KR101903351B1

KR101903351B1 - 타펜타돌의 비경구 투여

Info

Publication number: KR101903351B1
Application number: KR1020137026184A
Authority: KR
Inventors: 토마스 크리스토프; 사비너 카리너 카트린 잉겔브레흐트; 로저르 카롤뤼스 아우귀스타 엠브러흐츠; 울리히 라인홀트; 마르크 쉴러; 에바 불슈텐; 페트라 블롬스-푼케; 클라우스 쉬네; 울리히 파일
Original assignee: 그뤼넨탈 게엠베하
Priority date: 2011-03-04
Filing date: 2012-03-02
Publication date: 2018-10-04
Also published as: CN107088226A; PL2680833T3; EP3025710A1; RS54711B1; JP2023075244A; KR20140017587A; CN103501775A; CY1117426T1; KR20180064568A; WO2012119728A1; US20120225951A1; EP2680833B1; AU2012224953A1; BR112013022213A2; KR101970468B1; PT2680833E; HUE027514T2; US20200215003A1; EA201300990A1; DK2680833T3

Abstract

본 발명은 적어도 5.4의 pH 값을 갖는, 타펜타돌 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 비경구 투여용으로 적합하게 된 수성 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

타펜타돌의 비경구 투여{PARENTERAL ADMINISTRATION OF TAPENTADOL}

본 발명은, 적어도 4.0, 바람직하게는 적어도 5.4의 pH 값을 갖는, 타펜타돌 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 비경구 투여용으로 적합하게 된 수성 약제학적 조성물에 관한 것이다.

타펜타돌은 μ-오피오이드 수용체에서의 작용제로서 그리고 노르에피네프린 재흡수 억제제로서 이중 작용 방식을 갖는 중추신경 작용성 진통제이다(참조: T. M. Tzschentke et al., Drugs of the future, 2006, 12, 1053-1061). 사람에서, 재조합으로 생성된 μ-오피오이드 수용체에 대한 타펜타돌의 친화도는 모르핀의 친화도보다 18배 더 낮다. 그러나, 임상 연구는 타펜타돌의 통증 경감 작용이 모르핀의 통증 경감 작용보다 단지 2 내지 3배 더 낮다는 것을 보여주었다. 재조합 μ-오피오이드 수용체에 대한 동시에 18배 감소된 친화도와 함께 단지 약간 감소된 진통 효능은 타펜타돌의 노르아드레날린 수송체 억제 특성이 또한 이의 진통 효능에 기여한다는 것을 나타낸다. 결과적으로, 타펜타돌이 순수한 μ-오피오이드 수용체 작용제와 유사한 진통 효능을 갖지만 μ-오피오이드 수용체에 관련된 부작용을 보다 적게 갖는다는 것을 추정할 수 있다. 상기 화합물은 이의 유리 염기 형태로 또는 염 또는 용매화물로서 사용될 수 있다. 유리 염기의 생성은, 예를 들면, EP-A 제693 475호로부터 공지된다. 타펜타돌의 투여형은 선행 기술 분야, 예를 들면, WO 제02/67651호, WO 제03/035053호, WO 제2006/002886호, WO 제2007/128412호, WO 제2007/128413호, WO 제2008/110323호, WO 제2009/067703호, WO 제2009/092601호 및 US 제2010-272815호로부터 공지되어 있다.

그러나, 타펜타돌을 함유하는 공지된 투여형은 모든 면에서 만족스럽지는 않고, 공지된 투여형과 비교하여 이점을 갖는 약제학적 제형이 요구된다. 특히, 타펜타돌의 비경구 투여용으로 적합하게 된 약제학적 조성물이 요구된다.

최종 생성물 중의 활성 성분의 안정성은 제형업자에게 주요 관심사이다. 일반적으로, 약물 물질은 고체 투여형보다 수성 매질에서 덜 안정하며, 액체 수성 제형, 예를 들면, 용액, 현탁액 및 에멀젼을 적절하게 안정화시키고 보존하는 것이 중요하다. 산-염기 반응, 산 또는 염기 촉매작용, 산화 및 환원이 이러한 생성물에서 발생할 수 있다. 이러한 반응은 약물 물질-성분 상호작용, 성분-성분 상호작용 또는 용기-생성물 상호작용으로부터 발생할 수 있다. pH 민감성 화합물의 경우, 임의의 이러한 상호작용은 pH를 변경시킬 수 있고, 침전을 유발할 수 있다.

산화 불안정한 약물 물질 또는 비타민, 에션셜 오일, 및 거의 모든 지방 및 오일은 자가-산화에 의해 산화될 수 있다. 이러한 반응은 열, 빛, 퍼옥사이드, 또는 기타 불안정한 화합물 또는 중금속, 예를 들면, 구리 또는 철에 의해 개시될 수 있다.

미량 금속의 효과는 킬레이트제, 예를 들면, EDTA 또는 이의 나트륨염 또는 칼슘염을 사용하여 최소화할 수 있다. 산화방지제는 이들이 형성될 때 유리 라디칼과 신속하게 반응시킴으로써(켄칭시킴으로써) 산화를 지연시키거나 지체시킬 수 있다. 통상적인 산화방지제는 갈산의 프로필, 옥틸 및 도데실에스테르, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 아스코르브산, 나트륨 아스코르베이트, 모노티오글리세롤, 칼륨 또는 나트륨 메타비설파이트, 프로피온산, 프로필 갈레이트, 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 및 토코페롤 또는 비타민 E를 포함한다.

약제학적 제제의 화학적 및 물리적 분해에 대한 안정화 이외에, 액체 및 반고체 제제, 특히 다중 투여 단위 제제는 통상적으로 미생물 오염으로부터 보호되어야 한다. 고체 제제와 대조적으로, 수용액, 시럽, 에멀젼 및 현탁액은 흔히 미생물, 예를 들면, 곰팡이, 효모 및 세균(예를 들면, 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas Aeruginosa), 이. 콜리(E. Coli), 살모넬라 종(Salmonella spp.), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 아스페르길러스 니거(Aspergillus niger))에 대한 탁월한 성장 배지를 제공한다. 이러한 미생물에 의한 오염은 제조 동안 또는 용량이 다중 투여 단위 제형으로부터 취해질 때 발생할 수 있다. 미생물의 성장은 충분한 양의 물이 제형에 존재하는 경우에 발생한다.

안용제제 및 주사가능한 제제는 통상적으로 오토클레이빙 또는 여과에 의해 살균된다. 그러나, 이들 중 다수는, 구체적으로 다중 투여 단위 제제의 경우, 이들의 명시된 저장 수명 전반에 걸쳐 무균 상태를 유지하기 위해 항균성 보존제의 존재를 필요로 한다.

보존제가 필요할 경우, 이의 선택은 여러 고려사항, 특히 내용, 외용 또는 안용인지에 따른 사용 부위에 기초한다(추가의 상세한 설명을 위해, 예를 들면, 문헌(참조: Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21^st edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2005)을 참조할 수 있다).

다수의 액체 및 반고체 제형, 특히 다중 투여 단위 제형은 보존제로서 파라벤, 예를 들면, 메틸 파라벤(메틸-4-하이드록시벤조에이트) 및 프로필 파라벤(프로필-4-하이드록시벤조에이트)을 함유한다.

약제학적 제형 중의 부형제 및 첨가제의 수 때문에, 이들 제품이 투여되는 경우에 과민성 환자가 직면할 위험을 감소시키기 위해 모든 성분이 용기 상에 기재되도록 권장된다.

기타 상품화된 약제학적 제형은 소르브산 또는 이의 칼륨염(예를 들면, 모빌라트(Mobilat^®)) 또는 벤즈알코늄 클로라이드를 보존제로서 함유한다. 최근에, 벤즈알코늄 클로라이드 및 칼륨 소르베이트에 의해 유발된 점막 손상으로부터 생성된 부작용이 보고되었다(참조: C.Y. Ho et al., Am J Rhinol. 2008, 22(2), 125-9). 국소 눈 치료에서 보존제의 과민성 반응에 관한 한, 4급 암모늄(벤즈알코늄 클로라이드)은 통상 자극성 독성 반응과 관련되는 반면, 유기 수은 화합물(티메로살) 및 알코올(클로로부탄올)은 각각 알레르기 반응과 매우 관련이 있다(참조: J. Hong et al., Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2009, 9(5), 447-53). 파라벤은 피부 노출과 관련된 다수의 접촉 민감성 사례에 연루되었고(참조: M.G. Soni et al., Food Chem Toxicol. 2001, 39(6), 513-32), 약한 에스트로겐 활성을 발휘하는 것으로 보고되었다(참조: S. Oishi, Food Chem Toxicol. 2002, 40(12), 1807-13 및 M.G. Soni et al., Food Chem Toxicol. 2005, 43(7), 985-015).

공지된 보존제의 이러한 원하지 않는 부작용에 기인하여, 보존제의 부재하에 또는 적어도 이의 비교적 적은 양의 존재하에 충분한 저장 수명을 나타내는 타펜타돌의 비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물을 제공하는 것이 바람직하다.

본 발명의 목적은 선행 기술 분야의 약제학적 제형에 비해 이점을 갖는 타펜타돌의 약제학적 제형을 제공하는 것이다. 약제학적 제형은 통상적으로 보존제를 함유하는 약제학적 제형에서 관찰되는 상기 보존제 기반 부작용, 예를 들면, 알레르기 반응을 갖지 않아야 하고, 타펜타돌의 비경구 투여용으로 적합해야 한다.

이 목적은 특허청구범위의 주제에 의해 달성되었다.

놀랍게도, 타펜타돌은 그 자체로 보존 특성을 나타내고, 따라서, 비교적 불안정한 조성물, 특히 수성 액체 또는 반고체 조성물을 제형화할 때, 보존제는 완전히 생략될 수 있거나 적어도 명시된 저장 수명을 달성하기 위한 비교적 적은 양으로 존재하는 최소한의 필요량일 수 있다는 것이 밝혀졌다.

놀랍게도, 타펜타돌의 항균 활성은 pH 값에 좌우된다는 것이 밝혀졌다.

또한, 놀랍게도, 뇌실내 투여와 경막내(intrathecal) 투여의 조합이 통증 치료에 대한 상승 효과를 나타낸다는 것이 밝혀졌다.

본 발명의 제1 측면은 적어도 4.0, 바람직하게는 적어도 4.5, 더욱 바람직하게는 적어도 5.0, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 5.4의 pH 값을 갖는, 타펜타돌 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 비경구 투여용으로 적합하게 된 수성 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 명세서의 목적을 위해, 용어 "타펜타돌"은 유리 염기((1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀) 뿐만 아니라 임의의 생리학적으로 허용되는 이의 염, 특히 하이드로클로라이드((1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀 하이드로클로라이드)를 포함한다. 따라서, 달리 명백하게 명시되지 않는 한, 용어 "타펜타돌"은 유리 염기 뿐만 아니라 임의의 생리학적으로 허용되는 염을 의미한다. 추가로, 달리 명백하게 명시되지 않는 한, 모든 양, 함량 및 농도는 타펜타돌 유리 염기에 관련된 등가물이다.

바람직하게는, 타펜타돌의 함량은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 0.0001 내지 20.0중량%, 더욱 바람직하게는 0.001 내지 15.0중량%, 더욱 더 바람직하게는 0.005 내지 10중량%, 훨씬 더 바람직하게는 0.01 내지 5.0중량%, 가장 바람직하게는 0.05 내지 3.0중량%, 특히 0.1 내지 2.0중량%의 범위 내이다.

