CN117295497A - 用于治疗脑梗塞的药物组合物 - Google Patents

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西村直子
莲见惠司
本田一男
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Abstract

使用SMTP‑7(化合物I)或其盐为脑梗塞患者提供了一种安全且有效的疗法和药物组合物。一种用于治疗脑梗塞的药物组合物，所述药物组合物包含SMTP‑7(化合物I)或其药理学上可接受的盐，作为SMTP‑7(化合物I)或其盐以1mg/kg至6mg/kg的剂量施用。

Description

用于治疗脑梗塞的药物组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年5月10日提交的日本专利申请序列号JP2021-079820的优先权，该日本专利申请的公开内容据此以引用方式整体并入本文用于所有目的。
技术领域
本发明涉及用于治疗脑梗塞的药物组合物，其包含特定剂量的SMTP-7作为活性成分。
背景技术
脑梗塞是发达国家的主要死亡原因。即使挽救了生命，也可能留下残疾，诸如瘫痪。脑梗塞的明确治疗方法是梗阻部位的再通；然而，向被脑梗塞损伤的部位再供应血流可能导致出血性脑梗塞并使生命和功能预后恶化。
作为用于脑梗塞急性期的闭塞血管再通的疗法，已知的是通过静脉内施用血栓溶解剂rt-PA进行的血栓溶解疗法和通过血管内手术进行的机械血栓切除术。目前用作首选药物的rt-PA可在发作后4.5小时内给患者施用。该药剂具有很强的血栓溶解作用，但可能引起出血性副作用。除了用药时机之外，还存在严格的限制。允许施用的患者百分比不足全部脑梗塞患者的10％。即使rt-PA适用，也有百分之几的患者出现严重的颅内出血副作用，反之，疾病状态有时可能恶化。
血管内手术只能在有限的机构中进行，并且手术的适用条件是主动脉闭塞。80％至90％的患者不能满足这些条件并且在适用范围之外。随着时间的推移，他们可能由于再灌注异常而引起出血，类似于用rt-PA治疗的患者。在这些情况下，如果开发出不仅具有血栓溶解作用而且具有抑制颅内出血作用的药剂，则适用的受试者的数量增加并且副作用可以减少。这样的药剂将是用于脑梗塞的创新治疗剂。
SMTP(球状小孢葡萄穗霉三异戊二烯基酚(Stachybotrys Microspora TriprenylPhenol))化合物是指具有三异戊二烯基酚骨架并由丝状真菌产生的一组化合物，已知其具有血栓溶解促进作用和血管生成抑制作用(专利文献1至3)。SMTP化合物诱导纤溶酶原的构象变化并因此促进血栓溶解。因此，可以避免对产生过量纤溶酶的诱导，并且降低发生出血性副作用的风险(非专利文献1)。此外，SMTP化合物抑制可溶性环氧水解酶(sEH)，从而产生抗炎活性(非专利文献2)和抗氧化活性，起到脑保护作用。发明人使用动物模型进行了实验，并且已经证实SMTP化合物之一SMTP-7具有治疗脑梗塞的效果(专利文献4)。
发明内容
技术问题
本发明的目的是使用SMTP-7(化合物I)或其盐为脑梗塞患者提供一种安全且有效的疗法和药物组合物。
问题的解决方案
本发明人进行了临床试验，其中将SMTP-7(化合物I)施用于健康人和脑梗塞患者。结果他们发现了对脑梗塞患者安全且有效的SMTP-7剂量。
本发明基于上述临床试验的结果，并涉及下述[1]至[50]。
[1]一种用于治疗脑梗塞的药物组合物，所述药物组合物包含下式(I)所示的化合物I或其盐，作为所述化合物I以1mg/kg至6mg/kg的剂量施用于受试者。
[2]根据[1]所述的药物组合物，其作为所述化合物I以1mg/kg的剂量施用于受试者。
[3]根据[1]所述的药物组合物，其作为所述化合物I以3mg/kg的剂量施用于受试者。
[4]根据[1]所述的药物组合物，其作为所述化合物I以6mg/kg的剂量施用于受试者。
[5]根据[1]至[4]中任一项所述的药物组合物，其在脑梗塞发作的12小时内施用于受试者。
[6]根据[1]至[4]中任一项所述的药物组合物，其在脑梗塞发作后3至12小时施用于受试者。
[7]根据[1]至[4]中任一项所述的药物组合物，其在脑梗塞发作后4.5至12小时施用于受试者。
[8]根据[1]至[7]中任一项所述的药物组合物，其被施用于具有引起出血的风险的受试者。
[9]根据[8]所述的药物组合物，其中所述出血是颅内或颅外出血，例如颅内出血，诸如症状性颅内出血或NIHSS评分恶化为4分或更多分的颅内出血。
[10]根据[1]至[9]中任一项所述的药物组合物，其被施用于具有包括部分闭塞在内的血管闭塞的脑梗塞受试者。
[11]根据[1]至[10]中任一项所述的药物组合物，其静脉内施用。
[12]根据[1]至[11]中任一项所述的药物组合物，其每日施用一次，优选地以单剂量施用。
[13]根据[1]至[12]中任一项所述的药物组合物，其以推注方式施用，然后连续施用。
[14]根据[13]所述的药物组合物，其在1分钟内静脉内施用，然后在30分钟内输注。
[15]根据[1]至[14]中任一项所述的药物组合物，其可以施用于难以或不可能施用血栓溶解剂或物理血栓切除术的受试者。
[16]根据[15]所述的药物组合物，其中所述血栓溶解剂是组织纤溶酶原激活物。
[17]根据[1]至[16]中任一项所述的药物组合物，其中所述脑梗塞是动脉粥样硬化血栓性/栓塞性脑梗塞、心源性脑梗塞或腔隙性脑梗塞。
[18]根据[1]至[17]中任一项所述的药物组合物，其中单剂量的化合物I或其盐与药理学上可接受的载体一起包含在密封容器中。
[19]根据[1]至[18]中任一项所述的药物组合物，其中20mg至1000mg的化合物I或其盐与药理学上可接受的载体一起包含在密封容器中。
[20]一种用于治疗脑梗塞的药物组合物，所述药物组合物包含化合物I或其盐，在脑梗塞发作的12小时内施用于受试者。
