CN117279634A - 包含化合物smtp-7的药物组合物 - Google Patents

包含化合物smtp-7的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN117279634A
CN117279634A CN202280033984.6A CN202280033984A CN117279634A CN 117279634 A CN117279634 A CN 117279634A CN 202280033984 A CN202280033984 A CN 202280033984A CN 117279634 A CN117279634 A CN 117279634A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pharmaceutical composition
smtp
additive
amphiphilic
castor oil
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202280033984.6A
Other languages
English (en)
Inventor
西村直子
长谷川启子
莲见惠司
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jixing Pharmaceutical Hong Kong Ltd
Original Assignee
Bojian Massachusetts Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bojian Massachusetts Co ltd filed Critical Bojian Massachusetts Co ltd
Publication of CN117279634A publication Critical patent/CN117279634A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

本申请提供了一种高度安全的药物组合物，其包含SMTP‑7或其盐、酯或溶剂化物作为活性成分，其中所述药物组合物还包含碱性添加剂和两亲性添加剂中的任一者或两者。本发明用于预防或治疗缺血性病症，例如脑梗塞，包括急性缺血性卒中，特别用于治疗无法用溶栓药物治疗的患者。

Description

包含化合物SMTP-7的药物组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年4月20日提交的日本专利申请序列第JP2021-070892号的优先权，该专利申请的公开内容据此通过引用整体并入本文以用于所有目的。
技术领域
本发明涉及一种药物组合物，其包含SMTP-7和碱性添加剂和/或两亲性添加剂。
背景技术
缺血性病症可理解为包括由身体任何部分中的血流受限而引起的所有症状的病理状况。在缺血区，细胞由于能量耗尽而死亡，结果是该区出现功能障碍。作为用于由血栓引起的缺血的疗法，为了溶解血栓以恢复向缺血区供给血液，开发了溶栓药物和使用该溶栓药物的溶栓疗法。
例如，已经开发了一种溶栓药物阿替普酶(alteplase)(经基因修饰的组织型纤溶酶原激活物，rt-PA)，其侧重于纤溶酶原激活物(t-PA)的作用。阿替普酶将纤溶酶原激活成为纤溶酶，纤溶酶分解作为形成血栓的核心的纤维蛋白(非专利文献1)。
SMTP(Stachybotrys Microspora triprenyl phenol(球状小孢葡萄穗霉三异戊二烯基酚))化合物是由丝状真菌生产的具有三异戊二烯基酚骨架的一组化合物，并且已知具有血栓溶解加速作用和血管生成抑制作用(专利文献1至3)。关于血栓溶解加速作用，提出了以下作用机制：SMTP化合物导致纤溶酶原的构象变化，由此纤溶酶原对t-PA的敏感性和纤溶酶原与例如血栓的结合增强，于是加速血栓的溶解(非专利文献2)。另外，还报道了SMTP化合物具有优异的抗炎症作用(非专利文献3)、细胞保护作用、作为缺血性病症的医疗剂的效用(专利文献4)。
发明内容
技术问题
本发明的目的是提供一种高度安全的药物组合物，其包含作为活性成分的SMTP化合物SMTP-7。
问题的解决方案
发明人发现，当配制SMTP-7时，通过联合使用碱性添加剂和/或两亲性添加剂使得SMTP-7的安全性得到增强。
更具体地，本发明涉及下述[1]至[13]。
[1]一种药物组合物，其包含由式(I)表示的化合物：
或其盐、酯或溶剂化物，以及碱性添加剂和两亲性添加剂中的任一者或两者。
[2]根据[1]所述的药物组合物，其中所述化合物是由式(II)表示的SMTP-7：
[3]根据[1]或[2]所述的药物组合物，其包含选自由氨基糖、链烷醇胺和氨基丁三醇盐组成的组中的一者或多者作为所述碱性添加剂。
[4]根据[1]或[2]所述的药物组合物，其包含选自由葡甲胺、三乙醇胺和盐酸氨基丁三醇组成的组中的一者或多者作为所述碱性添加剂。
[5]根据[1]至[4]中任一项所述的药物组合物，其包含选自由聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇、聚山梨醇酯、聚乙二醇、熊去氧胆酸、脱水山梨糖醇脂肪酸酯和脱氧胆酸钠组成的组中的一者或多者作为所述两亲性添加剂。
[6]根据[1]至[5]中任一项所述的药物组合物，其包含选自由聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯组成的组中的一者或多者作为所述两亲性添加剂。
[7]根据[1]至[6]中任一项所述的药物组合物，其包含所述碱性添加剂和所述两亲性添加剂两者。