바람직한 양태에서, 타펜타돌의 함량은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 0.05 내지 5중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 4중량%, 더욱 더 바람직하게는 0.5 내지 3.0중량%, 훨씬 더 바람직하게는 1.0 내지 2.5중량%, 가장 바람직하게는 1.25 내지 2.25중량%, 특히 1.5 내지 2.0중량%의 범위 내이다.

또 다른 바람직한 양태에서, 타펜타돌의 함량은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 0.001 내지 2.5중량%, 더욱 바람직하게는 0.005 내지 1.0중량%, 더욱 더 바람직하게는 0.01 내지 0.75중량%, 훨씬 더 바람직하게는 0.025 내지 0.5중량%, 가장 바람직하게는 0.05 내지 0.25중량%, 특히 0.075 내지 0.15중량%의 범위 내이다. 바람직한 양태에서, 타펜타돌의 함량은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 0.01 내지 3.0중량%, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 2.8중량%, 더욱 더 바람직하게는 0.1 내지 2.6중량%, 훨씬 더 바람직하게는 0.2 내지 2.4중량%, 가장 바람직하게는 0.3 내지 2.2중량%, 특히 0.4 내지 2.0중량%의 범위 내이다.

타펜타돌의 항균 효과, 이의 보존 효과는 pH 값의 함수라는 것이 밝혀졌다. 따라서, 소정의 pH 값에서, 특정 최소 농도의 타펜타돌은 원하는 보존 효과를 달성하기 위해 이미 충분한 반면, 또 다른 pH 값에서는 또 다른 최소 농도의 타펜타돌이 동일한 보존 효과를 달성하기 위해 필요하다. 소정의 pH 값에 대한 이러한 최소 농도는 통상적인 실험에 의해 측정될 수 있다.

바람직하게는, 타펜타돌의 농도는, 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 100mg/mL 이하, 더욱 바람직하게는 75mg/mL 이하, 더욱 더 바람직하게는 50mg/mL 이하, 훨씬 더 바람직하게는 40mg/mL 이하, 가장 바람직하게는 35mg/mL 이하, 특히 30mg/mL 이하이다.

바람직하게는, 타펜타돌의 농도는, 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 0.01 내지 100mg/mL 범위 내, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 75mg/mL 범위 내, 더욱 더 바람직하게는 0.1 내지 50mg/mL 범위 내, 훨씬 더 바람직하게는 0.25 내지 30mg/mL 범위 내, 가장 바람직하게는 0.4 내지 25mg/mL 범위 내, 특히 0.5 내지 20mg/mL의 범위 내이다.

바람직한 양태에서, 타펜타돌의 농도는, 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 25mg/mL 미만, 더욱 바람직하게는 20mg/mL 미만, 더욱 더 바람직하게는 최대 19mg/mL, 훨씬 더 바람직하게는 최대 18mg/mL, 가장 바람직하게는 최대 17mg/mL, 특히 최대 16mg/mL이다.

바람직한 양태에서, 타펜타돌의 농도는, 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 17.5±6mg/mL, 더욱 바람직하게는 17.5±5mg/mL, 더욱 더 바람직하게는 17.5±4mg/mL, 훨씬 더 바람직하게는 17.5±3mg/mL, 가장 바람직하게는 17.5±2mg/mL, 특히 17.5±1mg/mL의 범위 내이다.

또 다른 바람직한 양태에서, 타펜타돌의 농도는, 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 15±6mg/mL, 더욱 바람직하게는 15±5mg/mL, 더욱 더 바람직하게는 15±4mg/mL, 훨씬 더 바람직하게는 15±3mg/mL, 가장 바람직하게는 15±2mg/mL, 특히 15±1mg/mL의 범위 내이다.

또 다른 바람직한 양태에서, 타펜타돌의 농도는, 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 12.5±6mg/mL, 더욱 바람직하게는 12.5±5mg/mL, 더욱 더 바람직하게는 12.5±4mg/mL, 훨씬 더 바람직하게는 12.5±3mg/mL, 가장 바람직하게는 12.5±2mg/mL, 특히 12.5±1mg/mL의 범위 내이다.

또 다른 바람직한 양태에서, 타펜타돌의 농도는, 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 10±6mg/mL, 더욱 바람직하게는 10±5mg/mL, 더욱 더 바람직하게는 10±4mg/mL, 훨씬 더 바람직하게는 10±3mg/mL, 가장 바람직하게는 10±2mg/mL, 특히 10±1mg/mL의 범위 내이다.

또 다른 바람직한 양태에서, 타펜타돌의 농도는, 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 5±4mg/mL, 더욱 바람직하게는 5±3mg/mL, 더욱 더 바람직하게는 5±2mg/mL, 훨씬 더 바람직하게는 5±1.5mg/mL, 가장 바람직하게는 5±1mg/mL, 특히 5±0.5mg/mL의 범위 내이다.

또 다른 바람직한 양태에서, 타펜타돌의 농도는, 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 0.01 내지 10mg/mL, 더욱 바람직하게는 0.025 내지 7.5mg/mL, 더욱 더 바람직하게는 0.05 내지 5.0mg/mL, 훨씬 더 바람직하게는 0.1 내지 3.0mg/mL, 가장 바람직하게는 0.25 내지 2.0mg/mL, 특히 0.5 내지 1.5mg/mL의 범위 내이다.

바람직한 양태에서, 타펜타돌의 함량은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 1.0±0.9mg/mL, 더욱 바람직하게는 1.0±0.8mg/mL, 더욱 더 바람직하게는 1.0±0.7mg/mL, 훨씬 더 바람직하게는 1.0±0.6mg/mL, 더욱 더 바람직하게는 1.0±0.5mg/mL, 가장 바람직하게는 1.0±0.4mg/mL, 특히 1.0±0.3mg/mL의 범위 내이다.

바람직한 양태에서, 타펜타돌의 함량은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 5.0±4.5mg/mL, 더욱 바람직하게는 5.0±4.0mg/mL, 더욱 더 바람직하게는 5.0±3.5mg/mL, 훨씬 더 바람직하게는 5.0±3.0mg/mL, 더욱 더 바람직하게는 5.0±2.5mg/mL, 가장 바람직하게는 5.0±2.0mg/mL, 특히 5.0±1.5mg/mL의 범위 내이다.

바람직한 양태에서, 타펜타돌의 함량은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 10±9mg/mL, 더욱 바람직하게는 10±8mg/mL, 더욱 더 바람직하게는 10±7mg/mL, 훨씬 더 바람직하게는 10±6mg/mL, 더욱 더 바람직하게는 10±5mg/mL, 가장 바람직하게는 10±4mg/mL, 특히 10±3mg/mL의 범위 내이다.

바람직한 양태에서, 타펜타돌의 함량은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 15±14mg/mL, 더욱 바람직하게는 15±12mg/mL, 더욱 더 바람직하게는 15±10mg/mL, 훨씬 더 바람직하게는 15±8mg/mL, 더욱 더 바람직하게는 15±6mg/mL, 가장 바람직하게는 15±4mg/mL, 특히 15±2mg/mL의 범위 내이다.

용어 "약제학적 조성물"은 사람 또는 동물에게 투여되도록 맞춰진(customized) 임의의 약제학적 제제 또는 제형을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 수용액이다.

바람직하게는, 조성물의 함수량은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 적어도 50중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 60중량%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 70중량%, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 80중량%, 가장 바람직하게는 적어도 85중량%, 특히 적어도 90중량%이다.

바람직한 양태에서, 조성물의 함수량은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 적어도 90중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 92중량%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 95중량%, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 96중량%, 가장 바람직하게는 적어도 98중량%, 특히 적어도 99중량%이다.

또 다른 바람직한 양태에서, 조성물의 함수량은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 90±9중량%, 더욱 바람직하게는 90±8중량%, 더욱 더 바람직하게는 90±7중량%, 훨씬 더 바람직하게는 90±6중량%, 가장 바람직하게는 90±5중량%, 특히 90±2.5중량%의 범위 내이다.

또 다른 바람직한 양태에서, 조성물의 함수량은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 95±4.5중량%, 더욱 바람직하게는 95±4중량%, 더욱 더 바람직하게는 95±3.5중량%, 훨씬 더 바람직하게는 95±3중량%, 가장 바람직하게는 95±2중량%, 특히 95±1중량%의 범위 내이다.

또 다른 바람직한 양태에서, 조성물의 함수량은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 98±1.9중량%, 더욱 바람직하게는 98±1.5중량%, 더욱 더 바람직하게는 98±1.25중량%, 훨씬 더 바람직하게는 98±1.0중량%, 가장 바람직하게는 98±0.75중량%, 특히 98±0.5중량%의 범위 내이다.

본 발명에 따르는 조성물은 물 이외에 추가의 용매를 함유할 수 있다.

추가의 적합한 용매는 바람직하게는 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 1,3-부탄디올 및 마크로골 300으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 모든 형태의 생리학적으로 허용되는 친수성 용매를 포함한다.

바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 조성물은 국소 투여용으로 적합하게 된다. 이와 관련하여, 국소 투여는 장애 부위와 동일하고/하거나 적어도 근처에 존재하는 부위에 조성물을 모두 투여하는 것을 포함한다. 특히, 국소 투여는 타펜타돌을 원하는 작용 부위에 직접 전달함으로써 전신 부작용을 피하려는 목적을 갖는다.

바람직하게는, 타펜타돌의 전신 농도는 준치료(sub-therapeutic) 농도로 유지시키고; 즉, 치료 동안, 타펜타돌의 전신 농도는 약물이 단지 전신 투여되는 경우 치료 효과를 나타내는데 필요한 수준에는 결코 도달하지 않는다.

또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 조성물은 전신 투여용으로 적합하게 된다. 이러한 양태에서, 조성물의 투여는 바람직하게는 타펜타돌의 전신 작용을 유도할 목적을 갖는다.

본 발명에 따르는 조성물은 바람직하게는 주입 또는 주사로 비경구 투여하기에 적합하게 된다.

각각의 주입 및 주사 용액에 대한 고품질 요건을 충족시키기 위해, 조성물은 생리학적으로 허용되는 삼투압농도(osmolarity) 및 생리학적으로 허용되는 pH를 나타내야 한다.

등장성 염화나트륨 용액(식염수)은, 예를 들면, 0.9중량%의 염화나트륨을 함유하고, 혈액의 삼투압농도에 근접한 0.308osmol/L의 삼투압농도를 나타낸다.

바람직하게는, 조성물은 적어도 0.22osmol/L, 더욱 바람직하게는 적어도 0.23osmol/L, 더욱 더 바람직하게는 적어도 0.24osmol/L, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 0.25osmol/L, 가장 바람직하게는 적어도 0.26osmol/L, 특히 적어도 0.27osmol/L의 삼투압농도를 갖는다.

바람직한 양태에서, 조성물은 최대 0.36osmol/L, 더욱 바람직하게는 최대 0.34osmol/L, 더욱 더 바람직하게는 최대 0.32osmol/L, 훨씬 더 바람직하게는 최대 0.31osmol/L, 가장 바람직하게는 최대 0.30osmol/L, 특히 최대 0.29osmol/L의 삼투압농도를 갖는다.

또 다른 바람직한 양태에서, 조성물은 0.28±0.08osmol/L, 더욱 바람직하게는 0.28±0.06osmol/L, 더욱 더 바람직하게는 0.28±0.04osmol/L, 훨씬 더 바람직하게는 0.28±0.03osmol/L, 가장 바람직하게는 0.28±0.02osmol/L, 특히 0.28±0.01osmol/L의 삼투압농도를 갖는다.

