JP6837944B2 - タペンタドールの非経口的投与 - Google Patents

Description

本発明は、少なくとも４．０、好ましくは少なくとも５．４のｐＨ値を有する、タペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩の非経口的投与に適した水性の医薬組成物に関する。

タペンタドールはμ−オピオイド受容体のアゴニストとしておよびノレピネフリン再取り込み阻害剤としてデュアル・モードの作用を有する中枢作用性の鎮痛薬である（非特許文献１参照）。ヒトにおいて、組み換え的に産生されたμ−オピオイド受容体に対するタペンタドールの親和性は、モルヒネのそれの１８分の１である。しかしながら、臨床研究は、タペンタドールの疼痛緩和作用が、モルヒネのそれの２分の１から３分の１に過ぎないことを明らかにした。組み換えμ−オピオイド受容体に対して同時に１８分の１に低下した親和性と併せてほんのわずかだけ低下した鎮痛効力は、タペンタドールのノルアドレナリン輸送体阻害特性も、その鎮痛効力に寄与していることを示している。したがって、タペンタドールは、純粋なμ−オピオイド受容体拮抗剤のそれと同様の鎮痛効力を有するが、μ−オピオイド受容体に関係する副作用がより少ないと仮定することができる。化合物は、その遊離塩基の形態でまたは塩もしくは溶媒和物として使用することができる。遊離塩基の製造は、例えば特許文献１から公知である。タペンタドールの製剤は先行技術、例えば特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、および特許文献１０から公知である。

しかしながら、タペンタドールを含むこれらの公知の製剤は全ての点では満足でなく、既知の製剤と比較して有利な点を有する医薬製剤への需要が存在する。特に、タペンタドールの非経口投与に適合された医薬組成物への需要が存在する。

最終製品中の活性成分の安定性は製剤化する者にとっての一番の関心事である。一般に、原体は固体の製剤より水性溶媒においてそれほど安定しておらず、液体の水性製剤、例えば、液剤、懸濁剤および乳剤を適切に安定させて保存することが重要である。酸塩基反応、酸もしくは塩基触媒作用、酸化および還元が、これらの製品では生じる場合がある。これらの反応は、原体−成分相互作用、成分−成分相互作用又は容器−製品相互作用から発生し得る。ｐＨ感受性化合物については、これらの相互作用のうちのいずれもがｐＨを変え得るものであり、析出を引き起こし得る。

酸化に不安定な原体またはビタミン、精油およびほとんどすべての油脂は、自己酸化によって酸化し得る。そのような反応は熱、光、過酸化物または他の不安定な化合物または、重金属、例えば銅または鉄によって開始され得る。

微量金属の影響は、キレート剤、例えばＥＤＴＡまたはそのナトリウムもしくはカルシウム塩を使用することにより最小限にすることができる。酸化防止剤は、それらが形成されるにつれ、遊離基と急速に反応することにより、酸化を防ぐかまたは遅らせることができる（クエンチング）。一般的な酸化防止剤には、没食子酸のプロピル、オクチルおよびドデシルエステル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウムもしくはナトリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、およびトコフェロールまたはビタミンＥが含まれる。

化学的および物理的な分解に対する医薬調製物の安定化に加えて、液体および半固形調製物、特に多回用投薬単位調製物は、通常、微生物汚染から保護されていなければならない。固形調製物とは対照的に、水性の液剤、シロップ剤、乳剤および懸濁剤は、多くの場合に微生物、例えば、かび、酵母および細菌（例えばシュードモナス・エルジノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ Ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、大腸菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｓｐｐ．）、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、アスペルギルス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ））に対して優れた培養培地を供給してしまう。これらの微生物による汚染は、製造の間に、または投与量を多回投与用製剤から取る際に生じ得る。十分な量の水が製剤中にある場合に、微生物の増殖が起こり得る。

眼用のおよび注射可能な調製物は、典型的には、オートクレーブ滅菌またはろ過により殺菌される。しかしながら、それらのうちの多くは、それらの一定の有効期間にわたって無菌状態を維持するために、特に多回用投薬単位調製物に関しては、抗菌性保存剤の存在を必要とする。

保存剤が必要な場合、その選択はいくつかの考察に基づき、特に、使用する部位が内服用か外用か、眼用かに基づく（さらなる詳細は、例えば非特許文献２を参照することができる）。

多くの液体製剤および半固形製剤、特に多回用投薬単位製剤は、保存剤としてパラベン、例えばメチルパラベン（メチル−４−ヒドロキシベンゾアート）およびプロピルパラベン（プロピル−４−ヒドロキシベンゾアート）を含んでいる。

医薬製剤における賦形剤および添加剤は多数なため、これらの製品が投与された際に過敏な患者に立ちはだかるリスクを減少させるために、全ての成分が容器上に列挙されることが推奨される。

他の商品化された医薬製剤は、保存剤としてソルビン酸またはそのカリウム塩（例えばＭｏｂｉｌａｔ（登録商標））または塩化ベンザルコニウムを含む。最近、塩化ベンザルコニウムとソルビン酸カリウムによって引き起こされた粘膜の損傷に起因する副作用が報告された（非特許文献３参照）。局所的な眼の治療における保存剤の過敏反応に関する限り、第四級アンモニウム（塩化ベンザルコニウム）は一般に刺激性の毒性反応に関連し、一方、有機水銀化合物（チメロサール）およびアルコール（クロロブタノール）はそれぞれアレルギー反応と高い関連性を有する（非特許文献４参照）。パラベンは、皮膚暴露に伴う接触過敏症の多くの場合に関与していることが示されており（非特許文献５参照）、そして、弱いエストロゲン様活性を発揮することも報告されている（非特許文献６および非特許文献７参照）。

既知の保存剤がこれらの望ましくない副作用を有するため、保存剤の非存在下においてまたは少なくとも比較的低い量の保存剤の存在下において十分な有効期間を示す、タペンタドールの非経口投与に適合された医薬組成物を提供することが望まれている。

欧州特許出願公開第６９３４７５号明細書 ＷＯ ０２／０６７６５１ ＷＯ ０３／０３５０５３ ＷＯ ２００６／００２８８６ ＷＯ ２００７／１２８４１２ ＷＯ ２００７／１２８４１３ ＷＯ ２００８／１１０３２３ ＷＯ ２００９／０６７７０３ ＷＯ ２００９／０９２６０１ ＵＳ ２０１０−２７２８１５

Ｔ．Ｍ． Ｔｚｓｃｈｅｎｔｋｅ ｅｔ ａｌ．， Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ｆｕｔｕｒｅ， ２００６， １２， １０５３−１０６１ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ， Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， ２００５ Ｃ．Ｙ． Ｈｏ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ Ｊ Ｒｈｉｎｏｌ． ２００８， ２２（２）， １２５−９ Ｊ． Ｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２００９， ９（５）， ４４７−５３ Ｍ．Ｇ． Ｓｏｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ Ｔｏｘｉｃｏｌ． ２００１， ３９（６）， ５１３−３２ Ｓ． Ｏｉｓｈｉ， Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ Ｔｏｘｉｃｏｌ． ２００２， ４０（１２）， １８０７−１３ Ｍ．Ｇ． Ｓｏｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ Ｔｏｘｉｃｏｌ． ２００５， ４３（７）， ９８５−０１５

本発明は、先行技術の医薬製剤に対して有利な点を有する、タペンタドールの医薬製剤を提供することを目的とする。前記医薬製剤は、保存剤を含む医薬製剤で典型的に観察される保存剤に基づく副作用、例えばアレルギー反応を有するべきではなく、タペンタドールの非経口投与に好適であるべきである。

この目的は、特許請求の範囲の主題によって達成された。

タペンタドールそれ自体が、保存剤特性を示し、それ故に比較的不安定な組成物、水性の液体組成物もしくは半固形組成物を製剤化する場合、一定の有効期間を達成するために、保存剤を完全に省くか、あるいは少なくとも、比較的低い量で存在させることができることが見出された。

驚くべきことに、タペンタドールの抗菌活性がｐＨ値に依存することが見出された。

さらに、驚くべきことに、脳室内投与および髄腔内投与の組み合わせが疼痛の治療に関して相乗効果を示すことが見出された。

痛覚過敏抑制活性に関する結果を示す。 退避反応の絶対数を各実験に関して示す。 痛覚過敏抑制活性に関する結果を示す。 退避反応の絶対数を各実験に関して示す。 痛覚過敏抑制活性に関する結果を示す。 退避反応の絶対数を各実験に関して示す。 髄腔内および脳室内の併用投与のＥＤ５０計算値と、髄腔内投与および脳室内投与のＥＤ ５０値に基づいて計算した理論的な相加効果との比較 カラゲーナン誘発疼痛モデルにおけるタペンタドールとリドカインの組み合わせのＥＤ５０ ＣＦＡ誘発炎症性疼痛モデルにおけるタペンタドールとリドカインの組み合わせのＥＤ５０

本発明の第１の態様は、少なくとも４．０、好ましくは少なくとも４．５、さらに好ましくは少なくとも５．０、さらに一層好ましくは少なくとも５．４のｐＨ値を有する、タペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩の非経口投与に適合された水性の医薬組成物に関する。

本明細書の目的において、「タペンタドール」という語句には、遊離塩基（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール）ならびにその任意の生理学的に許容可能な塩、特に塩酸塩（（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール塩酸塩）が含まれる。したがって、特に明記しない限り、用語「タペンタドール」は遊離塩基だけでなく任意の生理学的に許容可能な塩も表す。さらに、特に明記しない限り、全ての量、含有量および濃度はタペンタドール遊離塩基に対する等量である。

好ましくは、タペンタドールの含有量は、組成物の全重量を基準として、０．０００１〜２０．０重量％、より好ましくは０．００１〜１５．０重量％、より好ましくは０．００５〜１０重量％、より一層好ましくは０．０１〜５．０重量％、最も好ましくは０．０５〜３．０重量％、特に０．１〜２．０重量％の範囲内にある。

好ましい実施形態において、タペンタドールの含有量は、組成物の全重量を基準として、０．０５〜５重量％、より好ましくは０．１〜４重量％、さらにより好ましくは０．５〜３．０重量％、より一層好ましくは１．０〜２．５重量％、最も好ましくは１．２５〜２．２５重量％、特に１．５〜２．０重量％の範囲内にある。

好ましい実施形態において、タペンタドールの含有量は、組成物の全重量を基準として、０．００１〜２．５重量％、より好ましくは０．００５〜１．０重量％、さらにより好ましくは０．０１〜０．７５重量％、より一層好ましくは０．０２５〜０．５重量％、最も好ましくは０．０５〜０．２５重量％、特に０．０７５〜０．１５重量％の範囲内にある。