[8]根据[1]至[7]中任一项所述的药物组合物，其包含作为所述碱性添加剂的葡甲胺和作为所述两亲性添加剂的聚氧乙烯氢化蓖麻油。
[9]根据[1]至[8]中任一项所述的药物组合物，其是用于静脉内施用的制剂。
[10]根据[1]至[9]中任一项所述的药物组合物，其用于预防或治疗缺血性病症或炎性疾病。[11]根据[10]所述的药物组合物，其中所述缺血性病症是脑梗塞或短暂性缺血发作。
[12]根据权利要求[11]所述的药物组合物，其中脑梗塞是缺血性卒中。
[13]根据[12]所述的药物组合物，其中所述缺血性卒中是急性缺血性卒中。
[14]一种用于生成根据[1]、[3]至[13]中任一项所述的药物组合物的方法，其包括将由式(I)表示的所述化合物或其盐、酯或溶剂化物与所述碱性添加剂和所述两亲性添加剂中的任一者或两者混合。
[15]一种用于生成根据[2]至[13]中任一项所述的药物组合物的方法，其包括将由式(II)表示的所述化合物或其盐、酯或溶剂化物与所述碱性添加剂和所述两亲性添加剂中的任一者或两者混合。
本发明的有利效果
本发明提供了一种安全的药物组合物，其包含SMTP-7作为活性成分。借助于本发明，SMTP-7可以应用于多种靶标，并且可以宽剂量范围使用，并且可实现高效的医学治疗。
附图说明
图1.本发明实施例1中安全性研究的评价结果。
图2.本发明实施例2中对于药物组合物的毒性评分。
图3.本发明实施例3中所研究的药物组合物的溶血水平。
具体实施方式
在说明书中，当数值范围表示为A“至”B时，包括“至”之前和之后的数值分别作为该数值范围的下限和上限。
在说明书中，当描述组合物的组分的量时，如果组合物中存在对应于该组分的多种物质，则除非另有说明，否则该量是指(组合物中存在的)物质的总量。
在说明书中，术语“步骤”不仅包括独立的步骤，而且包括不可区分的步骤，只要在该步骤中可以获得预期的工作即可，即使它不能与另一步骤清楚地区分开。
在说明书中，“质量％”和“重量％”可互换使用，并且“质量份”和“重量份”可互换使用。
在说明书中，除非另有说明，否则术语“重均分子量(Mw)”和“数均分子量(Mn)”是指通过使用TSKgel GMHxL、TSKgel G4000HxL或TSKgel G2000HxL(均为商品名，由TohsoCorporation制造)和溶剂THF(四氢呋喃)的柱，通过凝胶渗透色谱(GPC)装置分离，并通过差示折光计检测，并基于用作标准物质的聚苯乙烯转化而获得的分子量。
1.本发明的药物组合物
1.1组分
根据本发明的药物组合物的特征在于包含由式(I)表示的化合物、具体地由式(II)表示的SMTP-7，或其盐、酯或溶剂化物，以及碱性添加剂和两亲性添加剂中的任一者或两者。
式I：
化学名：2,5-双-[8-(4,8-二甲基-壬-3,7-二烯基)-5,7-二羟基8-甲基-3-氧代-3,6,7,8-四氢-1H-9-氧杂-2-氮杂环戊二烯并[a]萘-2-基]-戊酸
分子式：C51H68N2O10
分子量：869.09
式II：
化学名：(S)-2,5-双((2S,3S)-2-((E)-4,8-二甲基壬-3,7-二烯-1-基)-3,5-二羟基-2-甲基-7-氧代-3,4,7,9-四氢吡喃并[2,3-E]异吲哚-8(2H)-基)戊酸
分子式：C51H68N2O10
分子量：868.49
在说明书中，除非另有说明，否则术语“SMTP-7”被定义为不仅包括SMTP-7，而且包括其盐、酯或溶剂化物。
(1)SMTP-7
发明人开发了要在本发明的药物组合物中使用的由式(II)表示的化合物，该化合物为具有三异戊二烯基酚骨架并且由丝状菌产生的的化合物(SMTP化合物)的衍生物。SMTP-7作用于作为血液中存在的参与血栓溶解的纤溶酶的前体的纤溶酶原以诱导其构象变化，并且促进纤溶酶原激活物的激活以发挥血栓溶解加速作用。还已知SMTP-7具有抗炎作用、抗氧化作用和细胞保护作用。
SMTP-7可以以游离化合物或以药学上可接受的盐、酯或溶剂化物的形式使用。无机酸和有机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或柠檬酸，和甲酸、富马酸、苹果酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸或对甲苯磺酸)适于形成SMTP-7的药学上可接受的盐。此外，例如，包含碱金属或碱土金属(例如钠、钾、钙或镁，碱性胺或碱性氨基酸)的化合物适于形成SMTP-7的药学上可接受的盐。另外，具有1-10个碳原子的醇或羧酸，优选例如甲醇、乙醇、乙酸或丙酸，适于形成SMTP-7的药学上可接受的酯。例如，水适于形成SMTP-7的药学上可接受的溶剂化物。
在上述的本发明的药物组合物中的SMTP-7的药学上可接受的盐、酯或溶剂化物(水合物)中，优选SMTP-7的药学上可接受的盐。更具体地，优选碱金属或碱土金属盐，例如SMTP-7的钠、钾、钙或镁盐，并且更优选SMTP-7的钠盐。
SMTP-7可以通过化学合成获得，或者通过纯化从丝状真菌如球状小孢葡萄穗霉的培养物中获得。用于产生SMTP-7的方法在例如日本专利公开第2004-224737号、日本专利公开第2004-224738号和国际公开WO 2007/111203中有所描述。
SMTP-7可以是对映体、非对映体、对映体混合物或非对映体混合物，它们可以通过化学合成获得或从丝状真菌培养物纯化而获得。当通过纯化从丝状真菌培养物获得SMTP-7时，如果向培养丝状真菌的培养基中添加D-型或L-型氨基酸化合物，则可获得对应的异构体。
在本发明的药物组合物中，SMTP-7(游离化合物)的含量虽然根据药物组合物的剂型而变化，但基于药物组合物的总质量计，优选地为约1质量％至80质量％，更优选地为约5质量％至60质量％。例如，对于在使用时制备(重构)的注射液而言，SMTP-7相对于药物组合物的总质量(除了用于稀释的注射液的质量)的含量优选地为10％至80％，更优选地为20％至60％。