[21]根据[20]所述的药物组合物，其在脑梗塞发作后3至12小时施用于受试者。
[22]根据[20]所述的药物组合物，其在脑梗塞发作后4.5至12小时施用于受试者。
[23]根据[20]至[22]中任一项所述的药物组合物，其作为所述化合物I以1mg/kg至6mg/kg的剂量施用于受试者。
[24]根据[20]至[22]中任一项所述的药物组合物，其作为所述化合物I以1mg/kg的剂量施用于受试者。
[25]根据[20]至[22]中任一项所述的药物组合物，其作为所述化合物I以3mg/kg的剂量施用于受试者。
[26]根据[20]至[22]中任一项所述的药物组合物，其作为所述化合物I以6mg/kg的剂量施用于受试者。
[27]根据[20]至[26]中任一项所述的药物组合物，其被施用于具有引起出血的风险的受试者。
[28]根据[27]所述的药物组合物，其中所述出血是颅内或颅外出血，例如颅内出血，诸如症状性颅内出血或NIHSS评分恶化为4分或更多分的颅内出血。
[29]根据[20]至[28]中任一项所述的药物组合物，其被施用于具有包括部分闭塞在内的血管闭塞的脑梗塞受试者。
[30]根据[20]至[29]中任一项所述的药物组合物，其静脉内施用。
[31]根据[20]至[30]中任一项所述的药物组合物，其每日施用一次，优选地以单剂量施用。
[32]根据[20]至[31]中任一项所述的药物组合物，其以推注方式施用，然后连续施用。
[33]根据[32]所述的药物组合物，其在1分钟内静脉内施用，然后在30分钟内输注。
[34]根据[20]至[33]中任一项所述的药物组合物，其可以施用于难以或不可能施用血栓溶解剂或物理血栓切除术的受试者。
[35]根据[34]所述的药物组合物，其中所述血栓溶解剂是组织纤溶酶原激活物。
[36]根据[20]至[35]中任一项所述的药物组合物，其中所述脑梗塞是动脉粥样硬化血栓性/栓塞性脑梗塞、心源性脑梗塞或腔隙性脑梗塞。
[37]一种用于治疗脑梗塞的药物组合物，其包含化合物I或其盐，其中所述组合物是用于使脑梗塞中的闭塞血管再通(所述组合物是闭塞血管再通剂)。
[38]一种用于治疗脑梗塞的药物组合物，其包含化合物I或其盐，其中所述组合物施用于具有引起出血风险的受试者。
[39]一种用于降低引起脑梗塞出血的风险的药物组合物，其包含化合物I或其盐。
[40]一种用于治疗脑梗塞的药物组合物，其包含化合物I或其盐，其中所述组合物用于改善脑梗塞后的独立生活。
[41]根据[40]所述的药物组合物，其中独立生活改善的指标是施用后第90天mRS(改良的兰金量表(Rankin Scale))的结果为0-1。
[42]根据[40]所述的药物组合物，其中独立生活改善的指标是施用后第90天mRS(改良的兰金量表)的结果为0-2。
[43]一种用于治疗脑梗塞的药物组合物，其包含化合物I或其盐，其中所述组合物具有溶解脑梗塞患者的血栓的作用。
[44]一种用于治疗脑梗塞的药物组合物，其包含化合物I或其盐，其中所述组合物具有低的出血性副作用风险。与例如现有的脑梗塞药物(例如tPA)相比，出血性副作用的风险较低。
[45]根据[44]所述的药物组合物，其中所述出血性副作用是症状性颅内出血。
[46]根据[1]至[45]中任一项所述的药物组合物，其包含碱性添加剂和两亲性添加剂中的任一者或两者。
[47]根据[46]所述的药物组合物，其中所述碱性添加剂是选自由氨基糖、烷醇胺和氨丁三醇盐组成的组的一者或多者，优选地，选自由葡甲胺、三乙醇胺和盐酸氨丁三醇组成的组的一者或多者，并且其中所述两亲性添加剂是选自由聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇、聚山梨醇酯、聚乙二醇、熊去氧胆酸、脱水山梨醇脂肪酸酯和去氧胆酸钠组成的组的一者或多者，优选地，选自由聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯组成的组的一者或多者。
[48]根据[1]至[47]中任一项所述的药物组合物，其中化合物I是由式(II)表示的SMTP-7：
[49]根据[1]至[48]中任一项所述的药物组合物，其中脑梗塞是缺血性脑卒中。
[50]根据[49]所述的药物组合物，其中所述缺血性脑卒中是急性缺血性脑卒中。
根据[37]至[45]所述的药物组合物可以具有由[1]至[19]定义的一种或多种特征。
根据另一方面，本发明提供了以下[1]至[43]。
[1]一种治疗脑梗塞的方法，包括给受试者施用下式(I)中所示的化合物I或其盐，其中化合物I或其盐作为所述化合物I以1mg/kg至6mg/kg的剂量施用。
[2]根据[2]所述的方法，其中化合物I或其盐作为所述化合物I以1mg/kg的剂量施用于受试者。
[3]根据[2]所述的方法，其中化合物I或其盐作为所述化合物I以3mg/kg的剂量施用于受试者。
[4]根据[2]所述的方法，其中化合物I或其盐作为所述化合物I以6mg/kg的剂量施用于受试者。
[5]根据[1]至[4]中任一项所述的方法，其中所述受试者是脑梗塞发作12小时内的受试者。
[6]根据[1]至[4]中任一项所述的方法，其中所述受试者是脑梗塞发作后3至12小时的受试者。
[7]根据[1]至[4]中任一项所述的方法，其中所述受试者是脑梗塞发作后4.5至12小时的受试者。
[8]根据[1]至[7]中任一项所述的方法，其中所述受试者是具有引起出血的风险的受试者。
[9]根据[8]所述的方法，其中所述出血是颅内或颅外出血，例如颅内出血，诸如症状性颅内出血或NIHSS评分恶化为4分或更多分的颅内出血。
[10]根据[1]至[9]中任一项所述的方法，其中所述受试者具有包括部分闭塞在内的血管闭塞。
[11]根据[1]至[10]中任一项所述的方法，其中化合物I或其盐静脉内施用。
[12]根据[1]至[11]中任一项所述的方法，其中化合物I或其盐每日施用一次，优选地以单剂量施用。
