구조를 도시한다. 도 2에 도시된 바와 같이, 레보도파는 이 pH 범위에서 주로 비하전 상태 (중성)로 존재할 것이다.
도파(DOPA) 데카복실라제 억제제; 방향족 L-아미노산 데카복실라제 억제제 (DDCI)는 효소 방향족 L-아미노산 데카복실라제에 의한 도파민의 합성을 억제하는 화합물이다. 보호성 혈액 뇌 장벽 (BBB)을 통과할 수 없는 말초 DDCI는 부작용을 감소시키기 위해 도파민으로의 레보도파의 말초 전환을 차단함으로써 파킨슨병 (PD)의 치료에서 레보도파의 증강에 사용된다. 이러한 도파 데카복실라제 억제제의 예는 카비도파, 벤제라지드 및 DFMD (알파-디플루오로메틸-도파(DOPA))이다. 도파 데카복실라제 억제제 카비도파의 구조는 도 3에서 볼 수 있으며, 분자의 각 중심에 계산된 pKa-값이 표시되어 있다. 카비도파 대 pH의 계산된 미세종 분포는 도 6에 도시되어 있으며, Y축은 총량 대비한 각 분자 형태의 백분율을 나타내고, X축은 pH-값을 나타낸다. 도 4는 약 pH 5의 물 중 카비도파의 가장 지배적인 구조를 도시한다. 이 pH에서 카비도파는 주로 비하전 상태 (중성)로 존재할 것이다.
상기 제시된 미세 분포 (비하전된 화합물이 하전된 것보다 더 높은 친유성을 갖는 경우) 및 유사한 분자 구조의 친유성을 기반으로 하여, 레보도파의 유기 및 수성 상 사이의 계산된 분포 (D) (옥탄올-물 분포 계수, log D로 표시됨)가 도 7에 도시되어 있다. log D 값은 pH 3 내지 8 범위에서 가장 높은 값을 나타낸다. 따라서, 이 pH 범위에서 지질의 분포가 최적의 것이 될 것이다. 유사하게, 카비도파의 유기 및 수성 상 사이의 계산된 분포 (log D로 표시됨)는 도 9에 도시되어 있다. log D 값은 pH 4 내지 6 범위에서 가장 높은 값을 나타내며, pH의 최대 값은 약 5이다. 이 pH에서 지질 분포는 최적의 것이 될 것이다. 결과적으로, 레보도파 및 카비도파 각각에 대한 최적의 지질 분포를 생성하기 위한 pH 범위는 서로 중첩된다. 2개의 곡선을 함께 취합하면 바람직한 pH 범위는 pH 5 내지 6의 범위에 있어야한다.
레보도파의 용해도는 전술한 미세 분포 (비하전된 화합물이 하전된 것보다 더 낮은 용해도를 가질 것임) 및 유사한 분자 구조의 수성상에서의 용해도 (S)를 기반으로 하여 계산될 수 있다. 도 8은 레보도파에 대한 계산된 용해도 곡선 (측정된 용해도 (mol/l)의 로그10 값인 logS로 표시됨)을 도시한다. log S 값은 pH 3 내지 8의 범위에서 최소값이다. 이 pH 범위에서, 수성상에서 레보도파의 용해도는 최소값일 것이다. 유사하게, 카비도파에 대해 계산된 용해도 곡선 (log S로 표시됨)은 도 10에 도시되어 있다. log S 값은 pH 4 내지 6의 범위의 값에서 최소값이고, pH 약 5에서 최소값이다. 따라서 이 pH에서, 수성상의 카비도파의 용해도는 최소값일 것이다.
화합물의 친유성이 높을수록 생체 조직 및 세포로의 수동 분포가 더 최적의 것이 될 것으로 일반적으로 인정된다 (문헌[Buxton and Benet, 2011]). 따라서, 피부 조직 및 모세혈관에 대한 레보도파 및 카비도파의 최적 흡수는 각각 레보도파의 경우 대략 pH 5 내지 6의 값에서 카비도파의 경우에는 pH 5의 값에서 획득될 것이다. 이는 결과적으로, CNS 질병을 앓고 있는 환자에게 투여될 때 물질의 흡수 속도 및 임상 효과를 증가시킬 것이다.
한편, 물 중 레보도파 및 카비도파의 계산된 용해도는 필수적으로 동일한 pH 범위에서 최소값일 것이 명백하다. 따라서, 이 pH 범위에서 가능한 한 용해도를 증가시키는 것이 바람직할 것이다. 이는 완충 시스템에 적합한 성분을 선택하고, API의 안정성 및 용해도를 증가시키는 첨가제를 선택함으로써 획득될 수 있다. 전체 기능을 최적화하기 위해, pH 값은 최적 pH 범위에서 소폭 변동될 수 있다.
또한, 중요하게는, 본 발명은 API가 혼합된 후 (및 침전 전에), 단시간 내에 (즉, 수 분 내에) 인체에 투여되는 과포화 용액 (API로 과포화됨)을 사용함으로써, API의 농도는 선택된 pH-범위 (표준 투여 시스템을 사용하는 것에 비해)에서 상당히 증가될 수 있음을 제시한다. 이 원칙은 당 업계의 일반적인 의견과 직접적으로 대조를 이룬다.
높은 pH 값에서 대사성 알칼리증의 위험은 약제학적 비경구 용액을 pH 7 미만으로 유지하기 위한 또 다른 이유이다. 대사성 알칼리증은 저칼슘혈증 및 후속 두통, 무기력, 때로는 섬망, 테타니 (tetany) 및 발작으로 인한 신경근 흥분을 유발할 수 있다. 또한, 수행된 임상 연구에 따르면 높은 pH 값이 협심증 증상 및 부정맥의 임계 값을 감소시키는 알칼리혈증을 유발할 수 있는 것으로 나타난다 (문헌[J Lewis, 2017]).
본 명세서에 개시된 수성 스톡 용액 및 수성 완충 용액을 혼합하여 생성된 약제학적 용액의 투여는 비경구 또는 장내 투여에 의해 이루어질 수 있다. 비경구 투여는 위장관을 통한 약물 흡수를 수반하지 않는 투여 경로이다. 비경구 투여 경로는 다음에 제한되는 것은 아니나, 피하, 정맥내, 척추강내, 피내, 동맥내, 골내, 근육내, 뇌내, 및 뇌실내를 포함한다. 일부 실시형태에서, 비경구 투여는 피하 투여이다. 일부 실시형태에서, 비경구 투여는 정맥내 투여이다. 장내 투여는 위장관을 통한 투여를 포함한다. 장내 투여 경로는 다음에 제한되는 것은 아니나, 경구, 설하, 협측, 십이지장 및 직장을 포함한다. 일부 실시형태에서, 장내 투여는 십이지장 투여이다.
비경구 투여에 적합한 용액은 여러 다른 조건을 충족시켜야 한다. 너무 희석되거나 너무 농축된 용액을 투여하면 환자의 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 기타 전해질의 균형을 교란시킬 수 있다. 따라서, 약제학적 비경구 용액은 바람직하게는 킬로그램당 150 내지 1500 밀리-오스몰, 바람직하게는 300 내지 600 또는 500 내지 1000 밀리-오스몰 범위의 삼투질농도를 가져야한다. 삼투질농도에 대한 상기 요구량은 본 발명에 의해 충족되며, 이는 약제학적 산물로서 적합하도록 한다.
본 발명자들은 중추신경계 (CNS)의 질병의 치료에 사용하기에 적절한 pH (3.0 내지 8.5)를 갖는 수성 약제학적 주입 또는 주사 용액이 2종의 액체 레보도파 및 선택적으로 억제제, 예컨대 카비도파를 포함하는 수성 스톡 용액, 및 해당 완충 희석 수용액의 시스템을 사용하여 달성될수 있음을 발견하였으며, 이는 처리 직전에 혼합된다.
최적화된 수성 완충 용액과 함께 최적화된 수성 스톡 용액을 사용함으로써, 침전이 발생함이 없이 두 용액이 빠르게 혼합될 수 있는 것으로 나타났다. 이는 완충 용액이 일정하게 교반되면서 한 번에 소량씩 서서히 스톡 용액에 첨가되는 방식에 의해 용액이 제조되는 WO 2006/006929와 같은 이전의 교시와 상이하다. 이와 같이, 본 발명의 수성 스톡 용액 및 수성 완충 용액은 처리 직전에, 예를 들어 하나는 수성 스톡 용액을 보유하고, 다른 하나는 수성 완충 용액을 보유하는 2개의 격실을 갖는 의료용 백 또는 용기를 사용하여, 용이하게 혼합될 수 있다. 이러한 주입 또는 주사 용액은 단지 수 시간 내지 수 분 동안 안정될 필요가 있다. 이는 결과적으로, 적절한 pH 범위에서 10 mg/ml를 초과하는 레보도파 및/또는 카비도파 농도를 사용할 수 있도록 하는 첫걸음이다.
일 실시형태에 따르면, 적어도 5 mg/ml의 용해된 레보도파를 포함하고, pH 3.0 내지 8.5의 범위이고, 중추신경계 (CNS)의 질병의 치료에 사용하기 위한 수성 약제학적 용액이 제공된다. 상기 용액은 (a) 레보도파를 포함하는 수성 스톡 용액 및 (b) 상기 스톡 용액의 pH를 증가시키기 위한 수성 완충 용액을 혼합함으로써 제공된다. 상기 수성 스톡 용액은 25℃에서 pH 2.8 미만이다. 상기 수성 완충 용액은 적어도 하나의 완충 성분을 포함하고, 25℃에서 적어도 pH 4.0이다. 상기 수성 약제학적 용액은 중추신경계 (CNS)의 질병을 앓고 있는 대상체에 수성 스톡 용액 및 수성 완충 용액이 혼합된 시점으로부터 24시간 이내, 예컨대 16시간, 12시간, 6시간, 4시간, 2시간, 1시간, 30분, 20분, 10분, 5분, 또는 1분 이내에 투여된다.
레보도파의 안정성은 농도가 증가함에 따라 감소한다. 따라서, 더 희석된 제형은 장기간 동안 물리적으로 안정할 것이다. 특정 실시형태에서, 상기 약제학적 용액은 최대 10 mg/ml 레보도파를 포함하고, 수성 스톡 용액 및 수성 완충 용액이 혼합된 시점으로부터 24시간 이내에 투여된다. 이들 실시형태는 주사 또는 주입용으로 제형화될 수 있다.
놀랍게도, 고속 혼합에 대한 적합성과 함께 스톡 및 완충 용액의 최적화 특성은 생리학적으로 허용 가능한 pH 및 삼투질농도에서 선택적으로 또한 카비도파를 포함하는 레보도파의 과포화된 약제학적 용액의 형성을 가능하게 한다. 따라서, 추가의 일 실시형태에서, 상기 수성 약제학적 용액은 레보도파에 의해 과포화되어 있다.
과포화는 소정의 온도의 정상적인 환경에서 용매에 의해 용해될 수 있는 것보다 더 많은 용해된 물질을 포함하는 용액의 상태이다. 열역학적 관점에서 과포화 용액이 에너지적으로 유리하지 않기 때문에 이러한 용액의 장기 안정성은 대부분 종종 비교적 짧다. 그러나, 용질의 침전은 분자가 물에 의해 분해되지 않고 결합하여 침전물을 형성해야 하기 때문에 시간이 소요된다. 또한 침전을 유발하기 위해 핵 생성 반응이 필요할 수 있다. 브라운 운동 원리로 인해 분자가 클수록 더 긴 시간이 소요될 것이다.
특정 실시형태에서, 레보도파의 농도는 과포화점으로 증가될 수 있다. 10 mg/mL 초과의 레보도파 농도에서, 레보도파의 침전이 관찰된다. 과포화 용액의 물리적 안정성이 더 낮기 때문에, 일련의 혼합을 사용하여 환자에게 투여시 용액이 안정하게 유지되도록 할 수 있다. 일련의 혼합의 사용은 수성 스톡 용액 및 수성 완충 용액의 연속 혼합 후, 스톡 용액이 혼합된 후 2시간 이내에 생성된 수성 약제학적 용액의 연속 투여를 가능하게 한다. 일부 실시형태에서, 상기 수성 약제학적 용액은 수성 스톡 용액 및 수성 완충 용액이 혼합된 시점으로부터 1.5시간, 1시간, 50분, 40분, 30분, 20분, 10분, 5분 또는 1분 이내에 투여된다.
일 실시형태에 따르면, 적어도 5 mg/ml의 용해된 레보도파를 포함하고, pH 3.0 내지 8.5의 범위이고, 중추신경계 (CNS)의 질병의 치료에 사용하기 위한 수성 약제학적 용액으로서, 상기 수성 약제학적 주입 또는 주사 용액은 레보도파에 의해 과포화되어 있는 수성 약제학적 용액이 제공된다.
추가의 일 실시형태에서, 상기 수성 약제학적 용액은 (a) 레보도파를 포함하는 수성 스톡 용액 및 (b) 상기 스톡 용액의 pH를 증가시키기 위한 수성 완충 용액을 혼합함으로써 제공된다. 상기 수성 스톡 용액은 2.8 25℃에서 pH 2.8 미만이다. 상기 수성 완충 용액은 적어도 하나의 완충 성분을 포함하고, 25℃에서 적어도 pH 4.0이다.
일부 실시형태에서, 상기 수성 스톡 용액은 pH 2.0 미만, 예컨대 1.5, 1.0 또는 0.5 미만이고; 바람직하게는 상기 수성 스톡 용액의 pH는 pH 0.0 내지 2.0, 예컨대 0.0 내지 1.5, 0.0 내지 1.0, 또는 0.0 내지 0.5의 범위이다. 선택적으로, 상기 수성 스톡 용액은 pH 0.0 내지 1.0의 범위이다. 상기 수성 스톡 용액은 적어도 하나의 생리학적으로 허용 가능한 산을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 생리학적으로 허용 가능한 산은 광산 (mineral acid), 예컨대 염산, 황산 또는 질산이다. 선택적으로, 광산은 염산 (HCl)이고; 바람직하게는 상기 수성 스톡 용액은 적어도 30 mM HCl, 예컨대 적어도 50 mM HCl, 100 mM HCl, 또는 150 mM HCl을 포함한다. 일부 실시형태에서, 생리학적으로 허용 가능한 산은 아세트산이다. 일 실시형태에서, 생리학적으로 허용 가능한 산은 아세트산, 젖산, 타르타르산, 말레산, 중탄산나트륨 또는 인산나트륨이다. 상기 수성 스톡 용액은 하나 초과의 생리학적으로 허용 가능한 산을 포함할 수 있다. 선택적으로, 상기 수성 스톡 용액은 적어도 10 mg/ml 레보도파, 예컨대 적어도 15, 20, 25, 30, 35 또는 40 mg/ml 레보도파를 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 수성 완충 용액은 12℃에서 pH 4 내지 12이다. 상기 수성 완충 용액의 pH는 4 내지 12, 예컨대 4 내지 9, 예컨대 4 내지 7.5, 예컨대 4 내지 6의 범위일 수 있다. 상기 수성 완충 용액은 3 내지 9의 범위 이내의 적어도 하나의 pKa 값을 갖는 적어도 하나의 완충 성분을 포함할 수 있다. 선택적으로, 적어도 하나의 완충 성분은 5 내지 7.5의 범위의 적어도 하나의 pKa 값을 갖는다. 선택적으로, 적어도 하나의 완충 성분은 4 내지 6의 범위의 적어도 하나의 pKa 값을 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 완충액은 아디프산, 붕산, 탄산칼슘, 젖산칼슘, 인산칼슘, 디에탄올아민, 글리신, 말레산, 메글루민, 메티오닌, 글루탐산일나트륨, 시트르산칼륨, 아세트산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 2수화물, 젖산나트륨, 인산수소이나트륨 2수화물, 제1인산나트륨, 트리스(하이드록시메틸) 아미노메탄 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 완충 성분은 시트르산일 수 있다. 선택적으로, 상기 완충 성분은 시트르산 및 인산염이다.
상기 혼합 방법 중 어느 하나에 의해 제공되고, 적어도 5 mg/ml의 용해된 레보도파를 포함하는 수성 약제학적 용액의 세부 사항은 하기에 더욱 상세하게 설명된다.
후기 단계 PD 환자는 경구 경로로 하루에 최대 1,000 mg의 레보도파가 필요할 수 있다. 0.5 내지 1.0 mg/ml 범위의 레보도파 농도는 하루에 1 내지 2 리터의 투여 부피를 유발한다. 따라서, 스톡 용액은 바람직하게는 적어도 5 mg/ml 레보도파를 포함해야 한다. 그러나, 비경구 투여용 주입 용액, 특히 용액에 억제제가 포함되어 있지 않은 경우, 5 mg/ml의 레보도파 농도는 낮은 편에 속한다. 연속 피하 주입용 주입 용액은 억제제를 포함해야 하며, 적어도 10 mg/ml의 레보도파를 포함해야 한다. 본 발명의 접근법을 사용하는 일련의 혼합 실험은 표 8 내지 표 20에 요약되어 있으며, 산, 완충액, 안정화제 및 다른 첨가제를 포함하는 상이한 제형의 사용 효과가 표시되어 있다. 생성된 주입 용액을 투여하기 직전에 본 발명의 특정 스톡 및 완충 용액을 혼합함으로써, 적절한 pH 범위에서 레보도파 농도가 10 mg/ml 이상인 약제학적으로 허용 가능한 주입 용액을 획득할 수 있다. 이는 이전에 달성된 적이 없다. 이는 본 발명 이전에 당 업계에 교시된 바 없다.
따라서, 일 실시형태에 따르면, 상기 수성 약제학적 용액은 적어도 5 mg/ml의 용해된 레보도파, 예컨대 적어도 6, 7, 8, 9, 10, 15, 또는 20 mg/ml의 용해된 레보도파를 포함한다. 일 실시형태에서, 상기 수성 약제학적 용액은 적어도 5 mg/ml의 용해된 레보도파, 예컨대 적어도 6, 7, 8, 9, 10, 또는 15 mg/ml의 용해된 레보도파를 포함한다. 일 실시형태에서, 상기 수성 약제학적 용액은 적어도 5 mg/ml의 용해된 레보도파, 예컨대 적어도 6, 7, 8, 9, 또는 10 mg/ml의 용해된 레보도파를 포함한다. 상기 수성 약제학적 용액은 따라서 5 내지 20 mg/ml의 용해된 레보도파, 예컨대 5 내지 15 mg/ml, 또는 5 내지 10 mg/ml의 용해된 레보도파를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 수성 약제학적 용액은 적어도 10 mg/ml의 용해된 레보도파를 포함한다. 상기 수성 약제학적 용액은 따라서 10 내지 20 mg/ml의 용해된 레보도파, 예컨대 10 내지 15 mg/ml, 또는 15 내지 20 mg/ml의 용해된 레보도파를 포함할 수 있다.
상기에 기재된 바와 같이, 수성 약제학적 용액의 적절한 pH는 3.0 내지 8.5의 범위이다. 도 7에 도시된 바와 같이, 이 범위는 레보도파의 친유성이 높고, 이는 pH 3.5, 4, 4.5, 또는 5 내지 5, 5.5, 6.0, 6.5, 또는 7.0에서 훨씬 더 현저하고, 이와 동시에 생체 조직 및 세포내로의 우수한 수동 분포를 유발함으로써, 결과적으로 물질의 흡수율 및 임상 효과를 증가시킬 것이다. 일 실시형태에서, 상기 수성 약제학적 용액은 pH 3.5 내지 8.0, 예컨대 4.0 내지 7.5, 4.0 내지 5.0, 또는 4.5 내지 7.0이다. 추가의 일 실시형태에서, 상기 수성 약제학적 용액은 pH 4.3 내지 4.6이다. 일부 실시형태에서, 상기 수성 약제학적 용액은 pH 5.0 내지 6.0이다.
표 22에 임상 시험으로부터의 중간 데이터가 요약되어 있으며, 본 발명의 용액이 연속 피하 주입시 레보도파 및 카비도파 둘 모두에 대한 높은 생체이용률을 나타낸다는 것을 보여준다. 피하 주입시 카비도파에 대한 높은 생체이용률은 API의 친유성이 관련 API의 혈중 흡수에 가장 중요하다는 발견을 뒷받침한다. 본 발명의 주입 용액의 pH는 5에 근사하며, 즉, 카비도파의 친유성이 최적 상태이다. 결과적으로, 피하 주입시 생체이용률 (및 혈장 내 카비도파의 해당 흡수량)은 약 75%인 장 겔 듀오도파의 카비도파에 대한 생체이용률과 대조적으로 약 100%에 이른다. 듀오도파 및 본 발명의 주입 용액 둘 모두에 대해 레보도파의 생체이용률은 약 100%이며, 이는 레보도파의 친유성이 도 7에 도시된 바와 같이 훨씬 더 넓은 pH 범위 (3 내지 8)에 걸쳐 최적의 것인 것으로 설명될 수 있다.
혼합 직후 용액을 투여함으로써, 적절한 pH 범위에서 훨씬 더 높은 레보도파 및/또는 카비도파 농도를 갖는 약제학적으로 허용 가능한 주입 용액을 획득할 수 있다.
레보도파의 증가된 흡수율은 개별 환자에 대해 개별화된 치료를 가능하게 한다. 환자의 PD 단계에 따라, 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 레보도파의 양이 상이할 것이다. (파킨슨병과 관련된 온-오프 증상을 앓고 있는 환자의 경우) 혈중 레보도파 농도가 관련 환자에게 필요한 수준에 도달할 때 치료 효과에 도달하였다. 다른 환자들에 필요한 레보도파 수준 차이의 크기가 도 14a 및 도 14b에 도시되어 있다. 중증 PD를 앓고 있는 환자 중 한 명 (환자 번호 101)은 혈중 5,000 내지 6,000 ng/mL 정도의 레보도파 농도가 필요하지만, 중등도 또는 경증 PD를 가진 다른 환자 (환자 번호 103)는 치료 효과를 위해 1,600 내지 1,700 ng/mL만이 필요하다. PD를 앓고 있는 환자에게 필요한 치료 유효량은 예를 들어 환자의 크기, 건강, 연령 및 환자의 파킨슨병 단계에 따라 달라질 것이다. 혈중 레보도파 및 카비도파의 빠른 흡수는 각각의 개별 환자에 대해 바람직한 효과가 달성될 때까지 약제학적 용액의 유속이 조절될 수 있도록 한다. (스톡 용액 및 완충 용액을 혼합 장치에 제공하는 펌프(들)의 유속의 조절에 의한) 약제학적 용액의 유속의 조절에 의해 반응 시간 (오전에 오프 단계에서 주입을 개시하여, 첫 번째로 치료 효과에 도달된 시점까지의 시간) 및 온-오프 증상을 최소화할 수 있는 혈중 API의 농도 둘 모두를 제어할 수 있다.