在某些实施方案中，含SMTP-7的药物组合物是液体制剂。在其他实施方案中，含SMTP-7的药物组合物是由液体制剂冻干而成的冻干制剂。
在某些实施方案中，药物组合物中的SMTP-7为约0.5mg/mL至约20mg/mL。在其他实施方案中，药物组合物中的SMTP-7为约1mg/mL至约15mg/mL。在其他实施方案中，药物组合物中的SMTP-7为约1mg/mL至约10mg/mL。在一些实施方案中，药物组合物中的SMTP-7为约5mg/mL至约10mg/mL。在一些实施方案中，药物组合物中的SMTP-7为约10mg/mL。在其他实施方案中，药物组合物中的SMTP-7为约0.5mg/mL、0.6mg/mL、0.7mg/mL、0.8mg/mL、0.9mg/mL、1.0mg/mL、1.1mg/mL、1.2mg/mL、1.3mg/mL、1.4mg/mL、1.5mg/mL、1.6mg/mL、1.7mg/mL、1.8mg/mL、1.9mg/mL、2.0mg/mL、2.5mg/mL、3.0mg/mL、3.5mg/mL、4.0mg/mL、4.5mg/mL、5.0mg/mL、5.5mg/mL、6.0mg/mL、6.5mg/mL、7.0mg/mL、7.5mg/mL、8.0mg/mL、8.5mg/mL、9.0mg/mL、9.5mg/mL、10.0mg/mL或更高的浓度。
(2)碱性添加剂
要在本发明的药物组合物中使用的碱性添加剂的实例包括链烷醇胺，例如三乙醇胺、单乙醇胺、二异丙醇胺、三异丙醇胺、二乙醇胺或2-氨基-2-甲基-1-丙醇；氨基丁三醇(三羟甲基氨基甲烷(氨丁三醇))或其盐；氨基酸，例如甘氨酸、精氨酸、组氨酸或赖氨酸；氨基糖，例如葡甲胺或葡糖胺；以及胺，例如三乙胺、乙二胺、依泊胺(epolamine)或胍。
其中，优选包含选自由氨基糖、链烷醇胺和氨基丁三醇盐组成的组中的一者或多者；更优选包含选自由葡甲胺、三乙醇胺、盐酸氨基丁三醇组成的组中的一者或多者，更优选包含葡甲胺、盐酸氨基丁三醇中的任一者；并且进一步优选包含葡甲胺。
当药物组合物包含碱性添加剂时，碱性添加剂的含量虽然根据药物组合物的剂型而变化，但基于药物组合物的总质量计，优选地为0.1质量％至50质量％，更优选地为1质量％至30质量％。例如，对于在使用时制备(重构)的注射液而言，碱性添加剂相对于药物组合物的总质量(除了用于稀释的注射液的质量)的含量优选地为1％至50％，更优选地为5％至30％。
碱性添加剂相对于SMPT-7的质量的含量优选地为5质量％至80质量％，更优选地为10质量％至60质量％，并且进一步优选地为20质量％至50质量％。
在某些实施方案中，含SMTP的药物组合物中的碱性添加剂为约1mM至约200mM。在一些实施方案中，含SMTP的药物组合物中的碱性添加剂为约2mM至约100mM。在一些实施方案中，含SMTP的药物组合物中的碱性添加剂为约5mM至约50mM。在一些实施方案中，含SMTP的药物组合物中的碱性添加剂为约10mM至约30mM。在一些实施方案中，含SMTP的药物组合物中的碱性添加剂为约20mM。在一些实施方案中，含SMTP的药物组合物中的碱性添加剂为约1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、11mM、12mM、13mM、14mM、15mM、16mM、17mM、18mM、19mM、20mM、21mM、22mM、23mM、24mM、25mM、26mM、27mM、28mM、29mM、30mM、31mM、32mM、33mM、34mM、35mM、36mM、37mM、38mM、39mM、40mM或更高的浓度。
在一些实施方案中，碱性添加剂是葡甲胺。
(3)两亲性添加剂
要在本发明的药物组合物中使用的两亲性添加剂只要可在药物制剂中使用，就没有特别限定。可以使用阴离子性两亲性添加剂、阳离子性两亲性添加剂、两性两亲性添加剂和非离子性两亲性添加剂中的任一者。特别地，优选非离子两亲性添加剂。
非离子两亲性添加剂优选地为选自由聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油(例如聚氧乙烯氢化蓖麻油50、60)、脂肪酸聚氧乙烯脱水山梨糖醇(例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(聚山梨酸酯80)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯(聚山梨酸酯20))、聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇、聚山梨酸酯、聚乙二醇、熊去氧胆酸、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、脱氧胆酸钠、聚氧乙烯硬脂酸酯、泰洛沙泊(tyloxapol)、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、单油酸甘油酯、二油酸甘油酯、三油酸甘油酯、聚甘油-3-二油酸酯和磷脂酰胆碱组成的组中的一者或多者；更优选地为选自由聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯组成的组中的一者或多者；进一步优选地为聚氧乙烯蓖麻油或聚氧乙烯氢化蓖麻油；并且特别优选地为聚氧乙烯氢化蓖麻油。
聚氧乙烯氢化蓖麻油中所含的氧乙烯单元的总数虽然没有特别限制，但优选地为2至150，更优选地为10至100，进一步优选地为40至70，特别优选地为50或60，并且最优选地为60(聚氧乙烯氢化蓖麻油60)。