好ましい実施形態において、タペンタドールの含有量は、組成物の全重量を基準として、０．０１〜３．０重量％、より好ましくは０．０５〜２．８重量％、さらにより好ましくは０．１〜２．６重量％、より一層好ましくは０．２〜２．４重量％、最も好ましくは０．３〜２．２重量％、特に０．４〜２．０重量％の範囲内にある。

タペンタドールの抗菌効果、その保存剤効果は、ｐＨ値の相関的要素であることが見出された。従って、特定のｐＨ値では、タペンタドールの特定の最小濃度が所望の保存効果を達成するために既に十分であるが、一方で、別のｐＨ値では、同一の保存効果を達成するためにはタペンタドールの別の最小濃度が必要である。特定のｐＨ値のためのこの最小濃度は、日常的な実験作業によって決定することができる。

好ましくは、タペンタドールの濃度は、組成物の全体積を基準として、１００ｍｇ／ｍＬ以下、より好ましくは７５ｍｇ／ｍＬ以下、さらにより好ましくは５０ｍｇ／ｍＬ以下、より一層好ましくは４０ｍｇ／ｍＬ以下、最も好ましくは３５ｍｇ／ｍＬ以下、特に３０ｍｇ／ｍＬ以下である。

好ましくは、タペンタドールの濃度は、組成物の全体積を基準として、０．０１〜１００ｍｇ／ｍＬの範囲内、より好ましくは０．０５〜７５ｍｇ／ｍＬの範囲内、さらにより好ましくは０．１〜５０ｍｇ／ｍＬの範囲内、より一層好ましくは０．２５〜３０ｍｇ／ｍＬの範囲内、最も好ましくは０．４〜２５ｍｇ／ｍＬの範囲内、特に０．５〜２０ｍｇ／ｍＬの範囲内である。

好ましい実施形態では、タペンタドールの濃度は、組成物の全体積を基準として、２５ｍｇ／ｍＬ未満、より好ましくは２０ｍｇ／ｍＬ未満、さらにより好ましくは最大で１９ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは最大で１８ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは最大で１７ｍｇ／ｍＬ、特に最大で１６ｍｇ／ｍＬである。

好ましい実施形態では、タペンタドールの濃度は、組成物の全体積を基準として、１７．５±６ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１７．５±５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１７．５±４ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは１７．５±３ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは１７．５±２ｍｇ／ｍＬ、特に１７．５±１ｍｇ／ｍＬの範囲内である。

別の好ましい実施形態では、タペンタドールの濃度は、組成物の全体積を基準として、１５±６ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１５±５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは１５±４ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは１５±３ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは１５±２ｍｇ／ｍＬ、特に１５±１ｍｇ／ｍＬの範囲内である。

別の好ましい実施形態では、タペンタドールの濃度は、組成物の全体積を基準として、１２．５±６ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１２．５±５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは１２．５±４ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは１２．５±３ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは１２．５±２ｍｇ／ｍＬ、特に１２．５±１ｍｇ／ｍＬの範囲内である。

別の好ましい実施形態では、タペンタドールの濃度は、組成物の全体積を基準として、１０±６ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１０±５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは１０±４ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは１０±３ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは１０±２ｍｇ／ｍＬ、特に１０±１ｍｇ／ｍＬの範囲内である。

さらに別の好ましい実施形態では、タペンタドールの濃度は、組成物の全体積を基準として、５±４ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは５±３ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは５±２ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは５±１．５ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは５±１ｍｇ／ｍＬ、特に５±０．５ｍｇ／ｍＬの範囲内である。

さらに別の好ましい実施形態では、タペンタドールの濃度は、組成物の全体積を基準として、０．０１〜１０ｍｇｍｇ／ｍＬ、より好ましくは０．０２５〜７．５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは０．０５〜５．０ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは０．１〜３．０ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは０．２５〜２．０ｍｇ／ｍＬ、特に０．５〜１．５ｍｇ／ｍＬの範囲内である。

好ましい実施形態では、タペンタドールの含有量は、組成物の全重量を基準として、１．０±０．９ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１．０±０．８ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは１．０±０．７ｍｇ／ｍＬ、更に好ましくは１．０±０．４ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは１．０±０．５ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは１．０±０．４ｍｇ／ｍＬ、特に１．０±０．３ｍｇ／ｍＬの範囲内である。

好ましい実施形態では、タペンタドールの含有量は、組成物の全重量を基準として、５．０±４．５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは５．０±４．０ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは５．０±３．５ｍｇ／ｍＬ、更に好ましくは５．０±３．０ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは５．０±２．５ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは５．０±２．０ｍｇ／ｍＬ、特に５．０±１．５ｍｇ／ｍＬの範囲内である。

好ましい実施形態では、タペンタドールの含有量は、組成物の全重量を基準として、１０±９ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１０±８ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは１０±７ｍｇ／ｍＬ、更に好ましくは１０±６ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは１０±５ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは１０±４ｍｇ／ｍＬ、特に１０±３ｍｇ／ｍＬの範囲内である。

好ましい実施形態では、タペンタドールの含有量は、組成物の全重量を基準として、１５±１４ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１５±１２ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは１５±１０ｍｇ／ｍＬ、更に好ましくは１５±８ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは１５±６ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは１５±４ｍｇ／ｍＬ、特に１５±２ｍｇ／ｍＬの範囲内である。

用語「医薬組成物」には、ヒトまたは動物に投与されるためにカスタマイズされたあらゆる医薬調製物もしくは製剤が含まれる。好ましくは、組成物は水性溶液である。

好ましくは、組成物の含水率は、組成物の全重量を基準として、少なくとも５０重量％、より好ましくは少なくとも６０重量％、よりさらに好ましくは少なくとも７０重量％、より一層好ましくは少なくとも８０重量％、最も好ましくは少なくとも８５重量％、特に少なくとも９０重量％である。

好ましい実施形態では、組成物の含水率は、組成物の全重量を基準として、少なくとも９０重量％、より好ましくは少なくとも９２重量％、よりさらに好ましくは少なくとも９５重量％、より一層好ましくは少なくとも９６重量％、最も好ましくは少なくとも９８重量％、特に少なくとも９９重量％である。

別の好ましい実施形態では、組成物の含水率は、組成物の全重量を基準として、９０±９重量％、より好ましくは９０±８重量％、よりさらに好ましくは９０±７重量％、より一層好ましくは９０±６重量％、最も好ましくは９０±５重量％、特に９０±２．５重量％の範囲内にある。

さらに別の好ましい実施形態では、組成物の含水率は、組成物の全重量を基準として、９５±４．５重量％、より好ましくは９５±４重量％、よりさらに好ましくは９５±３．５重量％、より一層好ましくは９５±３重量％、最も好ましくは９５±２重量％、特に９５±１重量％の範囲内にある。

さらに別の好ましい実施形態では、組成物の含水率は、組成物の全重量を基準として、９８±１．９重量％、より好ましくは９８±１．５重量％、よりさらに好ましくは９８±１．２５重量％、より一層好ましくは９８±１．０重量％、最も好ましくは９８±０．７５重量％、特に９８±０．５重量％の範囲内にある。

水に加えて、本発明による組成物はさらなる溶剤を含んでいてもよい。

さらなる好適な溶剤には、すべてのタイプの生理学的に許容可能な親水性溶剤、好ましくはエタノール、グリセロール、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオールおよびマクロゴール３００から成る群から選択される親水性溶剤が含まれる。

好ましい一実施形態において、本発明の組成物は局所投与に適している。この点に関して、局所投与には、障害の部位と同一の部位、および／または少なくとも近くに位置する部位への組成物のあらゆる投与が含まれる。特に、局所投与には所望の作用部位にタペンタドールを直接送達するという目的があり、それによって全身性副作用を回避する。

好ましくは、タペンタドールの全身濃度は治療量以下の濃度で維持され、すなわち、治療中に、タペンタドールの全身濃度は、薬剤が単に全身的にのみ投与された場合に治療効果を示すために必要なレベルに達しない。

別の好ましい一実施形態において、本発明の組成物は全身投与に適している。この実施形態では、組成物の投与は、好ましくは、タペンタドールの全身作用を誘導する目的を有する。

本発明による組成物は、非経口投与、好ましくは注入または注射による非経口投与に適している。

それぞれ、注入および注射液剤のための高品質の要件を満たすためには、組成物は生理学的に許容可能な浸透圧モル濃度および生理学的に許容可能なｐＨを示さなければならない。

等張塩化ナトリウム溶液（食塩水）は、例えば、０．９重量％の塩化ナトリウムを含み、０．３０８オスモル／Ｌの浸透圧モル濃度を示し、これは血液の浸透圧モル濃度に近い。

好ましくは、組成物は、少なくとも０．２２オスモル／Ｌ、より好ましくは少なくとも０．２３オスモル／Ｌ、よりさらに好ましくは少なくとも０．２４オスモル／Ｌ、より一層好ましくは少なくとも０．２５オスモル／Ｌ、最も好ましくは少なくとも０．２６オスモル／Ｌ、特に少なくとも０．２７オスモル／Ｌの浸透圧モル濃度を有する。

好ましい実施態様において、組成物は、最大で０．３６オスモル／Ｌ、より好ましくは最大で０．３４オスモル／Ｌ、よりさらに好ましくは最大で０．３２オスモル／Ｌ、より一層好ましくは最大で０．３１オスモル／Ｌ、最も好ましくは最大で０．３０オスモル／Ｌ、特に最大で０．２９オスモル／Ｌの浸透圧モル濃度を有する。

別の好ましい実施態様において、組成物は、０．２８±０．０８オスモル／Ｌ、より好ましくは０．２８±０．０６オスモル／Ｌ、よりさらに好ましくは０．２８±０．０４オスモル／Ｌ、より一層好ましくは０．２８±０．０３オスモル／Ｌ、最も好ましくは０．２８±０．０２オスモル／Ｌ、特に０．２８±０．０１オスモル／Ｌの浸透圧モル濃度を有する。

組成物の浸透圧モル濃度はタペンタドールの含有量、および場合によりバッファーに依存し、好ましくは、組成物の製造の間に適当量の塩化ナトリウムの添加によって調節される。他の等張化剤、例えばマンニトールまたはソルビトールも、二者択一的にまたは追加的に添加することができる。