제형이 스톡 및 완충 용액의 즉각적인 혼합을 가능하게 한다는 사실은, 명시된 스톡 및 완충 용액이 연속적으로 혼합될 수 있고, 생성된 주입 용액이 연속적으로 투여될 수 있는 본 발명의 "일련의" 투여 접근법을 가능하게 한다. 이는 저속 연속 주입 과정 동안 주입 용액이 연속적으로 혼합되어 완전히 새로운 주입 용액을 제공할 수 있는 연속 피하 주입에 특히 유리하다. 이러한 접근법은 종래 기술의 공지된 용액 또는 제형을 사용하여 가능하지 않지만, 본 발명의 용액의 고유한 특성은 일련의 고속 혼합을 가능하게 하며, 그 후의 일련의 고속 투여에 의해 API의 임의의 분해가 약제학적 규정의 한계 내에서 적정하게 유지될 것이다. 표 21에서, 본 발명의 용액 및 일련의 혼합 시스템을 사용한 일련의 혼합 실험에 대한 결과가 요약되어 있다.
일 실시형태에서, 상기 수성 약제학적 용액은 중추신경계 (CNS)의 질병을 앓고 있는 대상체에 수성 스톡 용액 및 수성 완충 용액이 혼합된 시점으로부터 2시간 이내, 예컨대 90분, 60분 50분, 40분, 30분, 20분, 10분, 5분, 또는 1분 이내에 투여된다.
일 실시형태에서, 상기 수성 완충 용액 및 수성 스톡 용액은 연속적으로 혼합되고, 그에 따라 획득된 수성 약제학적 용액은 중추신경계 (CNS)의 질병을 앓고 있는 대상체에 연속적으로 투여된다.
일 실시형태에서, 상기 수성 약제학적 용액은 중추신경계 (CNS)의 질병을 앓고 있는 대상체에 수성 스톡 용액 및 수성 완충 용액이 혼합된 시점으로부터 1시간 이내, 예컨대 50분, 40분, 30분, 20분, 10분, 5분, 또는 1분 이내에 투여된다. 일 실시형태에 따르면, 상기 수성 약제학적 용액은 중추신경계 (CNS)의 질병을 앓고 있는 대상체에 수성 스톡 용액 및 수성 완충 용액이 혼합된 시점으로부터 10분, 8분, 6분, 4분, 2분, 또는 1분 이내에 투여된다.
일 실시형태에서, 상기 수성 약제학적 용액은 상기 수성 약제학적 용액 중 레보도파의 15 wt%, 예컨대 10 wt%가 분해되기 전에 투여된다.
일 실시형태에서, 수성 스톡 용액 및 수성 완충 용액이 혼합된 시점으로부터 상기 수성 약제학적 용액을 중추신경계 (CNS)의 질병을 앓고 있는 대상체에 투여하는 때까지의 시간은 수성 스톡 용액 및 수성 완충 용액의 혼합시로부터 수성 약제학적 용액 중 15 wt%, 예컨대 10 wt%의 레보도파가 분해되는 시점까지의 시간보다 더 짧다.
다양한 요인이 수성 약제학적 용액 중 레보도파 및 카비도파의 안정성, 예컨대 농도 및 용액 중의 다른 첨가제의 존재에 영향을 미칠 수 있다. 일부 실시형태에서, 수성 약제학적 용액은 최대 24시간 동안 물리적 및 화학적 측면 둘 모두에서 안정하다. 다른 실시형태에서, 수성 약제학적 용액은 단지 2시간 동안 물리적으로 안정하고, API의 분해는 30분 내에 허용 가능한 한계를 이탈할 수 있다. 용액의 안정성은 당 업계에 널리 공지된 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 당업자는 API 분해로 인한 독성 부산물이 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용하여 검출될 수 있음을 이해할 것이다. 수성 약제학적 용액의 안정성에 따라, 수성 스톡 용액 및 수성 완충 용액을 혼합하는 상이한 방법이 가능하다. 예를 들어, 더 높은 정도의 안정성을 갖는 수성 약제학적 용액은 상기 용액을 환자에 투여하기 전에 최대 24시간까지 혼합될 수 있다. 이러한 용액은 천공 장벽에 의해 분리된 단일 백의 2개의 개별 격실에 제공될 수 있다. 예컨대 백의 압착에 의해 장벽에 천공이 형성된 경우, 두 용액이 혼합될 수 있다. 백을 더 압착하면 용액의 충분한 혼합이 가능하여, 수성 약제학적 용액이 획득되며, 이는 24시간 내에 환자에 투여하기에 충분히 안정할 것이다. 대안적으로, 더 낮은 정도의 안정성을 갖는 수성 약제학적 용액의 경우, 일련의 혼합 접근법을 사용하여, API 분해 수준 및 독성 부산물의 농도가 허용 가능한 한계 내에 유지되도록 할 수 있다. 일련의 혼합은 생성된 수성 약제학적 용액이 환자에 연속적으로 투여됨에 따라 수성 스톡 용액 및 수성 완충 용액이 연속적으로 혼합되게 할 것이다. 이 일련의 혼합 접근법은 그의 제한된 안정성 범위로 인해 다른 방법이 이용 불가능할 경우, 환자에게 용액을 투여할 수 있게 한다.
스톡 용액 및 완충 용액 둘 모두는 충분한 안정성 및 용해도에 대한 조건을 충족시켜야하며, 생성된 수성 약제학적 용액은 여전히, 비경구 투여에 적합한 상기 논의된 기준 (제어 가능한 침전 위험, 적합한 pH-범위, API의 제한된 분해, 독성 부산물의 제한된 함량, 허용 가능한 삼투질농도 수준 등)을 충족시켜야한다. 이는 안정성에 최적화된 레보도파를 포함하는 스톡 용액이 완충 용액과 혼합되기에 적합하지 않거나, 중추신경계 질병의 치료에 사용하기에 적합한 수성 약제학적 주입 또는 주사 용액을 생성시키지 않을 수 있음을 의미한다. 이는 하기에 추가로 설명되어 있다. 따라서, 용액이 혼합 이전, 동안 및 후에 필요한 매개변수를 충족시킬 수 있도록 하기 위해, 스톡 용액 및 완충 용액 둘 모두를 구체적으로 설계할 필요가 있다.
낮은 pH 값은 용해도를 향상시키는 것으로 널리 공지되어 있다. 그러나, 스톡 용액의 낮은 pH 값으로 인해 임상 사용에 바람직한 pH 값에 도달되도록 하기 위해 강한 알칼리 완충 용액과 혼합될 필요가 있다. 예를 들어 표 20에 제시된 바와 같이, 스톡 및 완충 용액에 고농도의 또는 수 개의 첨가제가 사용되는 경우 최종 용액의 삼투질농도가 매우 높아진다. 혈장 중 삼투질농도의 정상적인 인간 기준 범위는 킬로그램당 약 285 내지 295 밀리 오스몰이며, 너무 높은 삼투질농도는 세포 수준에서 인체의 국소 내성에 부정적인 영향을 줄 것이다. 따라서, 일 실시형태에서, 상기 수성 약제학적 용액은 50 내지 1400 mOsm/kg, 바람직하게는 100 내지 1000 또는 심지어 200 내지 600 mOsm/kg의 삼투질농도를 갖는다.
표 1 내지 표 7에 요약한 실험 동안, 스톡 용액의 안정성을 평가하였다. pH 3 미만의 pH 값의 레보도파의 스톡 용액은 냉장시 탁월한 안정성을 가지며, 4개월 후 현저히 분해되지 않는 것으로 나타났다. pH 3을 초과하는 pH 값의 레보도파 및 카비도파를 포함하는 용액은 시간이 지남에 따라 카비도파가 분해되는 것으로 나타났다.
일 실시형태에서, 상기 수성 스톡 용액은 적어도 10 mg/ml 레보도파, 예컨대 적어도 15, 20, 25, 30, 35, 또는 40 mg/ml의 레보도파를 포함한다. 일 실시형태에서, 상기 수성 스톡 용액은 pH 2.0 미만, 예컨대 1.5, 1.0 또는 0.5 미만이다. 상기 수성 스톡 용액의 pH는 0.0 내지 2.0, 예컨대 0.0 내지 1.5, 0.0 내지 1.0, 또는 0.0 내지 0.5의 범위일 수 있다.
낮은 pH를 제공하기 위해, 상기 수성 스톡 용액은 생리학적으로 허용 가능한 산, 바람직하게는 광산 예컨대 염산, 황산, 또는 질산을 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 생리학적으로 허용 가능한 산은 HCl이다. 바람직하게는 상기 수성 스톡 용액은 적어도 30 mM HCl, 예컨대 적어도, 50 mM HCl, 100 mM HCl, 또는 150 mM HCl을 포함한다. 일 실시형태에서, 생리학적으로 허용 가능한 산은 아세트산, 젖산, 타르타르산, 말레산, 중탄산나트륨 또는 인산나트륨이다. 상기 수성 스톡 용액은 하나 초과의 생리학적으로 허용 가능한 산을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 수성 스톡 용액은 적어도 하나의 안정화제를 포함할 수 있다. 안정화제는 메타중아황산나트륨일 수 있다. 메타중아황산나트륨은 스톡 용액의 장기 저장에 긍정적인 영향을 미치는 것으로 나타났으므로 바람직한 안정화제이다. 메타중아황산나트륨 (피로아황산나트륨이라고도 함)는 화학식 Na2S2O5의 무기 화합물이다. 메타중아황산나트륨은 간에서 황산염으로 산화되어 소변으로 배출됨으로써, 수십 밀리그램을 부작용이 유발됨이 없이 1일 투여량으로서 투여할 수 있다.
표 5에 요약된 실험에서 알 수 있는 바와 같이, 용액, 예를 들어 수성 스톡 용액의 탈기(de-aired)는 또한 특정 실험에 대한 장기 안정성 및 결과의 재현성 및 일관성에 긍정적인 영향을 미쳤다. 일 실시형태에서, 예를 들어 스톡 용액을 통한 질소와 같은 비활성 기체의 버블링에 의해 수성 스톡 용액을 탈기시켰다. 일 실시형태에 따르면, 용액을 통한 버블링을 가능하게 하는 질소와 같은 비활성 기체를 사용하여, 완충 용액을 탈기시켰다.
도파 데카복실라제 억제제를 포함하는 것은 전신 순환계내에서 혈장 중 레보도파의 대사를 방지한다는 점에서 유리하다. 도파 데카복실라제 억제제의 예는 카비도파, 벤제라지드, 메틸도파, 및 DFMD (알파-디플루오로메틸-도파)이다. 일부 실시형태에서, 도파 데카복실라제 억제제는 카비도파이다. COMT 억제제는 또한 종종 파킨슨병의 치료에 사용되는 다른 의약품과 조합하여 사용된다. COMT 억제제는 신경전달물질의 분해에 관여하는 효소인 카테콜-O-메틸전이효소의 작용을 억제한다. COMT-억제제의 예는 엔타카폰, 톨카폰, 오피카폰 및 니테카폰이다. 모노아민 옥시다제 억제제 (MOAI)는 파킨슨병의 치료에 사용되어 온 모노아민 옥시다제 효소 패밀리의 활성을 억제한다 (따라서 도파민성 뉴런에 영향을 미침). MOAI의 예는 라사길린 (Rasagiline), 셀레길린 (Selegiline) 및 사피나미드 (Safinamide)이다.
따라서, 실시형태에 따른 수성 약제학적 용액은 적어도 하나의 효소 억제제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 스톡 용액은 적어도 하나의 도파 데카복실라제 (DDC) 억제제, 또는 적어도 하나의 카테콜-o-메틸전이효소 (COMT) 억제제, 또는 적어도 하나의 모노아미노 옥시다제 (MAO-B) 억제제, 또는 이들의 조합을 포함한다. 도파 데카복실라제 (DDC) 억제제는 카비도파, 예컨대 카비도파 1수화물, 벤제라지드, 메틸도파, 및 DFMD (알파-디플루오로메틸-도파)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 카테콜-o-메틸전이효소 (COMT) 억제제는 엔타카폰, 톨카폰, 및 니테카폰으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 모노아미노 옥시다제 (MAO-B) 억제제는 라사길린, 셀레길린 및 사피나미드로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
수성 완충 용액은 수성 약제학적 용액의 혼합시/후에 특정 시간대 내의 적절한 특성 (예를 들어, 적절한 pH-값, 우수한 완충 용량, API의 최소 분해), 독성 부산물의 최소 함량 및 허용 가능한 삼투질농도 수준 등에 도달하게 하기 위해 스톡 용액의 특성과 일치하도록 설계된다. 완충 용액의 하나의 중요한 특성은 스톡 용액 성분이 침전되는 것을 방지하면서 혼합 용액의 pH를 증가시키는 것이다. 일 실시형태에서, 상기 수성 완충 용액은 적어도 pH 4.0이다. 수성 완충 용액의 pH는 4 내지 12, 예컨대 4 내지 9, 예컨대 4 내지 7.5, 예컨대 4 내지 6의 범위일 수 있다. 일 실시형태에서, 수성 완충 용액은 3 내지 9, 예컨대 5 내지 7.5의 적어도 하나의 pKa 값을 갖는 적어도 하나의 완충 성분을 포함한다.
산성 또는 알칼리성 영역의 완충액의 pH는 각각 강산 (예를 들어, 염산) 또는 강염기 (예를 들어, 수산화나트륨)를 완충액에 첨가함으로써 조절될 수 있다. 대안적으로, 완충액은 산 및 그의 짝염기의 혼합물로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 아세트산염 완충액은 아세트산과 아세트산나트륨의 혼합물로부터 제조될 수 있다. 유사하게, 알칼리 완충액은 염기와 그의 짝산의 혼합물로부터 제조될 수 있다. 완충제의 완충 용량은 pH = pKa일 때 국소 최대값에 이른다. 이는 pH = pKa ± 1에서 최대값의 33%가 되고, pH = pKa ± 1.5에서 10%가 된다. 이와 같이, 유용한 완충 범위는 대략 pKa ± 1이다. 단지 2 단위 이하만큼 상이한 pKa 값을 갖는 완충 성분을 조합하여, pH를 조절함으로써, 광범위한 완충액이 획득될 수 있다. 완충 용량은 완충제의 농도에 비례하여, 희석 용액은 완충 용량이 더 작다.
적합한 완충 용액을 생성하기 위해 조합될 수 있는 약제학적으로 적합한 완충 성분에는 수 종이 존재한다. 이러한 적합한 완충 성분의 예는 다음과 같다:
아디프산-산성/알칼리성 pH = 2.7 (포화 용액, 25℃); pH = 3.2 (0.1% w/v 수용액, 25℃),
붕산-산성/알칼리성 pH = 3.5 내지 4.1 (5% w/v 수용액),
탄산칼슘-산성/알칼리성 pH = 9.0 (10% w/v 수성 분산액), 젖산칼슘-산성/알칼리성 pH= 6.0 내지 8.5 (10% 수용액),
제3인산칼슘-산성/알칼리성 pH = 6.8 (물 중 20% 슬러리),
시트르산 1수화물-산성/알칼리성 pH = 2.2 (1% w/v 수용액),
디에탄올아민-산성/알칼리성 pH = 11.0 (수용액 중 0.1),
글리신-산성/알칼리성 pH= 4 (0.2 M 수용액),
말레산-산성/알칼리성 pH 2 (5% w/v 수용액, 25℃),
메티오닌-산성/알칼리성 pH = 5.6 내지 6.1 (1% w/v 수용액),
글루탐산일나트륨-산성/알칼리성 pH = 7.0 (0.2% w/v 수용액),
시트르산칼륨-산성/알칼리성 pH = 8.5 (포화 수용액),
아세트산나트륨-산성/알칼리성 pH = 7.5 내지 9.0 (5% w/v 수용액),
중탄산나트륨-산성/알칼리성 pH = 8.3 (새로 제조된 0.1M 수용액, 25℃),
붕산나트륨-산성/알칼리성 pH = 9.0 내지 9.6 (4% w/v 수용액),
탄산나트륨-산성/알칼리성 강알칼리; pH = 11.4 (1% w/v 수용액 25℃에서,
시트르산나트륨 2수화물-산성/알칼리성 pH = 7.0 내지 9.0 (5% w/v 수용액),
젖산나트륨-산성/알칼리성 pH = 7 (수용액),
제2인산나트륨-산성/알칼리성 pH = 9.1 (무수 물질의 1% w/v 수용액, 25℃),
제1인산나트륨-산성/알칼리성 pH = 4.1 내지 4.5 (1수화물의 5% w/v 수용액, 25℃),
메글루민-산성/알칼리성 pH = 10.5 (1% w/v 수용액), 및 트로메타몰.
또 다른 실시형태에 따르면, 적합한 완충 용액을 생성하기 위해 조합될 수 있는 약제학적으로 적합한 완충 성분에는 수 종이 존재한다. 이러한 적합한 완충 성분의 예는 다음과 같다:
아디프산-산성/알칼리성 pH = 2.7 (포화 용액, 25℃); pH = 3.2 (0.1% w/v 수용액, 25℃),
붕산-산성/알칼리성 pH = 3.5 내지 4.1 (5% w/v 수용액),
시트르산 1수화물-산성/알칼리성 pH = 2.2 (1% w/v 수용액),
디에탄올아민-산성/알칼리성 pH = 11.0 (수용액 중 0.1),
글리신-산성/알칼리성 pH= 4 (물 중 0.2 M 용액),
말레산-산성/알칼리성 pH 2 (5% w/v 수용액, 25℃),
메티오닌-산성/알칼리성 pH = 5.6 내지 6.1 (1% w/v 수용액),
글루탐산일나트륨-산성/알칼리성 pH = 7.0 (0.2% w/v 수용액),
시트르산칼륨-산성/알칼리성 pH = 8.5 (포화 수용액),
아세트산나트륨-산성/알칼리성 pH = 7.5 내지 9.0 (5% w/v 수용액),
중탄산나트륨-산성/알칼리성 pH = 8.3 (새로 제조된 0.1 M 수용액, 25℃),
붕산나트륨-산성/알칼리성 pH = 9.0 내지 9.6 (4% w/v 수용액),
탄산나트륨-산성/알칼리성 강알칼리; pH = 11.4 (1% w/v 수용액, 25℃),
시트르산나트륨 2수화물-산성/알칼리성 pH = 7.0 내지 9.0 (5% w/v 수용액),
젖산나트륨-산성/알칼리성 pH = 7 (수용액),
제2인산나트륨-산성/알칼리성 pH = 9.1 (무수 물질의 1% w/v 수용액, 25℃),
제1인산나트륨-산성/알칼리성 pH = 4.1 내지 4.5 (1수화물의 5% w/v 수용액, 25℃),
메글루민-산성/알칼리성 pH = 10.5 (1% w/v 수용액), 및 트로메타몰.
완충 성분은 바람직하게는 시트르산일 수 있으며, 이는 완충 성분 및 안정화제 둘 모두로서 작용한다는 점에서 다목적 기능을 갖는다. 본 발명자들에 의해 수행된 시험에 의해 본 발명의 API에 대한 시트르산의 안정화 효과가 명확하게 입증된다. US 8,815,950 B2는 시트르산의 안정화 효과가 pH 4를 초과하는 pH 값에서 존재하지 않거나 적어도 매우 낮다는 것을 제시하고 있다. 그럼에도 불구하고, 표 14 내지 표 15에서 볼 수 있듯이, 시트르산염/인산염 완충 시스템과 함께 2-용액-시스템을 사용하는 경우, 놀랍게도 또한 pH 4 초과의 값에 대해서도 매우 우수한 안정성이 제공된다.
완충제로서 시트르산염을 포함하는 용액은 예를 들어 완충액로서 히스티딘을 사용하는 용액과 같은 생리학적으로 허용 가능한 완충액를 포함하는 수 종의 다른 용액보다 피하 주사 후 통증을 유발하는 경향이 더 높을 수 있는 것으로 보고되었다. 일반적으로 통증 감각은 피하 투여 직후, 예를 들어 투여 후 수 분 내에 가장 높고, 그 후 통증이 소멸된다. 그럼에도 불구하고, 피하 주사로 인한 통증은 불쾌한 상태이며, 이는 환자의 순응도를 제한할 수 있다.
본 발명에서, 저농도 (30 내지 70 mM, 바람직하게는 40 내지 60 mM) 시트르산염/인산염 완충 시스템을 사용함으로써, 피하 주사 후의 임의의 통증 감각을 방지하거나, 최소화할 수 있으면서 시트르산염의 긍정적인 효과가 유지되는 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 레보도파 및/또는 카비도파의 안정성에 부정적인 영향을 줄 수 있는 성분이, 스톡 및 완충 용액이 혼합될 때까지 레보도파 및/또는 카비도파와 접촉되지 않은 상태로 유지될 것이므로, 이러한 성분을 완충 용액에 포함시킬 수 있다. 이는 안정성을 향상시키고, 독성 대사산물의 형성을 감소시키는 등의 다양한 성분의 사용의 서막을 여는 본 발명의 또 다른 장점이다.
또한, 최종 주입 용액의 허용 가능한 삼투질농도를 유지하면서, 이미 완충 성분 시트르산 (시트르산염이라는 용어는 오히려 높은 pH 값을 고려하여 사용될 수 있음)을 포함하는 수성 완충 용액에 저농도 인산염과 같은 다른 완충 성분을 첨가하는 것이 매우 유리하다. 이는 본 발명의 전체 pH 범위를 포함하는 완충 용량의 범위를 증가시킨다. 또한 더 중요한 것은 단지 시트르산염만을 포함하는 경우보다 완충 용액이 더 높은 pH 값에 도달할 수 있다는 점이다. 시트르산염 (시트르산염의 pKa-값은 3.13, 4.76 및 6.40임)만을 사용한 경우, 획득된 완충 용액의 최대 pH-값은 6.2였다. 또한 인산염을 첨가하면 완충 용액의 pH-값은 7.6 (인산염의 pKa-값은 7.20임)에 도달하면서도, 우수한 완충 용량을 유지할 수 있었다. 더 높은 pH 값으로 개시하면 생성된 주입 용액 (혼합 후)이 pH 5.1 내지 5.4의 범위에 도달할 수 있다. 전술한 내용은 실험 섹션에 제시된 실험에 의해 입증된다. 이러한 pH 범위는 피하 주입시 조직 내 API의 흡수를 고려하면 최적의 것이다 (이전에 설명에서 제시된 바와 같음). 따라서, 일 실시형태에서, 사용된 완충 성분은 시트르산 및 인산염 둘 모두이다.
일부 실시형태에서, 상기 수성 완충 용액은 가용화제를 추가로 포함한다. 가용화제는 글루타티온, 시스테인, HP-베타-사이클로덱스트린, N-메틸 피롤리돈 (NMP), 디메틸아세트아미드 (DMA), 콜리돈, 콜로포르 HS 15, PEG 400, 프로필렌글리콜, 폴리소르베이트 80, 글리세린, 에탄올, 크레모포르 EL, DMSO, 메티오닌, EDTA, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤질 벤조에이트, 세틸피리디늄 클로라이드, 하이드록시프로필 베타덱스, 레시틴, 마크로골 15 하이드록시스테아레이트, 메글루민, 인지질, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 피롤리돈, 트리올레인, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 또는 이들 중 2개 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일 실시형태에서, 가용화제는 HP-베타-사이클로덱스트린이다. 표 5, 표 6 및 표 16에서 이해할 수 있는 바와 같이, 약 75 mg/ml의 농도를 갖는 HP-베타-사이클로덱스트린은 물리적 안정성을 향상시킨다.
수성 스톡 용액 및 수성 완충 용액은 둘 모두 바람직하게는 안정화제 예컨대 안정화 제제, 항산화제 및 보존제 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 따라서, 일 실시형태에서, 상기 수성 완충 용액은 적어도 하나의 안정화제를 추가로 포함한다. 추가의 일 실시형태에서, 안정화제는 안정화 제제, 항산화제 및 보존제 또는 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택된다.