[13]根据[1]至[12]中任一项所述的方法，其中化合物I或其盐以推注方式施用，然后连续施用。
[14]根据[13]所述的方法，其中化合物I或其盐在1分钟内静脉内施用，然后在30分钟内输注。
[15]根据[1]至[14]中任一项所述的方法，其中所述受试者包括难以或不可能施用血栓溶解剂或物理血栓切除术的受试者。
[16]根据[15]所述的方法，其中所述血栓溶解剂是组织纤溶酶原激活物。
[17]根据[1]至[16]中任一项所述的方法，其中所述脑梗塞是动脉粥样硬化血栓性/栓塞性脑梗塞、心源性脑梗塞或腔隙性脑梗塞。
[18]一种用于治疗脑梗塞的方法，其包括向受试者施用化合物I或其盐，其中所述受试者是脑梗塞发作12小时内的受试者。
[19]根据[18]所述的方法，其中所述受试者是脑梗塞发作后3至12小时的受试者。
[20]根据[18]所述的方法，其中所述受试者是脑梗塞发作后4.5至12小时的受试者。
[21]根据[18]至[20]中任一项所述的方法，其中化合物I或其盐作为所述化合物I以1mg/kg至6mg/kg的剂量施用于受试者。
[22]根据[18]至[20]中任一项所述的方法，其中化合物I或其盐作为所述化合物I以1mg/kg的剂量施用于受试者。
[23]根据[18]至[20]中任一项所述的方法，其中化合物I或其盐作为所述化合物I以3mg/kg的剂量施用于受试者。
[24]根据[18]至[20]中任一项所述的方法，其中化合物I或其盐作为所述化合物I以6mg/kg的剂量施用于受试者。
[25]根据[18]至[24]中任一项所述的方法，其中所述受试者是具有引起出血的风险的受试者。
[26]根据[25]所述的方法，其中所述出血是颅内或颅外出血，例如颅内出血，诸如症状性颅内出血或NIHSS评分恶化为4分或更多分的颅内出血。
[27]根据[18]至[26]中任一项所述的方法，其中所述受试者具有包括部分闭塞在内的血管闭塞。
[28]根据[18]至[27]中任一项所述的方法，其中化合物I或其盐静脉内施用。
[29]根据[18]至[28]中任一项所述的方法，其中化合物I或其盐每日施用一次，优选地以单剂量施用。
[30]根据[18]至[29]中任一项所述的方法，其中化合物I或其盐以推注方式施用，然后连续施用。
[31]根据[30]所述的方法，其中化合物I或其盐在1分钟内静脉内施用，然后在30分钟内输注。
[32]根据[18]至[31]中任一项所述的方法，其中所述受试者包括难以或不可能施用血栓溶解剂或物理血栓切除术的受试者。
[33]根据[32]所述的方法，其中所述血栓溶解剂是组织纤溶酶原激活物。
[34]根据[18]至[33]中任一项所述的方法，其中所述脑梗塞是动脉粥样硬化血栓性/栓塞性脑梗塞、心源性脑梗塞或腔隙性脑梗塞。
[35]一种用于再通闭塞血管的方法，其包括向受试者施用化合物I或其盐。
[36]一种用于治疗脑梗塞的方法，其包括向受试者施用化合物I或其盐，其中所述受试者是具有出血风险的受试者。
[37]一种用于降低脑梗塞出血风险的方法，其包括向受试者施用化合物I或其盐。
[38]一种用于改善脑梗塞后的独立生活的方法，其包括向受试者施用化合物I或其盐。或者，一种治疗脑梗塞的方法，其包括向受试者施用化合物I或其盐，其中脑梗塞后的独立生活得到改善。
[39]根据[38]所述的方法，其中独立生活改善的指标是施用后第90天mRS(改良的兰金量表)的结果为0-1。
[40]根据[38]所述的方法，其中独立生活改善的指标是施用后第90天mRS(改良的兰金量表)的结果为0-2。
[41]一种用于溶解脑梗塞患者的血栓的方法，其包括施用化合物I或其盐。或者，一种用于治疗脑梗塞的方法，其包括施用化合物I或其盐，其中脑梗塞患者的血栓被溶解。
[42]一种用于治疗脑梗塞的方法，其包括向受试者施用化合物I或其盐，其中出血性副作用的风险低。与例如现有的脑梗塞药物(例如tPA)相比，出血性副作用的风险较低。
[43]根据[42]所述的方法，其中所述出血性副作用是症状性颅内出血。
根据[35]至[43]所述的方法可以具有由[1]至[17]定义的一种或多种特征。
本发明的有益效果
根据本发明，可以通过使用安全且有效的SMTP-7治疗脑梗塞。特别地，可以用新的药物疗法来治疗不能应用现有血栓溶解剂的脑梗塞患者。
附图说明
图1.图1示出了健康人的安慰剂对照、随机双盲试验(I期试验)的流程图。
图2.图2示出了大鼠、猴和人的血浆TMS-007的药代动力学参数的比较。
图3.图3示出了猴和人的药代动力学参数(血浆TMS-007浓度，Cmax，AUC)。
图4.图4示出了人(健康人)的药代动力学参数。
[图5]图5示出了脑梗塞患者的单剂量研究(II期试验)中受试者的详细信息。
图6.图6示出了脑梗塞患者的单剂量研究(II期试验)中的分析集的详细信息。
图7.图7示出了安慰剂组与(TMS-007 1mg-施用组)FAS组之间施用后第90天的mRS原始评分。
图8.图8示出了安慰剂组与(TMS-007 3mg-施用组)FAS组之间施用后第90天的mRS原始评分。
图9.图9示出了安慰剂组与(TMS-007 6mg-施用组)FAS组之间施用后第90天的mRS原始评分。
图10.图10示出了安慰剂组与(TMS-007-组合组)FAS组之间施用后第90天的mRS原始评分。
图11.图11示出了在开始施用研究药物后31分钟不同剂量组中血浆药物浓度的箱线图，PK分析集。
具体实施方式
在本说明书中，当数值范围表示为A“至”B时，“至”之前和之后的数值分别作为其下限和上限而被包括在内。
在本说明书中，当描述组合物的组分的量时，如果在组合物中存在对应于该组分的多种物质，则该量是指(存在于组合物中的)物质的总量，除非另有说明。
在本说明书中，当描述基团(原子团)时，如果没有发现“取代的”和“未取代的”的描述，则包括具有取代基的基团和不具有取代基的基团。例如，“烷基基团”不仅包括不具有取代基的烷基基团(未取代的烷基基团)，还包括具有取代基的烷基基团(取代的烷基基团)。