当药物组合物包含两亲性添加剂时，两亲性添加剂的含量虽然根据药物组合物的剂型而变化，但基于药物组合物的总质量计，优选地为1质量％至80质量％，更优选地为5质量％至60质量％，进一步优选地为5质量％至50质量％。例如，对于在使用时制备(重构)的注射液而言，两亲性添加剂相对于药物组合物的总质量(除了用于稀释的注射液的质量)的含量优选地为10％至80％，并且更优选地为20％至60％。
两亲性添加剂相对于SMPT化合物的量的含量优选地为40质量％至300质量％，更优选地为60质量％至200质量％，进一步优选地为70质量％至150质量％。
在某些实施方案中，含SMTP的药物组合物中的两亲性添加剂为约0.001％至约10％(w/v)。在一些实施方案中，含SMTP的药物组合物中的两亲性添加剂为约0.01％至约10％(w/v)。在一些实施方案中，含SMTP的药物组合物中的两亲性添加剂为约0.01至约1％(w/v)。在一些实施方案中，含SMTP的药物组合物中的两亲性添加剂为约0.01％至约1％(w/v)。在一些实施方案中，含SMTP的药物组合物中的两亲性添加剂为约0.01％、约0.1％或约1％(w/v)。在一些实施方案中，含SMTP的药物组合物中的两亲性添加剂为约0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2.0％、3.0％、4.0％、5.0％(w/v)或更高的浓度。
在一些实施方案中，两亲性添加剂是聚氧乙烯氢化蓖麻油。
尽管没有限制，但本发明的药物组合物的优选实例包含SMTP-7或其盐(优选钠盐)、作为碱性添加剂的葡甲胺和作为两亲性添加剂的聚氧乙烯氢化蓖麻油。
(4)其他添加剂
本发明的药物组合物可以包含其他药理学上可接受的载体(添加剂)，其根据药物组合物的用途(目标疾病)和药物组合物的剂型适当地选择。
当药物组合物包含其他添加剂时，其他添加剂的含量虽然根据药物组合物的剂型而变化，但基于药物组合物的总质量计，优选地为0.1质量％至80质量％，更优选地为1质量％至60质量％。
1.2剂型
本发明的药物组合物的剂型虽然没有特别限制，但优选地为肠胃外制剂，并且优选地为静脉内制剂(注射液)。当用作静脉内制剂时，药物组合物可以是使用时制备的制剂或即用制剂。
当药物组合物用作静脉内制剂时，除了例如SMTP-7之外，其还可以包含无菌水溶液或非水溶液、碱性添加剂和如上所述的两亲性添加剂。作为水性溶剂，可以提及注射用蒸馏水或盐水。作为非水溶剂，可以提及例如醇如乙醇。除此之外，本发明的药物组合物还可以包含药理学上可接受的载体，例如张度剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、pH调节剂或溶解助剂。
1.3剂量和施用
已知SMTP-7不仅具有血栓溶解加速作用，还具有抗炎作用和抗氧化作用，并发挥细胞保护作用。因此，本发明的药物组合物不仅对缺血性病症具有预防或治疗作用(基于溶栓加速作用)，而且对缺血性病症和缺血/再通后的细胞损伤(缺血/再通损伤)具有预防或治疗作用(基于细胞保护作用)，以及对炎性疾病具有预防或治疗作用(参见，例如，WO2011-004620)。
在说明书中，“缺血性病症”是指包括由身体任何部分中的血流受限而引起的所有症状的病理状况，并且包括血流恢复后的组织损伤(由于缺血/再通)。
本发明的药物组合物对缺血性病症、特别是血栓症有效。血栓形成通常被理解为血管中的血块。更具体地，血栓形成的实例包括短暂性缺血发作、弥散性血管内凝血、血栓性微血管病、血栓性静脉炎、深静脉血栓形成、特发性血栓形成、脑梗塞(脑血栓形成、脑栓塞)、心肌梗塞和肺血栓栓塞。其中，脑梗塞是本发明的药物组合物可以适用的疾病。
在说明书中，脑梗塞可与缺血性卒中互换使用。缺血性卒中通常是急性缺血性卒中，其占所有卒中的几乎90％。
在说明书中，“炎性疾病”是指由外部刺激或内部原因引起的炎症所导致的所有病理状况。特别地，本发明的药物组合物优选地用于肾炎，例如间质性肾炎、肾盂肾炎和肾小球肾炎；炎性肠病，例如克罗恩病和溃疡性结肠炎；和自身免疫性周围神经病，例如吉兰–巴雷综合征和慢性炎性变性多神经根神经炎(CIDP)中的神经病(参见WO2007/040082、WO2011/125930)。
本发明的药物组合物的剂量虽然根据用途(目标疾病)和剂型而变化，但通常以SMTP-7(游离形式)当量计，每位成年人每次优选地为0.01mg/kg至100mg/kg，更优选0.1mg/kg至30mg/kg。施用频率没有特别限制，并且单次施用、重复施用或连续施用都是可接受的。施用间隔和施用时段可以由本领域技术人员根据临床结果、成像结果、血液学结果、合并症和病史来选择。
本发明的药物组合物的每位成年人每天的剂量虽然根据SMTP-7的类型、缺血性病症的严重程度和身体的感染区域而变化，但以SMTP-7(游离形式)当量计优选地为0.01mg/kg至100mg/kg，更优选地为0.1mg/kg至50mg/kg。
在重复施用的情况下，施用方案：优选在发作后立即施用，发作后12小时内施用，然后每天施用一次，持续约7天。在连续施用的情况下，优选每天施用1至24小时。
药物组合物的施用方法没有特别限制，可以选自各种施用，例如静脉内施用、皮下施用、肌内施用和经口施用。例如，在急性期疾病中，为了立即且安全地对患者施用期望的剂量，优选静脉内施用，更具体地，静脉内注射或输注。例如，可采用的施用方法是将单次剂量的10％进行推注施用，然后将该剂量的90％历经30分钟至一小时进行输注施用。
只要可以实现本发明的目的，本发明的药物组合物就可与另一种医疗剂联合使用。作为另一种药物，例如，可以提及溶栓药物。要联合使用的溶栓药物的实例包括阿替普酶、尿激酶、去氨普酶和孟替普酶等。
在脑梗塞发作后，一些患者可能由于血管损伤(例如，在再灌注时)而出血。相比之下，本发明的药物组合物具有细胞保护作用。因此，所述组合物有效地防止向这种出血状态的转变并降低出血的倾向。