안정화 제제는 벤토나이트, 알긴산칼슘, 스테아르산칼슘, 카비도파, 예컨대 카비도파 1수화물, 카복시메틸 셀룰로스 칼슘, 세라토니아, 사이클로덱스트린, 덱스트란, 디에탄올아민, 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트, 프룩토스, 글리세릴 모노스테아레이트, 레시틴, 마크로골 15 하이드록시스테아레이트, 만니톨, 모노에탄올아민, 프로필렌 글리콜, 아세트산나트륨, 붕산나트륨, 소르비톨, 술포부틸에테르 베타-사이클로덱스트린, 트레할로스, 아세트산아연 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시형태에서, 안정화 제제는 생리학적으로 허용 가능한 당이다. 생리학적으로 허용 가능한 당은 글루코스일 수 있다. 일 실시형태에서, 글루코스 농도는 5 내지 100 mg/ml의 범위이다. 추가로, 생리학적으로 허용 가능한 당은 프룩토스, 덱스트란, 예를 들어 덱스트란 70, 60, 또는 40, 또는 만니톨일 수 있다.
레보도파의 안정화 효과와는 별도로, 표 4에 나타낸 바와 같이, 글루코스는 피하 주사 동안 통증 감소 효과를 위해 더 유리할 수 있다. 또한, 글루코스가 약한 응혈원으로 작용할 수 있다고 제시된다. 5 내지 100 mg/ml와 같은 더 낮은 글루코스 농도에서 이러한 효과가 이미 존재하는 것으로 보이며, 이는 글루코스의 첨가가 카비도파 분해를 증가시키는 것으로 나타났기 때문에 유리하다. 이러한 효과는 글루코스를 시트르산염 또는 시트르산염/인산염 완충 시스템과 함께 사용하는 경우에 특히 유리하며, 이는 글루코스의 첨가는 시트르산염를 포함하는 용액의 피하 주사 후 가능한 통증 또는 멍을 감소시키거나 완화시킬 수 있기 때문이다. 따라서, 일 실시형태에서, 글루코스 농도는 5 내지 100 mg/ml이다. 일 실시형태에서, 상기 약제학적 용액은 글루코스를 포함하지 않는다.
표 15에 제시된 바와 같이, 글루코스는 카비도파에 대해 불안정화 효과를 가질 수 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, 카비도파가 존재하는 경우, 글루코스의 농도는 제한된다. 선택적으로, 카비도파가 존재하는 경우, 상기 수성 약제학적 용액은 글루코스를 포함하지 않는다.
항산화제는 알파 토코페롤, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔, 시트르산 1수화물, 에리토르브산, 말산, 메티오닌, 모노티오글리세롤, 펜테틴산, 메타중아황산칼륨, 프로피온산, 나트륨 포름알데하이드 술폭실레이트, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨, 나트륨 티오술페이트 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
보존제는 무수 벤즈알코늄 클로라이드, 염화벤제토늄, 벤조산, 붕산, 브로노폴, 부틸렌 글리콜, 아세트산칼슘, 젖산칼슘 5수화물, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로로부탄올, 클로로크레졸, 시트르산 1수화물, 크레졸, 덱스트란, 에데트산, 에틸 파라하이드록시벤조에이트, 글리세롤, 이미드우레아, 메틸 파라하이드록시벤조에이트, 모노티오글리세롤, 페놀, 페녹시에탄올, 및 페닐에틸 알콜로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
카비도파는 스톡 용액에서 레보도파의 바람직한 안정화제로서 사용될 수 있으며, 카비도파가 또한 억제제로서 작용한다는 점에서 이는 이중 효과를 갖는다.
메타중아황산나트륨은 스톡 용액에 사용될 수 있는 또 다른 바람직한 안정화제이며, 이는 가용성을 향상시키고, API의 분해 및 독성 부산물의 축적을 감소시킨다. 메타중아황산나트륨 (피로아황산나트륨이라고도 함)는 화학식 Na2S2O5의 무기 화합물이다. 메타중아황산나트륨은 간에서 황산염으로 산화되어 소변으로 배출됨으로써, 수십 밀리그램을 부작용이 유발됨이 없이 1일 투여량으로서 투여할 수 있다.
일련의 혼합을 사용함으로써, 용액이 혼합된 시점으로부터 용액이 환자의 조직 내에 주입되는 시점까지 90분 미만, 예컨대 50, 20, 10 또는 1분 미만 후의 규정된 한계 내에 API의 분해가 이루어지는 한, 주입 용액은 약제학적 산물의 요구 조건을 충족할 수 있다. 이러한 안정한 과포화 범위는 더 높은 레보도파 농도를 사용할 수 있도록 함으로써, 주입 부피를 감소시킨다.
바람직한 일 실시형태에서, 상기 수성 약제학적 용액은 I) 및 II)의 혼합에 의해 제공되고, I)은 25℃에서 pH 2.8 미만이고; a) 멸균수, b) 레보도파, c) 적어도 하나의 효소 억제제, d) 적어도 하나의 생리학적으로 허용 가능한 산, e) 적어도 하나의 생리학적으로 허용 가능한 안정화제를 포함하는 수성 스톡 용액 (상기 스톡 용액은 혼합 후 질소로 버블링됨)이다. II)는 25℃에서 적어도 pH 4.0이고, f) 멸균수, g) 적어도 하나의 생리학적으로 허용 가능한 완충 성분, h) 적어도 하나의 생리학적으로 허용 가능한 안정화제 및/또는 가용화제를 포함하는 수성 완충 용액이다. 상기 수성 약제학적 용액은 과포화될 수 있고, 중추신경계 (CNS)의 질병을 앓고 있는 대상체에 수성 스톡 용액 및 수성 완충 용액이 혼합된 시점으로부터 24시간 이내, 예컨대 16시간, 12시간, 6시간, 4시간, 2시간, 1시간, 30분, 20분, 10분, 5분 또는 1분 이내에 투여된다.
10 mg/ml 레보도파 및 1.25 mg/ml (1:8) 카비도파를 포함하는 이러한 특정 조성물의 예는 I) 및 II)를 혼합함으로써 제조되고, I)은 a) 963 g 정제수, b) 43.3 g 5 M HCl (상기 용액은 질소로 퍼징됨(purged)), c) 20 g 미분화된 레보도파, d) 2.71 g 카비도파 1수화물 (2.5 g 카비도파에 상응함) (상기 용액은 질소로 1회 이상 퍼징됨)을 포함하는 1000 ml의 수성 스톡 용액이다. II)는 e) 968 g 정제수, f) 64.7 g 시트르산삼나트륨 2수화물, g) 3.56 g 인산수소이나트륨 2수화물, h) 3.67 g 1M HCl을 포함하는 수성 완충 용액이다.
더욱 상세하게는, 이 조성물은 하기 성분, 단계 및 방법을 사용하여 제조된다: 20 mg/ml 레보도파 및 2.5 mg/ml 카비도파 스톡 용액 1000 ml를 다음과 같이 제조하였다: 963 g의 물을 자석 교반기가 장착된 Duran 병에 붓고, 43.3 g의 5 M 염산 (HCl)을 첨가하고, 잔류 산소 함량이 0.1 ppm 미만이 될 때까지 용액을 질소로 퍼징하고, 20 g의 미세화된 레보도파를 첨가하고, 2.71 g의 카비도파 1수화물 (2.5 g의 카비도파에 상응함)을 첨가하였다. 모든 물질이 용액에 용해될 때까지 생성된 용액을 자석 교반기를 사용하여 교반하였다. pH는 대략 1로 측정되었다. 잔류 산소 함량이 0.1 ppm 미만이 될 때까지 용액을 다시 질소로 퍼징하였다. 완충 용액을 다음과 같이 제조하였다: 968 g의 물을 자석 교반기가 장착된 Duran 병에 붓고, 64.7 g의 시트르산삼나트륨 2수화물을 첨가하고, 3.56 g의 인산수소이나트륨 2수화물을 첨가하고, 3.67 g의 1 M 염산 HCl을 첨가하고, 모든 물질이 용해될 때까지 자석 교반기를 사용하여 용액을 교반하였다. pH를 측정하고, 1 M HCl (용액이 너무 염기성인 경우) 및 1 M 수산화나트륨 (NaOH) (용액이 너무 산성인 경우)을 사용하여 pH를 7.6으로 조절하였다.
문헌[Pedro Chana et.al.]에 카비도파 안정성에 대한 연구가 제시되어 있다. 이 연구는 용액 중 카비도파가 불안정한 화합물이며, 단기간에 자연적으로 분해됨을 확인시켰다. 연구된 환경적 요인 중 24시간 동안 분해를 감소시키고, 안정성을 유지시킨 예는 없었으며, 24시간 동안 레보도파 및 카비도파 수용액 중 카비도파의 거의 50% 분해 프로파일이 관찰되었다. 약제학적 산물의 생성 시점으부터 환자에 투여되는 시점까지 API의 분해는 소정의 한계 내에 있어야한다. 종종 각 API의 농도 분해는 원 값의 10% 미만이어야 하며, 바람직하게는 실질적으로 더 낮아야한다. 따라서, 저장 수명 문제가 아니라면 API 분해는 실제로 약제학적 산물로 등록되기 위한 규제의 방해요인일 수 있다. 실제로, 당 업계의 수 종의 유망한 레보도파 및 카비도파 용액은 사실상 약제학적 산물로서의 등록이 불가능할 수 있다.
카비도파는 히드라진 및 3,4-디하이드록시페닐아세톤 (DHPA)과 같은 독성 부산물로 분해된다. 표 7은 시간에 따른 레보도파 및 카비도파의 화학적 분해를 나타낸다. 표 15에 요약된 것과 같은 다른 실험에서, 단기 물리적 안정성, 레보도파 및 카비도파의 분해 및 DHPA의 축적이 제시된다.
일 실시형태에서, 수성 약제학적 용액 중 레보도파의 분해는 상기 스톡 용액 및 수성 완충 용액이 혼합된 후 1분 후, 예컨대 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 또는 90분 후에 15% 미만이다.
추가의 일 실시형태에서, 상기 수성 약제학적 용액은 카비도파를 포함하고, 스톡 용액 및 수성 완충 용액이 혼합된 시점으로부터 1분 예컨대 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 또는 90분 후 카비도파의 분해는 15% 미만이다.
특정 실시형태에서, 스톡 용액 및 수성 완충 용액이 혼합된 시점으로부터 최대 24시간, 예컨대 최대 16, 8, 6, 4, 3 또는 2시간까지 상기 수성 약제학적 용액의 레보도파의 분해는 15% 미만이다.
추가의 일 실시형태에서, 상기 수성 약제학적 용액은 카비도파를 포함하고, 스톡 용액 및 수성 완충 용액이 혼합된 시점으로부터 최대 24시간, 예컨대 최대 16, 8, 6, 4, 3 또는 2시간까지 카비도파의 분해는 15% 미만이다.
일 실시형태에서, 상기 수성 약제학적 용액은 카비도파를 포함하고, 상기 수성 약제학적 용액은 상기 수성 약제학적 용액 중 카비도파의 15 wt%, 예컨대 10 wt%가 분해되기 전에 투여된다.
일 실시형태에서, 상기 수성 약제학적 용액은 카비도파를 포함하고, 수성 스톡 용액 및 수성 완충 용액의 혼합시로부터 수성 약제학적 용액을 중추신경계 (CNS)의 질병을 앓고 있는 대상체에 투여하기까지의 시간은 혼합시로부터 수성 약제학적 용액 중 레보도파 또는 카비도파의 15 wt%, 예컨대 10 wt%가 분해될 때까지의 시간보다 더 짧다.
추가의 일 실시형태에서, 스톡 용액 및 수성 완충 용액이 혼합된 시점으로부터 1분, 예컨대 5, 10, 20, 30, 40, 50, 또는 60분 후 DHPA (3,4-디하이드록시페닐아세톤)의 수준은 카비도파 (CD)의 5 mg% 미만이고, 히드라진의 수준은 카비도파 (CD)의 1 mg% 미만이다.
레보도파는 주로 파킨슨병의 치료에 사용된다. 그러나, 또한 하지불안 증후군과 같은 다른 도파민 관련 장애가 레보도파를 사용하여 치료되어 왔다. 일 실시형태에서, CNS 질병은 파킨슨병, 비전형적 파킨슨증후군, 알츠하이머병, 하지불안증후군 (RLS) 및 신경학적 정신병의 군으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 CNS 질병은 파킨슨병이다.
추가의 일 실시형태에서, CNS 질병은 합병증 단계의 파킨슨병이다. 이 용액은 또한 다른 운동 장애 (근육긴장이상, 점진적 핵성 마비 [PSP], 신경이완성 악성 증후군 [NMS]), 일차 정신과적 장애 (정신분열증, 기분 장애, 성격 장애), 내분비 장애 (당뇨병, 필수 비만, 뇌하수체증), 간 질병 (알콜성 간경변, 지방간염, 간성 뇌병증), 심혈관 질병 및 천식과 같은 다른 장애에도 도움이 될 수 있다.
전술한 바와 같이, 생리학적으로 허용 가능한 pH 범위 및 높은 레보도파 농도와 같은 수성 약제학적 용액의 고유 특성은 이를 약제학적 주입 또는 주사 용액으로 사용하기에 적합하게 한다. 높은 치료 수준의 레보도파에 빠르게 도달하기 위해 짧은 시간 동안 많은 양의 용액을 주사하는 것이 유리할 수 있지만, 연속 투여가 장기간의 레보도파 사용으로 인한 여러 부작용을 방지하는 것으로 나타났으므로, 연속 투여를 사용하는 경우 최상의 치료 효과에 도달한다.
피하 주입은 널리 입증된 기법이고, 낮은 주입 속도로 투여해야 하는 의약품 (예를 들어, 인슐린 및 모르핀)에 대해 매우 효과적인 것으로 공지되어 있다는 점에서 적합한 투여 경로이다. 피하 조직은 혈관이 적어 흡수 속도가 느리고 연속적이다. 따라서, 일 실시형태에서, 수성 약제학적 용액은 약제학적 주입 또는 주사 용액이며, 추가의 일 실시형태에서, 상기 용액은 연속 투여용이다. 추가의 일 실시형태에서, 상기 용액은 비경구 투여용이다. 추가의 일 실시형태에서, 비경구 투여는 피하, 정맥내, 동맥내, 골내, 근육내, 뇌내, 뇌실내, 또는 척추강내 투여, 주사 또는 주입의 투여 방식으로 이루어진다. 비경구 투여는 피하 투여일 수 있다. 선택적으로, 비경구 투여는 정맥내 투여이다. 일 실시형태에서, 비경구 투여는 최대 24시간, 예컨대 0.1 내지 4시간, 예컨대 4 내지 6시간, 예컨대 6 내지 8시간, 예컨대 8 내지 12시간, 예컨대 12 내지 16시간 및 예컨대 16 내지 20시간 동안 지속된다. 일 실시형태에서, 상기 용액은 주사용으로 의도된다.
상기에 기재된 바와 같이, 특허 JP 54105221 및 특허 출원 WO 2012/066538 A1에 기재된 주입 용액은 모두 pH 9 내지 10 범위의 값을 갖는다. 따라서, 이는 연속적 비경구 투여에 적합하지 않다. WO 2012/066538 A1에 기재된 산물에 대해 수행된 임상 연구에 따르면, 혈장 중 레보도파의 치료 수준 (합병증 단계에서 PD를 앓고 있는 환자)는 치료가 개시된 후 6 내지 8시간까지 도달하지 못하는 것으로 나타난다. 이와는 반대로, 본 발명을 사용하여 합병증 단계의 PD 환자에 대해 수행된 약동학적 연구는 투여가 개시된 시점으로부터 1시간 미만 이내에 레보도파의 치료 수준에 도달할 수 있음을 시사한다. 여러 요인이 이에 관여할 수 있지만, 본 발명의 용액의 pH 범위는 레보도파의 흡수 속도 및 임상 효과를 증가시킬 수 있다. 본 발명의 일 실시형태에서, 합병증 단계의 파킨슨병을 앓고 있는 환자에 대한 온-오프 증상을 치료하는 경우, 추여 개시 시점으로부터 3시간 미만, 예컨대 2시간, 1시간, 50분, 40분, 30분, 20분 또는 10분 미만 이내에 치료 수준에 도달한다.
또한, 본 발명에 대한 빠른 반응은 상이한 PD 환자의 레보도파 요구 조건의 단기 변동을 충족시키기 위해 (주입 속도를 변화시킴으로써) 레보도파 혈장 농도를 조절할 수 있게 한다. 본 발명의 추가의 일 실시형태에서, 레보도파의 혈장 수준은 레보도파 요구량이 상이한 개별 환자의 온-오프 증상을 최소화하기에 충분히 짧은 시간 내에 주입 속도를 조절함으로써 조절될 수 있다. 도 12 및 도 13에서, 3명의 레보도파 및 카비도파 환자의 평균 혈액 및 혈장 수준이 도시되어 있다. 인식할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 용액은 적절한 치료 수준에 빠르게 도달하여 이를 유지할 수 있다.
십이지장으로의 투여를 위해 본 발명의 용액을 사용하는 것과 같은 다른 투여 경로가 또한 가능하다. 그러나, 앞서 지적한 바와 같이, 십이지장을 통한 투여는 통상적으로 복벽을 통한 프로브가 필요하다. 일 실시형태에서, 수성 약제학적 용액은 장내 투여, 바람직하게는 십이지장내 투여용으로 의도된다.
본 발명의 제형이 스톡 및 완충 용액의 즉시 혼합을 가능하게 한다는 사실은 "일련의" 투여 시스템이 사용될 수 있게 한다. 표 21에서, 본 발명의 용액 및 일련의 혼합 시스템을 사용한 일련의 혼합 실험에 대한 결과가 요약된다. API의 분해 및 DHPA의 수준은 스톡 용액 및 완충 용액이 혼합된 후에도 규정된 한계 내에 적정하게 유지된다.
추가의 실시형태에서, 중추신경계 (CNS)의 질병의 치료에 사용하기 위한 수성 약제학적 용액을 제공하기 위한 키트가 제공된다. 이미 개괄적으로 기재된 바와 같이, 상기 수성 약제학적 용액은 적어도 5 mg/ml의 용해된 레보도파를 포함하고, pH 3.0 내지 8.5의 범위이다. 일부 실시형태에서, 키트는
(a) 레보도파를 포함하는 수성 스톡 용액으로서 25℃에서 pH 2.8 미만인 수성 스톡 용액;
(b) 완충 성분을 포함하고, 25℃에서 적어도 pH 4.0이며, 상기 수성 스톡 용액의 pH를 증가시키기 위한 수성 완충 용액
을 포함한다.
일부 실시형태에서, 키트는
(a) 레보도파를 포함하는 수성 스톡 용액으로서 25℃에서 pH 8.0 이상인 스톡 용액; 및
(b) 완충 성분을 포함하고, 25℃에서 pH 6.0 이하이며, 상기 스톡 용액의 pH를 감소시키기 위한 수성 완충 용액
을 포함한다.
키트의 수성 스톡 용액은 본 명세서에 개시된 수성 스톡 용액 중 임의의 것일 수 있다. 수성 완충 용액은 본 명세서에 개시된 수성 완충 용액 중 임의의 것일 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 키트 중 임의의 것은
(c) 상기 용액 a) 및 b)를 혼합하기 위한 혼합 수단 (1) 및
(d) 단계 c)의 상기 혼합 용액을 운반하기 위한 유출 수단 (2)
를 추가로 포함한다.
유출 수단은 커넥터 (connector), 예컨대 커플링 또는 어댑터일 수 있다. 투여를 위한 유출 수단은 주사 또는 주입 수단 (20), 예컨대 주사기 바늘을 포함하거나, 이에 연결될 수 있다. 바늘 재료와 혼합된 수성 약제학적 용액 사이의 화학 반응을 최소화하고/거나, 혼합된 수성 약제학적 용액의 투여 동안 환자가 더 편안하게 느낄 수 있도록 바늘은 플라스틱으로 제조될 수 있다.
상기 수성 약제학적 용액은 약제학적 주입 또는 주사 용액일 수 있다. 주사 또는 주입 수단은 따라서 투여 방식에 따라 선택된다. 상기 수성 약제학적 용액은 연속 투여용일 수 있다. 이는 비경구 투여용일 수 있다. 추가의 일 실시형태에서, 수성 약제학적 비경구 투여는 피하, 정맥내, 동맥내, 골내, 근육내, 뇌내, 뇌실내, 또는 척추강내 투여, 주사 또는 주입의 투여 방식으로 이루어진다. 일부 실시형태에서, 비경구 투여는 피하 투여이다. 비경구 투여는 또한 정맥내 투여일 수 있다.
일 실시형태에서, 키트는 중추신경계 (CNS)의 질병의 치료에 사용하기 위한 것이다.
스톡 및 완충 용액을 위한 격실은 분리되어 있거나, (도 11a에 도시된 바와 같이) 하나의 백의 2개의 부분으로 가압될 수 있다. 백을 매달아 놓음으로써, 용액은 혼합 수단 (1)을 통해 유출 수단 (2)으로 중력에 의해 제공될 수 있다. 밀폐하여 밀봉된 격실을 사용하는 경우, 무균성, 사용 용이성, 향상된 제어 및 더 낮은 총 비용이 획득될 수 있다. 또한 유속을 제어하기 위해 롤러 클램프 (roller clamp)와 같은 유량 조절기가 사용될 수 있다.
실시형태의 대안적인 단순화된 버전에 따르면, 수성 스톡 및 수성 완충 용액은 2개의 부분 사이에 제거 가능하거나 일시적인 장벽을 갖는 하나의 백의 2개의 부분으로 가압될 수 있다. 예를 들어, 도 14에서 이해할 수 있는 바와 같이, 2개의 부분은 2개의 부분을 함께 가압하여 제거함으로써, 내부에 혼합된 2개의 용액을 포함하는 단지 하나의 부분 및 유출 수단 (2)을 포함하는 백을 생성시킬 수 있는 천공 장벽 (31)에 의해 분리될 수 있다. 이러한 경우, 백을 가압하여 혼합을 용이하게 하고, 이는 백 내에서 용액을 회전 이동시켜 스톡 및 완충 용액이 혼합되도록 할 수 있다. 이러한 실시형태는 스톡 및 완충 용액의 간단한 혼합 절차를 가능하게 한다는 사실로 인해 가능하다. 이어서, 용액에 대한 시간 제한 내에 단일 펌프 (또는 가능하게는 중력에 의한 공급)에 의한 환자에의 투여가 촉진될 수 있다. 생성된 용액은 또한 볼루스 (bolus) 주사로서 직접 주사될 수 있다. 그러나 이러한 단순화된 실시예는 과포화 용액과 같은 준 안정성을 위해 최적의 것이 아닐 수 있다. 또한, 혼합 형성에서 투여까지의 시간이 연장된다. 그럼에도 불구하고, 이러한 단순화된 실시예는 일부 임상 환경에서 가능할 수 있다.