조성물의 삼투압농도는 타펜타돌 및 임의로 완충제의 함량에 좌우되고, 바람직하게는 조성물의 제조 동안 적합한 양의 염화나트륨을 첨가하여 조정된다. 기타 등장화제, 예를 들면, 만니톨 또는 소르비톨을 또한 교호로 또는 추가로 첨가할 수 있다.

바람직하게는, 본 발명에 따르는 조성물은 염화나트륨을 추가로 함유한다.

바람직하게는, 염화나트륨의 함량은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 최대 2.0중량%, 더욱 바람직하게는 최대 1.75중량%, 더욱 더 바람직하게는 최대 1.5중량%, 훨씬 더 바람직하게는 최대 1.3중량%, 가장 바람직하게는 최대 1.1중량%, 특히 최대 1.0중량%이다.

바람직하게는, 염화나트륨은, 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 0.5mg/mL 내지 25mg/mL, 더욱 바람직하게는 1.0mg/mL 내지 20mg/mL, 더욱 더 바람직하게는 2.0mg/mL 내지 15mg/mL, 가장 바람직하게는 2.5mg/mL 내지 12mg/mL, 특히 3mg/mL 내지 10mg/mL의 범위 내의 농도를 갖는다.

바람직한 양태에서, 염화나트륨은, 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 9.0±8.0mg/mL, 더욱 바람직하게는 9.0±5.0mg/mL, 더욱 더 바람직하게는 9.0±3.0mg/mL, 훨씬 더 바람직하게는 9.0±2.0mg/mL, 가장 바람직하게는 9.0±1.0mg/mL, 특히 9.0±0.5mg/mL의 범위 내의 농도를 갖는다.

또 다른 바람직한 양태에서, 염화나트륨은, 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 8.0±7.0mg/mL, 더욱 바람직하게는 8.0±5.0mg/mL, 더욱 더 바람직하게는 8.0±3.0mg/mL, 훨씬 더 바람직하게는 8.0±2.0mg/mL, 가장 바람직하게는 8.0±1.0mg/mL, 특히 8.0±0.5mg/mL의 범위 내의 농도를 갖는다.

또 다른 바람직한 양태에서, 염화나트륨은, 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 6.0±5.0mg/mL, 더욱 바람직하게는 6.0±4.0mg/mL, 더욱 더 바람직하게는 6.0±3.0mg/mL, 훨씬 더 바람직하게는 6.0±2.0mg/mL, 가장 바람직하게는 6.0±1.0mg/mL, 특히 6.0±0.5mg/mL의 범위 내의 농도를 갖는다.

또 다른 바람직한 양태에서, 염화나트륨은, 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 5.0±4.5mg/mL, 더욱 바람직하게는 5.0±4.0mg/mL, 더욱 더 바람직하게는 5.0±3.5mg/mL, 훨씬 더 바람직하게는 5.0±2.0mg/mL, 가장 바람직하게는 5.0±1.0mg/mL, 특히 5.0±0.5mg/mL의 범위 내의 농도를 갖는다.

바람직한 양태에서, 조성물은 적어도 4.00, 적어도 4.25, 적어도 4.50, 적어도 4.75, 적어도 5.00, 적어도 5.25, 또는 적어도 5.50; 더욱 바람직하게는 적어도 5.75, 더욱 더 바람직하게는 적어도 6.00, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 6.25, 더욱 더 바람직하게는 적어도 6.50, 가장 바람직하게는 적어도 6.75, 특히 적어도 7.00의 pH 값을 갖는다.

또 다른 바람직한 양태에서, 조성물은 최대 7.00, 더욱 바람직하게는 최대 6.75, 더욱 더 바람직하게는 최대 6.50, 훨씬 더 바람직하게는 최대 6.25, 더욱 더 바람직하게는 최대 6.00의 pH 값을 갖는다.

바람직하게는, 조성물은 5.4 내지 6.5, 더욱 바람직하게는 5.5 내지 6.3, 더욱 더 바람직하게는 5.4 내지 6.0의 범위 내의 pH 값을 갖는다.

바람직한 양태에서, 조성물은 5.0±1.0, 더욱 바람직하게는 5.0±0.9, 더욱 더 바람직하게는 5.0±0.8, 훨씬 더 바람직하게는 5.0±0.7, 더욱 더 바람직하게는 5.0±0.6 또는 5.0±0.5, 가장 바람직하게는 5.0±0.4 또는 5.0±0.3, 특히 5.0±0.2 또는 5.0±0.1의 범위 내의 pH 값을 갖는다.

바람직한 양태에서, 조성물은 5.5±1.0, 더욱 바람직하게는 5.5±0.9, 더욱 더 바람직하게는 5.5±0.8, 훨씬 더 바람직하게는 5.5±0.7, 더욱 더 바람직하게는 5.5±0.6 또는 5.5±0.5, 가장 바람직하게는 5.5±0.4 또는 5.5±0.3, 특히 5.5±0.2 또는 5.5±0.1의 범위 내의 pH 값을 갖는다.

바람직한 양태에서, 조성물은 5.7±0.3, 더욱 바람직하게는 5.7±0.25, 더욱 더 바람직하게는 5.7±0.2, 가장 바람직하게는 5.7±0.15, 특히 5.7±0.1의 범위 내의 pH 값을 갖는다.

바람직한 양태에서, 조성물은 6.0±0.6, 더욱 바람직하게는 6.0±0.5, 더욱 더 바람직하게는 6.0±0.4, 더욱 더 바람직하게는 6.0±0.3, 가장 바람직하게는 6.0±0.2, 특히 6.0±0.1의 범위 내의 pH 값을 갖는다.

바람직한 양태에서, 조성물은 6.5±1.0, 더욱 바람직하게는 6.5±0.9, 더욱 더 바람직하게는 6.5±0.8, 훨씬 더 바람직하게는 6.5±0.7, 더욱 더 바람직하게는 6.5±0.6 또는 6.5±0.5, 가장 바람직하게는 6.5±0.4 또는 6.5±0.3, 특히 6.5±0.2 또는 6.5±0.1의 범위 내의 pH 값을 갖는다.

바람직한 양태에서, 조성물은 7.0±1.4 또는 7.0±1.3, 더욱 바람직하게는 7.0±1.2 또는 7.0±1.1 , 더욱 더 바람직하게는 7.0+1.0 또는 7.0±0.9, 훨씬 더 바람직하게는 7.0±0.8 또는 7.0±0.7, 더욱 더 바람직하게는 7.0±0.6 또는 7.0±0.5, 가장 바람직하게는 7.0±0.4 또는 7.0±0.3, 특히 7.0±0.2 또는 7.0±0.1의 범위 내의 pH 값을 갖는다.

바람직한 양태에서, 조성물은 7.5±1.4 또는 7.5±1.3, 더욱 바람직하게는 7.5±1.2 또는 7.5±1.1 , 더욱 더 바람직하게는 7.5±1.0 또는 7.5±0.9, 훨씬 더 바람직하게는 7.5±0.8 또는 7.5±0.7, 더욱 더 바람직하게는 7.5±0.6 또는 7.5±0.5, 가장 바람직하게는 7.5±0.4 또는 7.5±0.3, 특히 7.5±0.2 또는 7.5±0.1의 범위 내의 pH 값을 갖는다.

바람직한 양태에서, 조성물은 8.0±1.4 또는 8.0±1.3, 더욱 바람직하게는 8.0±1.2 또는 8.0±1.1 , 더욱 더 바람직하게는 8.0±1.0 또는 8.0±0.9, 훨씬 더 바람직하게는 8.0±0.8 또는 8.0±0.7, 더욱 더 바람직하게는 8.0±0.6 또는 8.0±0.5, 가장 바람직하게는 8.0±0.4 또는 8.0±0.3, 특히 8.0±0.2 또는 8.0±0.1의 범위 내의 pH 값을 갖는다..

바람직한 양태에서, 조성물은 8.5±1.4 또는 8.5±1.3, 더욱 바람직하게는 8.5±1.2 또는 8.5±1.1, 더욱 더 바람직하게는 8.5±1.0 또는 8.5±0.9, 훨씬 더 바람직하게는 8.5±0.8 또는 8.5±0.7, 더욱 더 바람직하게는 8.5±0.6 또는 8.5±0.5, 가장 바람직하게는 8.5±0.4 또는 8.5±0.3, 특히 8.5±0.2 또는 8.5±0.1의 범위 내의 pH 값을 갖는다..

놀랍게도, 타펜타돌이 pH-의존적 항균 효과를 나타낸다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명에 따르는 조성물의 pH 값은 바람직하게는 타펜타돌의 항균 효과가 최대화되는 생리학적으로 허용되는 범위 내의 값으로 조정된다.

바람직하게는, 본 발명에 따르는 조성물은 완충된다, 즉, 하나 이상의 완충제 및 완충 시스템(즉, 컨주게이트 산-염기 쌍)을 각각 함유한다. 바람직한 완충 시스템은 다음 산으로부터 유도된다: 유기산, 예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 말레산, 푸마르산, 락트산, 말론산, 말산, 만델산, 시트르산, 타르트산, 석신산; 또는 무기 산, 예를 들면, 인산. 완충 시스템이 임의의 상기 산으로부터 유도되는 경우, 완충 시스템은 상기 산 및 이의 컨주게이트 염기로 구성된다. 아세트산, 시트르산, 락트산, 석신산 또는 인산으로부터 유도된 완충 시스템이 특히 바람직하다.

숙련가는 다중양성자성 산이 하나 초과의 단일 완충 시스템을 형성할 수 있다는 것을 완전히 인지한다. 예를 들면, 시트르산은 삼양자성 산이어서 컨주게이트 산-염기 쌍들인 시트르산-디하이드로겐시트레이트, 디하이드로겐시트레이트-하이드로겐시트레이트 및 하이드로겐시트레이트-시트레이트를 형성한다. 환언하면, 임의의 시트르산, 디하이드로겐시트레이트 및 하이드로겐시트레이트는 컨주게이트 염기를 갖는 완충 시스템의 산일 수 있다. 본 명세서의 목적을 위해, 표현 "완충제 및 완충 시스템 각각"은 바람직하게는 산 및 이의 컨주게이트 염기 둘다의 양을 의미한다. 추가로, 숙련가는, 완충 시스템, 예를 들면, 컨주게이트 시스템 시트르산/나트륨 디하이드로겐시트레이트가 시트르산 및 적합한 양의 수산화나트륨 또는 나트륨 시트레이트 및 적합한 양의 염산 또는 시트르산 및 나트륨 디하이드로겐시트레이트 자체를 첨가함으로써 확립될 수 있다는 것을 완전히 인지한다.

따라서, 조성물이 적합한 양의 타펜타돌을 이의 하이드로클로라이드 형태로 함유하는 경우, 완충 시스템은 나트륨 시트레이트 또는 이의 이수화물을 첨가함으로써 확립될 수 있다.

바람직하게는, 완충제 및 완충 시스템 각각, 바람직하게는 나트륨 시트레이트 또는 이의 이수화물 또는 나트륨 아세테이트의 농도를 조정하여 충분한 완충 능력을 제공한다.

바람직한 양태에서, 완충제 및 완충 시스템 각각, 바람직하게는 나트륨 시트레이트 또는 이의 이수화물 또는 나트륨 아세테이트의 함량은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 0.0001 내지 5.0중량%, 더욱 바람직하게는 0.0002 내지 2.5중량%, 더욱 더 바람직하게는 0.0005 내지 1.0중량%, 훨씬 더 바람직하게는 0.001 내지 0.5중량%, 가장 바람직하게는 0.005 내지 0.25중량%, 특히 0.01 내지 0.1중량%의 범위 내이다.