在本说明书中，术语“步骤”不仅包括独立的步骤，而且包括不可区分的步骤，只要在该步骤中可以获得预期的工作，即使其不能与另一步骤清楚地区分。
在本说明书中，“质量％”和“重量％”可互换使用，并且“质量份”和“重量份”可互换使用。
在本说明书中，除非另有说明，否则术语“重均分子量(Mw)”和“数均分子量(Mn)”是指通过凝胶渗透色谱(GPC)装置使用TSKgel GMHxL、TSKgel G4000HxL或TSKgelG2000HxL柱(均为商品名，由Tohso Corporation制造)和溶剂THF(四氢呋喃)分离，并通过差示折光计检测，通过基于用作标准物质的聚苯乙烯计算而获得的分子量。
1.药物组合物
(1)活性成分
根据本发明的药物组合物包含由式(I)表示的化合物I，具体地包含由式(II)表示的SMTP-7作为活性成分。
式I：
化学名：2,5-双-[8-(4,8-二甲基-壬-3,7-二烯基)-5,7-二羟基8-甲基-3-氧代-3,6,7,8-四氢-1H-9-氧杂-2-氮杂环戊[a]萘-2-基]-戊酸
分子式：C51H68N2O10
分子量：869.09
式II：
化学名称：(S)-2,5-双((2S,3S)-2-((E)-4,8-二甲基壬-3,7-二烯-1-基)-3,5-二羟基-2-甲基-7-氧代-3,4,7,9-四氢吡喃并[2,3-e]异吲哚-8(2H)-基)戊酸
分子式：C51H68N2O10
分子量：868.49
化合物I可以以可药用盐的形式存在。无机酸和有机酸，诸如盐酸、溴化氢、硫酸、硝酸、磷酸或柠檬酸；和甲酸、富马酸、苹果酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸或对甲苯磺酸；碱金属和碱土金属，诸如钠、钾、钙或镁；碱性胺和碱性氨基酸适合用于形成化合物I的盐。
化合物I的合适的盐的示例包括钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。优选钠盐和钾盐，并且最优选钠盐。
化合物I可以化学合成或通过纯化从丝状真菌诸如葡萄穗霉小孢子的培养物获得。制备化合物I的方法描述于例如日本专利公开号2004-224737、日本专利公开号2004-224738和国际公开号WO 2007/111203中。
化合物I可以是对映异构体、非对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物。这样的对映异构体、非对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物可以通过化学合成获得或通过纯化从丝状真菌的培养物获得。当化合物I从丝状真菌获得时，其可以主要通过向丝状真菌的培养基中添加L-鸟氨酸来获得。
化合物I具有血栓溶解作用、抗炎作用和抗氧化作用。结果，化合物I除了发挥血栓溶解作用之外还发挥细胞保护作用和神经保护作用，并且对缺血性损伤诸如脑梗塞产生预防或治疗作用。
(2)组合物/剂型
在本发明的药物组合物中，化合物I的含量相对于药物组合物的总质量优选地为1质量％至80质量％，更优选地为5质量％至60质量％，并且进一步优选地为5质量％至50质量％。
本发明的药物组合物是静脉内制剂(注射剂)。静脉内制剂含有无菌水性或非水性溶剂、悬浮液或乳化剂。水性溶剂的示例包括注射用蒸馏水和盐水。非水性溶剂的示例包括醇，诸如乙醇。本发明的药物组合物还可包含药学上可接受的载体，诸如张度剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂或助溶剂。
优选地，本发明的药物组合物含有碱性添加剂和/或两亲性添加剂。
碱性添加剂的示例包括链烷醇胺，诸如三乙醇胺、单乙醇胺、二异丙醇胺和三异丙醇胺；氨丁三醇(三羟甲基氨基甲烷)或其盐；氨基酸，诸如甘氨酸；和氨基糖，诸如葡甲胺。其中，优选地含有选自由氨基糖、烷醇胺和氨丁三醇盐组成的组的至少一者；更优选地含有选自由葡甲胺、三乙醇胺和盐酸氨丁三醇组成的组的至少一者；进一步优选地含有葡甲胺和氨丁三醇盐酸盐中的至少一者；并且进一步优选地含有葡甲胺。
碱性添加剂的含量相对于药物组合物的总质量优选地为0.1质量％至60质量％，更优选地为1质量％至40质量％，并且进一步优选地为2质量％至30质量％。
可以使用的两亲性添加剂可以是阴离子两亲性添加剂、阳离子两亲性添加剂、两性两亲性添加剂和非离子两亲性添加剂中的任一者。其中，优选非离子两亲性添加剂。
作为非离子两亲性添加剂，优选的是选自由聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇、聚山梨醇酯、聚乙二醇、熊去氧胆酸、脱水山梨醇脂肪酸酯和去氧胆酸钠组成的组的至少一者；更优选的是选自由聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油或聚氧乙烯氢化蓖麻油组成的组的至少一者；并且特别优选的是聚氧乙烯氢化蓖麻油。
聚氧乙烯氢化蓖麻油中所含的氧乙烯单元的总数尽管没有特别限制，但优选地为2至150，并且更优选地为10至100。
如果含有如上所述的两亲性添加剂，则两亲性添加剂的含量相对于药物组合物的总质量优选地为1质量％至80质量％，更优选地为5质量％至70质量％，并且进一步优选地为5质量％至60质量％。
本发明优选的药物组合物含有化合物I的钠盐、葡甲胺和聚氧乙烯氢化蓖麻油。
本发明的药物组合物可以含有无菌水性或非水性溶剂。水性溶剂的示例包括注射用蒸馏水和盐水。非水性溶剂的示例包括醇，诸如乙醇。除了这些之外，本发明的药物组合物还可以含有药理学上可接受的载体，诸如张度剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、pH调节剂(例如盐酸、氢氧化钠)或助溶剂。