本发明的药物组合物可有效地应用于由于发作后时间推移而取消溶栓药物应用的患者。例如，如果将本发明的药物组合物应用于脑梗塞发作后3小时或更长时间并且不能接受例如阿替普酶施用治疗的患者，则有时可抑制缺血性病症。注意，当未清楚地知道发作时间时，将最近的无症状时间(患者被确认为无症状时的最近时间)视为发作时间。
当本发明的药物组合物应用于血栓形成(包括血栓栓塞)时，可以将该组合物应用于禁忌溶栓药物的患者。或者，本发明的药物组合物可以应用于由于在溶栓药物的施用期间出现禁忌征象或症状而取消溶栓药物施用的患者。禁忌征象的实例包括出血素质、出血、高血压和血糖受损(对照)。此外，本发明的药物组合物可以应用于例如患有脑梗塞的患者，该患者由于具有颅内出血的巨大风险而不能接受施用溶栓药物的治疗。
当本发明的药物组合物应用于血栓形成(包括血栓栓塞)时，将该组合物施用于通常不能接受溶栓药物治疗的患者是有效的。这类患者的实例包括患有例如短暂性缺血发作、弥散性血管内凝血、血栓性微血管病、血栓性静脉炎、深静脉血栓形成和特发性血栓形成的患者。
本发明的药物组合物的用途不限于人，并且该组合物可以用于家畜如牛、马和羊，以及宠物如狗、猫和猴。
2.用于制备药物组合物的方法
用于制备本发明药物组合物的方法包括将SMTP-7与上述碱性添加剂和/或两亲性添加剂混合。对它们的混合方法没有特别限制，可以使用本领域已知的方法。如果药物组合物包含另一种药学上可接受的载体(添加剂)，则在混合步骤中，载体可以与碱性添加剂和/或两亲性添加剂混合在一起。
SMTP-7和添加剂的混合物可被冻干，并放入安瓿或小瓶中，然后气密密封。在使用时，将冻干制剂用少量注射液重构，进一步用注射液如盐水适当稀释，然后投入使用。或者，本发明的药物组合物可以是预先生成以便具有适当浓度的即用制剂。
3.用于治疗或预防缺血性病症的方法
本发明提供了一种用于治疗或预防缺血性病症的方法，其包括将本发明的药物组合物施用给有需要的患者。药物组合物的施用受试者、剂量、施用间隔、施用时段和施用方法如先前在本发明的药物组合物的描述中所述。
本发明的药物组合物减少了刺激，并且实现了用更有效和高度安全的SMTP-7进行治疗。
实施例
将通过实施例更具体地描述本发明，但本发明并不限于这些实施例。注意，除非另有说明，否则“％”表示质量％。
实施例1：药物组合物用于小鼠的安全性研究
药物组合物的制备
SMTP-7(钠盐)是根据日本专利公开第2004-224738号中描述的方法，从培养物中纯化而获得，该培养物是通过在包含L-鸟氨酸作为有机氨基化合物的培养基中培养球状小孢葡萄穗霉IFO30018株而获得的。干燥纯化的SMTP-7。向干燥固体SMTP-7中添加0.3mol/LNaOH和生理盐水(0.9质量％NaCl)以制备50mg/ml溶液。然后，用0.3mol/L HCl和生理盐水将溶液调节至10mg/ml的浓度和低pH(弱碱性)。将溶液通过过滤进行灭菌，分成小部分并在-30℃下冷冻保存。
SMTP-7以不同批次获得，分别命名为SM0X02、N152403-01、类GMP和N01YH/G01HN。
碱性添加剂、两亲性添加剂和参考化合物
本文所用的碱性添加剂、两亲性添加剂和参考化合物如下：
葡甲胺(目录号M9179，由SIGMA-ALDRICH，St.Louis，MO，USA制造)：简称为Meg。
聚氧乙烯氢化蓖麻油60(NIKKOL HCO-60，由Nikko Chemicals Co.，Ltd.，Tokyo制造)：在实施例中简称为HCO-60或HCO。
聚乙二醇4000(Macrogol 4000，由NOF Corporation，Tokyo制造)：简称为PEG。
D-甘露糖醇(D-甘露糖醇注射液，由日本药典(Japanese Pharmaco poeia)定义，由Terumo Corporation，Tokyo制造)：简称为Man。
对小鼠施用
通过将SMTP-7与碱性添加剂和两亲性添加剂中的任一者或两者溶解在生理盐水中，以及将参考化合物溶解在生理盐水中，来分别制备药物组合物1-8和比较药物组合物1-6。将SMTP-7在药物组合物和比较药物组合物中的终浓度控制在10mg/mL。药物组合物和比较药物组合物中的SMTP-7的批号，以及碱性添加剂和两亲性添加剂以及参考化合物的类型和浓度列于表1中。
将制备的药物组合物和比较药物组合物通过尾静脉以10mL/kg(100mg/kg SMTP-7(游离形式))的比率(剂量)施用给ICR小鼠(6-12周龄)。在施用时，将各药物组合物的1/10进行推注施用，然后将组合物的剩余9/10连续施用30分钟。
表1.药物组合物对小鼠的安全性研究中的药物组合物
在上述表中，表述“％(w/v)”是指药物组合物(100mL)中包含的两亲性添加剂或参照化合物的质量(g)。表述“HCO+Meg”指示包含HCO-60(0.01％(w/v)或1％(w/v))和葡甲胺(20mM)两者。
评价方法
观察小鼠在施用期间和施用后约一小时的状态。观察到的项目如下。结果以0至整数表示的最大值的分数显示(括号中显示)。
观察的项目
施用期间小鼠的状态：尾静脉(1)通透性加速并发红，尾部充血(1)、呼吸加剧(4)
施用后约一小时小鼠的状态：尾部充血(4)、身体活动减少(8)、呼吸加剧(8)、从麻醉中苏醒(4)。
将单独施用不同批次的SMTP-7钠盐中的每一者时所获得的评分(施用比较药物组合物1、3、4或5时所获得的评分，更具体地，将所有观察项目的评分相加所得的总评分)视为1，将施用药物组合物和比较用药物组合物时所获得的评分用相对值表示。
评价结果如图1所示。在图1中，纵轴指示施用各药物组合物和比较药物组合物时观察项目的总分数相对于单独施用SMTP-7钠盐时观察项目的总分数的比率。
从图1中可得出以下结果。