또 다른 바람직한 양태에서, 완충제 및 완충 시스템 각각, 바람직하게는 나트륨 시트레이트 또는 이의 이수화물 또는 나트륨 아세테이트의 함량은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 0.0001 내지 5.0중량%, 더욱 바람직하게는 0.0002 내지 4.0중량%, 더욱 더 바람직하게는 0.0005 내지 3.0중량%, 훨씬 더 바람직하게는 0.001 내지 2.0중량%, 가장 바람직하게는 0.005 내지 1.0중량%, 특히 0.05 내지 0.55중량%의 범위 내이다.

바람직한 양태에서, 완충제 및 완충 시스템 각각, 바람직하게는 나트륨 시트레이트 또는 이의 이수화물 또는 나트륨 아세테이트는, 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 1.0±0.6mg/mL, 더욱 바람직하게는 1.0±0.5mg/mL, 더욱 더 바람직하게는 1.0±0.4mg/mL, 더욱 더 바람직하게는 1.0±0.3mg/mL, 가장 바람직하게는 1.0±0.2mg/mL, 특히 1.0±0.1mg/mL의 범위 내의 농도를 갖는다.

또 다른 바람직한 양태에서, 완충제 및 완충 시스템 각각, 바람직하게는 나트륨 시트레이트 또는 이의 이수화물 또는 나트륨 아세테이트는, 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 0.8±0.6mg/mL, 더욱 바람직하게는 0.8±0.5mg/mL, 더욱 더 바람직하게는 0.8±0.4mg/mL, 훨씬 더 바람직하게는 0.8±0.3mg/mL, 가장 바람직하게는 0.8±0.2mg/mL, 특히 0.8±0.1mg/mL의 범위 내의 농도를 갖는다.

또 다른 바람직한 양태에서, 완충제 및 완충 시스템 각각, 바람직하게는 나트륨 시트레이트 또는 이의 이수화물 또는 나트륨 아세테이트는, 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 0.6±0.55mg/mL, 더욱 바람직하게는 0.6±0.5mg/mL, 더욱 더 바람직하게는 0.6±0.4mg/mL, 훨씬 더 바람직하게는 0.6±0.3mg/mL, 가장 바람직하게는 0.6±0.2mg/mL, 특히 0.6±0.1mg/mL의 범위 내의 농도를 갖는다.

또 다른 바람직한 양태에서, 완충제 및 완충 시스템 각각, 바람직하게는 나트륨 시트레이트 또는 이의 이수화물 또는 나트륨 아세테이트는, 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 0.5±0.45mg/mL, 더욱 바람직하게는 0.5±0.4mg/mL, 더욱 더 바람직하게는 0.5±0.35mg/mL, 훨씬 더 바람직하게는 0.5±0.3mg/mL, 가장 바람직하게는 0.5±0.25mg/mL, 특히 0.5±0.1mg/mL의 범위 내의 농도를 갖는다.

또 다른 바람직한 양태에서, 완충제 및 완충 시스템 각각, 바람직하게는 나트륨 시트레이트 또는 이의 이수화물 또는 나트륨 아세테이트는, 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 0.4±0.35mg/mL, 더욱 바람직하게는 0.4±0.3mg/mL, 더욱 더 바람직하게는 0.4±0.25mg/mL, 훨씬 더 바람직하게는 0.4±0.2mg/mL, 가장 바람직하게는 0.4±0.15mg/mL, 특히 0.4±0.1mg/mL의 범위 내의 농도를 갖는다.

또 다른 바람직한 양태에서, 완충제 및 완충 시스템 각각, 바람직하게는 나트륨 시트레이트 또는 이의 이수화물 또는 나트륨 아세테이트는, 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 0.3±0.25mg/mL, 더욱 바람직하게는 0.3±0.2mg/mL, 더욱 더 바람직하게는 0.3±0.15mg/mL, 가장 바람직하게는 0.3±0.1mg/mL, 특히 0.3±0.05mg/mL의 범위 내의 농도를 갖는다.

또 다른 바람직한 양태에서, 완충제 및 완충 시스템 각각, 바람직하게는 나트륨 시트레이트 또는 이의 이수화물 또는 나트륨 아세테이트는, 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 0.15±0.14mg/mL, 더욱 바람직하게는 0.15±0.13mg/mL, 더욱 더 바람직하게는 0.15±0.12mg/mL, 가장 바람직하게는 0.15±0.10mg/mL, 특히 0.15±0.05mg/mL의 범위 내의 농도를 갖는다.

바람직하게는, 당해 조성물은 어떠한 보존제도 함유하지 않는다. 본 명세서의 목적을 위해, "보존제"는 바람직하게는 약제학적 조성물을 미생물 분해 또는 미생물 성장으로부터 보존하기 위해 약제학적 조성물에 통상적으로 첨가되는 임의의 물질을 의미한다. 이와 관련하여, 미생물 성장은 통상적으로 필수적인 역할을 한다, 즉, 보존제는 미생물 오염을 피하려는 주요 목적을 충족시킨다. 부가적인 측면에서, 각각의 활성 성분 및 부형제에 대한 미생물의 임의의 효과를 피하는 것이, 즉, 미생물 분해를 피하는 것이 또한 바람직할 수 있다.

대표적인 보존제의 예는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 벤조산, 나트륨 벤조에이트, 벤질 알코올, 브로노폴, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로르헥시딘, 클로르부탄올, 클로로크레졸, 클로로크실레놀, 크레졸, 에틸 알코올, 글리세린, 헥세티딘, 이미드우레아, 페놀, 페녹시에탄올, 페닐에틸 알코올, 질산 페닐제2수은, 프로필렌 글리콜, 나트륨 프로피오네이트, 티메로살, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 부틸 파라벤, 이소부틸 파라벤, 벤질 파라벤, 소르브산 및 칼륨 소르베이트를 포함한다.

놀랍게도, 타펜타돌 그 자체가 보존 특성을 나타내고, 타펜타돌의 항균 활성이 조성물의 pH 값에 좌우된다는 것이 밝혀졌다.

타펜타돌의 함량이 충분히 높고, 조성물이, 이의 보존 특성에 기인하여 원하는 저장 수명 또는 사용시 안정성이 약물의 존재 자체에 의해 달성될 수 있도록 적합한 pH 값을 갖는 경우에는, 조성물 중의 보존제의 완전한 부재가 바람직하다. 이미 상기 언급된 바와 같이, 타펜타돌의 보존 특성은 pH 값의 함수이고, 따라서 하나의 pH 값에서 또 다른 보존제의 첨가가 필요할 수 있는 반면, 또 다른 pH 값에서 이는 완전히 생략될 수 있다. 바람직하게는, 이러한 상황하에, 타펜타돌의 농도는, 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 적어도 1.0mg/mL 또는 적어도 5.0mg/mL, 보다 바람직하게는 적어도 10mg/mL, 적어도 12mg/mL 또는 적어도 14mg/mL이다.

본 명세서의 목적을 위해, 저장 수명과 사용시 안정성을 구별하는 것이 바람직하다. 저장 수명은 바람직하게는 약제학적 조성물의 밀폐 용기의 저장 안정성에 대해 언급하는 것이다. 사용시 안정성은 바람직하게는 최초 사용되는 다중 투여 단위 제제를 함유하는 저장 용기에 대해 언급하는 것이다. 통상적으로, 다중 투여 단위 제제의 저장 수명은 이의 사용시 안정성보다 훨씬 더 길다.

또 다른 바람직한 양태에서, 당해 조성물은 추가로 보존제를 함유하고, 이는 바람직하게는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 벤조산, 나트륨 벤조에이트, 벤질 알코올, 브로노폴, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로르헥시딘, 클로르부탄올, 클로로크레졸, 클로로크실레놀, 크레졸, 에틸 알코올, 글리세린, 헥세티딘, 이미드우레아, 페놀, 페녹시에탄올, 페닐에틸 알코올, 질산 페닐제2수은, 프로필렌 글리콜, 나트륨 프로피오네이트, 티메로살, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 부틸 파라벤, 이소부틸 파라벤, 벤질 파라벤, 소르브산 및 칼륨 소르베이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

놀랍게도, 나트륨 벤조에이트를 함유하는 수성 타펜타돌 조성물이 파라벤을 함유하는 수성 타펜타돌 조성물과 비교하여 보다 적은 총 분해 산물을 나타낸다는 것이 밝혀졌다.

따라서, 나트륨 벤조에이트가 본 발명에 따르는 특히 바람직한 보존제이다.

바람직하게는, 보존제, 바람직하게는 벤조산 또는 이의 나트륨염의 함량은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 최대 5.0중량%, 보다 바람직하게는 최대 4.0중량%, 보다 더 바람직하게는 최대 3.0중량%, 보다 더 바람직하게는 최대 2.0중량%, 가장 바람직하게는 최대 1.0중량%, 특히 최대 0.5중량%이다. 함량은 조성물의 pH 값에 좌우될 수 있다.

바람직한 양태에서, 보존제의 함량은, 이의 저장 수명에 관련되거나, 또는 다중 투여 단위 제제의 경우에는, 임의로 이의 사용시 안정성과 관련하여 타펜타돌의 부재하에 약제학적 조성물을 충분히 보존하기 위해 유럽 약전에 따라 필요로 할 함량의 최대 90%, 보다 바람직하게는 최대 80%, 보다 더 바람직하게는 최대 70%, 보다 더 바람직하게는 최대 60%, 가장 바람직하게는 최대 50%, 특히 최대 40%이다. 유럽 약전에 따르는 충분한 보존에 대한 기준은 (a) 생존가능한 세균의 농도가 7일까지 최초 농도의 0.1% 이하까지 감소되고; (b) 각각의 시험 미생물의 농도가 28일 시험 기간의 나머지 동안 이들 지정된 수준으로 또는 그 미만으로 유지되는 경우 충족된다. 이러한 기준은 실험 단락에서 보다 구체적으로 규정된다.

바람직하게는, 본 발명에 따르는 조성물은 유럽 약전, 바람직하게는 이의 2010년판의 요건에 따르는 항균 강건성(antimicrobial robustness)을 나타낸다. 바람직하게는, 항균 강건성은 1의 log 감소, 바람직하게는 7일 후 3의 log 감소 및 28일 후 증가 없음의 요건을 만족시키는 에스. 아우레우스(S. aureus), 피에스. 아에루기노사(Ps . Aeruginosa), 에스. 종(S. spp .), 씨. 알비칸스(C. albicans) 및/또는 에이. 니거(A. niger)에 대해 달성된다. 특히 바람직한 양태에서, 항균 강건성은 14일 후 3의 log 감소 요건을 만족시키는 세균 및 14일 후 1의 log 감소의 곰팡이 및 효모에 대해 달성된다.

바람직하게는, 본 발명에 따르는 조성물은 가속화된 저장 조건하에 적어도 1개월, 보다 바람직하게는 적어도 2개월, 보다 더 바람직하게는 적어도 3개월, 보다 더 바람직하게는 적어도 4개월, 가장 바람직하게는 적어도 5개월, 특히 적어도 6개월의 저장 수명을 나타낸다. 바람직하게는, 저장 수명은 유럽 약전에 따라, 특히 실험 단락에서 기술된 바와 같이 측정된다. 가속화된 저장 조건은 바람직하게는 40±2℃/75% RH를 의미한다.

바람직하게는, 본 발명에 따르는 조성물은 주위 조건하에 적어도 6개월, 보다 바람직하게는 적어도 12개월, 보다 더 바람직하게는 적어도 15개월, 보다 더 바람직하게는 적어도 18개월, 가장 바람직하게는 적어도 21개월, 특히 적어도 24개월의 저장 수명을 나타낸다.