如果药物组合物含有其他添加剂，则其他添加剂的含量相对于药物组合物的总质量优选地为0.1质量％至80质量％，并且更优选地为1质量％至60质量％，但根据药物组合物的剂型而变化。例如，在使用时制备的冻干注射制剂的情况下，其他添加剂的含量相对于药物组合物的总质量(除了用于稀释的注射剂的质量)优选地为0.1质量％至80质量％，并且更优选地为1质量％至60质量％。
本发明的药物组合物可以是使用时制备的制剂或即用型制剂。例如，药物组合物可以是通过将化合物I或其盐与药理学上可接受的载体一起放入安瓿或注射器中并将其气密密封而获得的制剂。
除了上述碱性添加剂和两亲性添加剂之外，本发明的药物组合物还可以含有无菌水性或非水性溶剂。水性溶剂的示例包括注射用蒸馏水和盐水。非水性溶剂的示例包括醇，诸如乙醇。除了这些之外，本发明的药物组合物还可包含药理学上可接受的载体，诸如张度剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂或助溶剂。
2.受试者(功效/效果)
本发明的药物组合物用于预防或治疗脑梗塞，特别是用于治疗脑梗塞。
脑梗塞(包括脑血栓和脑栓塞)是本发明药物组合物的目标，其包括发作后12小时内的脑梗塞。
本发明的药物组合物可应用于不容易应用或不能应用现有再灌注疗法的受试者。现有再灌注疗法的示例包括施用血栓溶解药物和物理血栓切除术(经皮腔内脑血栓切除术)。
血栓溶解剂的示例包括尿激酶、尿激酶原、组织纤溶酶原激活剂(t-PA)、那沙普酶(nasaruplase)和链激酶。t-PA可以是天然存在的t-PA或重组t-PA。目前临床可用的t-PA都是重组t-PA(rt-PA)，诸如阿替普酶(alteplase)、替索激酶(tisokinase)、帕米普酶(pamiteplase)，和目前正在开发的rt-PA，诸如替奈普酶(tenecteplase)和去氨普酶(desmoteplase)。
如果将血栓溶解剂应用于脑梗塞，则血栓溶解剂的施用周期是有限的。例如，尿激酶必须在发作后6小时内应用，t-PA必须在发作后4.5小时内(在例如日本)或3小时内(在例如美国)应用。由于施用周期长，本发明的药物组合物可以适当地应用于现有血栓溶解剂不适用的患者，例如在脑梗塞发作后3至12小时或4.5至12小时内的患者。要注意的是，当发作时间不清楚时，最近的无症状时间(当患者被确认为无症状时的最近时间)被认为是发作时间。
本发明的药物组合物可应用于在血栓溶解药物施用期间由于禁忌体征或症状而取消了血栓溶解药物施用的患者。禁忌体征的示例包括出血素质、出血、高血压和血糖受损。或者，本发明的药物组合物也可应用于因颅内出血风险大而不能施用血栓溶解药物的脑梗塞患者。
本发明的药物组合物可以在血栓切除术之前和之后使用经皮腔内脑血栓切除术装置施用。
脑梗塞根据病因大致分为腔隙性脑梗塞、心源性脑梗塞和动脉粥样硬化血栓性脑梗塞(动脉粥样硬化血栓性脑梗塞和动脉粥样硬化性脑梗塞)。本发明的药物组合物可应用于任何一种脑梗塞。脑梗塞与缺血性脑卒中互换使用。急性脑梗塞与急性缺血性脑卒中互换使用。缺血性脑卒中通常是急性缺血性脑卒中，占所有脑卒中的几乎90％。
3.剂量和施用
本发明的药物组合物的剂量虽然没有特别限制，但对于成人而言优选地在1mg/kg至6mg/kg的范围内，以化合物I(游离形式)当量计。剂量没有限制，只要其在1mg/kg至6mg/kg的范围内。剂量可以是1mg/kg至3mg/kg、3mg/kg至6mg/kg、1mg/kg、3mg/kg和6mg/kg中的任一者。
施用频率虽然没有特别限制，但可以是每天一次或多次。多次施用的间隔和周期可以由本领域技术人员根据临床发现、成像发现、血液学发现、合并症和病史来选择。
本发明的药物组合物的施用途径虽然没有特别限定，但优选地为静脉内施用。
本发明的药物组合物，更具体地，单剂量的化合物I或其盐可与药理学上可接受的载体一起包含在密封容器中。单剂量可通过将每单位体重(1kg)的剂量乘以患者的体重来获得。通常，单剂量可通过将每单位体重(1kg)的剂量(例如，1mg/kg至6mg/kg)乘以成人平均体重(例如，50kg、60kg、70kg)来获得。例如，如果每单位体重(1kg)的剂量为1mg/kg至6mg/kg并且成人平均体重为60kg，则单剂量变为60mg至360mg(化合物I(游离形式)当量)。
在本发明的药物组合物中，可将化合物I或其盐以比单剂量(标准剂量)大10％、20％、30％的量与药理学上可接受的载体一起包含在密封容器中，以便能够灵活控制。或者，可将1/2剂量的化合物I或其盐与药理学上可接受的载体一起包含在密封容器中。换句话说，在本发明的药物组合物中，20mg至1000mg的化合物I或其盐可与药理学上可接受的载体一起包含在密封容器中；优选地，30mg至900mg并且更优选地40mg至800mg的化合物I或其盐可与药理学上可接受的载体一起包含在密封容器中。
在施用本发明的药物组合物的方法中，虽然没有限制，但是单剂量的化合物I首先以推注方式施用，然后连续施用。例如，可以采用以下方法：将10％的单剂量以推注方式施用，然后在30分钟至1小时内通过输注施用90％的单剂量。通常，静脉内施用在1分钟内进行，然后在30分钟内输注。
在重复施用的情况下，施用优选地在发作后立即进行，在发作后12小时内进行，每天一次，持续7天。优选的是，每次静脉内施用1分钟，然后输注30分钟。
本发明的药物组合物在不违背本发明目的的情况下，可以与另一种药剂组合使用。如上所述，本发明的药物组合物可以施用于血栓溶解剂不适用的患者。然而，与血栓溶解剂组合使用并不意味着在此被禁止。因此，本发明的药物组合物可以与如上所述的血栓溶解药物、血小板聚集抑制剂和凝血抑制剂(抗凝剂)组合使用。
在脑梗塞发作后，一些患者可能由于血管损伤而出血(例如，在再灌注期间)。然而，本发明的药物组合物有效地防止向出血状态转变并降低出血倾向。
与常规脑梗塞药物或疗法(例如，tPA)相比，本发明的药物组合物降低了出血风险。特别地，颅内出血诸如症状性颅内出血的风险低于现有疗法。临床II期试验(稍后描述)提示NIHSS评分恶化4分或更多分的症状性颅内出血。