好ましくは、本発明による組成物はさらに塩化ナトリウムを含む。

好ましくは、塩化ナトリウムの含有量は、組成物の全重量を基準として、最大で２．０重量％、より好ましくは最大で１．７５重量％、よりさらに好ましくは最大で１．５重量％、より一層好ましくは最大で１．３重量％、最も好ましくは最大で１．１重量％、特に最大で１．０重量％である。

好ましくは、塩化ナトリウムは、組成物の全体積を基準として、０．５ｍｇ／ｍＬ〜２５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１．０ｍｇ／ｍＬ〜２０ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは２．０ｍｇ／ｍＬ〜１５ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは２．５ｍｇ／ｍＬ〜１２ｍｇ／ｍＬ、特に３ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬの範囲内である。

好ましい実施形態では、塩化ナトリウムは、組成物の全体積を基準として、９．０±８．０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは９．０±５．０ｍｇ／ｍＬ、さらに好ましくは９．０±３．０ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは９．０±２．０ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは９．０±１．０ｍｇ／ｍＬ、特に９．０±０．５ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度を有する。

別の好ましい実施形態では、塩化ナトリウムは、組成物の全体積を基準として、８．０±７．０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは８．０±５．０ｍｇ／ｍＬ、さらに好ましくは８．０±３．０ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは８．０±２．０ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは８．０±１．０ｍｇ／ｍＬ、特に８．０±０．５ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度を有する。

さらに別の好ましい実施形態では、塩化ナトリウムは、組成物の全体積を基準として、６．０±５．０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは６．０±４．０ｍｇ／ｍＬ、さらに好ましくは６．０±３．０ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは６．０±２．０ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは６．０±１．０ｍｇ／ｍＬ、特に６．０±０．５ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度を有する。

さらに別の好ましい実施形態では、塩化ナトリウムは、組成物の全体積を基準として、５．０±４．５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは５．０±４．０ｍｇ／ｍＬ、さらに好ましくは５．０±３．５ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは５．０±２．０ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは５．０±１．０ｍｇ／ｍＬ、特に５．０±０．５ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度を有する。

好ましい実施形態では、組成物は少なくとも４．００の、少なくとも４．２５の、少なくとも４．５０の、少なくとも４．７５の、少なくとも５．００の、少なくとも５．２５の、または少なくとも５．５０のｐＨ値を有し；より好ましくは少なくとも５．７５、さらに好ましくは少なくとも６．００、より一層好ましくは少なくとも６．２５、さらに好ましくは少なくとも６．５０、最も好ましくは少なくとも６．７５、特に少なくとも７．００のｐＨ値を有する。

別の好ましい実施形態では、組成物は最大で７．００、より好ましくは最大で６．７５、さらに好ましくは最大で６．５０、より一層好ましくは最大で６．２５、一層好ましくは最大で６．００のｐＨ値を有する。

好ましくは、組成物は５．４〜６．５、より好ましくは５．５〜６．３、さらに好ましくは５．４〜６．０の範囲内のｐＨ値を有する。

好ましい実施形態では、前記組成物は、５．０±１．０、より好ましくは５．０±０．９、よりさらに好ましくは５．０±０．８、より一層好ましくは５．０±０．７、さらに一層好ましくは５．０±０．６又は５．０±０．５、最も好ましくは５．０±０．４又は５．０±０．３、そして特に５．０±０．２又は５．０±０．１の範囲内にｐＨ値を有する。

好ましい実施形態では、前記組成物は、５．５±１．０、より好ましくは５．５±０．９、よりさらに好ましくは５．５±０．８、より一層好ましくは５．５±０．７、さらに一層好ましくは５．５±０．６又は５．５±０．５、最も好ましくは５．５±０．４又は５．５±０．３、そして特に５．５±０．２又は５．５±０．１の範囲内にｐＨ値を有する。

好ましい実施形態では、組成物は、５．７±０．３、より好ましくは５．７±０．２５、さらに好ましくは、５．７±０．２、最も好ましくは５．７±０．１５、そして特に５．７±０．１の範囲内にｐＨ値を有する。

好ましい実施形態では、組成物は、６．０±０．６、より好ましくは６．０±０．５、さらに好ましくは６．０±０．４、さらに一層好ましくは６．０±０．３、最も好ましくは６．０±０．２、そして特に６．０±０．１の範囲内にｐＨ値を有する。

好ましい実施形態では、前記組成物は、６．５±１．０、より好ましくは６．５±０．９、よりさらに好ましくは６．５±０．８、より一層好ましくは６．５±０．７、さらに一層好ましくは６．５±０．６又は６．５±０．５、最も好ましくは６．５±０．４又は６．５±０．３、そして特に６．５±０．２又は６．５±０．１の範囲内にｐＨ値を有する。

好ましい実施形態では、前記組成物は、７．０±１．４又は７．０±１．３、より好ましくは７．０±１．２又は７．０±１．１、よりさらに好ましくは７．０±１．０又は７．０±０．９、より一層好ましくは７．０±０．８又は７．０±０．７、さらに一層好ましくは７．０±０．６又は７．０±０．５、最も好ましくは７．０±０．４又は７．０±０．３、そして特に７．０±０．２又は７．０±０．１の範囲内にｐＨ値を有する。

好ましい実施形態では、前記組成物は、７．５±１．４又は７．５±１．３、より好ましくは７．５±１．２又は７．５±１．１、よりさらに好ましくは７．５±１．０又は７．５±０．９、より一層好ましくは７．５±０．８又は７．５±０．７、さらに一層好ましくは７．５±０．６又は７．５±０．５、最も好ましくは７．５±０．４又は７．５±０．３、そして特に７．５±０．２又は７．５±０．１の範囲内にｐＨ値を有する。

好ましい実施形態では、前記組成物は、８．０±１．４又は８．０±１．３、より好ましくは８．０±１．２又は８．０±１．１、よりさらに好ましくは８．０±１．０又は８．０±０．９、より一層好ましくは８．０±０．８又は８．０±０．７、さらに一層好ましくは８．０±０．６又は８．０±０．５、最も好ましくは８．０±０．４又は８．０±０．３、そして特に８．０±０．２又は８．０±０．１の範囲内にｐＨ値を有する。

好ましい実施形態では、前記組成物は、８．５±１．４又は８．５±１．３、より好ましくは８．５±１．２又は８．５±１．１、よりさらに好ましくは８．５±１．０又は８．５±０．９、より一層好ましくは８．５±０．８又は８．５±０．７、さらに一層好ましくは８．５±０．６又は８．５±０．５、最も好ましくは８．５±０．４又は８．５±０．３、そして特に８．５±０．２又は８．５±０．１の範囲内にｐＨ値を有する。

驚くべきことに、タペンタドールがｐＨ依存性の抗菌効果を示すことが見出された。したがって、本発明による組成物のｐＨ値は、好ましくは、タペンタドールの抗菌効果を最大限にする生理学的に許容可能な範囲内の値に調節される。

好ましくは、本発明による組成物は緩衝されており、すなわち、１種またはそれ以上のバッファーおよび緩衝系（すなわち、共役酸‐塩基対）をそれぞれ含む。好ましい緩衝系は、以下の酸に由来する：有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、マロン酸、リンゴ酸、マンデル酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸；または無機酸、例えばリン酸。緩衝系が上記酸のいずれかに由来する場合、緩衝系は前記酸およびその共役塩基から構成される。酢酸、クエン酸、乳酸、コハク酸またはリン酸に由来した緩衝系が、特に好ましい。

多プロトン酸が１を越える緩衝系を形成できることは、当業者にはよく知られている。例えば、クエン酸は、共役酸−塩基対、クエン酸−二水素シトレート、二水素シトレート−水素シトレートおよび水素シトレート−シトレートを形成するような三塩基酸である。すなわち、クエン酸、二水素シトレートおよび水素シトレートのいずれも、共役塩基を有する緩衝系の酸であることができる。本明細書の目的において、「バッファーおよび緩衝系は、それぞれ」という表現は、好ましくは酸およびその共役塩基の両方の量を表す。さらに、緩衝系、例えば共役系クエン酸／クエン酸二水素ナトリウムは、クエン酸および適当な量の水酸化ナトリウムを添加するか、またはクエン酸およびそのようなものとしてのクエン酸二水素ナトリウムを添加することによって構築できることが、当業者にはよく知られている。

従って、組成物が適切な量のタペンタドールをその塩酸塩の形態で含む場合、クエン酸ナトリウムまたはその二水和物を添加することによって緩衝系を構築することができる。

好ましくは、それぞれ、バッファーおよび緩衝系の濃度、好ましくはクエン酸ナトリウムもしくはその二水和物、または酢酸ナトリウムの濃度を調節することにより、十分な緩衝能力を付与する。

好ましい実施態様において、それぞれ、バッファーおよび緩衝系の含有量、好ましくは、クエン酸ナトリウムもしくはその二水和物、または酢酸ナトリウムの含有量は、組成物の全重量を基準として、０．０００１〜５．０重量％、より好ましくは０．０００２〜２．５重量％、さらに好ましくは０．０００５〜１．０重量％、より一層好ましくは０．００１〜０．５重量％、最も好ましくは０．００５〜０．２５重量％、特に０．０１〜０．１重量％の範囲内にある。

別の好ましい実施態様において、それぞれ、バッファーおよび緩衝系の含有量、好ましくは、クエン酸ナトリウムもしくはその二水和物、または酢酸ナトリウムの含有量は、組成物の全重量を基準として、０．０００１〜５．０重量％、より好ましくは０．０００２〜４．０重量％、さらに好ましくは０．０００５〜３．０重量％、より一層好ましくは０．００１〜２．０重量％、最も好ましくは０．００５〜１．０重量％、特に０．０５〜０．５５重量％の範囲内にある。

好ましい実施形態において、それぞれ、バッファーおよび緩衝系は、好ましくは、クエン酸ナトリウムもしくはその二水和物、または酢酸ナトリウムは、組成物の全体積を基準として、１．０±０．６ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１．０±０．５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは１．０±０．４ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは１．０±０．３ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは１．０±０．２ｍｇ／ｍＬ、そして特に１．０±０．１ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度を有する。

別の好ましい実施形態において、それぞれ、バッファーおよび緩衝系は、好ましくは、クエン酸ナトリウムもしくはその二水和物、または酢酸ナトリウムは、組成物の全体積を基準として、０．８±０．６ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは０．８±０．５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは０．８±０．４ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは０．８±０．３ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは０．８±０．２ｍｇ／ｍＬ、そして特に０．８±０．１ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度を有する。

別の好ましい実施形態において、それぞれ、バッファーおよび緩衝系は、好ましくは、クエン酸ナトリウムもしくはその二水和物、または酢酸ナトリウムは、組成物の全体積を基準として、０．６±０．５５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは０．６±０．５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは０．６±０．４ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは０．６±０．３ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは０．６±０．２ｍｇ／ｍＬ、そして特に０．６±０．１ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度を有する。