바람직하게는, 본 발명에 따르는 조성물은 주위 조건하에 적어도 1주, 보다 바람직하게는 적어도 2주, 보다 더 바람직하게는 적어도 3주, 보다 더 바람직하게는 적어도 4주, 가장 바람직하게는 적어도 5주, 특히 적어도 6주의 사용시 안정성을 나타내는 다중 투여 단위 제제이다.

본 발명에 따르는 조성물에 관한 특히 바람직한 양태 E¹ 내지 E⁸은 본원에서 이하 표에 요약된다:

바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 조성물은 마취제와 병용하여 투여하기에 적합하게 된다.

따라서, 본 발명의 추가의 측면은 병용물이 비경구 투여용으로 적합하게 된 수성 약제학적 조성물인지 및/또는 이것이 적어도 5.4의 pH 값을 갖는지 여부에 관계없이, 성분으로서 (a) 타펜타돌 및 (b) 마취제, 바람직하게는 리도카인을 포함하는 병용물에 관한 것이다. 그러나, 바람직하게는, 병용물은 비경구 투여용으로 적합하게 되고/되거나 적어도 5.4의 pH 값을 갖는 수성 약제학적 조성물이다.

(a) 타펜타돌 및 (b) 리도카인 또는 이의 유도체를 포함하는 병용물이 진통 효과를 나타낸다는 것이 밝혀졌다. 이들 성분들이, 환자에게 투여 후 상승 효과가 관찰되는 중량비로 병용물에 존재하는 경우, 총 투여량은 원하지 않는 부작용이 보다 적게 발생하도록 낮출 수 있다.

본 발명의 병용물의 일부로서 두 성분 (a) 및 (b)는 이들의 통상적인 1일 투여량으로 투여될 수 있다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명의 병용물은 성분 (a) 및 (b)를 본질적으로 동일효과적(equieffective) 비로 함유할 수 있다.

본 발명의 병용물의 추가의 양태에서, 성분 (a) 및 (b)는, 생성된 조성물이 환자에게 투여시 상승 효과를 발휘하는 중량비로 존재한다. 적합한 중량비를 당해 기술 분야의 숙련가에게 익히 공지된 방법, 예를 들면, 란달-셀리토 시험(Randall-Selitto test)을 통해 결정할 수 있다.

두 성분 (a) 및 (b)는 또한 동일효과적 비로부터 벗어난 비로 본 발명의 병용물에 존재할 수도 있다. 예를 들면, 성분들 각각은 동일효과적 양의 1/5 내지 동일효과적 양의 5배, 바람직하게는 동일효과적 양의 1/4 내지 4배, 더욱 바람직하게는 1/3 내지 3배, 훨씬 더 바람직하게는 1/2 내지 2배의 범위로 존재할 수 있다.

또 다른 양태에서, 성분 (a) 및 (b)는 통증, 예를 들면, 당뇨병성 신경병증성 통증, 암 통증, 수술기주위(perioperative) 통증 및/또는 수술 후 통증을 치료하기 위해 특정 투여 계획으로 투여될 수 있다. 성분 (a) 및 (b)는 각각의 경우에 동일하거나 상이한 투여 경로를 통해 동시에 또는 서로 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 성분 (a) 및 (b)가 포유동물에게 동시에 또는 순차적으로 투여됨을 특징으로 하는, 통증, 예를 들면, 당뇨병성 신경병증성 통증, 암 통증, 수술기주위 통증 및/또는 수술 후 통증을 치료하는 방법이고, 여기서 성분 (a)는 성분 (b) 전 또는 후에 투여될 수 있고, 성분 (a) 또는 (b)는 동일하거나 상이한 투여 경로를 통해 포유동물에게 투여된다. 적합한 투여 경로는 정맥내, 복강내, 경피, 경막내, 근육내, 비내, 경점막, 피하 또는 직장 투여를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 병용물은 독물학적으로 안전하고, 따라서 포유동물, 특히 유아, 어린이 및 어른을 포함하는 사람의 치료용으로 적합하다.

바람직하게는, 마취제는 디에틸 에테르, 비닐 에테르, 할로탄, 클로로포름, 메톡시플루란, 엔플루란, 트리클로로에틸렌, 이소플루란, 데스플루란, 세보플루란, 메토헥시탈, 헥소바르비탈, 티오펜탈, 나르코바르비탈, 펜타닐, 알펜타닐, 수펜타닐, 페노페리딘, 아닐레리딘, 레미펜타닐, 드로페리돌, 케타민, 프로파니디드, 알팍살론, 에토미데이트, 프로포폴, 하이드록시부티르산, 아산화질소, 에스케타민, 메타부트에타민, 프로카인, 테트라카인, 클로로프로카인, 벤조카인, 부피바카인, 리도카인, 메피바카인, 프릴로카인, 부타닐리카인, 신초카인, 에티도카인, 아르티카인, 로피바카인, 레보부피바카인, 코카인, 에틸 클로라이드, 디클로닌, 페놀 및 캡사이신으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

바람직한 양태에서, 마취제는 리도카인, 메피바카인, 프릴로카인, 아르티카인, 부피바카인, 로피바카인, 에티도카인, 디클로닌, 프로카인, 벤조카인, 2-클로로프로카인, 테트라카인 및 포르모카인으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 국소 마취제이다. 리도카인이 특히 바람직하다.

바람직하게는, 마취제의 투여량에 대한 타펜타돌의 투여량은 100:1 내지 1:100, 더욱 바람직하게는 80:1 내지 1:80, 더욱 더 바람직하게는 60:1 내지 1:60, 훨씬 더 바람직하게는 40:1 내지 1:40, 가장 바람직하게는 20:1 내지 1:20, 특히 10:1 내지 1:10의 범위 내이다.

바람직한 양태에서, 마취제의 투여량에 대한 타펜타돌의 투여량은 100±80:1, 더욱 바람직하게는 100±60:1, 더욱 더 바람직하게는 100±40:1, 훨씬 더 바람직하게는 100±30:1, 가장 바람직하게는 100±20:1, 특히 100±10:1의 범위 내이다.

또 다른 바람직한 양태에서, 마취제의 투여량에 대한 타펜타돌의 투여량은 75±60:1, 더욱 바람직하게는 75±50:1, 더욱 더 바람직하게는 75±40:1, 훨씬 더 바람직하게는 75±30:1, 가장 바람직하게는 75±20:1, 특히 75±10:1의 범위 내이다.

또 다른 바람직한 양태에서, 마취제의 투여량에 대한 타펜타돌의 투여량은 50±40:1, 더욱 바람직하게는 50±30:1, 더욱 더 바람직하게는 50±25:1, 훨씬 더 바람직하게는 50±20:1, 가장 바람직하게는 50±15:1, 특히 50±10:1의 범위 내이다.

또 다른 바람직한 양태에서, 마취제의 투여량에 대한 타펜타돌의 투여량은 25±20:1, 더욱 바람직하게는 25±15:1, 더욱 더 바람직하게는 25±12.5:1, 훨씬 더 바람직하게는 25±10:1, 가장 바람직하게는 25±7.5:1, 특히 25±5:1의 범위 내이다.

바람직한 양태에서, 타펜타돌의 투여량에 대한 마취제의 투여량은 100±80:1, 더욱 바람직하게는 100±60:1, 더욱 더 바람직하게는 100±40:1, 훨씬 더 바람직하게는 100±30:1, 가장 바람직하게는 100±20:1, 특히 100±10:1의 범위 내이다.

또 다른 바람직한 양태에서, 타펜타돌의 투여량에 대한 마취제의 투여량은 75±60:1, 더욱 바람직하게는 75±50:1, 더욱 더 바람직하게는 75±40:1, 훨씬 더 바람직하게는 75±30:1, 가장 바람직하게는 75±20:1, 특히 75±10:1의 범위 내이다.

또 다른 바람직한 양태에서, 타펜타돌의 투여량에 대한 마취제의 투여량은 50±40:1, 더욱 바람직하게는 50±30:1, 더욱 더 바람직하게는 50±25:1, 훨씬 더 바람직하게는 50±20:1, 가장 바람직하게는 50±15:1, 특히 50±10:1의 범위 내이다.

또 다른 바람직한 양태에서, 타펜타돌의 투여량에 대한 마취제의 투여량은 25±20:1, 더욱 바람직하게는 25±15:1, 더욱 더 바람직하게는 25±12.5:1, 훨씬 더 바람직하게는 25±10:1, 가장 바람직하게는 25±7.5:1, 특히 25±5:1의 범위 내이다.

바람직한 양태에서, 마취제의 투여량에 대한 타펜타돌의 투여량은 25:1 내지 1:25, 더욱 바람직하게는 10:1 내지 1:20, 더욱 더 바람직하게는 5:1 내지 1:15, 훨씬 더 바람직하게는 1:1 내지 1:10, 가장 바람직하게는 1:2 내지 1:8, 특히 1:3 내지 1:6의 범위 내이다.

바람직한 양태에서, 마취제 및 타펜타돌은 단일 조성물(본 명세서의 목적을 위해, 또한 "병용되는 조성물"로서 칭명된다)에 함유된다.

또 다른 바람직한 양태에서, 마취제 및 타펜타돌은 2개의 별도의 약제학적 조성물에 함유된다. 본 명세서의 목적을 위해, 이러한 별도의 약제학적 조성물은 또한 "제1 조성물"(성분 (a), 즉, 타펜타돌을 함유한다) 및 "제2 조성물"(성분 (b), 즉, 마취제를 함유한다)로서 칭명된다.

바람직하게는, 병용되는 조성물 및 제1 조성물은 각각 본 발명에 따르는 수성 약제학적 조성물을 함유하고, 즉, 본 발명에 따르는 조성물과 관련하여 상기 기술된 모든 바람직한 양태들을 또한 병용되는 조성물 뿐만 아니라 제1 조성물 각각에 적용한다.

달리 명백하게 기술되지 않는 한, 이후 언급되는 일반적 용어 "조성물" 및 "약제학적 조성물"은 각각 타펜타돌을 함유하는 조성물, 즉, 수성 약제학적 조성물, 병용되는 조성물 뿐만 아니라 제1 조성물 각각을 나타내는 모든 양태들을 나타낸다.

바람직한 양태에서, 마취제는 바람직하게는 비경구 투여용으로 적합하게 된 제2의 별도 조성물에 함유된다.

본 발명에 따르는 제1 조성물은 본 발명에 따르는 제2 조성물 이전에, 이와 동시에 및/또는 이에 후속적으로 투여될 수 있다. 또한, 제1 및 제2 조성물을 아단위로 나누고, 일부 아단위를 다른 아단위 이전, 이와 동시에 및/또는 이에 후속적으로 투여할 수 있다. 예를 들면, 제1 조성물은 2개의 아단위로 나눌 수 있고, 제1 아단위를 처음에 투여한다. 이후, 제2 조성물을 투여한다. 이어서, 제1 조성물의 제2 아단위를 제2 조성물과 동시에 또는 이에 후속적으로 투여할 수 있다.

본 발명은 또한 본 발명에 따르는 병용되는 조성물의 투여를 본 발명에 따르는 제1 및/또는 제2 약제학적 조성물 각각의 투여 이전, 이와 동시에 및/또는 이에 후속적으로 조합하는 투여 계획을 포함한다.

투여 순서와 관계없이, 둘다, 즉, 제1 및 제2 약제학적 조성물의 투여 사이의 기간의 길이는 바람직하게는 최대 60분, 보다 바람직하게는 최대 45분, 더욱 바람직하게는 최대 30분, 더욱 더 바람직하게는 최대 15분, 가장 바람직하게는 최대 10분, 특히 최대 5분이다.