脑梗塞的根本治疗是闭塞部位的再通；然而，将血流再供应到先前形成的脑梗塞部位可能诱发出血性脑梗塞，从而使生命/功能预后恶化。这是一个两难的情况。脑梗塞急性期闭塞血管再通治疗的首选药物tPA具有较强的血栓溶解作用，但可能产生出血性副作用。与现有的脑梗塞药物(例如，tPA)相比，本发明的药物组合物引起出血性副作用(例如，症状性颅内出血)的风险较低。由于本发明的药物组合物具有血栓溶解能力，闭塞的血管被再通并且改善了脑梗塞患者的症状。因此，本发明的药物组合物可以施用于具有出血风险诸如颅内或颅外出血的受试者和具有血管闭塞(包括部分闭塞)的脑梗塞受试者。
3.治疗或预防脑梗塞的方法
本发明提供了治疗或预防脑梗塞的方法，其包括向有需要的患者施用本发明的药物组合物或者化合物I或其盐。药物组合物(化合物I或其盐)的剂量、施用间隔、周期和方法与本发明药物组合物的说明书中所述相同。该方法的特征在于引起受试者出血的风险低，并且包括部分闭塞的闭塞血管被再通。
本发明还提供了用于再通脑梗塞的闭塞血管的方法，其包括向有需要的患者施用本发明的药物组合物或者化合物I或其盐。
本发明还提供了用于改善脑梗塞后独立生活的方法，其包括向有需要的患者施用本发明的药物组合物或化合物I或其盐。独立生活的改善可基于例如施用后第90天的mRS(改良的兰金量表)0-1的结果或施用后第90天的mRS(改良的兰金量表)0-2的结果来评价。
通过施用本发明的药物组合物，脑梗塞得到了改善。此外，可以改善选自由以下项组成的组的至少一者：与脑梗塞相关联的神经症状、与脑梗塞相关联的日常生活能力损害和与脑梗塞相关联的功能障碍。
实施例
将通过实施例更具体地描述本发明，但本发明不限于这些实施例。要注意的是，除非另有说明，否则“％”表示质量％。
参考例1：大鼠重复施用两周的毒性试验
大鼠(12只雄性和12只雌性)在既无麻醉也没有无限制条件的情况下重复静脉内给予TMS-007(其钠盐的制剂)，剂量为2.4mg/kg、12mg/kg和60mg/kg(连续30分钟)，每天一次，持续两周。在重复施用完成后的当天，对大鼠进行尸检。结果，重复施用的大鼠毒性试验的NOAEL确定为60mg/kg或更高。
参考例2：食蟹猴重复施用两周的毒性试验
食蟹猴(每组3只雄性和每组3只雌性)在既无麻醉也没有无限制条件的情况下重复静脉内给予TMS-007(其钠盐的制剂)，剂量为3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg(连续30分钟)，每天一次，持续两周。在重复施用完成后的当天，对食蟹猴进行尸检。结果，重复施用的食蟹猴毒性试验的NOAEL在雄性和雌性组中均确定为10mg/kg或更高。
实施例1：健康人的安慰剂对照随机双盲试验(I期试验)
1.试验方法
对健康成年男性进行I期试验(安慰剂对照随机双盲试验)。试验中使用5个队列，每个队列由8人组成(给6人施用活性药物，给2人施用安慰剂)。在31分钟内以0.05mg/kg、0.25mg/kg、1mg/kg、3mg/kg和6mg/kg(当量)的剂量静脉内施用TMS-007(SMTP-7钠盐制剂)或安慰剂一次(1分钟内推注+30分钟内连续施用)。通过筛选测试确定合格的受试者在施用前一天入院。施用完成后第3天，允许受试者离开医院。施用完成后第7天，在该第7天之前进行安全性、耐受性和PK的后(随访)检查。试验流程图示于图1中。
2.结果
观察到的不良事件均为非严重/轻度/可恢复性。
各队列(施用0.05、0.25、1、3和6mg/kg)的Cmax值分别为0.346±0.026、1.86±0.15、6.70±1.44、20.3±2.8和49.9±5.2μg/mL。各队列的AUC0-24值分别为15.1±1.7、83.1±11.7、301±73、959±154和2330±330μg·min/mL。施用后TMS-007的血液浓度均急剧升高，施用完成后立即在31分钟达到峰值，然后TMS-007迅速从血液中消失。TMS-007在血液中的半衰期无论剂量如何都为约10至15分钟。在任何一个队列中均未观察到尿液中TMS-007的未改变形式。药代动力学(PK)数据示于图2和图3中，而药效学(PD)数据示于图4中。
如上所述，当TMS-007在剂量递增试验中静脉内施用一次时，在健康人中没有观察到出血风险的迹象。在安全性、耐受性等方面获得了令人满意的结果。在PK和PD曲线中未发现明显的问题。
3.考虑因素
在使用例如小鼠、大鼠和猴的药理学试验中，已经发现TMS-007在1mg/kg至10mg/kg的剂量下具有药用效果，诸如减少梗塞面积和改善神经症状。将TMS-007施用于大鼠和猴时的Cmax和AUC0-24值如下。在大鼠体内，Cmax和AUC0-24值分别为20.2μg/mL和1540μg·min/mL(雄性大鼠重复剂量研究起始日的12mg/kg剂量组的平均值)。在猴体内，Cmax和AUC0-24值分别为45.8至58.6μg/mL和1930至2410μg·min/mL(雄性猴单剂量扩展研究和重复剂量研究(第一天)的10mg/kg剂量组的平均值)。
由上可知，预计TMS-007在人体中的药用效果可在1mg/kg至6mg/kg的剂量下获得。在II期试验中，基于上述安全性结果和预期治疗剂量，将剂量设定为1mg/kg、3mg/kg和6mg/kg。
实施例2：脑梗塞患者的单剂量研究(II期试验)
1.试验方法
(1)临床试验设计
随机、双盲、安慰剂对照、单剂量、静脉内施用、组间平行和剂量递增方案
(2)受试者
用发作12小时内的脑梗塞患者作为受试者。试验受试者(90名患者：第一队列：9，第二队列：27，第三队列：54)根据以下选择标准和排除标准确定。
选择标准：
1)在参与本临床试验时获得充分解释并在此后提供书面知情同意书(包括由替代者提供的书面知情同意书)的人
2)患有症状性脑梗塞的20岁或以上且小于88岁的日本男性和60岁或以上且小于88岁的日本女性