別の好ましい実施形態において、それぞれ、バッファーおよび緩衝系は、好ましくは、クエン酸ナトリウムもしくはその二水和物、または酢酸ナトリウムは、組成物の全体積を基準として、０．５±０．４５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは０．５±０．４ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは０．５±０．３５ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは０．５±０．３ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは０．５±０．２５ｍｇ／ｍＬ、そして特に０．５±０．１ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度を有する。

別の好ましい実施形態において、それぞれ、バッファーおよび緩衝系は、好ましくは、クエン酸ナトリウムもしくはその二水和物、または酢酸ナトリウムは、組成物の全体積を基準として、０．４±０．３５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは０．４±０．３ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは０．４±０．２５ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは０．４±０．２ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは０．４±０．１５ｍｇ／ｍＬ、そして特に０．４±０．１ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度を有する。

さらに別の好ましい実施形態において、それぞれ、バッファーおよび緩衝系は、好ましくは、クエン酸ナトリウムもしくはその二水和物、または酢酸ナトリウムは、組成物の全体積を基準として、０．３±０．２５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは０．３±０．２ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは０．３±０．１５ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは０．３±０．１ｍｇ／ｍＬ、そして特に０．３±０．０５ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度を有する。

さらに別の好ましい実施形態において、それぞれ、バッファーおよび緩衝系は、好ましくは、クエン酸ナトリウムもしくはその二水和物、または酢酸ナトリウムは、組成物の全体積を基準として、０．１５±０．１４ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは０．１５±０．１３ｍｇ／ｍＬ、より一層好ましくは０．１５±０．１２ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは０．１５±０．１０ｍｇ／ｍＬ、そして特に０．１５±０．０５ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度を有する。

好ましくは、組成物は保存剤を含まない。明細書の目的において、「保存剤」は、好ましくは、微生物分解または微生物増殖から医薬組成物を保護するために、それらに通常添加される任意の物質を指す。この点に関して、典型的には微生物増殖が本質的な役割を果たし、すなわち、保存剤は、微生物汚染を回避するという主要な目的を果たす。副次的な態様として、活性成分および賦形剤に対する微生物の影響を避けること、すなわち、微生物分解を回避することが望ましいかもしれない。

保存剤の代表的な例には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロルブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、プロピオン酸ナトリウム、チメロサール、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、イソブチルパラベン、ベンジルパラベン、ソルビン酸およびソルビン酸カリウムが含まれる。

驚くべきことに、タペンタドールそれ自体が保存剤特性を示し、タペンタドールの抗菌活性が、組成物のｐＨ値に依存することが見出された。

タペンタドールの含有量が、その保存剤特性により所望の有効期間または使用中安定性が薬剤自体の存在によって達成できるほど十分に高く、そして組成物が適切なｐＨを有する場合、当該組成物には保存剤が完全に存在しないことが好ましい。上述のように、タペンタドールの保存剤特性はｐＨ値の相関的要素であり、従って、１つのｐＨ値では、別の保存剤の添加が必要かもしれないが、別のｐＨ値では、それを完全に省略することができる。好ましくは、これらの状況下で、タペンタドールの濃度は、組成物の全体積を基準として、少なくとも１．０ｍｇ／ｍＬまたは少なくとも５．０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは少なくとも１０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１２ｍｇ／ｍＬまたは少なくとも１４ｍｇ／ｍＬである。

本明細書の目的において、好ましくは、有効期間と使用中安定性とは区別される。有効期間は、好ましくは、医薬組成物の閉じた容器の保管安定性を表す。使用中安定性は、好ましくは、初めて利用された、多回用投薬単位調製物を含む貯蔵容器を表す。典型的には、多回用投薬単位調製物の有効期間は、その使用中安定性よりもはるかに長い。

他の好ましい実施態様において、前記組成物はさらに、好ましくは以下からなる群から選択される保存剤を含む：塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロルブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、プロピオン酸ナトリウム、チメロサール、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、イソブチルパラベン、ベンジルパラベン、ソルビン酸およびソルビン酸カリウム。

驚くべきことに、安息香酸ナトリウムを含む水性のタペンタドール組成物が、パラベンを含む水性のタペンタドール組成物と比較して、全体の分解産物がより少ないことが見出された。

したがって、安息香酸ナトリウムは本発明において特に好ましい保存剤である。

好ましくは、保存剤、好ましくは安息香酸またはそのナトリウム塩の含有量は、組成物の全重量を基準として、最大で５．０重量％、より好ましくは最大で４．０重量％、よりさらに好ましくは最大で３．０重量％、より一層好ましくは最大で２．０重量％、最も好ましくは最大で１．０重量％、特に最大で０．５重量％である。含有量は、組成物のｐＨ値に依存することができる。

好ましい実施形態では、保存剤の含有量は、タペンタドールの非存在下で医薬組成物を、その有効期間に関して、または多回用投薬単位調製物の場合には場合によりその使用中安定性に関して十分に保存するために欧州薬局方に従って必要とされる含有量の、最大で９０％、より好ましくは最大で８０％、さらにより好ましくは最大で７０％、より一層好ましくは最大で６０％、最も好ましくは最大で５０％、特に最大で４０％である。（ａ）生菌の濃度が７日目までに初期濃度の０．１％以下に減少し；（ｂ）各試験微生物の濃度が２８日間の試験期間の残りの間にこれらの指定のレベル以下にある場合、欧州薬局方による十分な保存のための基準を満たす。これらの基準は、実験欄においてより明確に定義されている。

好ましくは、本発明による組成物は、欧州薬局方の要件、好ましくは２０１０年バージョンにおける要件を満たす抗菌ロバストネス（ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｒｏｂｕｓｔｎｅｓｓ）を示す。好ましくは、抗菌ロバストネスは、Ｓ．アウレウス、Ｐｓ．エルジノーサ、サルモネラ、Ｃ．アルビカンスおよび／またはＡ．ニガーに対して達成され、７日後にｌｏｇが１、好ましくは３減少し、２８日後に増加はないという要件を満たす。特に好ましい実施態様において、抗菌ロバストネスは細菌に対して達成され、１４日後にｌｏｇが３減少し、カビおよび酵母に対して１４日後にｌｏｇが１減少するという要件を満たす。

好ましくは、本発明による組成物は、加速保存条件下において、少なくとも１月、より好ましくは少なくとも２月、さらにより好ましくは少なくとも３月、より一層好ましくは少なくとも４月、最も好ましくは少なくとも５月、特に少なくとも６月の有効期間を示す。

好ましくは、有効期間は、特に実験欄に記載のように、欧州薬局方に従って決定される。

加速保存条件は、好ましくは、４０±２℃／７５％ＲＨを意味する。

好ましくは、本発明による組成物は、周囲条件下において、少なくとも６月、より好ましくは少なくとも１２月、さらにより好ましくは少なくとも１５月、より一層好ましくは少なくとも１８月、最も好ましくは少なくとも２１月、特に少なくとも２４月の有効期間を示す。

好ましくは、本発明による組成物は、周囲条件下において、少なくとも１週、より好ましくは少なくとも２週、さらにより好ましくは少なくとも３週、より一層好ましくは少なくとも４週、最も好ましくは少なくとも５週、特に少なくとも６週の使用中安定性を示す多回用投薬単位調製物である。

本発明の組成物に関する特に好ましい実施形態Ｅ^１〜Ｅ^８を、以下の表にまとめる：

好ましい実施形態において、本発明の組成物は、麻酔薬と組み合わせた投与に適している。

したがって、本発明のさらなる態様は、成分（ａ）タペンタドールおよび（ｂ）麻酔薬、好ましくはリドカインを含む組み合わせに関し、これは当該組み合わせが非経口投与に適した水性の医薬組成物であるかどうか、および／または少なくとも５．４のｐＨ値を有するかどうかにかかわらない。しかしながら、好ましくは、前記の組み合わせは非経口投与に適合されており、および／または少なくとも５．４のｐＨ値を有する水性の医薬組成物である。

（ａ）タペンタドールおよび（ｂ）リドカインまたはその誘導体を含む組み合わせが、鎮痛効果を示すことが見出された。相乗効果が患者への投与後に観察されるような重量比でこれらの成分が前記の組み合わせ内に存在する場合、全体の投与用量を低下させることができ、その結果、生じる望ましくない副作用がより少なくなる。

本発明の組み合わせの一部としての成分（ａ）および（ｂ）は両方とも、それらの通常の１日投薬量で投与することができる。

本発明の別の実施形態では、本発明の組み合わせは、本質的に同効の比率で成分（ａ）および（ｂ）を含んでもよい。

本発明のさらなる実施態様において、組み合わせ成分（ａ）および（ｂ）は、結果として生じる組成物が患者への投与において相乗効果を発揮するような重量比で存在する。好適な重量比は当業者に広く知られた方法によって、例えば、Ｒａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏ試験によって決定することができる。

成分（ａ）および（ｂ）は両方とも、同効比から外れた比で本発明の組み合わせ中に存在してもよい。例えば、成分の各々は、同効量の１／５〜同効量の５倍、好ましくは同効量の１／４〜４、より好ましくは１／３〜３、さらに好ましくは１／２〜２の範囲で存在することができる。

別の実施形態において、成分（ａ）および（ｂ）は、疼痛、例えば糖尿病性神経因性疼痛、癌性疼痛、周術期および／または術後の疼痛を治療するための特定の投薬レジメンで投与することができる。成分（ａ）および（ｂ）は、同一または異なる投与経路による各場合に、互いに同時にまたは連続的に投与することができる。したがって、本発明の別の態様は、成分（ａ）および（ｂ）が哺乳類に同時にまたは連続的に投与されることを特徴とする、疼痛、例えば糖尿病性神経因性疼痛、癌性疼痛、周術期および／または術後の疼痛を治療する方法であって、成分（ａ）を成分（ｂ）の前または後に投与してもよく、そして、成分（ａ）または（ｂ）を同一または異なる投与経路のいずれかにより哺乳類に投与する方法である。投与の好適な経路には、経口、静脈内、腹腔内、経皮的、鞘内、筋肉内、鼻腔内、経粘膜、皮下または直腸内投与が含まれるが、これらに限定はされない。