바람직한 양태에서, 타펜타돌을 포함하는 제1 조성물 및 마취제를 포함하는 제2의 개별 조성물은 키트에 함유된다.

바람직하게는, 제1 조성물 및 제2 조성물은 둘다 주사 용액 또는 주입 용액이다.

본 발명의 추가의 측면은 본 발명에 따르는 약제학적 조성물, 바람직하게는 수성 약제학적 조성물, 병용되는 조성물 또는 본 발명에 따르는 제1 조성물을 포함하는 약제학적 투여형에 관한 것이다. 본 발명에 따르는 조성물과 관련하여 상기 기술된 모든 바람직한 양태들을 또한 본 발명에 따르는 투여형에 적용한다.

바람직하게는, 투여형은 주사 용액, 주사 현탁액, 주입 용액, 주입 현탁액 및 데포 제형(depot formulation), 예를 들면, 데포 주사 용액, 데포 주사 현탁액, 임플란트 및 주입 펌프로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

경구 투여형과 비교하여, 비경구 투여형은, 특히 환자가 어리거나 삼키는데 문제를 갖는 경우 다수의 이점을 갖는다. 이들은, 예를 들면, 환자의 체중에 따라 정확하게 투여될 수 있고, 이는 특히 소아 환자에게 중요할 수 있다. 추가로, 이들은 연장된 시간에 걸쳐(예를 들면, 24시간), 예를 들면, 주입 펌프에 의해 연속적으로 주입시켜 투여될 수 있다.

바람직한 양태에서, 투여형은 다중 투여 단위 형태이고, 즉, 바람직하게는 주사에 의해 하나 초과의 단일 투여로 맞춰진다.

본 명세서의 목적을 위해, "다중 투여되는"은 바람직하게는 투여형이 하나 초과의 단일 투여 단위를 포함함을 의미한다.

예를 들면, 투여형이 다중 투여되는 주사 용액인 경우, 이의 총 용적은 통상적으로 한번에 투여되는 용적을 초과한다. 대신, 다중 투여되는 주사 용액은 통상적으로 수일을 포함하는 치료 간격으로 투여되는 다수의 투여 단위로 분할되도록 맞춰진다. 개별 투여 단위는 바람직하게는 주사기에 의해 다중 투여 단위로부터 분리될 수 있다. 본 발명에 따르는 다중 투여형의 통상적인 예는 격막으로 밀봉된 임의로 살균된 유리 용기이다. 상기 유리 용기는 환자에게 즉시 투여되도록 의도된 개별 투여 단위의 개별 용적을 충분히 초과하는 약제학적 병용물의 용적을 함유한다. 예를 들면, 저장 용기에 함유된 다중 투여되는 투여형이 총 250mL 용적을 갖고, 소정의 투여 단위가 1일 1회 25mL인 경우, 치료 간격 1일째에, 환자는 25mL를 복용하여 저장 용기에 225mL가 잔류하고; 치료 간격 2일째에, 환자는 또 다른 25mL를 복용하여 저장 용기에 200mL가 잔류하고; 10일째에 전량을 환자가 복용할 때까지 계속 진행한다.

바람직하게는, 다중 투여 단위 형태는 적어도 2, 더욱 바람직하게는 적어도 3, 더욱 더 바람직하게는 적어도 5, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 10, 가장 바람직하게는 적어도 12, 특히 적어도 15개의 개별 투여 단위를 함유한다.

바람직하게는, 개별 투여 단위는 0.25mL 내지 3.0mL, 더욱 바람직하게는 0.5mL 내지 2.75mL, 더욱 더 바람직하게는 0.75mL 내지 2.5mL, 가장 바람직하게는 1.0mL 내지 2.0mL의 용적을 갖는다.

바람직한 양태에서, 개별 투여 단위는 1.0±0.9mL, 더욱 바람직하게는 1.0±0.75mL, 더욱 더 바람직하게는 1.0±0.5mL, 훨씬 더 바람직하게는 1.0±0.4mL, 더욱 더 바람직하게는 1.0±0.2mL, 가장 바람직하게는 1.0±0.15mL, 특히 1.0±0.1mL의 용적을 갖는다.

바람직한 양태에서, 개별 투여 단위는 2.0±0.9mL, 더욱 바람직하게는 2.0±0.75mL, 더욱 더 바람직하게는 2.0±0.5mL, 훨씬 더 바람직하게는 2.0±0.4mL, 더욱 더 바람직하게는 2.0±0.2mL, 가장 바람직하게는 2.0±0.15mL, 특히 2.0±0.1mL의 용적을 갖는다.

개별 투여 단위는 임의로 규칙적인 시간 간격으로, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 또는 훨씬 더 빈번하게 투여될 수 있다.

다중 투여 단위 형태는 또한 바람직하게는 주입에 의해 연속 투여하도록 맞춰질 수도 있다. 바람직하게는, 투여형은 적어도 30분 또는 45분, 더욱 바람직하게는 적어도 1시간 또는 2시간, 더욱 더 바람직하게는 적어도 3시간 또는 4시간, 더욱 더 바람직하게는 적어도 6시간 또는 8시간, 가장 바람직하게는 적어도 10시간, 특히 적어도 12시간 동안 연속 투여에 적합하게 된다.

또 다른 바람직한 양태에서, 투여형은 그 자체로(단일 투여 단위 형태) 투여되는 단일 개별 투여 단위를 제공한다.

타펜타돌은 치료학적 유효량으로 투여된다. 치료학적 유효량을 구성하는 양은 치료될 상태, 상기 상태의 중증도 및 치료될 환자에 따라 변한다.

개별 투여 단위에 함유된 타펜타돌의 양은 바람직하게는 10mg 내지 250mg의 범위 내, 더욱 바람직하게는 15mg 내지 200mg의 범위 내, 더욱 더 바람직하게는 20mg 내지 150mg의 범위 내, 훨씬 더 바람직하게는 30mg 내지 130mg의 범위 내, 가장 바람직하게는 40mg 내지 115mg의 범위 내, 특히 50mg 내지 100mg의 범위 내이다.

바람직하게는, 타펜타돌의 1일 용량은 최대 250mg, 더욱 바람직하게는 최대 225mg, 훨씬 더 바람직하게는 최대 200mg, 더욱 더 바람직하게는 최대 175mg, 특히 최대 150mg이다.

바람직하게는, 타펜타돌의 1일 용량은 적어도 15mg, 더욱 바람직하게는 적어도 20mg, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 25mg, 더욱 더 바람직하게는 적어도 30mg, 가장 바람직하게는 적어도 30mg, 특히 적어도 40mg이다.

바람직한 양태에서, 투여형은 주입 용액 또는 주입 현탁액이다.

또 다른 바람직한 양태에서, 투여형은 주사 용액 또는 주사 현탁액이고, 이는 바람직하게는 단일 투여 단위 형태 또는 다중 투여 단위 형태이다. 다중 투여 단위 주사 용액은 바람직하게는 주사 바이알에 함유되는 반면, 단일 투여 단위 형태는 바람직하게는 1회용 주사기에 함유된다.

또 다른 바람직한 양태에서, 투여형은 이식가능한 장치, 예를 들면, 이식가능한 주입 펌프이다.

바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 투여형은 데포 제형(지연 제형)이다.

바람직하게는, 데포 제형은 바람직하게는 근육내 또는 피하 투여용으로 맞춰진 주입 용액 또는 주입 현탁액이다.

바람직하게는, 데포 제형은 추가로 점도 증강 부형제, 예를 들면, 메틸셀룰로스, 젤라틴, 및 바람직하게는 분자량이 최대 40,000g/mol인 폴리비돈(폴리비닐피롤리돈)을 함유한다. 적합한 형태 및 적합한 양의 점도 증강 부형제를 선택함으로써, 데포 제형의 데포 효과에 영향을 미칠 수 있다.

바람직하게는, 데포 제형은 약물을 적어도 12시간 또는 14시간, 더욱 바람직하게는 적어도 16시간 또는 18시간, 더욱 더 바람직하게는 적어도 20시간, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 24시간, 가장 바람직하게는 적어도 36시간, 특히 적어도 48시간의 시간에 걸쳐 방출시킬 수 있다.

데포 제형은 바람직하게는 수술 후 통증 치료에 사용하기 위해 투여된다.

바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 투여형은 소아 환자에게 투여하기에 적합하게 된다. 본 명세서의 목적을 위해, 소아 환자는 바람직하게는 미숙아, 유아, 어린이 및 청소년을 포함한다.

바람직하게는, 소아 환자의 나이 상한치는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16 또는 17세이다.

바람직하게는, 소아 환자의 체중 하한치는 30kg 또는 25kg, 더욱 바람직하게는 20kg 또는 15kg, 더욱 더 바람직하게는 10kg 또는 7.5kg, 훨씬 더 바람직하게는 5kg 또는 3kg, 가장 바람직하게는 2kg 또는 1kg, 특히 500g이다.

바람직한 양태에서, 투여형은 체중 10 내지 15kg, 16 내지 20kg, 21 내지 25kg, 26 내지 30kg, 31 내지 35kg, 36 내지 40kg 및/또는 41 내지 45kg의 어린이에게 투여하기에 적합하게 된다.

또 다른 바람직한 양태에서, 투여형은 체중 0.5kg 미만, 0.6kg 내지 0.9kg, 1.0kg 내지 1.9kg, 2.0kg 내지 2.9kg, 3.0kg 내지 3.9kg, 4.0kg 내지 4.9kg, 5.0kg 내지 5.9kg, 6.0kg 내지 8.0kg 및/또는 8.1kg 내지 9.9kg의 유아 또는 어린이에게 투여하기에 적합하게 된다.

이와 관련하여, 타펜타돌의 놀라운 보존 특성이 훨씬 더 유리한데, 이는 약물 승인 당국이 소아 환자의 약제 중에 보존제의 존재에 대해 더 엄격한 표준을 설정하기 때문이다. 추가로, 타펜타돌이 심각한 질환으로 고통받는 환자의 통증을 치료하는데, 예를 들면, 암 통증을 치료하는데 적합하기 때문에, 소아 환자를 포함하는 상기 환자는 통상적으로 심각한 부작용을 갖는 기타 약제, 예를 들면, 화학요법제와 동시에 치료된다. 이러한 상황하에, 이러한 소아 환자를, 피할 수 있다면, 보존제에 노출시키지 않는 것이 훨씬 더 바람직하다.

이와 관련하여, 국소 또는 국부 치료가 특히 유리한데, 이는 타펜타돌의 전신 농도를 준치료 수준으로 유지시킬 수 있고, 전체 유기체를 괴롭히는 전신 부작용을 피할 수 있기 때문이다. 약물의 전신 농도를 낮은 수준으로 유지시키는 것은 소아 환자 치료에서 특히 결정적이다.

본 발명의 추가의 측면은, 타펜타돌과 병용되는, 바람직하게는 상기 기술된 또는 이후 기술되는 수성 약제학적 조성물과 병용되는 상기 정의된 또는 이후 정의되는 마취제를 포함하는 투여형에 관한 것이다.

바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 투여형은 본 발명에 따르는 수성 약제학적 조성물을 포함한다.

바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 투여형은 본 발명에 따르는 병용되는 약제학적 조성물을 포함한다. 이 양태에서, 병용되는 약제학적 조성물은 바람직하게는 본 발명에 따르는 수성 약제학적 조성물을 포함한다.

바람직하게는, 본 발명에 따르는 수성 약제학적 조성물, 본 발명에 따르는 병용물 및 본 발명에 따르는 투여형은 각각 통증 치료에 사용한다. 통증은 만성 통증 또는 급성 통증일 수 있다.