3)体重为30kg或以上的人
4)在确认的脑梗塞发作时间或最近的无症状时间后12小时内可以接受研究药物的人
5)入组检查时确定NIHSS评分为6分或以上且23分或以下的人
6)入组检查时确定MRI(DWI)-ASPECTS值(11点法)为5或更大的人
排除标准：
临床症状/临床测试：
1)医生确定适合接受rt-PA施用或血管内治疗的人
2)出血：
a.正在流血的人(颅内出血、胃肠出血、尿出血、腹膜后出血、咯血)
b.疑似蛛网膜下腔出血的人
c.施用前血小板计数为100,000/mm3或更低的人
d.施用前凝血酶原时间-国际标准化比值(PT-INR)为2.6或更高的人
3)血压：
a.收缩压为185mmHg或更高或舒张压为110mmHg或更高的人，即使在施用前进行了适当的抗高血压治疗
4)血糖：
a.施用前血糖水平低于50mg/dL或高于400mg/dL的人
5)病理学：
a.在施用前通过MRI观察到大范围早期缺血变化(脑实质吸收值轻微下降或脑沟消失)的人
b.在施用前通过MRI观察到移位(诸如正中平面偏离)的人
c.发病时有疑似癫痫发作的人
d.有轻度脑梗塞症状的人或有快速改善的严重脑梗塞症状的人
e.发病前mRS为2或更高的人
f.在第三队列中，根据在入组检查时获得的临床和影像数据，医生怀疑颈内动脉急性完全闭塞的人
疾病状态、病史、妊娠状态：
6)研究药物施用前1个月内有颅内出血史，或研究药物施用时有颅内肿瘤、脑动静脉畸形、脑动脉瘤或主动脉夹层的人
7)在施用研究药物前1个月内有颅内或脊髓手术或损伤史或既往脑梗塞史的人，
8)在施用研究药物前14天内有胃肠道出血或泌尿系统出血病史的人
9)在施用研究药物前7天内接受大手术的人
10)患有严重肝病的人
11)患有急性胰腺炎的人
12)在施用研究药物前7天内有严重创伤史的人
13)患有急性心肌梗塞或心肌梗塞后心包炎的人
14)患有严重恶性肿瘤的人
15)怀孕的人(如果怀疑怀孕，进行基于血液或尿液中hCG的妊娠测试)
过敏和药物不良反应：
16)具有临床重要药物超敏反应或对待测药物成分有超敏反应史的人
奢侈品/用药史：
17)在三个月内参加另一项临床试验并接受研究药物(包括安慰剂)的人
其他：
18)未提供知情同意书(包括对避孕注意事项的知情同意书)的人
19)无健康保险的人
20)无法进行随访检查的人员
21)因使用起搏器、动脉瘤夹或植入器械、幽闭恐怖症或其他原因无法进行MRI扫描的人
22)由例如负责试验的主治医师确定为不适合的人
(3)研究药物
试验药物(TMS-007(SMTP-7钠盐制剂))
对照药物(安慰剂)
(4)施用时间表
在发作后12小时内向急性脑梗塞患者静脉内施用TMS-007(SMTP-7钠盐制剂)或安慰剂一次(1分钟内推注+30分钟内连续注射)。施用活性药物(TMS-007钠盐制剂)的患者数量相对于施用安慰剂的患者数量的比率在第一队列和第二队列中设定为2:1，在第三组中设定为1:1，如下表1所示。
表1.给患者施用TMS-007(SMTP-7)和安慰剂。
*在第三队列中，疑似患有腔隙性脑梗塞的病例数设定为第三队列总病例数的50％或更少(27个病例或更少，相对于第三队列总的54个病例)
(5)剂量递增和中止标准
用于确定剂量递增的项目是安全性项目、NIHSS、脑MRI、生命体征以及(如果需要)至施用研究药物后第7天单个队列中所有受试者的PK数据。如果在安全性项目中发现了一些问题，则考虑是否减少下一个队列的剂量或是否取消向下一个队列的过渡。剂量减少的程度基本上是下一组的估计剂量的20％，并且最高可达50％。
如果满足以下情况中的任何一个，则取消向预定的下一个队列的过渡。如果需要，可考虑改变剂量。
1)无论是否与研究药物存在因果关系，队列1中有4名或更多患者死亡，队列2中有8名或更多患者死亡，队列3中有16名或更多患者死亡的情况
2)无论是否存在与研究药物的因果关系，24小时内NIHSS评分恶化4分或以上的症状性颅内出血的发生频率在队列1中为4次或更多，在队列2中为11次或更多，在队列3中为22次或更多的情况
3)独立数据监查委员会发布中止建议的情况
要注意的是，对86岁或以上的老年人进一步评价安全性。
(6)终点
主要终点
至施用TMS-007后24小时，NIHSS评分恶化4分或更多分的症状性颅内出血发生频率
次要终点
试验期间的总死亡率
至施用后第7天的安全性(例如，颅外出血、大出血)
施用后24小时内症状性颅内出血和非症状性颅内出血
施用后第90天mRS值
在施用后24小时的MRA图像中观察到的再通率
施用TMS-007时的PK(TMS-007的未改变形式的浓度，Cmax，AUC)
其他
(7)分析集
安全性分析集：接受研究药物的受试者
有效性分析集：将FAS作为主要分析集，并且在PPS集分析的基础上分析敏感性
-FAS(全分析集)集：接受研究药物并具有临床试验方案中定义的有效性评价数据的受试者
-PPS(符合方案集)集：未偏离临床试验方案的FAS受试者
PK分析集：适当接受研究药物并适当测量血浆中TMS-007浓度的受试者。
PD分析集：适当接受研究药物并适当测量血液标志物的受试者受试者详情示于图5中，并且分析集详情示于图6中。
关于安全性分析集的背景信息，对性别、是否存在并发症、脑梗塞亚型(疾病类型)、脑血管再通/阻塞状态、年龄、体重、PT-INR值、NIHSS评分、DWI-ASPECTS评分、发病后病程时间、收缩压和舒张压进行分析；然而，在TMS-007(1mg/kg、3mg/kg、6mg/kg)组、TMS-007-组合组和安慰剂组中未发现统计学显著差异。
TMS-007(1mg/kg、3mg/kg、6mg/kg)组、TMS-007-组合组和安慰剂组的受试者平均年龄分别为66.3岁、71.1岁、74.1岁、72.3岁和72.3岁。发作后的平均时间分别为9.16小时、9.21小时、9.76小时、9.50小时和9.33小时。所有受试者(90例)在发作后3至12小时内给予TMS-007，然后90例中的88例在4.5至12小时内给予TMS-007。