本発明の組み合わせは毒物学的に安全で、したがって、哺乳類、特に幼児、子供、および成人を含むヒトの治療に適している。

好ましくは、麻酔薬は、ジエチルエーテル、ビニルエーテル、ハロタン、クロロホルム、メトキシフルレン、エンフルラン、トリクロロエチレン、イソフルラン、デスフルラン、セボフルラン、メトヘキシタール、ヘキソバルビタール、チオペンタール、ナルコバルビタール、フェンタニル、アルフェンタニル、サフェンタニル、フェノペリジン、アニレリジン、レミフェンタニル、ドロペリドール、ケタミン、プロパニジド、アルファキサロン、エトミデート、プロポフォール、ヒドロキシ酪酸、一酸化二窒素、エスケタミン、メタブテサミン、プロカイン、テトラカイン、クロロプロカイン、ベンゾカイン、ブピカイン、リドカイン、メピバカイン、プリロカイン、ブタニリカイン、シンコカイン、エチドカイン、アルチカイン、ロピバカイン、レボブピバカイン、コカイン、塩化エチル、ディクロニン、フェノールおよびカプサイシンから成る群から選択される。

好ましい実施形態では、麻酔薬は、リドカイン、メピバカイン、プリロカイン、アルチカイン、ブピカイン、ロピバカイン、エチドカイン、ディクロニン、プロカイン、ベンゾカイン、２−クロロプロカイン、テトラカインおよびホルモカインから成る群から選択される局所麻酔薬である。リドカインが特に好ましい。

好ましくは、麻酔薬の用量に対するタペンタドールの用量は、１００：１〜１：１００、より好ましくは８０：１〜１：８０、さらに好ましくは６０：１〜１：６０、より一層好ましくは４０：１〜１：４０、最も好ましくは２０：１〜１：２０、特に１０：１〜１：１０の範囲内である。

好ましい実施形態では、麻酔薬の用量に対するタペンタドールの用量は、１００±８０：１、より好ましくは１００±６０：１、さらに好ましくは１００±４０：１、より一層好ましくは１００±３０：１、最も好ましくは１００±２０：１、特に１００±１０：１の範囲内である。

別の好ましい実施形態では、麻酔薬の用量に対するタペンタドールの用量は、７５±６０：１、より好ましくは７５±５０：１、さらに好ましくは７５±４０：１、より一層好ましくは７５±３０：１、最も好ましくは７５±２０：１、特に７５±１０：１の範囲内である。

さらに別の好ましい実施形態では、麻酔薬の用量に対するタペンタドールの用量は、５０±４０：１、より好ましくは５０±３０：１、さらに好ましくは５０±２５：１、より一層好ましくは５０±２０：１、最も好ましくは５０±１５：１、特に５０±１０：１の範囲内である。

さらに別の好ましい実施形態では、麻酔薬の用量に対するタペンタドールの用量は、２５±２０：１、より好ましくは２５±１５：１、さらに好ましくは２５±１２．５：１、より一層好ましくは２５±１０：１、最も好ましくは２５±７．５：１、特に２５±５：１の範囲内である。

好ましい実施形態では、タペンタドールの用量に対する麻酔薬の用量は、１００±８０：１、より好ましくは１００±６０：１、さらに好ましくは１００±４０：１、より一層好ましくは１００±３０：１、最も好ましくは１００±２０：１、特に１００±１０：１の範囲内である。

別の好ましい実施形態では、タペンタドールの用量に対する麻酔薬の用量は、７５±６０：１、より好ましくは７５±５０：１、さらに好ましくは７５±４０：１、より一層好ましくは７５±３０：１、最も好ましくは７５±２０：１、特に７５±１０：１の範囲内である。

さらに別の好ましい実施形態では、タペンタドールの用量に対する麻酔薬の用量は、５０±４０：１、より好ましくは５０±３０：１、さらに好ましくは５０±２５：１、より一層好ましくは５０±２０：１、最も好ましくは５０±１５：１、特に５０±１０：１の範囲内である。

さらに別の好ましい実施形態では、タペンタドールの用量に対する麻酔薬の用量は、２５±２０：１、より好ましくは２５±１５：１、さらに好ましくは２５±１２．５：１、より一層好ましくは２５±１０：１、最も好ましくは２５±７．５：１、特に２５±５：１の範囲内である。

好ましい実施態様において、麻酔薬の用量に対するタペンタドールの用量は、２５：１〜１：２５、より好ましくは１０：１〜１：２０、さらに好ましくは５：１〜１：１５、より一層好ましくは１：１〜１：１０、最も好ましくは１：２〜１：８、特に１：３〜１：６の範囲内である。

好ましい実施形態では、麻酔薬およびタペンタドールは、単一の組成物（本明細書の目的において「配合剤組成物（ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」とも呼ぶ）に含まれる。

別の好ましい実施形態では、麻酔薬およびタペンタドールは２つの別個の医薬組成物に含まれる。本明細書の目的において、これらの別個の医薬組成物を、「第一の組成物」（成分（ａ）、すなわちタペンタドールを含む）および「第二の組成物」（成分（ｂ）、すなわち麻酔薬を含む）とも呼ぶ。

好ましくは、配合剤組成物および第一の組成物はそれぞれ、本発明の水性医薬組成物を含み、すなわち、本発明の組成物に関して上述した全ての好ましい実施形態は、前記の配合剤組成物および前記の第一の組成物にもそれぞれ当てはまる。

特に明記しない限り、一般的用語、「組成物」および「医薬組成物」はそれぞれ、今後言及される場合、それぞれ、タペンタドールを含有する組成物、すなわち水性の医薬組成物、配合剤組成物、および第一の組成物に関する全ての実施態様を表す。

好ましい実施形態では、麻酔薬は、好ましくは非経口投与に適した第二の別個の組成物に含まれる。

本発明による第一の組成物は、本発明による第二の組成物より前に、第二の組成物と同時に、および／または第二の組成物の後に投与することができる。さらに、第一および第二の組成物をサブユニットに分割し、いくつかのサブユニットを、他のサブユニットより前に、他のサブユニットと同時に、および／または他のサブユニットの後に投与することも可能である。例えば、第一の組成物は２つのサブユニットに分割することができ、第一のサブユニットが最初に投与される。その後、第二の組成物が投与される。第一の組成物の第二のサブユニットをその後、第二の組成物と同時に、または第二の組成物の後に投与することができる。

本発明は、それぞれ、本発明の第一のおよび／または第二の医薬組成物の投与の前に、該投与と同時に、および／または該投与の後に、本発明の配合剤組成物の投与を組み合わせた投与レジメンも包含する。

投与の順序とは無関係に、両方、すなわち第一のおよび第二の医薬組成物の投与間の期間の長さは、好ましくは、最大で６０分、より好ましくは最大で４５分、さらに好ましくは最大で３０分、より一層好ましくは最大で１５分、最も好ましくは最大で１０分、特に最大で５分である。

好ましい実施形態では、タペンタドールを含む第一の組成物、および麻酔薬を含む第二の別個の組成物は、キットの中に含まれる。

好ましくは、第一の組成物および第二の組成物は両方とも注射溶液または注入溶液の両方である。

本発明のさらなる態様は、本発明の医薬組成物、好ましくは本発明の水性の医薬組成物、配合剤組成物または第一の組成物を含む医薬製剤に関する。本発明の組成物に関して上述したすべての好ましい実施形態は、本発明による製剤にも当てはまる。

好ましくは、製剤は、注射溶液、注射懸濁液、注入溶液、注入懸濁液およびデポー製剤、例えばデポー注射溶液、デポー懸濁液、インプラントおよび輸液ポンプから成る群から選択される。

特に患者が幼いか、または呑み込みに問題がある場合、経口製剤と比較して、非経口の製剤はいくつかの有利な点を有する。それらは、例えば、患者の体重に応じて（これは小児患者において特に重要になり得る）、正確に投薬することができる、さらに、それらは、長期間（例えば２４時間）にわたって注入によって、例えば、輸液ポンプによって間断なく投与することができる。

好ましい実施形態では、製剤は、多回用投薬単位形態であり、すなわち、１回よりも多い投与（好ましくは注射による）のためにカスタマイズされている。

本明細書の目的において、「多回投与用」とは、好ましくは、製剤が１を越える投薬単位を包含することを意味する。

例えば、製剤が多回投与用の注射溶液である場合、その全体積は、典型的に１回に投与されるべき体積を越えるものである。あるいは、多回投与用の注射溶液は、典型的には数日を包含する治療期間にわたって投与されるための多数の投薬単位に分けられるようにカスタマイズされている。個々の投薬単位は、好ましくは、注射器による多回用の投薬単位形態から切り離されていてもよい。本発明による多回用の製剤の代表例は、隔壁で密閉された、場合により滅菌されているガラス製容器である。前記のガラス製容器は、患者への１回での投与を意図した個々の投薬単位の個々の体積を十分に越える体積の医薬の組み合わせを含む。例えば、保存容器の中に含まれる多回投与用製剤が２５０ｍＬの全体積を有し、処方された投薬単位が１日１回２５ｍＬである場合には、治療期間の１日目に患者は２５ｍＬを取り、その結果２２５ｍＬが保存容器に残り、治療期間の２日目に患者はさらに２５ｍＬをとり、その結果２００ｍＬが保存容器に残り、１０日目に全量が患者によって取られるまで、同様である。

好ましくは、多回用投薬単位形態は、少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つ、さらに好ましくは少なくとも５つ、より一層好ましくは少なくとも１０個、最も好ましくは少なくとも１２個、特に少なくとも１５個の個々の投薬単位を含む。

好ましくは、個々の投薬単位は、０．２５ｍＬ〜３．０ｍＬ、より好ましくは０．５ｍＬ〜２．７５ｍＬ、さらに好ましくは０．７５ｍＬ〜２．５ｍＬ、最も好ましくは１．０ｍＬ〜２．０ｍＬの体積を有する。

好ましい実施形態では、個々の投薬単位は、１．０±０．９ｍＬ、より好ましくは１．０±０．７５ｍＬ、さらに好ましくは１．０±０．５ｍＬ、より一層好ましくは１．０±０．４ｍＬ、さらに一層好ましくは１．０±０．２ｍＬ、最も好ましくは１．０±０．１５ｍＬ、特に１．０±０．１ｍＬの体積を有する。

好ましい実施形態では、個々の投薬単位は、２．０±０．９ｍＬ、より好ましくは２．０±０．７５ｍＬ、さらに好ましくは２．０±０．５ｍＬ、より一層好ましくは２．０±０．４ｍＬ、さらに一層好ましくは２．０±０．２ｍＬ、最も好ましくは２．０±０．１５ｍＬ、特に２．０±０．１ｍＬの体積を有する。