바람직하게는, 통증은 염증성 통증, 신경병증성 통증, 내장 통증, 분만 통증, 암 통증, 수술기주위 통증 및 수술 후 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

바람직한 양태에서, 통증은 암 통증, 바람직하게는 말초 신경 상의 암의 직접적인 결과로서 또는 화학요법, 수술 또는 방사선 손상의 부작용으로서 신경병증성 통증을 포함하는 암에 의해 유도된 신경병증성 통증이다.

또 다른 바람직한 양태에서, 통증은 진성 당뇨병과 관련된 신경병증성 통증(당뇨병성 다발신경병증)이다.

또 다른 바람직한 양태에서, 통증은 건막류절제술 통증을 포함하는 수술기주위 또는 수술 후(외과수술 후) 통증이다.

또 다른 바람직한 양태에서, 통증은 분만 통증이다.

또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 수성 약제학적 조성물, 본 발명에 따르는 병용물 및 본 발명에 따르는 투여형은 각각 응급 통증 관리에 사용하기 위한 것이다.

또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 수성 약제학적 조성물, 본 발명에 따르는 병용물 및 본 발명에 따르는 투여형은 각각 신생아의 급성 통증의 치료에 사용하기 위한 것이다. 바람직하게는, 신생아는 하한치 2.500g, 더욱 바람직하게는 하한치 2.000g, 더욱 더 바람직하게는 하한치 1.500g, 더욱 바람직하게는 하한치 1.000g, 가장 바람직하게는 하한치 750g, 특히 하한치 500g의 체중을 가질 수 있다.

본 발명에 따르는 수성 조성물 및 본 발명에 따르는 수성 조성물을 함유하는 투여형은 각각 타펜타돌의 비경구 투여용으로 적합하게 된다.

투여는 주입 또는 주사로 진행할 수 있다.

주입 용액 또는 현탁액은 연속적으로, 간헐적으로 투여될 수 있거나 환자 조절될 수 있다. 투여를 위해, 주입 장치, 예를 들면, 이식가능한 주입 펌프, 비-이식가능한 주입 펌프 및 척추 펌프가 사용될 수 있다.

타펜타돌의 투여는 근육내, 정맥내, 피하, 경막외, 경막내, 척수강내(intraspinally) 및/또는 뇌실내로 진행할 수 있다.

바람직한 양태에서, 투여는 바람직하게는 주입에 의해 척수강내, 경막내 또는 경막외로 진행한다. 척수강내 투여가 수술기주위 통증, 수술 후 통증, 분만 통증 및 암 통증으로부터 선택된 통증을 치료하는데 특히 적합하다. 척수강내 투여의 투여량은 환자에 의해 또는 적합한 일정하거나 간헐적인 주입 속도의 선택에 의해 주입 펌프로 조절될 수 있다.

또 다른 바람직한 양태에서, 투여는 근육내, 정맥내 또는 피하로 진행한다. 이러한 투여 형태가 말단 사지에서 통증의 국소 또는 국부 치료용으로 특히 바람직하다.

데포 제형은 바람직하게는 근육내 또는 피하로 투여된다.

또 다른 바람직한 양태에서, 투여는 경막내 및/또는 뇌실내로 진행한다. 이러한 투여 형태는 암 또는 진성 당뇨병과 관련된 신경병증성 통증을 포함하는 신경병증성 통증의 치료용으로 특히 바람직하다.

바람직한 양태에서, 타펜타돌의 투여는 뇌실내 투여 및 경막내 투여의 조합을 통해 진행한다.

바람직하게는, 경막내 투여의 투여량은 뇌실내 투여의 투여량을 초과한다.

바람직한 양태에서, 경막내 투여에서 타펜타돌의 투여량과 뇌실내 투여에서 타펜타돌의 투여량 사이의 비는 적어도 1:1, 더욱 바람직하게는 적어도 1.1:1, 더욱 더 바람직하게는 적어도 1.2:1, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 1.4:1, 가장 바람직하게는 적어도 1.6:1, 특히 적어도 1.8:1이다.

바람직하게는, 조합된 뇌실내 및 경막내 투여는 통증 치료에 상승 효과를 나타낸다.

숙련가는 상기 조합된 투여가 통증 치료에 상승 효과를 나타내는지의 여부를 평가하는 방법을 완전히 안다. 예를 들면, 숙련가는 단일 경막내 투여, 단일 뇌실내 투여 및 조합된 투여에 대한 ED 50 값을 측정할 수 있고, 조합된 투여의 ED 50 값을 이론적인 상가 ED 50 값과 비교할 수 있다. 이 측정 방법에 대한 추가의 상세한 설명은 실험 단락에 함유된다.

바람직하게는, 본 발명에 따르는 타펜타돌을 함유하는 조성물의 효능은 각각 모르핀 또는 옥시코돈 동일 투여량을 함유하는 비교가능한 조성물의 효능보다 더 높다.

바람직한 양태에서, 통증, 바람직하게는 신경병증성 통증은 타펜타돌 대신 동일 투여량의 옥시코돈을 함유하는 비교가능한 조성물의 투여 후보다 본 발명에 따르는 타펜타돌을 함유하는 조성물의 투여 후에 더 신속하게 경감된다.

바람직하게는, 통증이 효율적으로 경감될 때까지의 시간은 적어도 5%, 더욱 바람직하게는 적어도 10%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 15%, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 20%, 가장 바람직하게는 적어도 25%만큼 감소된다.

바람직한 양태에서, 통증, 바람직하게는 신경병증성 통증은 타펜타돌 대신 동일 투여량의 모르핀을 함유하는 비교가능한 조성물의 투여 후보다 본 발명에 따르는 타펜타돌을 함유하는 조성물의 투여 후에 더 신속하게 경감된다.

본 발명의 추가의 측면은 비경구 투여용으로 적합하게 된, 상기 기술된 본 발명에 따르는 수성 약제학적 조성물 또는 상기 기술된 본 발명에 따르는 수성 약제학적 조성물을 함유하는 약제학적 투여형을 제조하기 위한 타펜타돌의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 측면은 상기 기술된 본 발명에 따르는 수성 약제학적 조성물 또는 상기 기술된 본 발명에 따르는 수성 약제학적 조성물을 함유하는 약제학적 투여형을 이를 필요로 하는 대상체에게 비경구 투여함을 포함하는 통증 치료 방법에 관한 것이다.

다음 실시예는 본 발명을 추가로 예시하지만, 이의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.

실시예 1:

a) 타펜타돌 HCl 용액은 20g의 타펜타돌 HCl을 1L 주사용수에 용해시키고, 염화나트륨을 첨가하여 등장성 조건으로 조정하여 제조되었다. 당해 용액은 5.4 미만의 pH 값을 가졌다. 따라서, 타펜타돌 HCl은 물에 용해될 때 약산성 특성을 갖는다.

b) 15mg/mL의 유리 타펜타돌 염기를 함유하는 타펜타돌 HCl 주사 용액을 다음 표에 따라 제형화했다.

제형을 스타필로코커스 아우레우스(Staph, aureus), 슈도모나스 아에루기노사(Ps. aerouginosa), 아스페르길러스 니거(Asp. niger) 및 칸디다 알비칸스로 스파이킹하였고, 이들의 항균 보존 효능을 유럽 약전에 의해 권장된 시험 "항균 보존 효능"에 따라 평가했다.

유럽 약전에 따르는 비경구 제제에 대한 시험 허용 기준은 표 2에 제시된다.

기준 A는 달성될 권장 효능을 나타낸다. 예를 들면, 기준 A가 증가된 유해 반응의 위험 때문에 달성될 수 없는 정당화된 경우에, 기준 B가 충족되어야 한다.

"항균 보존 효능" 시험은 아스페르길러스 니거가 기타 3개의 시험된 세균/진균과 비교하여 타펜타돌에 대해 더 내성인 것처럼 보인다는 것을 나타냈다. 유럽 약전 시험 기준 A는 불합격했지만, 기준 B는 합격했다.

실시예 2:

이어서, 다발신경병증성 통증에 대한 본 발명의 조성물의 효과를 다음과 같이 연구했다:

당뇨병성 통각과민은 스트렙토조토신을 함유하는 시트레이트 완충 용액의 단일 복강내 주사(투여량: 200mg/kg; 제1 주사 용액)로 웅성 C57/BL/6 마우스에서 유도했다. 1-2주 후, 타펜타돌 또는 비히클을 함유하는 5μL의 제2 주사 용액을 경막내로 주사했고, 비히클을 함유하는 5㎕의 제3 주사액을 뇌실내로 주사했고, 마우스를 50℃에서 유지된 열판에 놓고, 외상방어성(nocifensive) 반응(뒷다리 핥기/떨림, 생식기 핥기, 점프)의 수를 기록했다. 컷-오프 시간은 2분으로 설정했다.

열 통각과민 역치(철회 잠복기(withdrawal latency))는 주사 직후(15분, 30분, 45분 및 60분 후) 짧은 시간 간격으로 측정했다. 그룹 크기는 10마리였다. 시험된 약제학적 조성물의 항통각과민 활성은 최대 가능 효과의 백분율(%MPE)로서 표현된다.

상기 시험에 의해, 본 발명에 따르는 조성물의 항통각과민 활성을 3개의 상이한 투여량(0.316㎍, 1.00㎍ 및 3.16㎍)에 대해 연구했다. 비교를 위해, 두 개의 비교 실험을 또한 수행했다.

상이한 조건은 다음 표에 요약된다:

항통각과민 활성에 관한 결과는 도 1에 도시된다. 각각의 실험에 대한 절대 철회 수는 도 2에 도시된다.

도 1 및 2로부터, 타펜타돌이 당뇨병성 열 통각과민의 용량-의존적 억제를 나타낸다는 것이 명백해진다. 15분 후 열 통각과민 역치 값을 사용하여, 경막내 투여에 대한 ED-50 값은 0.42(0.26-0.58)mg/동물인 것으로 계산되었다.

실시예 3:

제2 주사 용액을 뇌실내로 주사하고, 비히클을 함유하는 제3 주사 용액을 경막내로 주사하는 변동을 제외하고는, 실시예 2에 따라, 다발신경병증성 통증에 대한 본 발명의 조성물의 효과를 다음 주사 용액을 사용하여 연구했다:

항통각과민 활성에 관한 결과는 도 3에 도시된다. 각각의 실험에 대한 절대 철회 수는 도 4에 도시된다.

도 3 및 4로부터, 타펜타돌이 당뇨병성 열 통각과민의 용량-의존적 억제를 나타낸다는 것이 명백해진다. 15분 후 열 통각과민 역치 값을 사용하여, 뇌실내 투여에 대한 ED-50 값은 0.18(0.14-0.22)mg/동물인 것으로 계산되었다.

실시예 4:

타펜타돌 또는 비히클을 함유하는 두 주사 용액을, 하나는 경막내(2. 주사 용액) 및 또 하나는 뇌실내(3. 주사 용액)로 동시에 투여하는 변형을 제외하고는, 실시예 1에 따라, 다발신경병증성 통증에 대한 본 발명의 조성물의 효과를 연구했다. 다음 주사 용액을 사용했다:

항통각과민 활성에 관한 결과는 도 5에 도시된다. 각각의 실험에 대한 절대 철회 수는 도 6에 도시된다.

도 5 및 6으로부터, 타펜타돌이 당뇨병성 열 통각과민의 용량-의존적 억제를 나타낸다는 것이 명백해진다. 15분 후 열 통각과민 역치 값을 사용하여, 경막내 투여와 뇌실내 투여의 조합에 대한 ED-50 값은 0.053(0.032-0.074)mg/동물인 것으로 계산되었다.