펌프를 사용하여, 전달 유속 및 총량에 대해 정확하게 제어할 수 있다. 일 실시형태에 따르면, 펌프 (4)를 사용하여, 용액을 혼합 수단으로 및 이를 통해 유출 수단으로 운반한다. 이러한 시스템의 개략도가 도 11b에 도시되어 있다. 이러한 키트에서 혼합 수단은 2개의 격실 (3A, 3B), 펌프 (4), 및 혼합 챔버 (10)를 포함하고, 제1 격실 (3A)은 수성 스톡 용액을 포함하고, 제2 격실 (3B)은 수성 완충 용액을 포함한다. 펌프 (4)는 용액이 격실 (3A), (3B)로부터 혼합 챔버 (10)로 운반되도록 배열된다. 혼합 챔버 (10)는 수용된 수성 스톡 용액 및 수용된 수성 완충 용액의 혼합이 제공되도록 배열되고, 펌프 (4)는 추가로 혼합된 수성 약제학적 용액이 혼합 챔버로부터 유출 수단 (2)으로 운반되도록 배열된다.
혼합 수단 (1)은 2개의 펌프 (4)를 포함할 수 있고, 제1 펌프 (4)는 제1 격실 (3A)에 연결되고, 제2 펌프 (4)는 제2 격실 (3B)로 연결된다. 이는 각 펌프에 의해 전달되는 유속 및 총량을 정확하게 제어할 수 있도록 하여, 스톡 용액 및 완충 용액의 상이한 혼합 비율의 사용을 가능하게 한다. 완충 시스템을 사용하므로, 혼합 용액의 pH는 완충액이 완충 용량을 갖는 한, 완충액의 평형 점으로부터 매우 서서히 변화될 것이다. 일 실시형태에서, 스톡 용액 대 완충 용액 비율은 10:1 내지 1:10, 예컨대 5:1 내지 1:5, 예컨대 2:1 내지 1:2, 예컨대 1:1이다.
제어 주입에 적합한 임의의 펌프가 사용될 수 있다. 여기에는 진공 또는 삼투질농도를 사용하는 시스템과 같이 유체를 이동시키기에 적합한 임의의 시스템이 포함된다. 일 실시형태에서, 펌프 (4)는 주사기 펌프, 용적 펌프, 연동 펌프 또는 이동성 펌프(ambulatory pump)이다.
일 실시형태에서, 키트는 튜브 (5A, 5B, 5C)를 추가로 포함한다. 용액 격실 (3A, 3B)은 제1 5A 및 제2 5B 튜브에 의해 혼합 챔버 (10)에 연결될 수 있고, 혼합 챔버는 제3 튜브 (5C)에 의해 유출 수단 (2)에 연결될 수 있다. 수행된 실험은 불투명 튜브 및/또는 격실이 레보도파 및/또는 카비도파의 분해를 제한할 수 있음을 확인시켰다. 이는 분해 반응이 어느 정도 광유도될 수 있음을 시사한다. 용기 (3A, 3B) 및/또는 튜브 (5A, 5B, 5C)는 불투명하거나 UV 흡수성일 수 있다.
전체 혼합 수단 (1)이 카드 또는 칩 상에 위치하는 경우와 같은 특정 설계에서, 혼합 챔버 (10)는 튜브를 사용하지 않고, 수성 스톡 용액 및 수성 완충 용액을 포함하는 격실 (3A, 3B)에 직접 연결될 수 있다. 유사하게, 혼합 수단 (1)은 튜브를 사용하지 않고 유출 수단 (2)에 직접 연결될 수 있다. 혼합 수단이 도 11a에 도시된 바와 같이 백에 혼입된 경우에도 이에 해당될 수 있다.
채널과의 접합부에서 2개의 용액을 하나로 조합하는 Y-커넥터 (11)를 포함하여 용액을 능동적으로 혼합하는 형태를 갖는 상이한 수 종의 혼합 챔버 (10)가 존재하거나 개발될 수 있다. 따라서, 일 실시예에서, 혼합 챔버 (10)는 2-웨이 Y-커넥터 (11)이다. 추가의 일 실시예에서, 2-웨이 Y-커넥터 (11)는 "Y'-커넥터 세트 2 방식"이다. 일련의 시스템에 사용될 수 있는 이러한 커넥터의 예는 Becton, Dickinson and Company의 2-웨이 Y-커넥터 (11) 또는 유사한 장치이다.
일부 실시형태에서, 스톡 용액 및 완충 용액의 혼합은 - 특정 조건 하에서 - 혼합 챔버와의 y-커플링에 의해 구성되는 혼합 수단으로 이루어질 수 있고, 스톡 용액 및 완충 용액은, 각각 스톡 용액 및 완충 용액을 포함하고 2개의 펌프 (또는 바람직하게는 하나의 펌프가 하나의 전기 모터에 의해 작동되는 2개의 피스톤 및 2개의 용기를 제공함)에 의해 공급되는 2개의 플라스틱 튜브를 통해 혼합 챔버로 유도되며, 생성된 혼합 주입 용액은 플라스틱 튜브를 통해 주입 부위로 유도된다. 생성된 혼합 용액은 불안정할 수 있으며, 이는 혼합 용액이 과포화되어 레보도파 농도가 10 mg/ml에 근사하거나 이를 초과하고 API가 침전된 결과일 수 있다. 제형, 방법 및 장치의 최적화를 포함하는 특수 측정 단계가 도입될 수 있다.
특정 실시형태는 따라서 다음을 포함할 수 있다:
1. 스톡 용액은 API를 포함하고, 생성 동안 질소로 버블링된다.
2. 주입 용액의 유속은 제한되어 있고 (일반적으로 1.4 내지 10.0 mL/h), 유속이 너무 낮으면 즉시 침전될 수 있다.
3. 플라스틱 튜브는 UV광으로부터 보호되어 있다.
4. y-커플링에 혼합 챔버가 제공되고, 혼합 챔버의 크기는 스톡 용액 및 완충 용액의 조성 및 유속을 고려하여 최적화될 필요가 있다.
5. 플라스틱 배관의 총 길이는 다음 매개변수를 고려하여 최적화된다:
혼합 수단의 유출구로부터 주입 바늘까지의 플라스틱 튜브 (l)의 길이 (mm)는 바람직하게는 다음을 초과하지 않아야한다:
l = (L x 200 x t) ./. (D2 x π x 3 x c x h)
여기서
L = 환자 군에 의해 1일 동안 필요한 레보도파의 최대량 (mg)
t = API의 허용 분해를 고려하여 혼합시로부터 주입시까지 허용될 수 있는 최대 시간 (초)
D = 플라스틱 튜브의 직경 (mm)
c = 레보도파의 농도 (mg/mL)
h = 관련 환자 군의 1일 치료 시간
이를 통해 혼합된 수성 약제학적 용액을 유도하는 나선형 채널과 같은 특정 채널 형태를 통해 유체를 이동시킴으로써, 채널을 통해 운반될 때 용액에 가해지는 원심력에 의해 혼합이 강화되도록 하여 혼합을 능동적으로 촉진시킬 수 있다. 일 실시형태에서, 혼합 챔버 (10)는 2개의 용액을 혼합하기 위한 나선형 채널 (12)로 구성되고/이를 포함한다. 다른 형태는 벤투리 혼합기 (13), 즉 벤투리 효과를 유발하여 혼합을 촉진하는 수축 섹션을 사용하는 채널일 수 있다. 혼합은 또한 능동 혼합 툴을 이용할 수 있다. 일 실시형태에서, 혼합 챔버 (10)는 피스톤, 스크류, 프로펠러 또는 유사한 장치와 같은 전동 혼합 툴 (14)을 포함한다. 혼합 수단은 도 11a 내지 도 11d에 그래프로 요약되어 있다.
키트의 용이한 사용을 촉진하기 위해, 스톡 및 완충 용액은 적합한 저장 용기가 필요하다. 통상적으로, 주입용 의료 용액은 포함된 용액이 대기와 접촉하는 것을 방지하기 위해 밀폐된 시스템에 저장된다. 바람직하게는, 용액 용기는 또한 포함된 용액에 대한 오토클레이브 멸균 (autoclave sterilization)을 견딜 수 있어야한다. 본 발명의 일 실시형태에서, 용기는 주사기, 백, 병 또는 카세트이다.
비경구 투여에 적합한 용액은 결정화 또는 침전에 의한 입자와 같은 오염물을 포함하지 않아야한다. 따라서, 투여 전에 주입 용액을 여과하는 것이 유리하다. 미생물 필터 또는 입자 필터와 같이, 당 업계에 공지된 수 종의 상이한 필터 유형이 사용될 수 있다. 일 실시형태에서, 키트는 비경구 투여 전에 용액을 여과하기 위한 미생물 필터 또는 입자 필터와 같은 필터 (6)를 추가로 포함한다. 필터 (6)는 혼합 챔버 (1)의 하류에 배열된다.
키트를 사용하여 환자의 이동성의 증가를 용이하게 하기 위해, 편리한 크기의 키트를 제공하는 것이 유리하다. 키트는 하루 종일 연속적으로 사용할 수 있는 부피의 용액 격실 (3A, 3B)을 가질 수 있다. 대안적으로, 용액 격실 (3A, 3B)은 비교적 작고 하루 종일 교체될 수 있다. 따라서, 일 실시형태에서, 용기의 부피는 중추신경계 (CNS)의 질병을 앓고 있는 대상체가 적어도 4시간, 예컨대 4 내지 6시간, 예컨대 6 내지 10시간, 예컨대 10 내지 16시간, 예컨대 16 내지 24시간 동안 연속적으로 치료될 수 있도록 충분한 것이다. 일 실시형태에서, 격실 (3A, 3B)는 교체되거나 재충전될 수 있으며, 바람직하게는 교체된다. 추가의 일 실시형태에서, 격실 (3A, 3B)은 연속 투여 중에도 재충전되거나 교체될 수 있다. 일 실시예에서, 용기의 부피는 용기당 10 내지 1000 ml, 예컨대 용기당 50 내지 500 ml, 예컨대 용기당 100 내지 250 ml이다.
교체 가능한 격실 (3A, 3B)을 사용하여, 비어 있는 경우, 격실 (3A, 3B)이 교체되는 한, 처리는 연속적으로 이루어질 수 있다. 일 실시형태에서, 격실 (3A, 3B)은 대상체가 24시간 동안 연속적으로 치료될 수 있도록 24시간 동안 새로운 격실 (3A, 3B)로 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 교체될 수 있다. 일 실시예에서, 격실 (3A, 3B)을 교체하기 위해 필요한 시간은 10분 미만, 예컨대 8분, 6분, 3분 또는 1분이다.
가요성(flexibility)을 가능하게 하기 위해, 키트는 제어 수단 (7)을 포함할 수 있다. 이는 단순히 펌프 (4)에 대한 온/오프 제어일 수 있지만, 주입 속도의 제어를 용이하게할 수 있고, 스톡 대 완충 용액 비율을 변화시킴으로써, 혼합 용액의 조성을 제어할 수 있다. 따라서, 일 실시형태에서, 키트는 펌프(들) (4)의 유속을 제어하기 위한 제어 수단 (7)을 추가로 포함한다. 따라서, 주입 속도, 주입 지속시간 및/또는 2개의 펌프 (4)가 사용되는 경우에는 스톡 용액 대 완충 용액의 비율의 변화가 제어될 수 있다. 추가의 일 실시형태에서, 키트는 활성 성분, 예컨대 펌프(들) (4), 혼합 챔버 10 및/또는 제어 수단 (7)에 전력을 공급하기 위한 배터리를 추가로 포함한다. 제어 수단 (7)은 또한 제어되지 않은 유량 (과투여량을 야기함), 제어되지 않은 유량의 부족 (저투여량을 야기함), 역류 (환자로부터 혈액을 유출시킬 수 있음) 및 라인 내 공기 (공기색전증을 야기할 수 있음)와 같은 위험을 방지하기 위해 안전 특징부를 포함할 수 있다. 또한, 펌프 (4) 및/또는 제어 수단 (7)은 바람직하게는 단일 정지 지점을 갖지 않아야 하고, 즉, 단일 정지 원인은 펌프가 무음으로 정지되도록 하여, (가청) 오류 표시를 유발하지 않고 정확하게 작동하도록 해야 한다. 제어 수단 (7)은 또한 치료 사건의 내부 전자 로그값을 저장할 수 있다.
임의의 위치에서 키트의 용이한 사용을 가능하게 하기 위해, 키트는 또한 사용 중에 지원되는 다른 성분을 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 키트는 한 쌍의 수술용 장갑, 세척 와이프(cleaning wipe), 소독제를 추가로 포함한다. 다른일 실시예에서, 키트는 매뉴얼을 포함한다.
본 발명에 따르면, 수성 약제학적 용액을 제공하기 위한 세트가 또한 제공된다. 일부 실시형태에서, 상기 세트는 25℃에서 pH 2.8 미만인 수성 스톡 용액을 포함한다. 상기 스톡 용액은 멸균수, 레보도파, 적어도 하나의 효소 억제제, 적어도 하나의 생리학적으로 허용 가능한 산, 및 적어도 하나의 안정화제를 포함한다. 상기 스톡 용액은 바람직하게는 제조 후 질소로 버블링된다. 상기 세트는 25℃에서 적어도 pH 4.0인 수성 완충 용액을 추가로 포함한다. 상기 수성 완충 용액은 멸균수, 적어도 하나의 완충 성분, 및 적어도 하나의 안정화제 및/또는 가용화제를 포함한다.
추가의 실시형태에서, 상기 세트는 이전에 기재된 스톡 용액 및 완충 용액 또는 이들 용액의 특징 중 임의의 것을 포함할 수 있다. 실시형태에 따르면 본 발명은 중추신경계 (CNS)의 질병의 치료에 사용하기 위한 수성 약제학적 용액을 연속적으로 제조하는 방법으로서, 상기 수성 약제학적 용액은 연속적 비경구 또는 장내 투여에 적합한 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 레보도파를 포함하는 스톡 용액 (상기 스톡 용액은 25℃에서 pH 2.8 미만임)의 유량 및 수성 완충 용액 (상기 완충 용액은 25℃에서 적어도 pH 4.0임)의 유량을 연속적으로 혼합함으로써, 수성 약제학적 용액의 연속적 유량을 상기 혼합 단계로부터 연속적으로 획득하는 단계를 포함한다. 상기 수성 약제학적 용액은 적어도 5 mg/ml의 용해된 레보도파, 예컨대 적어도 6, 7, 8, 9, 10, 15, 또는 20 mg/ml의 용해된 레보도파; 바람직하게는 레보도파의 농도는 5 내지 20 mg/ml의 범위의 용해된 레보도파, 예컨대 5 내지 15 mg/ml 또는 5 내지 10 mg/ml의 범위의 용해된 레보도파를 포함한다.
제형이 연속적으로 제조된다는 사실은 본 발명에서, 특정 스톡 및 완충 용액이 연속적으로 혼합될 수 있고, 생성된 주입 용액이 연속적으로 투여될 수 있는 "일련의" 투여 접근법을 가능하게 한다. 이는 저속 연속 주입 과정에서 주입 용액이 연속적으로 혼합되어 완전히 새로운 주입 용액을 제공할 수 있는 연속 피하 주입에 특히 유리하다. 연속 제조 후 일련의 고속 투여에 의해 임의의 API 분해는 약제학적 규정의 한계 내에서 적정하게 유지될 것이다.
추가의 실시형태에서, 중추신경계 (CNS)의 질병의 치료에 사용하기 위한 수성 약제학적 용액을 연속적으로 제조하는 방법은 이전에 기재된 수성 약제학적 용액, 스톡 용액 및 완충 용액, 또는 이들 용액의 임의의 특징 중 어느 하나를 포함할 수 있다. 다양한 용액의 바람직한 양상이 본 명세서의 상기에서 논의되었다.
실시형태에 따르면, 본 발명은 중추신경계 (CNS)의 질병의 치료 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 레보도파를 포함하는 스톡 용액 (상기 스톡 용액은 25℃에서 pH 2.8 미만임)의 유량, 및 수성 완충 용액 (상기 완충 용액은 25℃에서 적어도 pH 4.0임)의 유량을 연속적으로 혼합하는 단계; 적어도 5 mg/ml의 용해된 레보도파, 예컨대 적어도 6, 7, 8, 9, 10, 15, 또는 20 mg/ml의 용해된 레보도파를 포함하는 수성 약제학적 용액의 연속적 유량을 상기 혼합 단계로부터 연속적으로 획득하는 단계로서; 바람직하게는 레보도파의 농도는 5 내지 20 mg/ml의 범위의 용해된 레보도파, 예컨대 5 내지 15 mg/ml 또는 5 내지 10 mg/ml의 범위의 용해된 레보도파인 단계; 및 중추신경계 (CNS)의 질병을 앓고 있는 대상체에 획득된 수성 약제학적 용액을 연속적으로 투여하는 단계를 포함한다.
중추신경계 (CNS)의 질병의 치료 방법의 추가 특징, 양상 및 실시형태는 다른 실시형태와 관련하여 본 명세서에 이미 기재되어 있으며, 예를 들어 중추신경계 (CNS)의 질병의 치료에서 수성 약제학적 용액의 사용, 및 이러한 특징, 양상 및 실시형태는 중추신경계 (CNS)의 질병의 치료 방법과 관련하여 동일하게 적용 가능하다.
명백히, 본 명세서에 개시된 화합물 및 약제학적 조성물은 본 명세서에 개시된 바와 같은 치료 및 예방에 사용하기 위한 의약품의 제조에 사용될 수 있다. 이러한 일 실시형태는 중추신경계 (CNS)의 질병의 치료에 사용되는 의약품의 제조를 위한 본 발명에 따른 수성 약제학적 용액의 용도에 관한 것이다. 의약품은 이전 실시형태에 따라 환자에 투여되어야 한다.
유사하게, 본 명세서에 개시된 화합물 및 조성물은 또한 본 명세서에 개시된 바와 같은 질병 및 장애를 치료 또는 예방하는 방법에 명확하게 사용될 수 있다. 이러한 방법은 유효량의 화합물 또는 약제학적 조성물을 이러한 치료가 필요한 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
번호가 붙혀진 본 발명의 일부 추가의 실시형태는 다음에 관한 것이다:
1. 중추신경계 (CNS)의 질병의 치료에 사용하기 위한 수성 약제학적 용액으로서, 상기 수성 약제학적 용액은
적어도 5 mg/ml의 용해된 레보도파를 포함하고, pH 3.0 내지 8.5의 범위이고, 상기 용액은
a) 레보도파를 포함하는 수성 스톡 용액으로서 25℃에서 pH 2.8 미만인 스톡 용액; 및
b) 적어도 하나의 완충 성분을 포함하고, 상기 스톡 용액의 pH를 증가시키기 위한 수성 완충 용액으로서 25℃에서 적어도 pH 4.0인 완충 용액
을 혼합함으로써 제공되고,
상기 수성 약제학적 용액은 중추신경계 (CNS)의 질병을 앓고 있는 대상체에 수성 스톡 용액 및 수성 완충 용액이 혼합된 시점으로부터 24시간 이내, 예컨대 16시간, 12시간, 6시간, 4시간, 2시간, 1시간, 30분, 20분, 10분, 5분 또는 1분 이내에 투여되는, 사용하기 위한 수성 약제학적 용액.
2. 실시형태 1에 있어서, 상기 수성 약제학적 용액은 약제학적 주입 또는 주사 용액인, 사용하기 위한 수성 약제학적 용액.
3. 실시형태 1 또는 2 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 수성 약제학적 용액은 장내 또는 비경구, 예컨대 비경구 투여되는, 사용하기 위한 수성 약제학적 용액.
4. 실시형태 3에 있어서, 상기 수성 약제학적 용액은 비경구 투여되는, 사용하기 위한 수성 약제학적 용액.
5. 실시형태 4에 있어서, 비경구 투여는 피하, 경피, 정맥내, 동맥내, 골내, 근육내, 뇌내, 뇌실내, 또는 척추강내 투여이고, 투여 방식은 주사 또는 주입인, 사용하기 위한 수성 약제학적 용액.
6. 실시형태 3에 있어서,
장내 투여는 십이지장내 투여인, 사용하기 위한 수성 약제학적 용액.
7. 실시형태 1 내지 6 중 어느 한 실시형태에 있어서, 투여는 최대 12시간, 예컨대 24시간 동안 지속되는, 사용하기 위한 수성 약제학적 용액.
8. 실시형태 1 내지 7 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 수성 약제학적 용액은 상기 수성 약제학적 용액 중 레보도파의 15 wt%, 예컨대 10 wt%가 분해되기 전에 투여되는, 사용하기 위한 수성 약제학적 용액.
9. 실시형태 1 내지 8 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 수성 약제학적 용액은 중추신경계 (CNS)의 질병을 앓고 있는 대상체에 수성 스톡 용액 및 수성 완충 용액이 혼합된 시점으로부터 1시간 이내, 예컨대 50분, 40분, 30분, 20분, 10분, 5분, 또는 1분 이내에 투여되는, 사용하기 위한 수성 약제학적 용액.
10. 실시형태 1 내지 9 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 수성 완충 용액 및 수성 스톡 용액은 연속적으로 혼합되고, 그에 따라 획득된 수성 약제학적 용액은 중추신경계 (CNS)의 질병을 앓고 있는 대상체에 연속적으로 투여되는, 사용하기 위한 수성 약제학적 용액.
11. 실시형태 1 내지 10 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 수성 약제학적 용액은 레보도파에 의해 과포화되어 있는, 사용하기 위한 수성 약제학적 용액.
12. 중추신경계 (CNS)의 질병의 치료에 사용하기 위한 수성 약제학적 용액으로서, 수성 약제학적 용액
적어도 5 mg/ml의 용해된 레보도파를 포함하고, pH 3.0 내지 8.5의 범위이고,
상기 수성 약제학적 용액은 레보도파에 의해 과포화되어 있는, 사용하기 위한 수성 약제학적 용액.
13. 실시형태 12에 있어서, 수성 약제학적 용액은
a) 레보도파를 포함하는 수성 스톡 용액으로서 25℃에서 pH 2.8 미만인 스톡 용액; 및
b) 적어도 하나의 완충 성분을 포함하고, 상기 스톡 용액의 pH를 증가시키기 위한 수성 완충 용액으로서 25℃에서 적어도 pH 4.0인 완충 용액은
을 혼합함으로써 제공되는, 사용하기 위한 수성 약제학적 용액.
14. 실시형태 1 내지 13 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 수성 약제학적 용액은 적어도 5 mg/ml의 용해된 레보도파, 예컨대 적어도 6, 7, 8, 9, 10, 15, 또는 20 mg/ml의 용해된 레보도파를 포함하고; 바람직하게는 레보도파의 농도는 5 내지 20 mg/ml의 범위의 용해된 레보도파, 예컨대 5 내지 15 mg/ml 또는 5 내지 10 mg/ml의 범위의 용해된 레보도파인, 사용하기 위한 수성 약제학적 용액.
15. 실시형태 1 내지 14 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 수성 약제학적 용액은 pH 3.5 내지 8.0, 예컨대 4.0 내지 7.5, 4.5 내지 7.0, 또는 5.0 내지 5.5인, 사용하기 위한 수성 약제학적 용액.
16. 실시형태 1 내지 10 또는 12 내지 15 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 수성 스톡 용액은 적어도 10 mg/ml 레보도파, 예컨대 적어도 15, 20, 25, 30, 35 또는 40 mg/ml 레보도파를 포함하는, 사용하기 위한 수성 약제학적 용액.