当将D-甘露糖醇加入SMTP-7(批号SM0X02)中时，评分为参照的1.36倍。相比之下，当将葡甲胺加入SMTP-7(批号152403-01)中时，评分为参照的0.90倍，当将HCO-60(1％(w/v))和葡甲胺(20mM，pH8.5)组合加入时，评分为参照的0.61倍。当将葡甲胺加入SMTP-7(批号“类GMP(GMP-like)”)中时，评分为0.48倍。当将HCO-60(0.01％(w/v))加入SMTP-7(批号“N01YH/G01HN”)中时，评分为1.05倍。当将HCO-60(0.01％(w/v))和葡甲胺(20mM，pH8.5)组合加入时，评分为0.34倍。在加入HCO-60(0.1％(w/v))和HCO-60(1％(w/v))时，评分分别为0.79倍和0.44倍。当将HCO-60(1％(w/v))和葡甲胺(20mM，pH8.5)组合加入时，评分为0.34倍。相比之下，将聚乙二醇4000(1％(w/v))加入SMTP-7(批号“N01YH/G01HN”)中时的评分是未加入聚乙二醇4000时的评分的0.95倍。
综上所述，可理解的是，SMTP-7可以借助于本公开的药物组合物而更安全地使用。
实施例2：药物组合物对大鼠的毒性研究
SMTP-7(钠盐)如实施例1所述制备，SMTP-7以不同批号获得，命名为N1533-62-1。使用与实施例1相同的Meg和HCO-60。
通过将SMTP-7与碱性添加剂和两亲性添加剂中的任一者或两者溶解在生理盐水中，来分别制备药物组合物9-11。将SMTP-7在药物组合物中的终浓度控制在10mg/mL。药物组合物9-11中的SMTP-7的批号，以及碱性添加剂和两亲性添加剂和参考化合物的类型和浓度列于表2中。
表2.药物组合物对大鼠的毒性研究中的药物组合物
/>
将药物组合物9-11通过尾静脉以10mL/kg(100mg/kg SMTP-7(游离形式))的比率(剂量)施用给雄性和雌性SD大鼠(6-7周龄，体重为162g至268g)。在施用时，将各药物组合物的1/10进行快速施用，然后将组合物的剩余9/10连续施用30分钟。
通过留置针将药物静脉内施用至尾静脉。快速施用百分之十的剂量体积(快速给药)。在快速给药期间，使用一次性注射器、留置针和延长管施用药物组合物。快速给药速率为1mL/kg/5秒。在完成快速给药后，立即更换注射器管。并且将剩余的90％剂量体积连续施用30分钟(持续给药)。在持续给药期间，使用输注泵(BS-8000，Braintree ScientificInc.)施用药物组合物。持续给药速率为9mL/kg/30min。
观察施用后约一小时、约4小时和第二天(药物施用后约24小时)大鼠的状态。
进行尿分析。收集从施用到第二天早晨的16小时内的尿液。在施用次日尸体剖检后4小时内收集新鲜尿液。在药物施用后第二天进行尸体剖检。
基于针对药物组合物9-11中的每一者的6次实验的平均毒性评分来评价毒性。毒性评分是如下具有不同加权因子(括号中)的评价项目的总和。
i.注射部位异常(1)
ii.尿液颜色异常(1)
iii.尿液偏红(2)
iv.注射部位水肿(1)
v.注射部位暗紫色尾部(1)
vi.注射部位红色病灶或结痂(0.5)
vii.肺部暗红色病灶(4)
viii.肾盂扩张(2)
ix.输尿管扩张(2)
x.膀胱墨绿色内容物(1)
评价结果如图2所示，在图2中，纵轴指示施用药物组合物9-11中的每一者时的平均毒性评分(评价项目的总和)。
虽然药物组合物9的毒性与药物组合物10没有不同。但药物组合物11的毒性显著低于药物组合物9和10。
实施例3：溶血研究
将小鼠柠檬酸化的全血(100μl)与含SMTP-7的药物组合物的1ml生理盐水溶液(200μM)混合，并将混合物在37℃下温育1min。含SMTP-7的药物组合物列于下表3中。SMTP-7(钠盐)如实施例1所述制备。使用与实施例1相同的Meg和HCO-60。
然后将混合物以3,500rpm离心2分钟，并将所得上清液用盐水稀释10倍。使用微孔板读数仪测量稀释的上清液(100μl)在530nm处的吸光度。如图3所示，计算相对于阳性对照(100％溶血)的溶血水平(％)。
表3.溶血研究中的含SMTP的药物组合物
工业适用性
本发明用于预防或治疗缺血性病症，例如脑梗塞，包括急性缺血性卒中，特别用于治疗无法用溶栓药物治疗的患者。
说明书中引用的所有出版物、专利和专利申请均通过引用整体并入本文。
参考文献
专利文献
1.专利文献1：日本专利特开第2004-224737号
2.专利文献2：日本专利特开第2004-224738号
3.专利文献3：WO2007/111203
4.专利文献4：WO2011/004620
非专利文献
1.非专利文献1：Kano et al.，"Hemorrhagic transformation afterfibrinolytic therapy with tissue plasminogen activator in a ratthromboembolic model of stroke"Brain Res 2000；854:245-248
2.非专利文献2：Takayasu et al.，"Enhancement of fibrin binding andactivation of plasminogen by staplabin through induction of a conformationalchange in plasminogen"FEBS Letter 1997；418:58-62
3.非专利文献3：Matsumoto et al.，"Soluble Epoxide Hydrolase as an Anti-inflammatory Target of the Thrombolytic Stroke Drug SMTP-7"JBiol Chem 2014；289:35826-35838