도 7에서, 조합된 경막내 및 뇌실내 투여의 계산된 ED 50 값을 경막내 투여 및 뇌실내 투여의 ED50 값을 기준으로 하여 계산된 이론적 상가 효과와 비교한다. 경막내 투여 및 뇌실내 투여의 조합이 상승적으로 양호하다(p < 0.001)는 것이 명백해진다.

실시예 5:

약리학적 방법:

본 발명의 약제학적 조성물의 초-상가 효과(상승 효과)를 유도하는 성분 (a) 및 (b)의 중량비는 문헌(참조: Arch. Int. Pharmacodyn., 1957, 111: 409 내지 419]에 기술된 란달 및 셀리토의 발 압력 시험을 통해 측정할 수 있고, 이는 염증성 통증에 대한 모델이다. 문헌의 각각의 부분은 인용에 의해 본원에 포함되고, 본 개시내용의 일부를 형성한다.

따라서, 본 발명의 약제학적 조성물의 초-상가 효과(상승 효과)를 유도하는 성분 (a) 및 (b)의 중량비는 급성 통증 모델(A) 및 만성 통증 모델(B)로 측정되었다.

A) 래트에서 카라기난 유도된 급성 염증성 통증(발 압력 시험)

급성 염증은 0.1mL 카라기난 용액(증류수 중 0.5%)을 래트의 우측 뒷발의 바닥 표면에 피하 주사하여 유도했다. 기계적 통각 역치는 통각계(Algesiometer)(Ugo Basile, Italy)를 사용하여 측정했다. 상기 장치는 경시적으로 선형 증가하는 기계적 힘을 생성한다. 힘은 둥근 끝 부분(3mm²)을 겸비한 원뿔형 바늘에 의해 염증을 일으킨 뒷발의 등쪽 표면에 적용했다. 통각 역치(Tv)는 래트가 발성하는 힘(컷-오프 힘 450g)으로서 정의했다. 화합물 또는 비히클을 카라기난 주사 3시간 후에 제공했다. 기계적 통각 역치는 약물 또는 비히클 투여 후 상이한 시간에 측정했다. 약물 효과는 다음 식에 기초하는 최대 가능 효과의 백분율로서 나타낸다: %MPE= (T_ν약물 - T_ν대조군)/(컷-오프 - T_ν대조군) x 100. 그룹 크기는 n = 12이다.

B) 래트에서 완전 프로인트 보조제( CFA ) 유도된 만성 염증성 통증(발 압력 시험)

만성 염증은 0.05mL의 CFA 용액(마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), H37 Ra, Difco Laboratories, Detroit, Mi., U.S.A.; 광유 중 1mg/mL)을 한 뒷발에 발바닥내 주사로 유도했다. 기계적 통각 역치는 통각계(Ugo Basile, Italy)를 사용하여 CFA 주사 전(이전 값) 및 CFA 주사 1일 후에 측정한다. 상기 장치는 경시적으로 선형 증가하는 기계적 힘을 생성한다. 힘은 둥근 끝 부분(2mm 끝 부분 직경)을 겸비한 원뿔형 바늘에 의해 염증을 일으킨 래트 뒷발의 등쪽 표면에 적용했다. 통각 역치(Tv)는 래트가 발성하는 힘(g)(컷-오프 힘 450g)으로서 정의한다. 기계적 통각 역치는 약물 또는 비히클 투여 후 상이한 시점에서 측정된다. 시험된 물질의 항통각 및 항통각과민증 활성은 최대 가능 효과의 백분율(%MPE)로서 나타낸다. 최대 가능 효과는 CFA 주사 전 이전 값 철회 역치의 백분율로서 정의된다. 그룹 크기는 n = 10이다.

카라기난 유도된 (급성) 및 CFA-유도된 (만성) 염증성 통증의 결과 분석

성분 (a) 및 (b)를 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물의 초-상가 효과에 관한 결과 분석은 이론적 상가 ED₅₀-값과 소위 고정비 병용물의 실험적으로 측정된 ED₅₀-값의 통계학적 비교를 통해 수행했다(문헌[참조: Tallarida JT, Porreca F, and Cowan A. Statistical analysis of drug-drug and site-site interactions with isobolograms. Life Sci 1989; 45:947-961]에 따르는 이소볼로그래프 분석).

본원에서 제시된 상호작용 연구는, 단독으로 투여되는 경우, 성분들의 각각의 ED₅₀ 값들의 비로부터 계산되는, 두 성분들의 동일효과적 용량을 사용하여 수행되었다.

결과

적용 경로는 각각 카라기난- 및 CFA-유도된 염증성 통증에서 타펜타돌(A)((-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀)에 대해서는 정맥내(i.v.) 및 복강내(i.p.)였고, 두 동물 모델에서 리도카인(리도카인 하이드로클로라이드)에 대해서는 복강내(i.p.)였다. 카라기난-유도된 (급성) 염증성 통증 모델에서 타펜타타돌(A)의 피크 효과는 투여 후 15분(제1 측정 시점)에 도달했고, 1.75(1.69 -1.81)mg/kg i.v.의 ED₅₀-값이 계산되었다. CFA-유도된 (만성) 염증성 통증 모델에서 타펜타돌(A)의 피크 효과는 투여 후 15분(제1 측정 시점)에 도달했고, 6.34(4.42 - 8.08)mg/kg i.p.의 ED₅₀-값이 계산되었다. 리도카인은 카라기난 유도된 (급성) 염증성 통증 모델에서 32.4(30.0 - 34.6)mg/kg i.p.의 ED₅₀-값 및 CFA-유도된 (만성) 염증성 통증 모델에서 26.8(25.2 - 29.0)mg/kg i.p.의 ED₅₀-값을 갖는 용량-의존적 진통 효과를 유도했으며, 두 모델에서 투여 후 15분에 피크 효과에 도달했다. 이들 각각의 피크 효과의 시점에 따라, 타펜타돌(A) 및 리도카인을 두 동물 모델에서 상호작용-실험 측정 시점 15분 전에 적용했다(즉, 두 성분은 동시에 적용했다).

따라서, A와 리도카인의 병용물의 ED₅₀ 계산 시점은 각각의 화합물의 피크 효과의 시점에 상응한다. 이소볼로그래피 분석은 카라기난-유도된 염증성 통증 모델(도 8) 뿐만 아니라 CFA-유도된 염증성 통증 모델(도 9)에서 병용물의 실험적 ED₅₀-값이 각각의 이론적 ED₅₀-값보다 상당히 더 낮았다는 것을 나타냈다. 따라서, 병용물 연구는 염증성 통증에 대한 급성 및 만성 동물 모델에서 타펜타돌(A)과 리도카인의 상승적 상호작용을 입증한다.

이소볼로그래피 분석 결과는 이하 표에 요약된다.

상기 언급된 실험에 사용된 타펜타돌과 리도카인의 비는 본원에서 이하 표에 요약된다.

실시예 6:

pH 3 및 pH 8에서 타펜타돌의 항균 효과

15mg/mL 타펜타돌(유리 염기)의 농도를 갖는 타펜타돌 용액을 제조했다. pH 값은 각각 시트르산 및 1N NaOH 용액을 사용하여 3 또는 8의 표적 값으로 조정했다. 추가의 완충 시스템은 전혀 첨가하지 않았다. 플라세보 용액이 그 자체로 어떤 항균 효과도 나타내지 않음을 보장하기 위해, 플라세보 용액 pH 8을, 비록 상이한 양의 1N NaOH 용액이 pH 조정용으로 사용되더라도, 동일한 pH 값에 초점을 맞춰 제조했다.

제형을 제조하고, 유리병에 충전시키고, 121℃ 및 2bar에서 30분 동안 오토클레이브에서 살균했다. 살균된 유리병을 유럽 약전 6.6 모노그래프 5.1.3.에 기초하는 시험 "항균 보존 효능"을 위해 스타필로코커스 아우레우스, 슈도모나스 아에루기노사, 아스페르길러스 니거 및 칸디다 알비칸스로 스파이킹했다.

비경구 제제에 대한 유럽 약전 시험 허용 기준을 표에 제시한다(NI = 증가 없음, NR = 회복 없음). A 기준은 달성될 권장 효능을 표시하고, A 기준이, 예를 들면, 증가된 유해 반응의 위험 때문에 달성될 수 없는 정당화된 경우에는, B 기준이 충족되어야 한다. pH 값 실험의 이러한 제1 셋업을 위한 실험 양을 감소시키기 위해, 6시간 및 24시간에서의 시험 포인트를 30분에서의 시험 포인트로 대체했다(표 8).

상기 용액의 미생물 시험 결과를 각각의 세균/진균에 대해 표 9 내지 12에 제시한다.

추가의 보존제의 부재하에, 타펜타돌 용액 pH 3은 아스페르길러스 니거 및 칸디다 알비칸스(Cand. albicans)에 대해 유럽 약전(기준 A 및 B)에 따라 충분히 보존되지 않는 반면, 타펜타돌 용액 pH 8은 모든 시험된 세균 및 진균에 대해 기준 A 및 B에 합격했다. 플라세보 pH 8 용액은 용액 그 자체로 보존 효과를 나타내지 않아서 타펜타돌 HCl을 함유하는 제형의 항균 효과는 타펜타돌 HCl의 첨가량의 결과이다. 이 결과를 고려하여, 타펜타돌 HCl 용액의 보존 효과에 대한 pH 값의 명백한 의존성이 제시될 수 있었다.

8의 높은 pH 값을 갖는 타펜타돌 HCl 용액은 pH 3 용액에 비해 향상된 항균 효과를 갖고, 따라서 타펜타돌의 보존 효과에 대한 용액의 pH 값의 명백한 의존성이 밝혀졌다.

Claims

4.0 내지 9.9의 pH 값을 갖는, 타펜타돌 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 비경구 투여용으로 적합하게 된 수성 약제학적 조성물로서, 상기 수성 약제학적 조성물이 완충제를 추가로 함유하고, 어떠한 보존제도 함유하지 않는, 수성 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 국소 투여, 전신 투여, 또는 국소 투여와 전신 투여 둘다용으로 적합하게 된, 수성 약제학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 주사 또는 주입 투여용으로 적합하게 된, 수성 약제학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 타펜타돌의 농도가, 상기 수성 약제학적 조성물의 총 용적을 기준으로 하여, 0.01 내지 50mg/mL 범위 내인, 수성 약제학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 0.25 내지 0.36osmol/L 범위의 삼투압농도(osmolarity)를 갖는, 수성 약제학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 리도카인과 배합하여 투여하기에 적합하게 된, 수성 약제학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 따르는 약제학적 조성물을 포함하는 약제학적 투여형.
제7항에 있어서, 소아에게 투여하기에 적합하게 된, 약제학적 투여형.
제7항에 있어서, 데포 제형(depot formulation)인, 약제학적 투여형.
제1항 또는 제2항에 있어서, 통증 치료에 사용하기 위한 수성 약제학적 조성물.
제10항에 있어서, 상기 통증이 당뇨병성 신경병증성 통증, 암 통증, 수술기주위 (perioperative) 통증, 수술 후 통증 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 수성 약제학적 조성물.
제10항에 있어서, 투여를 근육내, 정맥내, 피하, 경막외, 경막내(intrathecally), 척수강내(intraspinally), 뇌실내, 또는 이들의 조합으로 진행하는, 수성 약제학적 조성물.
제10항에 있어서, 투여되는 타펜타돌의 투여량이 환자에 의해 조절되는, 수성 약제학적 조성물.
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