個々の投薬単位は１回、２回、３回、４回、５回、６回、またはそれ以上の頻度で、場合により規則的な時間間隔で、投与することができる。

多回用投薬単位形態は、連続的な投与（好ましくは注入による）のためにカスタマイズされていてもよい。好ましくは、製剤は、少なくとも３０分間または４５分間、より好ましくは少なくとも１時間または２時間、さらに好ましくは少なくとも３時間または４時間、より一層好ましくは少なくとも６時間または８時間、最も好ましくは少なくとも１０時間、特に少なくとも１２時間の連続的投与に適合されている。

さらに別の好ましい実施形態では、製剤は単一の個々の投薬単位を提供し、それはそのようなもの（単一の投薬単位形態）として投与される。

タペンタドールは治療的に有効な量で投与される。治療的に有効な量を構成する量は、治療される病気、前記病気の重症度および治療される患者に応じて変わる。

個々の投薬単位に含まれるタペンタドールの量は、好ましくは１０ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲内に、より好ましくは１５ｍｇ〜２００ｍｇの範囲内に、さらに好ましくは２０ｍｇ〜１５０ｍｇの範囲内に、より一層好ましくは３０ｍｇ〜１３０ｍｇの範囲内に、最も好ましくは４０ｍｇ〜１１５ｍｇの範囲内に、特に５０ｍｇ〜１００ｍｇの範囲内にある。

好ましくは、タペンタドールの１日用量は最大で２５０ｍｇ、より好ましくは最大で２２５ｍｇ、さらに好ましくは最大で２００ｍｇ、より一層好ましくは最大で１７５ｍｇ、特に最大で１５０ｍｇである。

好ましくは、タペンタドールの１日用量は少なくとも１５ｍｇ、より好ましくは少なくとも２０ｍｇ、さらに好ましくは少なくとも２５ｍｇ、より一層好ましくは少なくとも３０ｍｇ、最も好ましくは少なくとも３０ｍｇ、特に少なくとも４０ｍｇである。

好ましい実施形態では、製剤は注入用溶液または注入用懸濁液である。

別の好ましい実施形態では、製剤は注射溶液または注射用懸濁液であり、好ましくは、これらは単一の投薬単位形態または多回用の投薬単位形態である。多回用の投薬単位注射溶液は、好ましくは注射バイアルに含まれており、単一の投薬単位形態は好ましくは使い捨ての注射器に含まれる。

さらに別の好ましい実施形態では、製剤は埋め込み可能な装置、例えば埋め込み可能な輸液ポンプである。

好ましい実施形態では、本発明による製剤はデポー製剤（徐放製剤）である。

好ましくは、デポー製剤は、好ましくは筋肉内または皮下投与のためにカスタマイズされた、注入溶液または注入用懸濁液である。

好ましくは、デポー製剤はさらに、粘度を高める賦形剤、例えばメチルセルロース、ゼラチン、および好ましくは最大で４０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有するポリビドン（ポリビニルピロリドン）を含む。適切なタイプのそして適切な量の、粘度を高める賦形剤を選択することによって、デポー製剤の蓄積効果に影響を及ぼすことができる。

好ましくは、デポー製剤は、少なくとも１２時間または１４時間、より好ましくは少なくとも１６時間または１８時間、さらに好ましくは少なくとも２０時間、より一層好ましくは少なくとも２４時間、最も好ましくは少なくとも３６時間、特に少なくとも４８時間の期間にわたって、薬剤を放出することができる。

デポー製剤は、好ましくは、術後の疼痛の治療における使用のために投与される。

好ましい一実施形態において、本発明の製剤は、小児患者への投与に適合されている。

明細書の目的において、小児患者には好ましくは、未熟児、幼児、子供および青年が包含される。

好ましくは、小児患者の年齢の上限は１、２、３、４、５、６、８、１０、１２、１４、１６または１７歳である。

好ましくは、小児患者の体重の下限は３０ｋｇまたは２５ｋｇ、より好ましくは２０ｋｇまたは１５ｋｇ、さらに好ましくは１０ｋｇまたは７．５ｋｇ、より一層好ましくは５ｋｇまたは３ｋｇ、最も好ましくは２ｋｇまたは１ｋｇ、特に５００ｇである。

好ましい実施形態では、製剤は、１０〜１５ｋｇ、１６〜２０ｋｇ、２１〜２５ｋｇ、２６〜３０ｋｇ、３１〜３５ｋｇ、３６〜４０ｋｇおよび／または４１〜４５ｋｇの体重を有する子供への投与に適合されている。

別の好ましい実施形態では、製剤は、０．５ｋｇ未満、０．６ｋｇ〜０．９ｋｇ、１．０ｋｇ〜１．９ｋｇ、２．０ｋｇ〜２．９ｋｇ、３．０ｋｇ〜３．９ｋｇ、４．０ｋｇ〜４．９ｋｇ、５．０ｋｇ〜５．９ｋｇ、６．０ｋｇ〜８．０ｋｇおよび／または８．１ｋｇ〜９．９ｋｇの体重を有する幼児または子供への投与に適合されている。

この点に関して、薬剤承認当局は小児患者用の薬剤における保存剤の存在に関してはより厳格な基準を設定しているので、タペンタドールの驚くべき保存剤特性はさらに有益である。さらに、タペンタドールは重度の障害を患う患者における疼痛を治療するために、例えば癌性疼痛を治療するために適しているので、小児患者を含むこのような患者は通常、重度の副作用を有する他の薬剤、例えば化学療法剤で同時に治療される。これらの状況下では、回避可能な場合、そのような小児患者を保存剤に暴露させないほうがさらに望ましい。

この点に関して、タペンタドールの全身濃度を治療量以下のレベルで維持することができ、生物全体を悩ませる全身性の副作用を回避できるので、局所的なまたは局部の処置が特に有益である。低いレベルで薬剤の全身濃度を維持することは、小児患者の治療において特に重大である。

本発明のさらなる態様は、上記または下記で定義されるような麻酔薬をタペンタドールと組み合わせて、好ましくは上記または下記に記載されるような水性の医薬組成物と組み合わせて含む製剤に関する。

好ましい実施形態では、本発明による製剤は本発明の水性の医薬組成物を含む。

好ましい実施形態では、本発明による製剤は本発明の配合剤医薬組成物を含む。この実施形態では、配合剤医薬組成物は、好ましくは、本発明の水性の医薬組成物を含む。

好ましくは、本発明の水性の医薬組成物、本発明による組み合わせ、および本発明による製剤は、それぞれ、疼痛の治療において使用するためのものである。

前記疼痛は慢性疼痛または急性疼痛のいずれかであることができる。

好ましくは、疼痛は、炎症性疼痛、神経因性疼痛、内臓痛、陣痛、癌性疼痛、周術期の、および術後の疼痛からなる群から選択される。

好ましい実施形態では、疼痛は、癌性疼痛、好ましくは癌によって誘導される神経因性疼痛であり、ここには、末梢神経における癌の直接的な結果としての、または化学療法、外科手術もしくは放射線傷害の副作用としての神経因性疼痛が含まれる。

別の好ましい実施形態では、疼痛は糖尿病に関連した神経因性疼痛（糖尿病性多発ニューロパチー）である。

別の好ましい実施形態では、疼痛は周術期の、および術後（外科手術後）の疼痛であり、バニオン切除術の疼痛が含まれる。

別の好ましい実施形態では、疼痛は陣痛である。

さらに別の好ましい実施形態において、本発明の水性の医薬組成物、本発明による組み合わせ、および本発明による製剤は、それぞれ、緊急の疼痛処理において使用するためのものである。

さらに別の好ましい実施形態において、本発明の水性の医薬組成物、本発明による組み合わせ、および本発明による製剤は、それぞれ、新生児における急性疼痛の治療において使用するためのものである。好ましくは、新生児は、２．５００ｇの下限の、より好ましくは２．０００ｇの下限の、さらに好ましくは１．５００ｇの下限の、より一層好ましくは１．０００ｇの下限の、最も好ましくは７５０ｇの下限の、特に５００ｇの下限の体重を有することができる。

本発明による水性組成物、および本発明の水性組成物を含む製剤は、それぞれ、タペンタドールの非経口的投与に適合されている。

投与は注入（ｉｎｆｕｓｉｏｎ）または注射（ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）によって行うことができる。

注入用溶液または懸濁剤は、連続的に、断続的にまたは自己調節法により投与することができる。投与については、注入用装置、例えば埋め込み可能な輸液ポンプ、埋め込みができない輸液ポンプおよび脊髄ポンプを使用することができる。

タペンタドールの投与は、筋肉内、静脈内、皮下、硬膜外、髄腔内、脊髄内および／または脳室内に行ってもよい。

好ましい実施形態では、投与は、脊髄内、髄腔内もしくは硬膜外のいずれかに、好ましくは注入によって行われる。髄腔内投与は、周術期の疼痛、術後の疼痛、陣痛および癌性疼痛から選択される疼痛を治療するのに特に適している。髄腔内投与の用量は、輸液ポンプによって、患者によるかもしくは適当な一定のもしくは周期的な注入速度の選択のいずれかにより、制御することができる。

別の好ましい実施形態では、投与は筋肉内に、静脈内にまたは皮下に行われる。このタイプの投与は、肢遠位部における局所的または局部的治療のために特に好ましい。

デポー製剤は好ましくは筋肉内にまたは皮下に投与される。

さらに別の好ましい実施形態では、投与は髄腔内におよび／または脳室内に行われる。このタイプの投与は、癌または糖尿病に関連した神経因性疼痛を含む神経因性疼痛の治療のために特に好ましい。

好ましい実施形態では、タペンタドールの投与は脳室内および髄腔内投与の組み合わせによって行われる。

好ましくは、髄腔内投与の用量は、脳室内投与の用量を越える。

好ましい実施形態では、髄腔内投与におけるタペンタドールの用量と、脳室内投与におけるタペンタドールの用量との比は、少なくとも１：１、より好ましくは少なくとも１．１：１、さらに好ましくは少なくとも１．２：１、より一層好ましくは少なくとも１．４：１、最も好ましくは少なくとも１．６：１、特に少なくとも１．８：１である。

好ましくは、脳室内および髄腔内の併用投与は、疼痛の治療に関して相乗効果を示す。

前記の併用投与が疼痛の治療に対して相乗効果を示すかどうかを評価する方法は当業者に十分に知られている。例えば、当業者は、単一の髄腔内投与、単一の脳室内投与および併用投与に関するＥＤ５０値を決定し、併用投与のＥＤ５０値を理論的な相加ＥＤ５０値と比較することができる。この測定法についてのさらなる詳細は実験欄に含まれる。