17. 실시형태 1 내지 10 또는 12 내지 16 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 수성 스톡 용액은 pH 2.0 미만, 예컨대 1.5, 1.0 또는 0.5 미만이고; 바람직하게는 상기 수성 스톡 용액의 pH는 pH 0.0 내지 2.0, 예컨대 0.0 내지 1.5, 0.0 내지 1.0, 또는 0.0 내지 0.5의 범위인, 사용하기 위한 수성 약제학적 용액.
18. 실시형태 1 내지 10 또는 12 내지 17 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 수성 스톡 용액은 적어도 하나의 생리학적으로 허용 가능한 산을 포함하는, 사용하기 위한 수성 약제학적 용액.
19. 실시형태 18에 있어서, 생리학적으로 허용 가능한 산은 광산, 예컨대 염산, 황산 또는 질산인, 사용하기 위한 수성 약제학적 용액.
20. 실시형태 19에 있어서, 광산은 염산 (HCl)이고; 바람직하게는 상기 수성 스톡 용액은 적어도 30 mM HCl, 예컨대 적어도 50 mM HCl, 100 mM HCl, 또는 150 mM HCl을 포함하는, 사용하기 위한 수성 약제학적 용액.
21. 실시형태 20에 있어서, 생리학적으로 허용 가능한 산은 아세트산인, 사용하기 위한 수성 약제학적 용액.
22. 실시형태 1 내지 10 또는 12 내지 21 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 수성 스톡 용액은 적어도 하나의 안정화제를 추가로 포함하는, 사용하기 위한 수성 약제학적 용액.
23. 실시형태 1 내지 10 또는 12 내지 22 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 수성 스톡 용액은 상기 수성 완충 용액과 혼합되기 전에, 상기 수성 스톡 용액을 통해 예컨대, 질소와 같은 비활성 기체의 버블링에 의해 탈기된, 사용하기 위한 수성 약제학적 용액.
24. 실시형태 1 내지 23 중 어느 한 실시형태에 있어서, 적어도 하나의 효소 억제제를 추가로 포함하는, 사용하기 위한 수성 약제학적 용액.
25. 실시형태 24에 있어서, 효소 억제제는 도파 데카복실라제 (DDC) 억제제, 카테콜-o-메틸전이효소 (COMT) 억제제 및 모노아미노 옥시다제 (MAO-B) 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 사용하기 위한 수성 약제학적 용액.
26. 실시형태 25에 있어서, 상기 효소 억제제는
카비도파, 예컨대 카비도파 1수화물, 벤제라지드, 메틸도파, 및 DFMD (알파-디플루오로메틸-도파)
로 이루어진 군으로부터 선택되는 도파 데카복실라제 (DDC) 억제제;
엔타카폰, 톨카폰, 및 니테카폰
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 카테콜-o-메틸전이효소 (COMT) 억제제;
라사길린, 셀레길린 및 사피나미드
로 이루어진 군으로부터 선택되는 모노아미노 옥시다제 (MAO-B) 억제제; 또는
이들의 조합인, 사용하기 위한 수성 약제학적 용액.
27. 실시형태 1 내지 10 또는 12 내지 26 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 수성 완충 용액은 적어도 pH 4.0이고; 바람직하게는 수성 완충 용액의 pH는 4.0 내지 12, 예컨대 4.0 내지 9, 4.0 내지 7.5, 또는 4.0 내지 6인, 사용하기 위한 수성 약제학적 용액.
28. 실시형태 1 내지 10 또는 12 내지 27 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 수성 완충 용액은 3 내지 9의 범위, 예컨대 5 내지 7.5의 범위의 적어도 하나의 pKa 값을 갖는 적어도 하나의 완충 성분을 포함하는, 사용하기 위한 수성 약제학적 용액.
29. 실시형태 28에 있어서, 상기 완충 성분은 시트르산인, 사용하기 위한 수성 약제학적 용액.
30. 실시형태 28에 있어서, 상기 완충 성분은 시트르산 및 인산염인, 사용하기 위한 수성 약제학적 용액.
31. 실시형태 28에 있어서, 상기 완충 성분은 트로메타몰(트리스(하이드록시메틸) 아미노메탄)인, 사용하기 위한 수성 약제학적 용액.
32. 실시형태 28에 있어서, 상기 완충 성분은 아디프산, 붕산, 탄산칼슘, 젖산칼슘, 인산칼슘, 디에탄올아민, 글리신, 말레산, 메글루민, 메티오닌, 글루탐산일나트륨, 시트르산칼륨, 아세트산나트륨, 중탄산나트륨, 나트륨, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 2수화물, 젖산나트륨, 제2인산나트륨, 제1인산나트륨 또는 이들 중 2개 이상의 혼합물인, 사용하기 위한 수성 약제학적 용액.
33. 실시형태 1 내지 10 또는 11 내지 32 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 수성 완충 용액은 적어도 하나의 가용화제를 추가로 포함하는, 사용하기 위한 수성 약제학적 용액.
34. 실시형태 33에 있어서, 가용화제는 글루타티온, 시스테인, HP-베타-사이클로덱스트린, N-메틸 피롤리디논 (NMP), 디메틸아세트아미드 (DMA), 콜리돈, 콜로포르 HS 15, PEG 400, 프로필렌글리콜, 폴리소르베이트 80, 글리세린, 에탄올, 크레모포르 EL, DMSO, 메티오닌, EDTA, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤질 벤조에이트, 세틸피리디늄 클로라이드, 하이드록시프로필 베타덱스, 레시틴, 마크로골 15 하이드록시스테아레이트, 메글루민, 인지질, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 피롤리돈, 트리올레인, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 또는 이들 중 2개 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 수성 완충 용액.
35. 실시형태 34에 있어서, 가용화제는 약 75 mg/ml의 농도로 존재하는 HP-베타-사이클로덱스트린, 바람직하게는 HP-베타-사이클로덱스트린인, 사용하기 위한 수성 약제학적 용액.
36. 실시형태 1 내지 11 또는 13 내지 35 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 수성 완충 용액은 적어도 하나의 안정화제를 추가로 포함하는, 사용하기 위한 수성 약제학적 용액.
37. 실시형태 36에 있어서, 안정화제는 안정화 제제, 항산화제 및 보존제 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 사용하기 위한 수성 약제학적 용액.
38. 실시형태 37에 있어서, 안정화 제제는 생리학적으로 허용 가능한 당인, 사용하기 위한 수성 약제학적 용액.
39. 실시형태 38에 있어서, 생리학적으로 허용 가능한 당은 글루코스인, 사용하기 위한 수성 약제학적 용액.
40. 실시형태 39에 있어서, 글루코스 농도는 5 내지 100 mg/ml의 범위인, 사용하기 위한 수성 약제학적 용액.
41. 실시형태 37에 있어서, 상기 수성 약제학적 용액은 글루코스를 포함하지 않는, 사용하기 위한 수성 약제학적 용액.
42. 실시형태 37에 있어서, 안정화 제제는 벤토나이트, 알긴산칼슘, 스테아르산칼슘, 카복시메틸 셀룰로스 칼슘, 세라토니아, 사이클로덱스트린, 덱스트란, 디에탄올아민, 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트, 프룩토스, 글리세릴 모노스테아레이트, 레시틴, 마크로골 15 하이드록시스테아레이트, 만니톨, 모노에탄올아민, 프로필렌 글리콜, 아세트산나트륨, 붕산나트륨, 소르비톨, 술포부틸에테르 베타-사이클로덱스트린, 트레할로스 또는 아세트산아연인, 사용하기 위한 수성 약제학적 용액.
43. 실시형태 37에 있어서, 항산화제는 알파 토코페롤, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔, 시트르산 1수화물, 에리토르브산, 말산, 메티오닌, 모노티오글리세롤, 펜테틴산, 메타중아황산칼륨, 프로피온산, 나트륨 포름알데하이드 술폭실레이트, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨, 나트륨 티오술페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 사용하기 위한 수성 약제학적 용액.
44. 실시형태 37에 있어서, 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드, 염화벤제토늄, 벤조산, 붕산, 브로노폴, 부틸렌 글리콜, 아세트산칼슘, 젖산칼슘 5수화물, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로로부탄올, 클로로크레졸, 시트르산 1수화물, 크레졸, 에데트산, 에틸 파라하이드록시벤조에이트, 글리세롤, 이미드우레아, 메틸 파라하이드록시벤조에이트, 모노티오글리세롤, 페놀, 페녹시에탄올, 및 페닐에틸 알콜로 이루어진 군으로부터 선택되는, 사용하기 위한 수성 약제학적 용액.
45. 실시형태 36 내지 44 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 용액은
I) 25℃에서 pH 2.8 미만이고;
a) 멸균수,
b) 레보도파,
c) 적어도 하나의 효소 억제제,
d) 적어도 하나의 생리학적으로 허용 가능한 산, 및
e) 적어도 하나의 안정화제
를 포함하는 수성 스톡 용액
(상기 스톡 용액은 제조 후 질소로 버블링됨), 및
II) 25℃에서 적어도 pH 4.0이고
f) 멸균수,
g) 적어도 하나의 완충 성분, 및
h) 적어도 하나의 안정화제 및/또는 가용화제
를 포함하는 수성 완충 용액
을 혼합함으로써 제공되고,
상기 수성 약제학적 용액은 선택적으로 과포화되어 있고, 중추신경계 (CNS)의 질병을 앓고 있는 대상체에 수성 스톡 용액 및 수성 완충 용액이 혼합된 시점으로부터 24시간 이내, 예컨대 16시간, 12시간, 6시간, 4시간, 2시간, 1시간, 30분, 20분, 10분, 5분, 또는 1분 이내에 투여되는, 사용하기 위한 수성 약제학적 용액.
46. 실시형태 36 내지 54 중 어느 한 실시형태에 있어서, 10 mg/ml 레보도파 및 1.25 mg/ml (1:8) 카비도파를 포함하고,
a) 963 g 물,
b) 43.3 g 5 M HCl
(상기 용액은 질소로 퍼징됨),
c) 20 g 미분화된 레보도파, 및
d) 2.71 g 카비도파 1수화물 (2.5 g 카비도파에 상응함)
(상기 용액은 질소로 1회 초과하여 퍼징됨)
을 포함하는 1000 ml의 수성 스톡 용액,
II)
e) 968 g 물,
f) 64.7 g 시트르산삼나트륨 2수화물,
g) 3.56 g 인산수소이나트륨 2수화물, 및
h) 3.67 g 1M HCl
을 포함하는 수성 완충 용액을 혼합함으로써 제조되는, 사용하기 위한 수성 약제학적 용액.
47. 실시형태 46에 있어서, 2.5 g 카비도파는 2.71 g 카비도파 1수화물로서 첨가되는, 사용하기 위한 수성 약제학적 용액.
48. 실시형태 1 내지 10 또는 12 내지 47 중 어느 한 실시형태에 있어서, 약제학적 조성물 중 적어도 85 wt%의 레보도파가 스톡 용액 및 수성 완충 용액이 혼합된 후 적어도 1분, 예컨대 적어도 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 또는 120분 동안 분해되지 않은 상태로 유지되는, 사용하기 위한 수성 약제학적 용액.
49. 실시형태 1 내지 10 또는 12 내지 47 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 수성 약제학적 용액은 카비도파를 포함하고, 적어도 85 wt%의 카비도파가 스톡 용액 및 수성 완충 용액이 혼합된 후 적어도 1분, 예컨대 적어도 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 또는 120분 동안 분해되지 않은 상태로 유지되는, 사용하기 위한 수성 약제학적 용액.
50. 실시형태 1 내지 10 또는 12 내지 49 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 수성 약제학적 용액은 카비도파를 포함하고, 스톡 용액 및 수성 완충 용액이 혼합된 후 적어도 1분, 예컨대 적어도 5, 10, 20, 30, 40, 50, 또는 60분 동안 DHPA (3,4-디하이드록시페닐아세톤)의 수준은 카비도파 (CD)의 5 mg% 미만이고, 히드라진의 수준은 카비도파 (CD)의 1 mg% 미만인, 사용하기 위한 수성 약제학적 용액.
51. 실시형태 1 내지 10 또는 12 내지 48 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 수성 약제학적 용액은 카비도파를 포함하고, 상기 수성 약제학적 용액은 상기 수성 약제학적 용액 중 카비도파의 15 wt%, 예컨대 10 wt%가 분해되기 전에 투여되는, 사용하기 위한 수성 약제학적 용액.
52. 실시형태 1 내지 51 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 수성 약제학적 용액은 50 내지 1400 mOsm/kg, 바람직하게는 100 내지 1000 mOsm/kg, 또는 200 내지 600 mOsm/kg의 삼투질농도를 갖는, 사용하기 위한 수성 약제학적 용액.
53. 실시형태 1 내지 52 중 어느 한 실시형태에 있어서, CNS 질병은 파킨슨병, 비전형적 파킨슨증후군, 알츠하이머병, 하지불안증후군 (RLS) 및 신경학적 정신병의 군으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 CNS 질병은 파킨슨병인, 사용하기 위한 수성 약제학적 용액.
54. 실시형태 53에 있어서, CNS 질병은 합병증 단계의 파킨슨병인, 사용하기 위한 수성 약제학적 용액.
55. 실시형태 3 내지 7 중 어느 한 실시형태에 있어서, 레보도파의 혈장 수준은 투여 개시 시점으로부터 3시간 미만 이내, 예컨대 2시간, 1시간, 50분, 40분, 30분, 20분 또는 10분 이내에 치료 수준에 도달하는, 사용하기 위한 수성 약제학적 용액.
56. 실시형태 3 내지 7 및 55 중 어느 한 실시형태에 있어서, 레보도파의 혈장 수준은 파킨슨병과 관련된 온-오프 증상을 최소화하기에 충분한 시간 내에 주입 속도를 조절함으로써 조절될 수 있는, 사용하기 위한 수성 약제학적 용액.
57. 실시형태 1 내지 56 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 용액은 바람직하게는 십이지장내 투여에 의해 장내 투여되는, 사용하기 위한 수성 약제학적 용액.
58. 실시형태 1 내지 54 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 용액은 주사용으로 제형화된, 사용하기 위한 수성 약제학적 용액.
59. 실시형태 1 내지 58 중 어느 한 실시형태에 따른 중추신경계 (CNS)의 질병의 치료에 사용하기 위한 수성 약제학적 용액을 제공하는 키트로서, 상기 수성 약제학적 용액은 적어도 5 mg/ml의 용해된 레보도파를 포함하고, pH 3.0 내지 8.5의 범위이고, 상기 키트는
a) 실시형태 1 내지 58 중 어느 한 실시형태에 따른 레보도파를 포함하는 수성 스톡 용액으로서 25℃에서 pH 2.8 미만인 수성 스톡 용액,
b) 완충액을 포함하고, 25℃에서 적어도 pH 4.0이고, 상기 수성 스톡 용액의 pH를 증가시키기 위한 실시형태 1 내지 58 중 어느 한 실시형태에 따른 수성 완충 용액;
c) 상기 용액 a) 및 b)를 혼합하기 위한 혼합 수단 (1); 및
d) 단계 c)의 상기 혼합 용액용 유출 수단 (2)
을 포함하는, 키트.
60. 실시형태 59에 있어서, 유출 수단 (2)은 주사 또는 주입 수단 (20)을 포함하거나, 그에 연결된, 키트.
61. 실시형태 60에 있어서, 주사 또는 주입 수단 (20)은 바늘인, 키트.
62. 실시형태 61에 있어서, 바늘은 플라스틱으로 제조되는, 키트.
63. 실시형태 59 내지 62 중 어느 한 실시형태에 있어서, 혼합 수단 (1)은 2개의 격실 (3A, 3B), 펌프 (4), 및 혼합 챔버 (10)를 포함하고, 제1 격실 (3A)은 상기 수성 스톡 용액을 포함하는 용기를 수용하기 위한 수단을 포함하고, 제2 격실 (3B)은 상기 수성 완충 용액을 포함하는 용기를 수용하기 위한 수단을 포함하고, 펌프 (4)는 수성 스톡 용액 및 수성 완충 용액을 격실 (3A, 3B)으로부터 혼합 챔버 (10)로 운반하도록 배열되고, 혼합 챔버 (10)는 수용된 수성 스톡 용액 및 수용된 수성 완충 용액의 혼합을 제공하도록 배열되고, 펌프 (4)는 혼합된 수성 약제학적 용액을 혼합 챔버로부터 유출 수단 (2)으로 운반하도록 추가로 배열되는, 키트.
64. 실시형태 63에 있어서, 혼합 수단 (1)은 2개의 펌프 (4)를 포함하고, 제1 펌프 (4)는 제1 격실 (3A)에 연결되고, 제2 펌프 (4)는 제2 격실 (3B)에 연결된, 키트.
65. 실시형태 63 또는 64에 있어서, 펌프 (4)는 주사기 펌프, 용적 펌프, 연동 펌프, 또는 이동성 펌프인, 키트.
66. 실시형태 63 내지 65 중 어느 한 실시형태에 있어서, 제1 격실 (3A)은 제1 튜브 (5A)에 의해 혼합 챔버 (10)에 연결되고, 제2 격실 (3B)은 제2 튜브 (5B)에 의해 혼합 챔버 (10)에 연결되고, 혼합 챔버는 제3 튜브 (5C)에 의해 유출 수단 (2)에 연결된, 키트.
67. 실시형태 66에 있어서, 튜브 (5A, 5B, 5C), 및/또는 격실 (3A, 3B)은 불투명하거나, UV 흡수성인, 키트.
68. 실시형태 63 내지 65 중 어느 한 실시형태에 있어서, 혼합 챔버 (10)은 튜브를 사용함이 없이 각각 수성 스톡 용액 및 수성 완충 용액을 포함하는 격실 (3A, 3B)에 직접 연결된, 키트.
69. 실시형태 63 내지 68 중 어느 한 실시형태에 있어서, 혼합 챔버 (10)은 2-웨이 Y-커넥터 (11), 바람직하게는 Y'-커넥터 세트 2 방식이거나;
혼합 챔버 (10)는 2종의 용액을 혼합하기 위한 나선형 채널 (12)을 포함하거나;
혼합 챔버 (10)는 벤투리 혼합기 (13)를 포함하거나;
혼합 챔버 (10)는 동력 혼합 툴(motorized mixing tool) (14), 예컨대 피스톤, 스크류, 프로펠러 또는 유사한 장치를 포함하는, 키트.
70. 실시형태 63 내지 69 중 어느 한 실시형태에 있어서, 격실 (3A, 3B)에 의해 수용되는 용기는 주사기, 백(bag), 보틀(bottle) 또는 카세트인, 키트.
71. 실시형태 63 내지 70 중 어느 한 실시형태에 있어서, 키트는 상기 수성 약제학적 용액의 주사 또는 주입 전에 이를 여과하기 위해 혼합 챔버 (10) 하류에 배열된 필터 (6), 예컨대 미생물 필터 또는 입자 필터를 추가로 포함하는, 키트.
72. 실시형태 63 내지 71 중 어느 한 실시형태에 있어서, 키트는 펌프(들) (4)를 제어함으로써, 펌프(들) (4)의 유속의 제어를 가능하게 하는 제어 수단 (7)을 추가로 포함하는, 키트.
73. 실시형태 63 내지 72 중 어느 한 실시형태에 있어서, 키트는 활성 성분, 예컨대 펌프(들) (4), 혼합 챔버 (10) 및/또는 제어 수단 (7)에 전력을 공급하기 위한 배터리를 추가로 포함하는, 키트.
74. 실시형태 63 내지 73 중 어느 한 실시형태에 있어서, 격실 (3A, 3B)의 부피는 중추신경계 (CNS)의 질병을 앓고 있는 대상체를 적어도 4시간, 예컨대 4 내지 6시간, 예컨대 6 내지 10시간, 예컨대 10 내지 16시간, 예컨대 16 내지 24시간 동안 연속적으로 치료하기에 충분한 것이고; 바람직하게는 각각의 격실 (3A, 3B)의 부피는 10 내지 1000 ml, 예컨대 50 내지 500 ml, 예컨대 100 내지 250 ml인, 키트.
75. 실시형태 63 내지 74 중 어느 한 실시형태에 있어서, 격실 (3A, 3B)에 의해 수용된 용기는 교체되거나 재충전될 수 있는, 키트.
76. 실시형태 63 내지 75 중 어느 한 실시형태에 있어서, 격실 (3A, 3B)에 의해 수용된 용기는 24시간 동안 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 교체됨으로써, 대상체가 24시간 동안 연속적으로 치료될 수 있도록 하는, 키트.
77. 실시형태 76에 있어서, 용기가 교체되는 시간이 10분 미만 예컨대 8분, 6분, 3분 및 1분이 될 수 있도록 하는 고속-커플링이 용기에 제공되는, 키트.
78. 실시형태 59 내지 77 중 어느 한 실시형태에 있어서, 키트는 한 쌍의 수술용 장갑, 세척용 와이프 및 소독제를 추가로 포함하는, 키트.
79. 수성 약제학적 용액을 제공하기 위한 세트는
I) 25℃에서 pH 2.8 미만이고;
a) 멸균수,
b) 레보도파,
c) 적어도 하나의 효소 억제제,
d) 적어도 하나의 생리학적으로 허용 가능한 산, 및
e) 적어도 하나의 안정화제
를 포함하는 수성 스톡 용액,
및
II) 25℃에서 적어도 pH 4.0이고;
f) 멸균수,
g) 적어도 하나의 완충 성분, 및
h) 적어도 하나의 안정화제 및/또는 가용화제
를 포함하는 수성 완충 용액
을 포함하는, 세트.
80. 실시형태 79에 있어서, 상기 수성 스톡 용액은 적어도 10 mg/ml 레보도파, 예컨대 적어도 15, 20, 25, 30, 35 또는 40 mg/ml 레보도파를 포함하는, 세트.
81. 실시형태 79 또는 80에 있어서, 상기 수성 스톡 용액은 pH 2.0 미만, 예컨대 1.5, 1.0 또는 0.5 미만이고; 바람직하게는 상기 수성 스톡 용액의 pH는 pH 0.0 내지 2.0, 예컨대 0.0 내지 1.5, 0.0 내지 1.0, 또는 0.0 내지 0.5의 범위인, 세트.
82. 실시형태 79 내지 81 중 어느 한 실시형태에 있어서, 생리학적으로 허용 가능한 산은 광산, 예컨대 염산, 황산 또는 질산인, 세트.
83. 실시형태 82에 있어서, 광산은 염산 (HCl)이고; 바람직하게는 상기 수성 스톡 용액은 적어도 30 mM HCl, 예컨대 적어도 50 mM HCl, 100 mM HCl, 또는 150 mM HCl을 포함하는, 세트.
84. 실시형태 79 내지 83 중 어느 한 실시형태에 있어서, 생리학적으로 허용 가능한 산은 아세트산인, 세트.
85. 실시형태 79 내지 84 중 어느 한 실시형태에 있어서, 효소 억제제는 도파 데카복실라제 (DDC) 억제제, 카테콜-o-메틸전이효소 (COMT) 억제제 및 모노아미노 옥시다제 (MAO-B) 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 세트.