Claims (15)

1.一种药物组合物，其包含由式(I)表示的化合物：
或其盐、酯或溶剂化物，以及碱性添加剂和两亲性添加剂中的任一者或两者。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物是由式(II)表示的SMTP-7：
3.根据权利要求1或权利要求2所述的药物组合物，其包含选自由氨基糖、链烷醇胺和氨基丁三醇盐组成的组中的一者或多者作为所述碱性添加剂。
4.根据权利要求1或权利要求2所述的药物组合物，其包含选自由葡甲胺、三乙醇胺和盐酸氨基丁三醇组成的组中的一者或多者作为所述碱性添加剂。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其包含选自由聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇、聚山梨醇酯、聚乙二醇、熊去氧胆酸、脱水山梨糖醇脂肪酸酯和脱氧胆酸钠组成的组中的一者或多者作为所述两亲性添加剂。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其包含选自由聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯组成的组中的一者或多者作为所述两亲性添加剂。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其包含所述碱性添加剂和所述两亲性添加剂两者。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其包含作为所述碱性添加剂的葡甲胺和作为所述两亲性添加剂的聚氧乙烯氢化蓖麻油。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其是用于静脉内施用的制剂。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，其用于预防或治疗缺血性病症或炎性疾病。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述缺血性病症是脑梗塞或短暂性缺血发作。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中脑梗塞是缺血性卒中。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述缺血性卒中是急性缺血性卒中。
14.一种用于生成根据权利要求1、3至13中任一项所述的药物组合物的方法，其包括将由式(I)表示的所述化合物或其盐、酯或溶剂化物与所述碱性添加剂和所述两亲性添加剂中的任一者或两者混合。
15.一种用于生成根据权利要求2、3至13中任一项所述的药物组合物的方法，其包括将由式(II)表示的所述化合物或其盐、酯或溶剂化物与所述碱性添加剂和所述两亲性添加剂中的任一者或两者混合。
CN202280033984.6A 2021-04-20 2022-04-20 包含化合物smtp-7的药物组合物 Pending CN117279634A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2021-070892 2021-04-20
JP2021070892 2021-04-20
PCT/US2022/025462 WO2022226013A1 (en) 2021-04-20 2022-04-20 Pharmaceutical composition comprising the compound smtp-7