好ましくは、本発明によるタペンタドール含有組成物の効能はそれぞれモルヒネまたはオキシコドンのいずれかの同一用量を含む同様の組成物の効能より高い。

好ましい実施形態では、疼痛、好ましくは神経因性疼痛は、本発明のタペンタドール含有組成物の投与後に、タペンタドールの代わりに同一用量のオキシコドンを含有する同様の組成物の投与後よりも、早く軽減する。

好ましくは、疼痛が有効に軽減されるまでの時間が、少なくとも５％、より好ましくは少なくとも１０％、さらに好ましくは少なくとも１５％、より一層好ましくは少なくとも２０％、最も好ましくは少なくとも２５％減少する。

好ましい実施形態では、疼痛、好ましくは神経因性疼痛は、本発明のタペンタドール含有組成物の投与後に、タペンタドールの代わりに同一用量のモルヒネを含有する同様の組成物の投与後よりも、早く軽減する。

好ましくは、疼痛が有効に軽減されるまでの時間が、少なくとも５％、より好ましくは少なくとも１０％、さらに好ましくは少なくとも１５％、より一層好ましくは少なくとも２０％、最も好ましくは少なくとも２５％減少する。

本発明のさらに別の態様は、非経口投与に適合されている、上記のような本発明の水性の医薬組成物または上記のような本発明の水性医薬組成物を含有する医薬製剤を製造するためのタペンタドールの使用に関する。

本発明のさらに別の態様は、上記のような本発明の水性医薬組成物または上記のような本発明の水性医薬組成物を含有する医薬製剤をそれを必要とする対象に非経口投与することを含む、疼痛の治療方法に関する。

以下の例は、本発明をさらに例証するが、本発明の範囲を限定するものとして解してはならない。

例１
ａ）注射用に、１Ｌの水に２０ｇのタペンタドールＨＣｌを溶解し、塩化ナトリウムの添加によって等張性の条件を調節することにより、タペンタドールＨＣｌ溶液を調製した。前記溶液は５．４未満のｐＨ値を有していた。したがって、水に溶解した場合、タペンタドールＨＣｌは弱酸性の特性を有する。

ｂ）１５ｍｇ／ｍＬのタペンタドール遊離塩基を含む注射用のタペンタドールＨＣｌ溶液を、次の表に従って製剤化した。

製剤をスタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈ． ａｕｒｅｕｓ）、シュードモナス・エルジノーサ（Ｐｓ． Ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、アスペルギルス・ニガー（Ａｓｐ． ｎｉｇｅｒ）およびカンジダ・アルビカンスでスパイクし、それらの抗菌性保存の有効性を欧州薬局方によって推奨されるように試験「ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ」によって評価した。

欧州薬局方による非経口用調製物に関する試験合否基準を表２に示す。

基準Ａは、達成されるべき推奨有効性を示す。例えば有害反応のリスク増加の理由によりＡ基準に到達できないという正当な場合には、Ｂ基準が満たされなければならない。

「ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ」試験により、Ａｓｐ．ニガーが他の３つの試験細菌／真菌と比較して、タペンタドールに対してより耐性であると考えられることが明らかになった。欧州薬局方の試験基準Ａは達成されず、基準Ｂが達成された。

例２
その後、多発性ニューロパシーの疼痛に対する本発明組成物の効果を以下のように調べた：
クエン酸塩で緩衝されたストレプトゾトシン含有溶液（用量：２００ｍｇ／ｋｇ；第一の注射溶液）の単一の腹腔内注射によって、雄のＣ５７／ＢＬ／６マウスにおいて糖尿病性痛覚過敏症を誘発させた。１−２週間後に、タペンタドールまたはビヒクルを含む第二の注射溶液５μＬを髄腔内に注射し、ビヒクルを含む第三の注射５μｌを脳室内に注射し、そしてマウスを５０℃に維持されたホットプレートに置いて侵害防衛反応（後肢を舐める／振る、生殖器を舐める、ジャンピング）の数を記録した。カットオフ時間を２分に設定した。

温熱性痛覚過敏のしきい値（退避反応潜時）を、注射直後に短い時間間隔で測定した（１５、３０、４５および６０分後）。群のサイズは１０であった。試験を行った医薬組成物の痛覚過敏抑制活性を、可能な最大効果のパーセント（％ＭＰＥ）として表す。

前記試験により、本発明組成物の痛覚過敏抑制活性を、３つの異なる用量（０．３１６μｇ、１．００μｇおよび３．１６μｇ）に関して調べた。比較のために、２つの比較実験も行った。

異なる条件を以下の表にまとめる：

痛覚過敏抑制活性に関する結果を図１に表す。退避反応の絶対数を各実験に関して図２に表す。

図１および２から、タペンタドールが糖尿病性の熱痛覚過敏の用量依存的阻害を示すことが明らかである。１５分後の温熱性痛覚過敏閾値を使用して、ＥＤ−５０値を計算したところ、髄腔内投与に関して０．４２（０．２６−０．５８）ｍｇ／動物であった。

例３
例２に従って、しかしながら、第二の注射溶液を脳室内に注射し、ビヒクルを含む第三の注射溶液を髄腔内に注射する点を変更して、多発性ニューロパシーの疼痛に対する本発明組成物の効果を以下の注射溶液を使用して調べた：

痛覚過敏抑制活性に関する結果を図３に表す。退避反応の絶対数を各実験に関して図４に表す。

図３および４から、タペンタドールが糖尿病性の熱痛覚過敏の用量依存的阻害を示すことが明らかになる。１５分後の温熱性痛覚過敏閾値を使用して、ＥＤ−５０値を計算したところ、脳室内投与に関して０．１８（０．１４−０．２２）ｍｇ／動物であった。

例４
例１に従って、しかしながら、タペンタドールまたはビヒクルを含む２つの注射溶液を同時に投与する点を変更して、多発性ニューロパシーの疼痛に対する本発明組成物の効果を調べた：一方は髄腔内（２．注射溶液）、他方は脳室内（３．注射溶液）。以下の注射溶液を使用した：

痛覚過敏抑制活性に関する結果を図５に表す。退避反応の絶対数を各実験に関して図６に表す。

図５および６から、タペンタドールが糖尿病性の熱痛覚過敏の用量依存的阻害を示すことが明らかである。１５分後の温熱性痛覚過敏閾値を使用して、ＥＤ−５０値を計算したところ、髄腔内および脳室内の併用投与に関して０．０５３（０．０３２−０．０７４）ｍｇ／動物であった。

図７において、髄腔内および脳室内の併用投与のＥＤ５０計算値を、髄腔内投与および脳室内投与のＥＤ ５０値に基づいて計算した理論的な相加効果と比較する。髄腔内および脳室内投与の併用が、相乗的により良好であることが明らかとなった（ｐ＜０．００１）。

例５
薬理学的な方法：
本発明の医薬組成物の超相加的効果（相乗効果）をもたらす成分（ａ）および（ｂ）の重量比は、「Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．， １９５７， １１１：４０９‐４１９」に記載されるようなＲａｎｄａｌｌおよびＳｅｌｉｔｔｏの下肢足底の知覚テスト（ｐａｗ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｔｅｓｔ）によって決定することができ、これは炎症性疼痛のためのモデルである。文献の各部分は、参照により本明細書に組み込まれ、本願開示の一部を形成する。

従って、本発明の医薬組成物の超相加的効果（相乗効果）をもたらす成分（ａ）および（ｂ）の重量比を、急性疼痛（Ａ）のモデルおよび慢性疼痛（Ｂ）のモデルにおいて決定した。

Ａ）カラゲーナンはラットの中で急性炎症性疼痛を誘発した（下肢足底の知覚テスト）。

ラットの右後肢の足底の表面に０．１ｍｌのカラゲーナン溶液（蒸留水において０．５％）を皮下的に注射することにより、急性炎症を誘発した。機械的侵害受容の閾値を圧痛計（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ、Ｉｔａｌｙ）を使用して測定した。当該装置は、時間とともに直線的に増加する機械的な力を生成する。丸い先端を有する円錐形の針（３ｍｍ^２）によって炎症を起こした後足の背面に力を加えた。侵害受容の閾値（Ｔ_Ｖ）は、そこでラットが発声する力（カットオフ力４５０ｇ）として定義した。化合物またはビヒクルをカラゲーナン注射の３時間後に与えた。機械的な侵害受容の閾値を、薬剤またはビヒクル投与の種々の時間後に測定した。薬物の効果を、下記式に基づいて可能な最大効果のパーセント（％ＭＰＥ）として表す：％ＭＰＥ＝（Ｔ_Ｖ薬剤−Ｔ_{Ｖコントロール}）／（カットオフ−Ｔ_{Ｖコントロール}）×１００。群のサイズはｎ＝１２である。

Ｂ）完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）はラットにおいて慢性の炎症性疼痛を誘発した（下肢足底の知覚テスト）。

慢性炎症を、一方の後肢に０．０５ｍＬのＣＦＡ溶液（マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）， Ｈ３７ Ｒａ， Ｄｉｆｃｏ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｄｅｔｒｏｉｔ， Ｍｉ．， Ｕ．Ｓ．Ａ．； 鉱油における１ｍｇ／ｍＬ）を足底内に注射することによって誘発した。機械的侵害受容の閾値を、ＣＦＡ注射前（Ｐｒｅ値）および１日後に、圧痛計（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ、Ｉｔａｌｙ）を使用して測定する。当該装置は、時間とともに直線的に増加する機械的な力を生成する。丸い先端を有する円錐形の針（２ｍｍのチップ直径）によって炎症を起こしたラット後足の背面に力を加える。侵害受容の閾値は、そこでラットが発声する力（グラム）として定義される（カットオフ力４５０ｇ）。機械的な侵害受容の閾値を、薬剤またはビヒクル投与後の種々の時間点で測定する。試験を行った物質の抗侵害受容活性および痛覚過敏抑制活性を、可能な最大効果のパーセント（％ＭＰＥ）として表す。可能な最大効果は、ＣＦＡ注射の前の退避反応閾値ｐｒｅ値のパーセントとして定義される。群のサイズはｎ＝１０である。