86. 실시형태 85에 있어서, 상기 효소 억제제는
카비도파, 예컨대 카비도파 1수화물, 벤제라지드, 메틸도파, 및 DFMD (알파-디플루오로메틸-도파)로 이루어진 군으로부터 선택되는 도파 데카복실라제 (DDC) 억제제;
엔타카폰, 톨카폰, 및 니테카폰으로 이루어진 군으로부터 선택되는 카테콜-o-메틸전이효소 (COMT) 억제제;
라사길린, 셀레길린 및 사피나미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 모노아미노 옥시다제 (MAO-B) 억제제; 또는
이들의 조합인, 세트.
87. 실시형태 79 내지 86 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 수성 완충 용액은 적어도 pH 4.0이고; 바람직하게는 수성 완충 용액의 pH는 4.0 내지 12, 예컨대 4.0 내지 9, 4.0 내지 7.5, 또는 4.0 내지 6인, 세트.
88. 실시형태 79 내지 87 중 어느 한 실시형태에 있어서, 적어도 하나의 완충 성분은 3 내지 9의 범위, 예컨대 5 내지 7.5의 범위의 적어도 하나의 pKa 값을 갖는, 세트.
89. 실시형태 79 내지 88 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 완충 성분은 시트르산인, 세트.
90. 실시형태 79 내지 88 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 완충 성분은 시트르산 및 인산염인, 세트.
91. 실시형태 79 내지 88 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 완충 성분은 트로메타몰(트리스(하이드록시메틸) 아미노메탄)인, 세트.
92. 실시형태 79 내지 88 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 완충 성분은 아디프산, 붕산, 탄산칼슘, 젖산칼슘, 인산칼슘, 디에탄올아민, 글리신, 말레산, 메글루민, 메티오닌, 글루탐산일나트륨, 시트르산칼륨, 아세트산나트륨, 중탄산나트륨, 나트륨, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 2수화물, 젖산나트륨, 제2인산나트륨, 제1인산나트륨 등 또는 이들 중 2개 이상의 혼합물인, 세트.
93. 실시형태 79 내지 92 중 어느 한 실시형태에 있어서, 가용화제는 글루타티온, 시스테인, HP-베타-사이클로덱스트린, N-메틸 피롤리디논 (NMP), 디메틸아세트아미드 (DMA), 콜리돈, 콜로포르 HS 15, PEG 400, 프로필렌글리콜, 폴리소르베이트 80, 글리세린, 에탄올, 크레모포르 EL, DMSO, 메티오닌, EDTA, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤질 벤조에이트, 세틸피리디늄 클로라이드, 하이드록시프로필 베타덱스, 레시틴, 마크로골 15 하이드록시스테아레이트, 메글루민, 인지질, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 피롤리돈, 트리올레인, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 또는 이들 중 2개 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 세트.
94. 실시형태 79 내지 92 중 어느 한 실시형태에 있어서, 가용화제는 60 내지 90 mg/ml, 예컨대 약 75 mg/ml의 농도로 존재하는 HP-베타-사이클로덱스트린, 바람직하게는 HP-베타-사이클로덱스트린인, 세트.
95. 실시형태 79 내지 94 중 어느 한 실시형태에 있어서, 안정화제는 안정화 제제, 항산화제 및 보존제 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 세트.
96. 실시형태 79 내지 94 중 어느 한 실시형태에 있어서, 안정화 제제는 생리학적으로 허용 가능한 당인, 세트.
97. 실시형태 96에 있어서, 생리학적으로 허용 가능한 당은 글루코스인, 세트.
98. 실시형태 79 내지 96 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 약제학적 용액은 글루코스를 포함하지 않는, 세트.
99. 실시형태 79 내지 94 중 어느 한 실시형태에 있어서, 안정화 제제는 벤토나이트, 알긴산칼슘, 스테아르산칼슘, 카복시메틸 셀룰로스 칼슘, 세라토니아, 사이클로덱스트린, 덱스트란, 디에탄올아민, 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트, 프룩토스, 글리세릴 모노스테아레이트, 레시틴, 마크로골 15 하이드록시스테아레이트, 만니톨, 모노에탄올아민, 프로필렌 글리콜, 아세트산나트륨, 붕산나트륨, 소르비톨, 술포부틸에테르 베타-사이클로덱스트린, 트레할로스 또는 아세트산아연인, 세트.
100. 실시형태 95에 있어서, 항산화제는 알파 토코페롤, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔, 시트르산 1수화물, 에리토르브산, 말산, 메티오닌, 모노티오글리세롤, 펜테틴산, 메타중아황산칼륨, 프로피온산, 나트륨 포름알데하이드 술폭실레이트, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨, 나트륨 티오술페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 세트.
101. 실시형태 95에 있어서, 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드, 염화벤제토늄, 벤조산, 붕산, 브로노폴, 부틸렌 글리콜, 아세트산칼슘, 젖산칼슘 5수화물, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로로부탄올, 클로로크레졸, 시트르산 1수화물, 크레졸, 에데트산, 에틸 파라하이드록시벤조에이트, 글리세롤, 이미드우레아, 메틸 파라하이드록시벤조에이트, 모노티오글리세롤, 페놀, 페녹시에탄올, 및 페닐에틸 알콜로 이루어진 군으로부터 선택되는, 세트.
102. 실시형태 37 내지 45 중 어느 한 실시형태에 있어서, 10 mg/ml 레보도파 및 1.25 mg/ml (1:8) 카비도파를 포함하고,
I)
a) 963 g 물,
b) 43.3 g 5 M HCl
(상기 용액은 질소로 퍼징됨),
c) 20 g 미분화된 레보도파, 및
d) 2.71 g 카비도파 1수화물 (2.5 g 카비도파에 상응함)
(상기 용액은 질소로 1회 초과하여 퍼징됨)
을 포함하는 1000 ml의 수성 스톡 용액,
II)
e) 968 g 물,
f) 64.7 g 시트르산삼나트륨 2수화물,
g) 3.56 g 인산수소이나트륨 2수화물, 및
h) 3.67 g 1M HCl
을 포함하는 수성 완충 용액
을 포함하는 수성 약제학적 용액을 혼합하기 위한 세트.
103. 중추신경계 (CNS)의 질병의 치료에 사용하기 위한 수성 약제학적 용액을 연속적으로 제조하는 방법으로서, 상기 수성 약제학적 용액은 연속적 비경구 또는 장내 투여에 적합하고, 상기 방법은
레보도파를 포함하는 스톡 용액 (상기 스톡 용액은 25℃에서 pH 2.8 미만임)의 유량 및 수성 완충 용액 (상기 완충 용액은 25℃에서 적어도 pH 4.0임)의 유량을 연속적으로 혼합하는 단계; 및
적어도 5 mg/ml의 용해된 레보도파, 예컨대 적어도 6, 7, 8, 9, 10, 15, 또는 20 mg/ml의 용해된 레보도파를 포함하는 수성 약제학적 용액의 연속적 유량을 상기 혼합 단계로부터 연속적으로 획득하는 단계로서; 바람직하게는 레보도파의 농도는 5 내지 20 mg/ml의 범위의 용해된 레보도파, 예컨대 5 내지 15 mg/ml 또는 5 내지 10 mg/ml의 범위의 용해된 레보도파인 단계
를 포함하는, 방법.
104. 실시형태 103에 있어서, 상기 수성 약제학적 용액은 pH 3.5 내지 8.0, 예컨대 4.0 내지 7.5, 4.5 내지 7.0 또는 5.0 내지 5.5인, 방법.
105. 실시형태 103 또는 104에 있어서, 상기 수성 스톡 용액은 적어도 10 mg/ml 레보도파, 예컨대 적어도 15, 20, 25, 30, 35 또는 40 mg/ml 레보도파를 포함하는, 방법.
106. 실시형태 103 내지 105 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 수성 스톡 용액은 pH 2.0 미만, 예컨대 1.5, 1.0 또는 0.5 미만이고; 바람직하게는 상기 수성 스톡 용액의 pH는 pH 0.0 내지 2.0, 예컨대 0.0 내지 1.5, 0.0 내지 1.0, 또는 0.0 내지 0.5의 범위인, 방법.
107. 실시형태 103 내지 106 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 수성 스톡 용액은 적어도 하나의 생리학적으로 허용 가능한 산을 포함하는, 방법.
108. 실시형태 107에 있어서, 생리학적으로 허용 가능한 산은 광산, 예컨대 염산, 황산 또는 질산인, 방법.
109. 실시형태 108에 있어서, 광산은 염산 (HCl)이고; 바람직하게는 상기 수성 스톡 용액은 적어도 30 mM HCl, 예컨대 적어도 50 mM HCl, 100 mM HCl, 또는 150 mM HCl을 포함하는, 방법.
110. 실시형태 107에 있어서, 생리학적으로 허용 가능한 산은 아세트산인, 방법.
111. 실시형태 103 내지 110 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 수성 스톡 용액은 적어도 하나의 안정화제를 추가로 포함하는, 방법.
112. 실시형태 103 내지 111 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 방법은 상기 수성 완충 용액과 혼합되기 전에, 상기 스톡 용액을 통해 예컨대 질소와 같은 비활성 기체의 버블링에 의해 상기 스톡 용액을 탈기시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
113. 실시형태 103 내지 112 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 수성 약제학적 용액은 적어도 하나의 효소 억제제를 추가로 포함하는, 방법.
114. 실시형태 113에 있어서, 효소 억제제는 도파 데카복실라제 (DDC) 억제제, 카테콜-o-메틸전이효소 (COMT) 억제제 및 모노아미노 옥시다제 (MAO-B) 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
115. 실시형태 113 또는 114에 있어서, 상기 효소 억제제는
카비도파, 예컨대 카비도파 1수화물, 벤제라지드, 메틸도파, 및 DFMD (알파-디플루오로메틸-도파)로 이루어진 군으로부터 선택되는 도파 데카복실라제 (DDC) 억제제;
엔타카폰, 톨카폰, 및 니테카폰으로 이루어진 군으로부터 선택되는 카테콜-o-메틸전이효소 (COMT) 억제제;
라사길린, 셀레길린 및 사피나미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 모노아미노 옥시다제 (MAO-B) 억제제; 또는
이들의 조합인, 방법.
116. 실시형태 103 내지 115 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 수성 완충 용액은 적어도 pH 4.0이고; 바람직하게는 수성 완충 용액의 pH는 4.0 내지 12, 예컨대 4.0 내지 9, 4.0 내지 7.5, 또는 4.0 내지 6인, 방법.
117. 실시형태 103 내지 116 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 수성 완충 용액은 3 내지 9의 범위, 예컨대 5 내지 7.5의 범위의 적어도 하나의 pKa 값을 갖는 적어도 하나의 완충 성분을 포함하는, 방법.
118. 실시형태 117에 있어서, 상기 완충 성분은 시트르산인, 방법.
119. 실시형태 117에 있어서, 상기 완충 성분은 시트르산 및 인산염인, 방법.
120. 실시형태 117에 있어서, 상기 완충 성분은 트로메타몰(트리스(하이드록시메틸) 아미노메탄)인, 방법.
121. 실시형태 117에 있어서, 상기 완충 성분은 아디프산, 붕산, 탄산칼슘, 젖산칼슘, 인산칼슘, 디에탄올아민, 글리신, 말레산, 메글루민, 메티오닌, 글루탐산일나트륨, 시트르산칼륨, 아세트산나트륨, 중탄산나트륨, 나트륨, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 2수화물, 젖산나트륨, 제2인산나트륨, 제1인산나트륨 등 또는 이들 중 2개 이상의 혼합물인, 방법.
122. 실시형태 103 내지 121 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 수성 완충 용액은 적어도 하나의 가용화제를 추가로 포함하는, 방법.
123. 실시형태 122에 있어서, 가용화제는 글루타티온, 시스테인, HP-베타-사이클로덱스트린, N-메틸 피롤리디논 (NMP), 디메틸아세트아미드 (DMA), 콜리돈, 콜로포르 HS 15, PEG 400, 프로필렌글리콜, 폴리소르베이트 80, 글리세린, 에탄올, 크레모포르 EL, DMSO, 메티오닌, EDTA, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤질 벤조에이트, 세틸피리디늄 클로라이드, 하이드록시프로필 베타덱스, 레시틴, 마크로골 15 하이드록시스테아레이트, 메글루민, 인지질, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 피롤리돈, 트리올레인, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 또는 이들 중 2개 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
124. 실시형태 122에 있어서, 가용화제는 약 75 mg/ml의 농도로 존재하는 HP-베타-사이클로덱스트린, 바람직하게는 HP-베타-사이클로덱스트린인, 방법.
125. 실시형태 103 내지 124 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 수성 완충 용액은 적어도 하나의 안정화제를 추가로 포함하는, 방법.
126. 실시형태 125에 있어서, 안정화제는 안정화 제제, 항산화제 및 보존제 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
127. 실시형태 125에 있어서, 안정화제는 안정화 제제이고, 상기 안정화 제제는 생리학적으로 허용 가능한 당인, 방법.
128. 실시형태 127에 있어서, 생리학적으로 허용 가능한 당은 글루코스인, 방법.
129. 실시형태 128에 있어서, 글루코스 농도는 5 내지 100 mg/ml의 범위인, 방법.
130. 실시형태 103 내지 127 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 약제학적 용액은 글루코스를 포함하지 않는, 방법.
131. 실시형태 126에 있어서, 안정화 제제는 벤토나이트, 알긴산칼슘, 스테아르산칼슘, 카복시메틸 셀룰로스 칼슘, 세라토니아, 사이클로덱스트린, 덱스트란, 디에탄올아민, 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트, 프룩토스, 글리세릴 모노스테아레이트, 레시틴, 마크로골 15 하이드록시스테아레이트, 만니톨, 모노에탄올아민, 프로필렌 글리콜, 아세트산나트륨, 붕산나트륨, 소르비톨, 술포부틸에테르 베타-사이클로덱스트린, 트레할로스 또는 아세트산아연인, 방법.
132. 실시형태 126에 있어서, 항산화제는 알파 토코페롤, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔, 시트르산 1수화물, 에리토르브산, 말산, 메티오닌, 모노티오글리세롤, 펜테틴산, 메타중아황산칼륨, 프로피온산, 나트륨 포름알데하이드 술폭실레이트, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨, 나트륨 티오술페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
133. 실시형태 126에 있어서, 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드, 염화벤제토늄, 벤조산, 붕산, 브로노폴, 부틸렌 글리콜, 아세트산칼슘, 젖산칼슘 5수화물, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로로부탄올, 클로로크레졸, 시트르산 1수화물, 크레졸, 에데트산, 에틸 파라하이드록시벤조에이트, 글리세롤, 이미드우레아, 메틸 파라하이드록시벤조에이트, 모노티오글리세롤, 페놀, 페녹시에탄올, 및 페닐에틸 알콜로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
134. 실시형태 103 내지 133 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 수성 약제학적 용액은 레보도파에 의해 과포화되어 있는, 방법.
135. 중추신경계 (CNS)의 질병의 치료 방법으로서,
레보도파를 포함하는 스톡 용액 (상기 스톡 용액은 25℃에서 pH 2.8 미만임)의 유량 및 수성 완충 용액 (상기 완충 용액은 25℃에서 적어도 pH 4.0임)의 유량을 연속적으로 혼합하는 단계;
적어도 5 mg/ml의 용해된 레보도파, 예컨대 적어도 6, 7, 8, 9, 10, 15, 또는 20 mg/ml의 용해된 레보도파를 포함하는 수성 약제학적 용액의 연속적 유량을 상기 혼합 단계로부터 연속적으로 획득하는 단계로서; 바람직하게는 레보도파의 농도는 5 내지 20 mg/ml의 범위의 용해된 레보도파, 예컨대 5 내지 15 mg/ml 또는 5 내지 10 mg/ml의 범위의 용해된 레보도파인 단계; 및
중추신경계 (CNS)의 질병을 앓고 있는 대상체에 획득된 수성 약제학적 용액을 연속적으로 투여하는 단계
를 포함하는, 중추신경계 (CNS)의 질병의 치료 방법.
136. 실시형태 135에 있어서, 상기 용액은 약제학적 주입 또는 주사 용액인, 중추신경계 (CNS)의 질병의 치료 방법.
137. 실시형태 135 내지 136 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 용액은 비경구 투여되는, 중추신경계 (CNS)의 질병의 치료 방법.
138. 실시형태 137에 있어서, 비경구 투여는 피하, 경피, 정맥내, 동맥내, 골내, 근육내, 뇌내, 뇌실내, 또는 척추강내 투여이고, 투여 방식은 주사 또는 주입인, 중추신경계 (CNS)의 질병의 치료 방법.
139. 실시형태 135 내지 138 중 어느 한 실시형태에 있어서, CNS 질병은 파킨슨병, 비전형적 파킨슨증후군, 알츠하이머병, 하지불안증후군 (RLS) 및 신경학적 정신병의 군으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 CNS 질병은 파킨슨병인, 중추신경계 (CNS)의 질병의 치료 방법.
140. 실시형태 135 내지 139 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 수성 약제학적 용액은 수성 스톡 용액 및 수성 완충 용액이 혼합된 시점으로부터 10분, 5분 또는 1분 이내에 투여되는, 중추신경계 (CNS)의 질병의 치료 방법.
141. 실시형태 135 내지 140 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 수성 약제학적 용액은 pH 3.5 내지 8.0, 예컨대 4.0 내지 7.5, 4.5 내지 7.0, 또는 5.0 내지 5.5인, 중추신경계 (CNS)의 질병의 치료 방법.
142. 실시형태 135 내지 141 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 수성 스톡 용액은 적어도 10 mg/ml 레보도파, 예컨대 적어도 15, 20, 25, 30, 35 또는 40 mg/ml 레보도파를 포함하는, 중추신경계 (CNS)의 질병의 치료 방법.
143. 실시형태 135 내지 142 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 수성 스톡 용액은 pH 2.0 미만, 예컨대 1.5, 1.0 또는 0.5 미만이고; 바람직하게는 상기 수성 스톡 용액의 pH는 pH 0.0 내지 2.0, 예컨대 0.0 내지 1.5, 0.0 내지 1.0, 또는 0.0 내지 0.5의 범위인, 중추신경계 (CNS)의 질병의 치료 방법.
144. 실시형태 135 내지 143 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 수성 스톡 용액은 적어도 하나의 생리학적으로 허용 가능한 산을 포함하는, 중추신경계 (CNS)의 질병의 치료 방법.
145. 실시형태 144에 있어서, 생리학적으로 허용 가능한 산은 광산, 예컨대 염산, 황산 또는 질산인, 중추신경계 (CNS)의 질병의 치료 방법.
146. 실시형태 145에 있어서, 광산은 염산 (HCl)이고; 바람직하게는 상기 수성 스톡 용액은 적어도 30 mM HCl, 예컨대 적어도 50 mM HCl, 100 mM HCl, 또는 150 mM HCl을 포함하는, 중추신경계 (CNS)의 질병의 치료 방법.
147. 실시형태 144에 있어서, 생리학적으로 허용 가능한 산은 아세트산인, 중추신경계 (CNS)의 질병의 치료 방법.
148. 실시형태 135 내지 147 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 수성 스톡 용액은 적어도 하나의 안정화제를 추가로 포함하는, 중추신경계 (CNS)의 질병의 치료 방법.
149. 실시형태 135 내지 148 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 방법은 상기 수성 완충 용액과 혼합되기 전에, 상기 스톡 용액을 통해 예컨대 질소와 같은 비활성 기체의 버블링에 의해 상기 스톡 용액을 탈기시키는 단계를 추가로 포함하는, 중추신경계 (CNS)의 질병의 치료 방법.
150. 실시형태 135 내지 149 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 수성 약제학적 용액은 적어도 하나의 효소 억제제를 추가로 포함하는, 중추신경계 (CNS)의 질병의 치료 방법.
151. 실시형태 150에 있어서, 효소 억제제는 도파 데카복실라제 (DDC) 억제제, 카테콜-o-메틸전이효소 (COMT) 억제제 및 모노아미노 옥시다제 (MAO-B) 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 중추신경계 (CNS)의 질병의 치료 방법.
152. 실시형태 150 내지 151 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 효소 억제제는
카비도파, 예컨대 카비도파 1수화물, 벤제라지드, 메틸도파, 및 DFMD (알파-디플루오로메틸-도파)로 이루어진 군으로부터 선택되는 도파 데카복실라제 (DDC) 억제제;
엔타카폰, 톨카폰, 및 니테카폰으로 이루어진 군으로부터 선택되는 카테콜-o-메틸전이효소 (COMT) 억제제;
라사길린, 셀레길린 및 사피나미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 모노아미노 옥시다제 (MAO-B) 억제제; 또는
이들의 조합인, 중추신경계 (CNS)의 질병의 치료 방법.
153. 실시형태 135 내지 152 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 수성 완충 용액은 적어도 pH 4.0이고; 바람직하게는 수성 완충 용액의 pH는 4.0 내지 12, 예컨대 4.0 내지 9, 4.0 내지 7.5, 또는 4.0 내지 6인, 중추신경계 (CNS)의 질병의 치료 방법.
154. 실시형태 135 내지 153 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 수성 완충 용액은 3 내지 9의 범위, 예컨대 5 내지 7.5의 범위의 적어도 하나의 pKa 값을 갖는 적어도 하나의 완충 성분을 포함하는, 중추신경계 (CNS)의 질병의 치료 방법.
155. 실시형태 154에 있어서, 상기 완충 성분은 시트르산인, 중추신경계 (CNS)의 질병의 치료 방법.
156. 실시형태 154에 있어서, 상기 완충 성분은 시트르산 및 인산염인, 중추신경계 (CNS)의 질병의 치료 방법.
157. 실시형태 154에 있어서, 상기 완충 성분은 트로메타몰(트리스(하이드록시메틸) 아미노메탄)인, 중추신경계 (CNS)의 질병의 치료 방법.
158. 실시형태 154에 있어서, 상기 완충 성분은 아디프산, 붕산, 탄산칼슘, 젖산칼슘, 인산칼슘, 디에탄올아민, 글리신, 말레산, 메글루민, 메티오닌, 글루탐산일나트륨, 시트르산칼륨, 아세트산나트륨, 중탄산나트륨, 나트륨, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 2수화물, 젖산나트륨, 제2인산나트륨, 제1인산나트륨 등 또는 이들 중 2개 이상의 혼합물인, 중추신경계 (CNS)의 질병의 치료 방법.
159. 실시형태 135 내지 158 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 수성 완충 용액은 적어도 하나의 가용화제를 추가로 포함하는, 중추신경계 (CNS)의 질병의 치료 방법.
160. 실시형태 159에 있어서, 가용화제는 글루타티온, 시스테인, HP-베타-사이클로덱스트린, N-메틸 피롤리디논 (NMP), 디메틸아세트아미드 (DMA), 콜리돈, 콜로포르 HS 15, PEG 400, 프로필렌글리콜, 폴리소르베이트 80, 글리세린, 에탄올, 크레모포르 EL, DMSO, 메티오닌, EDTA, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤질 벤조에이트, 세틸피리디늄 클로라이드, 하이드록시프로필 베타덱스, 레시틴, 마크로골 15 하이드록시스테아레이트, 메글루민, 인지질, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 피롤리돈, 트리올레인, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 또는 이들 중 2개 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 중추신경계 (CNS)의 질병의 치료 방법.