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN117279634A true CN117279634A (zh) 2023-12-22

Family

ID=81648879

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202280033984.6A Pending CN117279634A (zh) 2021-04-20 2022-04-20 包含化合物smtp-7的药物组合物

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP4326258A1 (zh)
KR (1) KR20230173129A (zh)
CN (1) CN117279634A (zh)
AU (1) AU2022262593A1 (zh)
BR (1) BR112023021803A2 (zh)
CA (1) CA3214630A1 (zh)
WO (1) WO2022226013A1 (zh)

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4313049B2 (ja) 2003-01-23 2009-08-12 株式会社ティーティーシー 血管新生関連疾患の予防又は治療用医薬組成物
JP2004224737A (ja) 2003-01-23 2004-08-12 Ttc:Kk 新規トリプレニルフェノール化合物
CA2625340A1 (en) 2005-10-06 2007-04-12 National University Corporation Tokyo University Of Agriculture And Tech Nology Pharmaceutical composition for treatment or prevention of nephritis and method for producing same
US8110596B2 (en) 2006-03-27 2012-02-07 Tokyo University Of Agriculture And Technology Tlo Co., Ltd. Triprenyl phenol compound, process for production of triprenyl phenol compound, and thrombolysis enhancer
CN102470124B (zh) 2009-07-06 2014-11-05 国立大学法人东京农工大学 细胞保护剂
WO2011125930A1 (ja) 2010-04-02 2011-10-13 日本製薬株式会社 炎症性腸疾患又は自己免疫性の末梢神経障害の予防又は治療剤

Also Published As

Publication number Publication date
AU2022262593A1 (en) 2023-11-02
CA3214630A1 (en) 2022-10-27
KR20230173129A (ko) 2023-12-26
WO2022226013A1 (en) 2022-10-27
BR112023021803A2 (pt) 2024-01-23
EP4326258A1 (en) 2024-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6548079B1 (en) Moxifloxacin formulation containing common salt
US9107925B2 (en) Sodium channel blocker for treatment of loss of superficial sensitivity
KR101903351B1 (ko) 타펜타돌의 비경구 투여
KR20190017056A (ko) 경구 투여를 위한 타펜타돌의 수성 약제학적 제형
EP1941880B1 (en) Lotion preparation containing pyridonecarboxylic acid derivative
US20070203357A1 (en) Freeze-dried product of n-[o-(p-pivaloyloxy benzenesulfonylamino) benzoyl]glycine monosodium salt tetra-hydrate and a process for the manufacture thereof
JP6818019B2 (ja) レファムリンの注射可能医薬組成物
AU2005212355B2 (en) Controlled release formulations
EP1283043B1 (en) Ophthalmic solution
EP2620153A1 (en) 5 alpha-androstane (alkyl)-3 beta,5,6 beta-triol injection and preparation method therefor
EP4223313A1 (en) Pharmaceutical composition comprising acid-base neutralization combination and application thereof
EP1543826B1 (en) Concentrated aqueous solution of ambroxol
JP2020522572A (ja) レボドパ輸液
JP3502574B2 (ja) 眼感染症治療用眼軟膏剤
CN117279634A (zh) 包含化合物smtp-7的药物组合物
US20220023302A1 (en) Pde9 inhibitors for treating sickle cell disease
WO2004098614A1 (ja) メチルコバラミン含有凍結乾燥製剤及びその製造方法
JPH09512280A (ja) カンプトテシン又は７−エチルカンプトテシンのラクトン安定治療薬
EP1196170B1 (en) Use of a macrolide compound for the manufacture of a medicament for the treatment of brain damage caused by ischemia or hemorrhage
CN117295497A (zh) 用于治疗脑梗塞的药物组合物
KR20170099911A (ko) 파라세타몰 주사 제제
WO2020188457A1 (en) Solutions for oral dosage
WO2000043015A1 (fr) Gouttes ophtalmologiques

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20240424

Address after: 22nd Floor, Jincang Wenhua Plaza, No. 1225 Nanjing West Road, Jing'an District, Shanghai

Applicant after: Jixing Pharmaceutical Hong Kong Ltd.

Country or region after: Hong-Kong

Address before: Massachusetts, USA

Applicant before: Bojian Massachusetts Co.,Ltd.

Country or region before: U.S.A.

TA01 Transfer of patent application right
CB02 Change of applicant information

Country or region after: Hong-Kong

Address after: Room 1902, 19th floor, Lee Garden Phase I, 33 Hysan Road, Causeway Bay, Hong Kong, China

Applicant after: Jixing Pharmaceutical Hong Kong Ltd.

Address before: 22nd Floor, Jincang Wenhua Plaza, No. 1225 Nanjing West Road, Jing'an District, Shanghai, 200040

Applicant before: Jixing Pharmaceutical Hong Kong Ltd.

Country or region before: Hong-Kong