カラゲーナンで誘発された（急性）およびＣＦＡで誘発された（緩性）炎症性疼痛における結果の解析
成分（ａ）および（ｂ）を含む本発明の医薬組成物の超相加的効果に関しての結果の解析は、いわゆる固定比率の組み合わせ（Ｔａｌｌａｒｉｄａ ＪＴ， Ｐｏｒｒｅｃａ Ｆ， ａｎｄ Ｃｏｗａｎ Ａ． Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｄｒｕｇ−ｄｒｕｇ ａｎｄ ｓｉｔｅ−ｓｉｔｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ ｉｓｏｂｏｌｏｇｒａｍｓ． Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ １９８９； ４５： ９４７ − ９６１によるｉｓｏｂｏｌｏｇｒａｐｈｉｃな解析）の理論的な相加的ＥＤ_５０値と実験的に決定したＥＤ_５０値との統計的比較によって行なった。

ここに示された相互作用試験、単独で投与された場合の成分の各ＥＤ_５０値の比から計算した、同効の用量の２つの成分を使用して行った。

結果
適用経路は、タペンタドール（Ａ）（（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール）に関してはそれぞれカラゲーナン誘発およびＣＦＡ誘発炎症性疼痛における静脈内（ｉ．ｖ．）および腹腔内（ｉ．ｐ．）であり、リドカイン（塩酸リドカイン）に関しては両動物モデルにおける腹腔内（ｉ．ｐ．）である。

カラゲーナン誘発（急性）炎症性疼痛モデルにおけるタペンタドール（Ａ）のピーク効果は、投与の１５分後に達し（第一の測定の時点）、１．７５（１．６９−１．８１）ｍｇ／ｋｇのｉ．ｖのＥＤ_５０値が計算された。ＣＦＡ誘発（慢性）炎症性疼痛モデルにおけるタペンタドール（Ａ）のピーク効果は、投与の１５分後に達し（第一の測定の時点）、６．３４（４．４２−１．８１）ｍｇ／ｋｇのｉ．ｐ．のＥＤ_５０値が計算された。

リドカインは、カラゲーナン誘発（急性）炎症性疼痛モデルにおいて３２．４（３０．０−３４．６）ｍｇ／ｋｇのｉ．ｐ．のＥＤ_５０値を有し、ＣＦＡ誘発（緩性）炎症性疼痛モデルにおいて２６．８（２５．２−２９．０）ｍｇ／ｋｇのｉ．ｐのＥＤ_５０値を有する、用量依存的な鎮痛効果を誘導し、両モデルにおいて投与１５分後にピーク効果に達した。ピーク効果のそれぞれの時間点に従い、両方の動物モデルにおいて、相互作用実験の測定時点の１５分前にタペンタドール（Ａ）を、そして１５分前にリドカインを適用した（すなわち、両成分を同時に適用した）。

したがって、Ａとリドカインの組み合わせのＥＤ_５０計算の時間点は、それぞれの化合物のピーク効果の時間点に相当する。ｉｓｏｂｏｌｏｇｒａｐｈｉｃな解析により、カラゲーナン誘発（図８）、およびＣＦＡ誘発炎症性疼痛モデル（図９）における前記組み合わせの実験的ＥＤ_５０値が、各理論ＥＤ_５０値より著しく低いことが明らかとなった。したがって、併用試験により、炎症性疼痛のための急性および慢性動物モデルにおけるタペンタドール（Ａ）とリコカインの相乗的相互作用が実証される。

ｉｓｏｂｏｌｏｇｒａｐｈｉｃな解析の結果を以下の表にまとめる。

上記実験において使用したタペンタドールとリドカインの比率を、以下の表にまとめる。

例６
ｐＨ３およびｐＨ８でのタペンタドールの抗菌効果
１５ｍｇ／ｍＬのタペンタドール（遊離塩基）濃度を有するタペンタドール溶液を調製した。ｐＨ値を、クエン酸および１Ｎ ＮａＯＨ溶液を使用して、３または８の標的値にそれぞれ調節した。追加の緩衝系は添加しなかった。プラセボ溶液が抗菌効果自体を示さないことを保証するために、ｐＨ調節用に異なる量の１Ｎ ＮａＯＨ溶液を使用する場合であっても、同一のｐＨ値に焦点を当ててプラセボ溶液ｐＨ８を調製した。

製剤を調製し、ガラスのボトルに満たし、オートクレーブにおいて１２１℃および２ｂａｒで３０分間滅菌した。滅菌したガラスのボトルを、欧州薬局方「６．６ ｍｏｎｏｇｒａｐｈ ５．１．３．」に基づいた試験「Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ」のために、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈ． ａｕｒｅｕｓ）、シュードモナス・エルジノーサ（Ｐｓ．ａｅｒｏｕｇｉｎｏｓａ）、アスペルギルス・ニガー（Ａｓｐ．ｎｉｇｅｒ）およびカンジダ・アルビカンスでスパイクした。

非経口用調製物に関する欧州薬局方の試験合否基準を表に記載する（ＮＩ＝増加なし、ＮＲ＝回復なし）。Ａ基準は、達成されるべき推奨の効果を示し、例えば有害反応のリスク増加の理由によりＡ基準に到達できないという正当な場合には、Ｂ基準が満たされなければならない。ｐＨ値実験のこの第一のセットアップのための実験の量を減らすために、６および２４時間の試験時間点を３０分の試験時間点で置き換えた（表８）。

溶液の微生物試験の結果を、各細菌／真菌に関して表９〜１２に示す。

追加の保存剤がない場合、タペンタドール溶液ｐＨ３は、アスペルギルス・ニガーおよびカンジダ・アルビカンスに関しては欧州薬局方（基準ＡおよびＢ）に従って十分に保存されないが、タペンタドール溶液ｐＨ８は、試験を行った全ての細菌および真菌に対して基準ＡおよびＢを満たした。プラセボｐＨ８溶液は溶液自体の保存効果を示さないので、タペンタドールＨＣｌを含む製剤の抗菌効果はタペンタドールＨＣｌの添加された量の結果である。この結果を考慮すると、タペンタドールＨＣｌ溶液の保存効果の明白なｐＨ値依存性が示された。

より高いｐＨ値８を有するタペンタドールＨＣｌ溶液は、ｐＨ３溶液と比較して改善された抗菌効果を有し、従って、タペンタドールの保存効果における当該溶液のｐＨ値の明瞭な依存性が見出された。

更に、本発明は以下の実施の態様も包含する：
１．少なくとも５．４のｐＨ値を有する、タペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩の非経口的投与に適合されている水性の医薬組成物。
２．局所および／または全身投与に適合されている、上記１に記載の組成物。
３．注射または注入による投与に適合されている、上記１または２に記載の組成物。
４．タペンタドールの濃度が組成物の全体積を基準として５０ｍｇ／ｍＬ未満である、上記１〜３のいずれか１つに記載の組成物。
５．さらにバッファーを含む、上記１〜４のいずれか１つに記載の組成物。
６．いずれの保存剤も含まない、上記１〜５のいずれか１つに記載の組成物。
７．少なくとも０．２５オスモル／Ｌの浸透圧モル濃度を有する、上記１〜６のいずれか１つに記載の組成物。
８．麻酔薬と組み合わせての投与に適合されている、上記１〜７のいずれか１つに記載の組成物。
９．上記１〜８のいずれか１つに記載の医薬組成物を含む、医薬製剤。
１０．小児への投与に適合されている、上記９に記載の製剤。
１１．デポー製剤である、上記９または１０のいずれか一つに記載の製剤。
１２．疼痛の治療に使用するための、上記１〜８のいずれか１つに記載の組成物、または上記９〜１１のいずれか１つに記載の製剤。
１３．疼痛が糖尿病性の神経因性疼痛、癌性疼痛、周術期のおよび／または術後の疼痛から成る群から選択される、上記１２に記載の組成物。
１４．投与が、筋肉内、静脈内、皮下、硬膜外、髄腔内、脊髄内および／または脳室内に行われる、上記１２または１３に記載の組成物。
１５．投与されるべきタペンタドールの用量が患者によって調節される、上記１２〜１４のいずれか１つに記載の組成物。

Claims (17)

1. 少なくとも４．０のｐＨ値を有する、タペンタドールまたはその生理学的に許容可能な塩の非経口的投与に適合されている水性の医薬組成物であって、
   タペンタドールの濃度が上記組成物の全体積を基準として５０ｍｇ／ｍＬ未満であり、
   該組成物が、クエン酸に由来する緩衝系であるバッファーをさらに含み、
   該組成物が加速保存条件下において、少なくとも１月の有効期間を示し、
   該組成物が、いずれの保存剤も含まないか、または保存剤を含み、その含有量は、タペンタドールの非存在下で上記医薬組成物を、その有効期間に関して十分に保存するために欧州薬局方（２０１０年バージョン）に従って必要とされる含有量の、最大で９０％である、
   上記医薬組成物。
2. 前記医薬組成物が加速保存条件下において、少なくとも６月の有効期間を示す、請求項１に記載の組成物。
3. 前記医薬組成物が周囲条件下において、少なくとも６月の有効期間を示す、請求項１または２に記載の組成物。
4. 前記医薬組成物が周囲条件下において、少なくとも１週の使用中安定性を示す多回用投薬単位調製物である、請求項１〜３のいずれか１つに記載の組成物。
5. 局所および／または全身投与に適合されている、請求項１〜４のいずれか１つに記載の組成物。
6. 注射または注入による投与に適合されている、請求項１〜５のいずれか１つに記載の組成物。
7. 少なくとも０．２５オスモル／Ｌの浸透圧モル濃度を有する、請求項１〜６のいずれか１つに記載の組成物。
8. 麻酔薬と組み合わせての投与に適合されている、請求項１〜７のいずれか１つに記載の組成物。
9. 請求項１〜８のいずれか１つに記載の医薬組成物を含む、医薬製剤。
10. 前記製剤が、１回よりも多い投与のためにカスタマイズされている多回用投薬単位形態である、請求項９記載の製剤。
11. 前記製剤が、１を越える投薬単位を包含する、請求項９または１０記載の製剤。
12. 小児への投与に適合されている、請求項９〜１１いずれか一つに記載の製剤。
13. デポー製剤である、請求項９〜１２のいずれか一つに記載の製剤。
14. 疼痛の治療に使用するための、請求項１〜８のいずれか１つに記載の組成物、または請求項９〜１３のいずれか１つに記載の製剤。
15. ００疼痛が糖尿病性の神経因性疼痛、癌性疼痛、周術期のおよび／または術後の疼痛から成る群から選択される、請求項１４に記載の組成物。
16. 投与が、筋肉内、静脈内、皮下、硬膜外、髄腔内、脊髄内および／または脳室内に行われる、請求項１４または１５に記載の組成物。
17. 投与されるべきタペンタドールの用量が患者によって調節される、請求項１４〜１６のいずれか１つに記載の組成物。

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