161. 실시형태 159에 있어서, 가용화제는 60 내지 90 mg/ml, 예컨대 약 75 mg/ml의 농도로 존재하는 HP-베타-사이클로덱스트린, 바람직하게는 HP-베타-사이클로덱스트린인, 중추신경계 (CNS)의 질병의 치료 방법.
162. 실시형태 135 내지 161 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 수성 완충 용액은 적어도 하나의 안정화제를 추가로 포함하는, 중추신경계 (CNS)의 질병의 치료 방법.
163. 실시형태 162에 있어서, 안정화제는 안정화 제제, 항산화제 및 보존제 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 중추신경계 (CNS)의 질병의 치료 방법.
164. 실시형태 163에 있어서, 안정화제는안정화 제제이고, 상기 안정화 제제는 생리학적으로 허용 가능한 당인, 중추신경계 (CNS)의 질병의 치료 방법.
165. 실시형태 164에 있어서, 생리학적으로 허용 가능한 당은 글루코스인, 중추신경계 (CNS)의 질병의 치료 방법.
166. 실시형태 165에 있어서, 글루코스 농도는 5 내지 100 mg/ml의 범위인, 중추신경계 (CNS)의 질병의 치료 방법.
167. 실시형태 135 내지 163 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 약제학적 용액은 글루코스를 포함하지 않는, 중추신경계 (CNS)의 질병의 치료 방법.
168. 실시형태 163에 있어서, 안정화 제제는 벤토나이트, 알긴산칼슘, 스테아르산칼슘, 카복시메틸 셀룰로스 칼슘, 세라토니아, 사이클로덱스트린, 덱스트란, 디에탄올아민, 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트, 프룩토스, 글리세릴 모노스테아레이트, 레시틴, 마크로골 15 하이드록시스테아레이트, 만니톨, 모노에탄올아민, 프로필렌 글리콜, 아세트산나트륨, 붕산나트륨, 소르비톨, 술포부틸에테르 베타-사이클로덱스트린, 트레할로스 또는 아세트산아연인, 중추신경계 (CNS)의 질병의 치료 방법.
169. 실시형태 163에 있어서, 항산화제는 알파 토코페롤, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔, 시트르산 1수화물, 에리토르브산, 말산, 메티오닌, 모노티오글리세롤, 펜테틴산, 메타중아황산칼륨, 프로피온산, 나트륨 포름알데하이드 술폭실레이트, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨, 나트륨 티오술페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 중추신경계 (CNS)의 질병의 치료 방법.
170. 실시형태 163에 있어서, 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드, 염화벤제토늄, 벤조산, 붕산, 브로노폴, 부틸렌 글리콜, 아세트산칼슘, 젖산칼슘 5수화물, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로로부탄올, 클로로크레졸, 시트르산 1수화물, 크레졸, 에데트산, 에틸 파라하이드록시벤조에이트, 글리세롤, 이미드우레아, 메틸 파라하이드록시벤조에이트, 모노티오글리세롤, 페놀, 페녹시에탄올, 및 페닐에틸 알콜로 이루어진 군으로부터 선택되는, 중추신경계 (CNS)의 질병의 치료 방법.
171. 실시형태 135 내지 170 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 수성 약제학적 용액은 레보도파에 의해 과포화되어 있는, 중추신경계 (CNS)의 질병의 치료 방법.
본 발명을 추가로 설명하기 위해, 하기 실험 예를 참조할 것이다. 이들 실시예는 본 발명의 특정 양상 및 실시형태를 단지 예시하기 위한 목적으로 포함되며, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하려는 것이 아니다.
실험 섹션
본 발명의 용액의 일부일 수 있는 성분의 범위 및 그 효과의 관련 사항을 제공하기 위해, 다수의 실험 결과가 하기에 요약되어 있다.
10 mg/ml 레보도파 및 1.25 mg/ml (1:8) 카비도파를 포함하는 바람직한 수성 약제학적 용액을 하기 성분, 단계 및 방법을 사용하여 제조하였다.
20 mg/ml 레보도파 및 2.5 mg/ml 카비도파 스톡 용액 1000 ml를 다음과 같이 제조하였다:
물 963g을 자석 교반기가 장착된 Duran 병에 붓고,
43.3 g의 5 M 염산 (HCl)을 첨가하고,
잔류 산소 함량이 0.1 ppm 미만이 될 때까지 용액을 질소로 퍼징하고,
20 g 미분화된 레보도파를 첨가하고,
2.71 g의 카비도파 1 수화물 (2.5 g의 카비도파에 상응함)을 첨가하였다.
모든 물질이 용액에 용해될 때까지 자석 교반기를 사용하여 생성된 용액을 교반하였다.
pH는 대략 1로 측정되었다.
잔류 산소 함량이 0.1 ppm 미만이 될 때까지 용액을 질소로 다시 퍼징하였다.
완충 용액을 다음과 같이 제조하였다:
968 g의 물을 자석 교반기가 장착된 Duran 병에 붓고,
64.7 g 시트르산삼나트륨 2수화물을 첨가하고,
3.56 g 인산수소이나트륨 2수화물을 첨가하고,
3.67 g 1 M 염산 HCl을 첨가하고,
모든 물질이 용해될 때까지 자석 교반기를 사용하여 용액을 교반하였다.
pH를 측정하고, 1 M HCl (용액이 너무 염기성인 경우) 및 1 M 수산화나트륨 (NaOH) (용액이 너무 산성인 경우)을 사용하여 7.6으로 조절하였다.
스톡 용액은 B Braun 주사기 펌프 (SPACE Infusion Pump System)의 주사기로 운반되고, 완충 용액은 동일한 제조사의 다른 주사기 펌프의 주사기로 운반되었다. 주사기 펌프의 주사기의 출구는 B Braun Safeflow 밸브 및 백 체크 밸브 (back check valve)가 제공되고, 각각 Y-커플링 (BD Carefusion Y'-커넥터 세트, 2 방식(way); Becton, Dickinson and Company)으로 유도되는 UV-보호 라인 (광 보호 기능의 B Braun Original Perfusor 라인)에 연결되고, 스톡 용액 및 완충 용액은 임의의 능동적 혼합 수단의 사용 없이 혼합되고, 혼합 용액은 Y-커플링의 단일 출구로부터 UV-보호 라인 (B Braun)을 통해 0.2 μm 입자 필터 (B Braun Sterifix)로 유도되고, 마지막으로 정맥내 주입용으로 의도된 강철 바늘 (B Braun Venofix Safety)로 유도된다.
DHPA의 함량뿐만 아니라, 레보도파 및 카비도파의 농도의 분해를 나타내는 측정을 강철 바늘로부터 유출된 후의 혼합 용액에서 수행하였다. 22시간의 작동 후 하기 결과가 기록되었다 (각각의 분해된 카비도파 분자가 하나의 DHPA 분자와 하나의 히드라진 분자로 분할되었다는 가정하에 DHPA 수준을 기반으로 하여 히드라진 수준을 계산하였음): 레보도파는 분해되지 않았으며, 카비도파의 분해는 2.4%였고, DHPA의 함량은 네트 (net) 1.3 mg%였으며, 이는 히드라진 수준 0.25 mg% (카비도파를 기준으로 mg%)에 상응하는 것이다.
본 발명의 용액의 일부일 수 있는 성분의 범위 및 그 효과의 관련 사항을 제공하기 위해, 다수의 실험 결과가 하기에 요약되어 있다.
실시예 1
다음을 포함하는 레보도파 및 카비도파의 스톡 용액 (pH 1 미만)을 제조하였다:
50 mg/ml 레보도파
5 mg/ml 카비도파 1수화물
5 mg/ml 메타중아황산나트륨
0.303 M HCl
멸균수
완충 성분 트로메타몰 및 글루코스 (트로메타몰 및 글루코스의 산성 스톡 대 염기성 용액의 대략적인 비율은 1:1이었음)를 포함하는 스톡 용액 및 완충 용액의 혼합을 하기 표에 제시된 바와 같이 3개의 유사한 샘플 셋업에서 시험하였다. Addex-THAM (또는 자체 생성한 트로메타몰 용액; 대략 pH 9) 및 B Braun에 의해 생성된 글루코스 (또는 자체 생성한 글루코스 용액)를 첨가하여 모든 배치를 제조하였다. 001 C에서 용액에 글루코스를 교반한 다음, 트로메타몰을 교반하였다. 001 D 및 E 둘 모두에서, 용액을 혼합한 후, 용액에 교반하였다.
Figure 112019132417765-pct00001
모든 시험에서 물리적 안정성은 실온 및 냉장고 둘 모두에서 3일 미만이었다. 글루코스 및 트로메타몰이 용액에 교반되는 방식에는 차이가 관찰되지 않았다.
또한, 레보도파 및 카비도파의 농도 감소가 물리적 안정성을 향상시킬지를 시험하였다.
Figure 112019132417765-pct00002
결과는 5 mg/ml 레보도파 및 0.5 mg/ml 카비도파를 포함하는 제형이 실온에서 최대 6개월까지 용해성 및 물리적으로 안정한 것으로 보이지만, 1 mg/ml 카비도파와 10 mg/ml 레보도파는 불안정하였음을 나타낸다. 물리적 안정성은 냉장고보다 실온에서 더 우수한 것으로 보인다
3개의 상이한 유형의 용해도 강화제를 제형에서 시험하였다: 콜로포르 HS 15 (비이온성 계면활성제), 폴리에틸렌 글리콜 400 (공용매) 및 HP-β-사이클로덱스트린 (복합체 형성제). pH는 2.9 내지 3.0이었다.
Figure 112019132417765-pct00003
따라서, 10 mg/ml 레보도파 및 1 mg/ml 카비도파의 물리적 안정성의 향상은 시험된 농도에서 3개의 용해도 강화제 중 어느 것으로도 달성될 수 없었다.
트로메타몰 농도를 감소시키고, 글루코스 농도를 변화시키면서 시험하였다.
Figure 112019132417765-pct00004
결과는 글루코스 농도의 증가가 침전이 관찰되기 전까지의 시간을 연장시킬 수 있음을 보여준다. 냉장 보관으로 인해 물리적 안정성이 감소한다. pH를 3.1에서 6.6으로 변경한 경우에도 실온에서 물리적 안정성이 향상되지 않았다.
대안으로서 이전의 것보다 더 낮은 농도의 HP-β-사이클로덱스트린뿐만 아니라, 2개의 더 낮은 농도의 폴리에틸렌 글리콜 400을 시험하였다.
Figure 112019132417765-pct00005
결과는 폴리에틸렌 글리콜 400 농도를 50 내지 100 mg/ml로 증가시킴으로써 실온에서 물리적 안정성이 증가함을 보여준다. 이 경우, 100 mg/ml의 폴리에틸렌 글리콜 400이 최적의 농도일 수 있는데, 이는 앞서 제시된 바와 같이 농도가 더 증가될 때 물리적 안정성이 감소하기 때문이다. HP-β-사이클로덱스트린 농도를 75 mg/ml로 감소시키면, 특히 실온에서 향상된 물리적 안정성이 달성되었다. 그러나 API의 화학적 분해가 그 후에 발생했을 수 있다.
표 5에 제시된 바와 같이, 제형에 75 mg/ml HP-β-사이클로덱스트린을 포함시킴으로써 10 mg/ml 레보도파 및 1 mg/ml 카비도파를 실온에서 물리적으로 안정화시킬 수 있었다. 그러나, 샘플 (006A)의 pH는 3.2였고, 또한 더 높은 pH에서 가용화가 달성될 수 있는지를 연구하기로 하였다. 하기 표의 샘플을 제조하고, 저장 전에 질소로 버블링시켰다.
Figure 112019132417765-pct00006
표 6에서 볼 수 있는 바와 같이, 75 mg/ml HP-β-사이클로덱스트린은 pH 3.5 또는 몇 단위 더 높은 pH에서 10 mg/ml 레보도파 및 1 mg/ml 카비도파를 물리적으로 안정화시킬 수 없다. 트로메타몰을 NaOH로 대체한 경우에도 안정성은 향상되지 않았다. HP-β-사이클로덱스트린이 표 6에 따라 pH 3.2에서 효율적인 안정화제이기 때문에 질소 버블링이 물리적 안정성을 감소시킬 수 있었다.
레보도파 및 카비도파의 장기 화학적 안정성
약제학적 용액의 물리적 안정성에 추가하여, 화학적 안정성을 또한 결정하였다. 레보도파 및 카비도파의 분해를 레보도파 및 카비도파 농도, 또는 분해 산물을 측정함으로써 결정하였다. DHPA (3,4-디하이드록시페닐아세톤)는 카비도파의 분해 산물이고, 이는 히드라진과 몰비로 형성되며, 본 실험에서 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용하여 DHPA의 농도를 분석하였다.
레보도파 및 카비도파 농도의 화학적 분석을 위해 일부 샘플을 실온 및 냉장고 둘 모두에서 최대 4개월까지 저장하였다. 다음과 같은 결과를 획득하였다.
Figure 112019132417765-pct00007
결과는 레보도파가 pH 3.2의 실온에서 혼합 후 최대 4개월까지 안정하다는 것을 보여준다. 그러나, 카비도파는 실온에서 화학적 안정성이 저조하고, 5일 후에 18%로 분해되었다. 혼합물을 냉장고에서 유지한 경우에도 분해 속도가 유의하게 감소하지 않았다. 4개월 후, 카비도파의 52%가 분해되었다.
pH가 1 미만인 레보도파 및 카비도파의 스톡 용액은 냉장고에서 우수한 안정성을 나타내었며, 4개월째에 유의하게 분해되지 않았다. 4개월 후 스톡 용액 중 DHPA의 함량이 검출 한계 미만이므로, 용액 중 카비도파의 우수한 안정성이 확인되었다.
2-챔버 혼합 실험 및 단기 안정성
다음 실험에서, 하나의 스톡 용액 및 하나의 완충 용액을 사용하는 본 발명의 개념이 사용된다. 동일한 부피의 두 용액을 혼합 (혼합 용액을 수동으로 약 15회 아래 위로 뒤집음)하여 용액을 생성하였다.
하기에서, 용액은 a) 레보도파 및 카비도파의 산성 용액 (pH 1 미만) 및 b) HP-β-사이클로덱스트린, 글루코스 및 트로메타몰의 염기성 용액 (대략 pH 9)이며, 다음의 최종 용액을 제공하였다:
Figure 112019132417765-pct00008
상이한 양의 트로메타몰을 취함으로써 pH의 변화가 획득되었다.
Figure 112019132417765-pct00009
표 9에 제시된 바와 같이, 약 pH 3 내지 3.1에서, 아미노산은 일부 일반적인 안정화제/항산화제보다 카비도파가 분해되는 것을 더 우수하게 보호하였다. pH 3.9에서 아미노산으로부터 카비도파의 분해에 대한 보호 작용은 pH 3.1에서보다 더 우수했다.
Figure 112019132417765-pct00010
표 10으로부터 이해할 수 있는 바와 같이, 약 pH 3에서, 일정 정도 더 낮은 LD/CD 비는 CD의 분해 및 침전을 보호하는 것으로 보인다.
Figure 112019132417765-pct00011
표 11에서, 2시간째에 카비도파가 8 내지 10%로 급격히 분해되지만, 레보도파는 0 내지 3%만이 분해되는 것으로 나타났다. 카비도파의 분해에는 약간의 pH 의존성이 존재하여, pH가 더 높을수록 분해가 소폭 더 높게 이루어진다.
Figure 112019132417765-pct00012
표 12의 결과는 LD 및 CD의 분해가 pH 4.9에서보다 pH 5.6 내지 7.2에서 소폭 더 높다는 것을 보여준다.
Figure 112019132417765-pct00013
표 13은 pH가 4.9에서 7로 증가할 때 물리적 안정성이 감소하는 정도를 보여준다. 15 mg/ml 레보도파와의 조합은 10 mg/ml의 조합보다 물리적 안정성이 훨신 더 낮다.
첨가제 및 pH의 중요성 - 완충 성분으로서의 시트르산염/인산염
트로메타몰 대신에 완충 성분으로서 시트르산염/인산염를 사용하여 시험하였다. 또한, HP-β-사이클로덱스트린 및 글루코스를 조성물에서 제외하였지만, 때때로 첨가제로서 시험하였다. 혼합물의 생성 원리는 표 8에 대해 상기에 제공된 바와 동일하였다. 카비도파의 분해 산물인 DHPA의 농도는 카비도파의 mg%로 제공된다. 혼합 후의 조성은 다음과 같다:
Figure 112019132417765-pct00014
Figure 112019132417765-pct00015
표 14 및 15에 요약된 결과는 글루코스의 첨가가 카비도파 분해를 상당히 증가시켰고, DHPA의 수준을 증가시켰음을 보여주었다. HP-β-사이클로덱스트린은 가장 낮은 DHPA 값을 제공하였지만, 카비도파 분해는 그다지 영향을 받지않았다. 모든 용액은 적어도 4시간의 물리적 안정성을 나타내었다.
Figure 112019132417765-pct00016
표 16에 요약된 결과는 HP-β-사이클로덱스트린이 카비도파를 농도-의존적 방식으로 분해되지 않도록 보호하지만, 산물의 물리적 안정성은 최고 농도에서 부정적인 영향을 받는다는 것을 보여준다.
레보도파는 다른 첨가제없이 시트르산염 완충액에서 최대 20시간 동안 분해되지 않는 것으로 나타났다.
용해도 강화제
이전에 시험된 시트르산염-인산염 완충액을 기반으로 하여, 대략 pH 10의 환경에서 레보도파의 용해도의 향상을 획득하기 위해 상이한 시험을 수행하였다.
Figure 112019132417765-pct00017
표 17에서, NMP 및 DMA가 레보도파의 용해도를 상당히 향상시켰음을 나타낸다. DMA는 NMP보다 용해도 향상이 우수하고, 독성이 더 낮았기 때문에, 레보도파의 용해도를 최적화하기 위해 DMA를 다른 성분과 조합할 수 있는지를 시험하였다.
Figure 112019132417765-pct00018
표 18에 요약된 결과는 글루타티온 및 DMA, 시스테인 및 DMA의 조합이 최상의 용해도 향상을 나타내었며, 이어서 DMA 및 콜리돈 및 콜리돈 단독의 경우로 이어짐을 보여준다. 다른 조합이 유용한 용해도 향상제가 된다.
Figure 112019132417765-pct00019
표 19에 요약된 결과는 15% DMA가 냉장고 및 실온에서 7시간 동안 안정한 10 mg/ml LD 용액을 제공할 수 있음을 보여주었다. LD 농도가 8 mg/ml로 감소하고, pH가 5.0에서 5.2로 증가한 경우, 물리적 안정성의 증가가 획득되었다.
Figure 112019132417765-pct00020
표 20에 요약된 결과는 8% DMA와 4% 글루타티온의 조합이 높은 삼투질농도를 제공하며, 이는 레보도파 및 카비도파 농도가 증가되는 경우, 추가로 증가함을 보여준다.
용액은 3시간 미만 동안 물리적으로 안정하였다. 따라서, 글루타티온 및 DMA가 레보도파 및 카비도파의 용해도 향상 및 가능하게는 물리적 안정성의 보호를 제공할지라도, 삼투질농도의 증가는 국소 내성에 부정적인 영향을 줄 가능성이 높을 것이다.
일련의 혼합에 의한 이중 주입 펌프 실험
스톡 용액 또는 완충 용액용의 50 ml 주사기를 각각 갖는 인간 임상용의 2개의 정밀 주입 펌프에 혼합 커넥터 (Y-커넥터)에 대한 짧은 주입 라이닝 (lining)을 장착시켰다. Y-커넥터 이후 미세 기공 필터로 종결되는 단일 UV-보호 주입 라인이 있으며, 이는 결과적으로 주입 바늘에 연결되었다. 바늘 이후 출구 라인을 샘플링하였다. 두 펌프 모두 동일한 속도로 구동하고, 동일한 시점에서 개시시키고, 두 개 모두 실험 개시시 고속으로 5 ml의 용액으로 빠르게 프라이밍 (priming)하고; 이 5 ml를 따라내었다. 시스템의 작동을 시험하기 위해 조건 (펌프 속도, 완충액의 질소 처리, 필터 기공 직경)을 변경하였다. 가변 속도는 스톡 용액 펌프의 속도로서 주어지므로, 주사기의 출구 속도는 항상 이 값의 2배였다. 샘플링을 수행하지 않은 경우, 출구의 바늘을 약 200 ml의 pH 5의 시트르산염 완충액 중에 유지시켰다. 4 ml/h의 속도로, 주사기가 거의 비어가면, 1 내지 5분의 정지 후, 다시 충전시켰다. 이때 출구 완충액을 교체하였다. 더 낮은 속도에서는 주사기 교체가 필요하지 않았다.
스톡 용액의 조성은 대략 pH 1인 200 mM HCl 중 20 mg/ml의 레보도파, 4/1 또는 8/1의 LD/CD 농도 비율의 카비도파, 보존제로서 메타중아황산염 및 공기를 대체하기 위한 질소로 이루어졌다. 완충 용액의 조성은 대략 pH 7.6의 약 200 mM 시트르산염 및 20 mM 인산염이었다. 바늘 출구의 생성 pH는 대략 5.2이었다. 완충 용액을 질소 버블링의 존재 및 부재하에 시험하였다. 레보도파 및 카비도파 농도, 또는 분해 산물을 측정함으로써 레보도파 및 카비도파의 분해를 결정하였다. DHPA (3,4-디하이드록시페닐아세톤)는 카비도파의 분해 산물이고, 히드라진의 몰수와 비례하여 형성되며, 본 실험에서 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용하여 DHPA의 농도를 분석하였다.
Figure 112019132417765-pct00021
표 21에 요약된 결과는 펌프의 API 속도가 4 ml/h이고, 1.2 μM 필터를 사용하는 경우, LD/CD의 4/1 및 8/1의 농도 비율이 레보도파 및 카비도파의 분해에 대해 충분히 낮은 값을 제공함을 보여주었다. 카비도파의 주요 분해 산물인 DHPA의 수준이 또한 낮았다. 펌프는 매일 연속 치료를 포함하여, 16시간 또는 심지어 그 이상의 파킨슨병 (또는 다른 레보도파-의존성 질병)의 통상적인 치료 시간 동안 가동될 수 있다. 이론적으로, 완충 용액의 질소 퍼징은 레보도파 및 카비도파 분해를 추가로 방지하고, DHPA 형성을 제한해야 하지만, 결과는 이것이 약제학적으로 합리적인 분해 값을 획득하기 위해 필요하지 않음을 보여준다. 펌프 속도는 성능에 큰 영향을 미치지 않으면서 1.4 ml/h로 낮을 수 있다. 시험된 필터 기공 직경 둘 모두는 유사한 결과를 나타내었으며, 이는 시스템이 I.V. (정맥내; 박테리아를 제거할 수 있는 고용량 필요) 및 S.C. (피하; 매우 작은 입자를 제거할 수 있는 용량 필요) 투여 둘 모두에 사용될 수 있음을 의미한다.
결론적으로, 결과는 광범위한 투여량 범위 내에서 4/1 또는 8/1의 비율로 레보도파 및 카비도파의 치료적 투여가 이 시스템으로 최대 1일 또는 심지어 그 이상 동안 가능하며, 이는 S.C. 및 I.V. 투여 둘 모두에 적합하고, 약제학적으로 허용 가능한 API의 분해가 이루어짐을 보여준다.
Figure 112019132417765-pct00022
연속 피하 주입을 사용하여 레보도파 및 카비도파의 생체이용률을 입증하기 위해 예비 환자 시험을 사용하였다 (표 22). 시험 결과는 더 대규모 연구의 무작위로 선택된 3명의 환자의 것이며, 각 환자에 대해 피하, 정맥내 주사 및 장내 투여를 비교하였다.
본 발명에 따른 바람직한 수성 약제학적 용액 (10 mg/ml 레보도파 및 1.25 mg/ml (1:8) 카비도파 포함)을 사용할 때, 레보도파의 생체이용률은 피하 투여를 이용한 정맥내 요법과 동일하였다. 또한, 겔 듀오도파 (20 mg/ml 레보도파 및 5 mg/ml 카비도파 1수화물 포함)를 사용한 장내 투여를 정맥내 요법과 유사한 방식으로 비교한 경우, 레보도파의 생체이용률은 표 22에 요약된 바와 같이 77.7%였다.
상세한 결과가 도 12 및 도 13에 도시되어 있다. 도 12는 투여 동안 환자의 혈액에서 모니터링된 (a) 레보도파 및 (b) 카비도파의 평균 혈중 수준을 치료 시간에 대해 그래프화한 것을 도시한다. 도 13은, 투여 동안 환자의 혈장에서 모니터링된 (a) 레보도파 및 (b) 카비도파의 평균 혈장 수준을 치료 시간에 대해 그래프화한 것을 도시한다.
본 연구는 Good Clinical Practice (GCP)의 원칙에 따라 수행된 장내 듀오도파 (LCIG)와 바람직한 수성 약제학적 용액의 정맥내 및 피하 주입을 비교하는 전향적 무작위 3기 교차 개방 표지 멀티센터 시험이다. 이 시험에는 경구 레보도파에 의한 경우 중증 온-오프 증상으로 인해 듀오도파 치료를 받고있는 파킨슨병 환자가 포함되었다. 1회의 치료 방문 동안, 환자에 16시간 동안 최적 투여량으로 듀오도파가 제공되었고, 그외의 치료 방문 동안, 환자에 바람직한 수성 약제학적 용액을 동일한 기간 동안 레보도파의 해당 혈청 수준을 생성할 것으로 추정되는 농도로 i.v. 주입하고, 3차 치료 방문시 환자에 레보도파의 해당 양을 s.c. 주입하였다. 최대 24시간 동안 치료 방문 동안 정해진 일정에 따라 혈액 샘플을 채혈하였다.
팔에 배치된 유치 카테터를 통해 바람직한 수성 약제학적 용액의 i.v. 주입을 제공하였다. 오전에 일정한 속도에 의한 고속 i.v. 투여 후, 최대 16시간까지 연속 i.v. 주입으로서 듀오도파를 투여한 대상체의 개별 예비 연구 투여량의 75%의 바람직한 수성 약제학적 용액을 i.v. 전달하였다. 바람직한 수성 약제학적 용액을 s.c. 주입하기 위해, 적절한 주입 바늘을 복부의 측면에 배치하였다. 오전에 일정한 속도에 의한 고속 s.c. 투여 후, 최대 16시간까지 연속 s.c. 주입으로서 듀오도파를 투여한 대상체의 개별 예비 연구 투여량과 동일한 투여량의 바람직한 수성 약제학적 용액을 s.c. 투여로 전달하였다. 20 mg/mL 레보도파 및 5 mg/mL 카비도파 1수화물의 겔을 포함하는 카세트에 듀오도파를 제공하고, 휴대용 주입 펌프에 연결된 PEG-J 튜브를 통해 근위 소장에 직접 투여하였다. 개별적으로 최적화된 듀오도파의 투여량을 오전에 일정한 속도에 의한 고속 투여 후, 최대 16시간까지 연속 주입으로서 투여하였다.
환자 혈장에서의 레보도파 및 카비도파를 우수 실험실 운영기준 (Good Laboratory Practice: GLP)의 원리에 따라 초 고성능 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석 (UPLC-MS/MS)에 의해 분석하였다.
예비 환자 시험에서 입증된 본 개시내용의 또 다른 이점은 개별 환자에 대한 치료의 개별화 역량이다. 구체적으로, 도 14a 및 도14b에 연속 피하 및 정맥내 주입 과정을 통해 3명의 개별 환자의 혈액 및 혈장 중 레보도파 수준이 상세히 개시되어 있다. 3명의 환자는 PD의 중증도의 상이한 단계에 있으므로, 치료 효과에 도달하기 위해 상이한 수준의 레보도파가 필요하다. 본 개시내용에서 레보도파의 고속 생체이용률에 의해, 치료 과정 동안 환자가 치료 효과로부터 이점을 획득하기에 충분한 양의 레보도파가 제공되고 있음을 확실하게 하기 위해 수성 약제학적 용액의 주입 속도를 조절할 수 있다. 과량의 레보도파 투여를 방지함으로써 치료의 온 -오프 증상을 최소화하거나 심지어 방지할 수 있다.
추가로, 예비 환자 시험에 의해 또한 듀오도파의 장내 투여 동안 획득된 수준과 비교하여 카비도파의 향상된 생체이용률이 입증되었다 (도 13b). 카비도파의 증가된 흡수는 더 낮은 카비도바 농도가 수성 약제학적 용액에 혼입될 수 있도록 함으로써, 수성 스톡 용액 및 수성 완충 용액이 혼합된 경우 형성되는 유해한 부산물인 히드라진의 양을 감소시킬 수 있다.
본 발명은 (a) 특정 실시예 (들)를 참조하여 상기에 기재되었지만, 이는 본 명세서에 제시된 특정 형태로 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 오히려, 본 발명은 첨부된 청구범위에 의해서만 제한되며, 상기 명시된 것 이외의 다른 실시형태, 예를 들어 상기에 기재된 것과 상이한 실시형태는 이러한 첨부된 청구범위의 범위 내에서 동일하게 수행될 수 있다.
청구범위에서, 용어 "~를 포함한다/~를 포함하는"은 다른 요소 또는 단계의 존재를 배제하지 않는다. 또한, 개별적으로 열거되었지만, 복수의 수단, 요소 또는 방법 단계는 예를 들어, 단일 장치 또는 프로세서에 의해 구현될 수 있다. 또한, 개별 특징들이 상이한 청구항에 포함될 수 있지만, 이들은 가능하게는 유리하게 조합될 수 있고, 상이한 청구항들에 포함된 것이 특징들의 조합이 실현 가능하지 않고/거나 유리하지 않다는 것을 함축하는 것은 아니다. 또한, 단수형의 지시대상은 복수형을 배제하지 않는다. 용어 "하나 (a, an)", "제1", "제2" 등은 복수형을 배제하지 않는다. 청구범위의 참조 부호는 단지 명확한 예시로서 제공되며, 어떠한 방식으로도 청구범위의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야한다.
참조문헌
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Claims (171)

  1. 중추신경계 (CNS)의 질병의 치료에 사용하기 위한 수성 약제학적 용액으로서, 상기 수성 약제학적 용액이 적어도 5 mg/ml의 용해된 레보도파 (levodopa), 도파 데카복실라제 (DDC) 억제제 카비도파 (carbidopa)를 포함하고, 3.0 내지 8.5 범위의 pH를 가지며, 상기 용액이;
    a) 레보도파 및 카비도파를 포함하고 25℃에서 2.8 미만의 pH를 갖는 수성 스톡 (stock) 용액; 및
    b) 적어도 하나의 완충 성분을 포함하고 25℃에서 적어도 4.0의 pH를 갖는, 상기 스톡 용액의 pH를 증가시키기 위한 수성 완충 용액
    을 혼합함으로써 제공되고,
    상기 수성 완충 용액과 수성 스톡 용액을 연속적으로 혼합하고 그로써 수득된 수성 약제학적 용액이 수성 스톡 용액과 수성 완충 용액을 혼합한 시점으로부터 2시간, 1시간, 30분, 20분, 10분, 5분 또는 1분 이내에 중추신경계 (CNS)의 질병을 앓고 있는 대상체에게 연속적으로 투여되고, 상기 중추신경계의 질병이 파킨슨병, 비전형적 파킨슨증후군, 알츠하이머병, 및 하지불안증후군 (RLS)으로 구성된 군으로부터 선택되는, 수성 약제학적 용액.
  2. 제1항에 있어서, 수성 약제학적 용액이 약제학적 주입 또는 주사 용액인, 수성 약제학적 용액.
  3. 제1항에 있어서, 수성 약제학적 용액이 장내 또는 비경구로 투여되는, 수성 약제학적 용액.
  4. 제1항에 있어서, 투여가 최대 24시간 동안 지속되는, 수성 약제학적 용액.
  5. 제1항에 있어서,
    (i) 수성 약제학적 용액이 적어도 5 mg/ml의 용해된 레보도파, 또는 적어도 6, 7, 8, 9, 10, 15, 또는 20 mg/ml의 용해된 레보도파를 포함하거나,
    (ii) 수성 약제학적 용액이 pH 3.5 내지 8.0, 또는 pH 4.0 내지 7.5, pH 4.5 내지 7.0, 또는 pH 5.0 내지 5.5를 갖거나,
    (iii) 상기 (i) 및 (ii) 둘 다인, 수성 약제학적 용액.
  6. 제5항에 있어서, 레보도파의 농도가 5 내지 20 mg/ml 용해된 레보도파의 범위, 또는 5 내지 15 mg/ml 또는 5 내지 10 mg/ml 용해된 레보도파의 범위인, 수성 약제학적 용액.
  7. 제1항에 있어서, 수성 스톡 용액이 적어도 10 mg/ml의 레보도파, 또는 적어도 15, 20, 25, 30, 35 또는 40 mg/ml의 레보도파를 포함하는, 수성 약제학적 용액.
  8. 제1항에 있어서, 수성 스톡 용액이 적어도 하나의 생리학적으로 허용가능한 산을 포함하는, 수성 약제학적 용액.
  9. 제8항에 있어서, 상기 생리학적으로 허용가능한 산이 광산 (mineral acid), 염산, 황산, 질산 또는 아세트산인, 수성 약제학적 용액.
  10. 제1항에 있어서,
    (i) 수성 완충 용액이 적어도 4.0의 pH를 갖거나,
    (ii) 수성 완충 용액이 3 내지 9의 범위, 또는 5 내지 7.5의 범위 내의 적어도 하나의 pKa 값을 갖는 적어도 하나의 완충 성분을 포함하거나,
    (iii) 상기 (i) 및 (ii) 둘 다인, 수성 약제학적 용액.
  11. 제10항에 있어서, 수성 완충 용액의 pH가 4.0과 12 사이, 4.0과 9 사이, 4.0과 7.5 사이, 또는 4.0과 6 사이인, 수성 약제학적 용액.
  12. 제10항에 있어서, 완충 성분이 아디프산, 붕산, 탄산칼슘, 젖산칼슘, 인산칼슘, 디에탄올아민, 글리신, 말레산, 메글루민, 메티오닌, 글루탐산일나트륨, 시트르산칼륨, 아세트산나트륨, 중탄산나트륨, 나트륨, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 2수화물, 젖산나트륨, 제2인산나트륨, 제1인산나트륨 또는 이들 중 2개 이상의 혼합물이거나,
    완충 성분이 시트르산, 시트르산 및 인산염 및 트로메타몰 (트리스(하이드록시메틸) 아미노메탄)으로 구성된 군으로부터 선택되는, 수성 약제학적 용액.
  13. 제1항에 있어서, 수성 완충 용액이 적어도 하나의 가용화제를 추가로 포함하는, 수성 약제학적 용액.
  14. 제13항에 있어서, 가용화제가 글루타티온, 시스테인, HP-베타-사이클로덱스트린, N-메틸 피롤리디논 (NMP), 디메틸아세트아미드 (DMA), 콜리돈, 콜리포르 HS 15, PEG 400, 프로필렌글리콜, 폴리소르베이트 80, 글리세린, 에탄올, 크레모포르 EL, DMSO, 메티오닌, EDTA, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤잘코늄 클로라이드, 벤질 벤조에이트, 세틸피리디늄 클로라이드, 하이드록시프로필 베타덱스, 레시틴, 마크로골 15 하이드록시스테아레이트, 메글루민, 인지질, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 피롤리돈, 트리올레인, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 또는 이들 중 2개 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 수성 약제학적 용액.
  15. 제1항에 있어서, 수성 완충 용액이 적어도 하나의 안정화제를 추가로 포함하고, 상기 안정화제가 안정화 제제, 항산화제 및 보존제 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 수성 약제학적 용액.
  16. 제15항에 있어서, 하기 (i) 내지 (iv) 중 어느 하나에 해당하는, 수성 약제학적 용액:
    (i) 안정화 제제가 생리학적으로 허용 가능한 당 또는 글루코스이거나, 또는 안정화 제제가 벤토나이트, 알긴산칼슘, 스테아르산칼슘, 카복시메틸 셀룰로스 칼슘, 세라토니아, 사이클로덱스트린, 덱스트란, 디에탄올아민, 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트, 프룩토스, 글리세릴 모노스테아레이트, 레시틴, 마크로골 15 하이드록시스테아레이트, 만니톨, 모노에탄올아민, 프로필렌 글리콜, 아세트산나트륨, 붕산나트륨, 소르비톨, 술포부틸에테르 베타-사이클로덱스트린, 트레할로스 또는 아세트산아연으로 구성된 군으로부터 선택됨;
    (ii) 항산화제가 알파 토코페롤, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔, 시트르산 1수화물, 에리토르브산, 말산, 메티오닌, 모노티오글리세롤, 펜테틴산, 메타중아황산칼륨, 프로피온산, 나트륨 포름알데하이드 술폭실레이트, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨, 나트륨 티오술페이트로 이루어진 군으로부터 선택됨;
    (iii) 보존제가 벤잘코늄 클로라이드, 염화벤제토늄, 벤조산, 붕산, 브로노폴, 부틸렌 글리콜, 아세트산칼슘, 젖산칼슘 5수화물, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로로부탄올, 클로로크레졸, 시트르산 1수화물, 크레졸, 에데트산, 에틸 파라하이드록시벤조에이트, 글리세롤, 이미드우레아, 메틸 파라하이드록시벤조에이트, 모노티오글리세롤, 페놀, 페녹시에탄올, 및 페닐에틸 알콜로 이루어진 군으로부터 선택됨; 및
    (iv) 상기 (i) 내지 (iii)의 조합임.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 수성 약제학적 용액을 제공하기 위한 키트로서, 상기 수성 약제학적 용액이 적어도 5 mg/ml의 용해된 레보도파, 도파 데카복실라제 (DDC) 억제제 카비도파를 포함하고, 3.0 내지 8.5 범위의 pH를 가지며, 상기 키트가;
    a) 25℃에서 2.8 미만의 pH를 갖는, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 레보도파를 포함하는 수성 스톡 용액;
    b) 25℃에서 적어도 4.0의 pH를 가지며 완충제를 포함하는, 상기 수성 스톡 용액의 pH를 증가시키기 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 수성 완충 용액;
    c) 상기 용액 a) 및 b)를 혼합하기 위한 혼합 수단 (1); 및
    d) 단계 c)의 상기 혼합 용액용 유출 수단 (2)을 포함하는, 키트.
  18. 제17항에 있어서, 유출 수단 (2)이 주사 또는 주입 수단 (20)을 포함하거나 또는 그에 연결되는, 키트.
  19. 제17항에 있어서, 혼합 수단 (1)이 2개의 격실 (3A,3B), 펌프 (4), 및 혼합 챔버 (10)를 포함하고, 제1 격실 (3A)은 상기 수성 스톡 용액을 포함하는 용기를 수용하기 위한 수단을 포함하고, 제2 격실 (3B)은 상기 수성 완충 용액을 포함하는 용기를 수용하기 위한 수단을 포함하고, 펌프 (4)는 수성 스톡 용액 및 수성 완충 용액을 격실 (3A,3B)로부터 혼합 챔버 (10)로 운반하도록 배열되고, 혼합 챔버 (10)는 수용된 수성 스톡 용액 및 수용된 수성 완충 용액의 혼합을 제공하도록 배열되고, 펌프 (4)는 혼합된 수성 약제학적 용액을 혼합 챔버로부터 유출 수단 (2)으로 운반하도록 추가로 배열되는, 키트.
  20. 제19항에 있어서, 혼합 챔버 (10)가 튜브를 사용함이 없이 각각 수성 스톡 용액 및 수성 완충 용액을 포함하는 격실 (3A,3B)에 직접 연결되는, 키트.
  21. 제19항에 있어서, 혼합 챔버 (10)가 2-웨이 Y-커넥터 (connector) (11)이거나;
    혼합 챔버 (10)가 2종의 용액을 혼합하기 위한 나선형 채널 (12)을 포함하거나;
    혼합 챔버 (10)가 벤투리 (venturi) 혼합기 (13)를 포함하거나;
    혼합 챔버 (10)가 동력 혼합 툴 (motorized mixing tool) (14), 또는 피스톤, 스크류, 프로펠러 또는 유사한 장치를 포함하는, 키트.
  22. 제21항에 있어서, 상기 혼합 챔버 (10)가 Y'-커넥터 세트 2 방식 (way)인, 키트.
  23. 제19항에 있어서, 키트가 펌프(들) (4)을 제어함으로써, 펌프(들) (4)의 유속의 제어를 가능하게 하는 제어 수단 (7)을 추가로 포함하는, 키트.
  24. 수성 약제학적 용액을 연속적으로 제조하는 방법으로서, 수성 약제학적 용액이 연속적 비경구 또는 장내 투여에 적합하고, 상기 방법이:
    레보도파 및 도파 데카복실라제 (DDC) 억제제 카비도파를 포함하는 스톡 용액 (여기서 스톡 용액은 25℃에서 2.8 미만의 pH를 가짐)의 유량 및 수성 완충 용액 (여기서 수성 완충 용액은 25℃에서 적어도 4.0의 pH를 가짐)의 유량을 연속적으로 혼합하는 단계; 및
    적어도 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 또는 20 mg/ml의 용해된 레보도파, 도파 데카복실라제 (DDC) 억제제 카비도파를 포함하고 3.0 내지 8.5 범위의 pH를 갖는 수성 약제학적 용액의 연속적 유량을 상기 혼합으로부터 연속적으로 수득하는 단계를 포함하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 레보도파의 농도가 5 내지 20 mg/ml 용해된 레보도파의 범위, 또는 5 내지 15 mg/ml 또는 5 내지 10 mg/ml 용해된 레보도파의 범위인, 방법.
  26. 제24항에 있어서, 수성 약제학적 용액이 3.5 내지 8.0, 4.0 내지 7.5, 4.5 내지 7.0 또는 5.0 내지 5.5의 pH를 갖는, 방법.
  27. 제24항에 있어서, 스톡 용액이 적어도 10 mg/ml의 레보도파, 또는 적어도 15, 20, 25, 30, 35 또는 40 mg/ml의 레보도파를 포함하는, 방법.
  28. 제24항에 있어서, 스톡 용액이 적어도 하나의 생리학적으로 허용가능한 산을 포함하는, 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 생리학적으로 허용가능한 산이 광산, 염산, 황산, 질산, 또는 아세트산인, 방법.
  30. 제24항에 있어서,
    (i) 수성 완충 용액이 적어도 4.0의 pH를 갖거나;
    (ii) 수성 완충 용액이 3 내지 9의 범위, 또는 5 내지 7.5의 범위 내의 적어도 하나의 pKa 값을 갖는 적어도 하나의 완충 성분을 포함하거나;
    (iii) 상기 (i) 및 (ii) 둘 다인, 방법.
  31. 제30항에 있어서, 수성 완충 용액의 pH가 4.0과 12 사이, 4.0과 9 사이, 4.0과 7.5 사이, 또는 4.0과 6 사이인, 방법.
  32. 제30항에 있어서, 완충 성분이 아디프산, 붕산, 탄산칼슘, 젖산칼슘, 인산칼슘, 디에탄올아민, 글리신, 말레산, 메글루민, 메티오닌, 글루탐산일나트륨, 시트르산칼륨, 아세트산나트륨, 중탄산나트륨, 나트륨, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 2수화물, 젖산나트륨, 제2인산나트륨, 제1인산나트륨 등 또는 이들 중 2개 이상의 혼합물이거나,
    완충 성분이 시트르산, 시트르산 및 인산염 및 트로메타몰 (트리스(하이드록시메틸) 아미노메탄)으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  33. 제24항에 있어서, 수성 완충 용액이 적어도 하나의 가용화제를 추가로 포함하는, 방법.
  34. 제33항에 있어서, 가용화제가 글루타티온, 시스테인, HP-베타-사이클로덱스트린, N-메틸 피롤리디논 (NMP), 디메틸아세트아미드 (DMA), 콜리돈, 콜리포르 HS 15, PEG 400, 프로필렌글리콜, 폴리소르베이트 80, 글리세린, 에탄올, 크레모포르 EL, DMSO, 메티오닌, EDTA, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤잘코늄 클로라이드, 벤질 벤조에이트, 세틸피리디늄 클로라이드, 하이드록시프로필 베타덱스, 레시틴, 마크로골 15 하이드록시스테아레이트, 메글루민, 인지질, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 피롤리돈, 트리올레인, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 또는 이들 중 2개 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  35. 제24항에 있어서, 수성 완충 용액이 적어도 하나의 안정화제를 추가로 포함하고, 상기 안정화제가 안정화 제제, 항산화제 및 보존제 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  36. 제35항에 있어서, 하기 (i) 내지 (iv) 중 어느 하나에 해당하는, 방법:
    (i) 안정화 제제가 생리학적으로 허용 가능한 당 또는 글루코스이거나, 또는 안정화 제제가 벤토나이트, 알긴산칼슘, 스테아르산칼슘, 카복시메틸 셀룰로스 칼슘, 세라토니아, 사이클로덱스트린, 덱스트란, 디에탄올아민, 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트, 프룩토스, 글리세릴 모노스테아레이트, 레시틴, 마크로골 15 하이드록시스테아레이트, 만니톨, 모노에탄올아민, 프로필렌 글리콜, 아세트산나트륨, 붕산나트륨, 소르비톨, 술포부틸에테르 베타-사이클로덱스트린, 트레할로스 또는 아세트산아연으로 구성된 군으로부터 선택됨;
    (ii) 항산화제가 알파 토코페롤, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔, 시트르산 1수화물, 에리토르브산, 말산, 메티오닌, 모노티오글리세롤, 펜테틴산, 메타중아황산칼륨, 프로피온산, 나트륨 포름알데하이드 술폭실레이트, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨, 나트륨 티오술페이트로 이루어진 군으로부터 선택됨;
    (iii) 보존제가 벤잘코늄 클로라이드, 염화벤제토늄, 벤조산, 붕산, 브로노폴, 부틸렌 글리콜, 아세트산칼슘, 젖산칼슘 5수화물, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로로부탄올, 클로로크레졸, 시트르산 1수화물, 크레졸, 에데트산, 에틸 파라하이드록시벤조에이트, 글리세롤, 이미드우레아, 메틸 파라하이드록시벤조에이트, 모노티오글리세롤, 페놀, 페녹시에탄올, 및 페닐에틸 알콜로 이루어진 군으로부터 선택됨; 및
    (iv) 상기 (i) 내지 (iii)의 조합임.
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