2.1安全性
关于安全性分析集，在TMS-007组中没有观察到NIHSS评分恶化4分或更多分的症状性颅内出血，但在安慰剂组中观察到的发生率为1/38例(2.6％)。通过Fisher精确检验来比较各个TMS-007组、组合组和安慰剂组的NIHSS评分恶化4分或更多分的症状性颅内出血的发生频率。结果，所有的均不具有统计学显著性。提示与安慰剂组相比，TMS-007不促进至施用后24小时NIHSS评分恶化4分或更多分的症状性颅内出血。在PPS集中获得了类似的结果。
在安全性分析集中，在TMS-007组或安慰剂组中没有观察到至施用后第7天发生大出血的频率。在PPS集中获得了相同的结果。
关于安全性分析集，在TMS-007组中未观察到施用后24小时内的症状性颅内出血，而在安慰剂组中观察到的发生率为2/38例(5.3％)。通过Fisher精确检验来比较各个TMS-007组、组合组和安慰剂组24小时内症状性颅内出血的发生频率。结果，所有的均不具有统计学显著性。提示与安慰剂组相比，TMS-007在施用后24小时内不促进症状性颅内出血。在PPS集中获得了类似的结果。
关于安全性分析集，TMS-007(1mg/kg、3mg/kg、6mg/kg)组和安慰剂组试验期间(直至第90天)的总死亡率分别为0/6例(0.0％)、1/18例(5.6％)、0/28例(0.0％)和2/38例(5.3％)。TMS-007组合组的总死亡率为1/52例(1.9％)。通过Fisher精确检验来比较各个TMS-007组、组合组和安慰剂组的总死亡率。结果，所有的均不具有统计学显著性。提示与安慰剂组相比，TMS-007不促进试验期间(直至第90天)的总死亡率。在PPS集中获得了类似的结果。
通过Fisher精确检验来比较各个TMS-007组、组合组和安慰剂组在试验期间(直至第90天)不良事件、严重不良事件、副作用、严重副作用和导致中止的不良事件的发生频率。结果，所有的均不具有统计学显著性。在PPS集中获得了类似的结果(图8)。
2.2有效性
(1)mRS
在FAS组中，TMS-007(1mg/kg、3mg/kg、6mg/kg)组、组合组和安慰剂组的mRS 0-1比率分别为3/6例(50.0％)、7/18例(38.9％)、11/28例(39.3％)、21/52例(40.4％)、7/38例(18.4％)。在PPS集中获得了类似的结果。在FAS组中，TMS-007(1mg/kg、3mg/kg、6mg/kg)组、组合组和安慰剂组的mRS 0-2比率分别为4/6例(66.7％)、9/18例(50.0％)、15/28例(53.6％)、28/52例(53.8％)、14/38例(36.8％)。
在FAS组中，对于施用后第90天(第90天)的各个剂量组(mRS 0-1赋值为1，mRS2-6赋值为0)的mRS评价，应用逻辑模型，其中使用响应、剂量组(TMS-007-组合组和安慰剂组)、基线mRS、NIHSS评分、年龄、血压(收缩压)作为解释变量，估计TMS-007-组合组相对于安慰剂组的比值比和95％置信区间。通过使用TMS-007剂量组作为相对于安慰剂组的剂量组进行相同的估计。更具体地，估计各个TMS-007剂量组相对于安慰剂组的比值比和95％置信区间。
结果示于图7至图10和表2至表4中。mRS的截距估计值分别为-6.193和-6.434。剂量组的mRS相对于安慰剂组的mRS的比值比为0.299，并且其95％置信区间为0.099至0.902。提示剂量组的mRS在统计学上显著低于安慰剂组(存在治疗作用)。TMS-007组的mRS相对于安慰剂组的mRS的比值比和95％置信区间(在括号内描述)如下：TMS-007(1mg/kg)剂量组为0.088(0.010-0.787)，TMS-007(3mg/kg)剂量组为0.484(0.120-1.945)，并且TMS-007(6mg/kg)剂量组为0.299(0.083-1.072)。由于这些值小于这些剂量组相对于安慰剂组的比值比1，因此提示存在治疗作用。特别地，剂量组(1mg/kg)中的值显示统计学显著差异。提示存在治疗作用。
表2.在FAS集中，施用后第90天TMS-007组合组与安慰剂组的mRS比值比(mRS 0和1赋值为1，mRS2、3、4、5和6赋值为0)。
表3.在FAS集中，施用后第90天各个剂量组与安慰剂组的mRS比值比(mRS 0和1赋值为1，mRS2、3、4、5和6赋值为0)。
要注意的是，施用后第90天mRS0-2获得结果的比率(如下所示)是未显示统计学显著差异的值，但因此提示TMS-007的有效性。
表4.施用后第90天mRS0-2获得结果的比率。
(2)再通率
通过MRA评价再通率。在入组时观察到闭塞并在第2天观察到“畅通”或“部分畅通”的患者(39例)被评价为再通病例。TMS-007施用组的再通率为14/21例(58.3％)，而安慰剂组为4/15例(26.7％)。由此，观察到TMS-007施用组的改善(比值比：4.23，95％置信区间CI：0.99，18.07)。
如上所述，证实TMS-007在以1mg/kg至6mg/kg的剂量开始后12小时内对急性脑梗塞患者是安全且有效的。
2.3药代动力学(PK)
在PK分析集中，对除安慰剂组之外的剂量组进行计数/分析。施用研究药物后31分钟，TMS-007(1mg/kg、3mg/kg、6mg/kg)组(下文以相同顺序描述)的血浆TMS-007浓度(原始标度值，平均值±标准偏差)分别为7.294±1.472、29.28±8.425和52.19±12.76μg/mL；施用后2小时的血浆TMS-007浓度分别为0.1379±0.09777、0.8970±0.5752和3.033±2.924μg/mL。关于开始施用后31分钟的研究药物的血浆浓度值(对数转换值)，使用剂量作为因子通过单因素ANOVA评价剂量之间的差异。结果，p值小于0.0001，并且差异具有统计学显著性。
当在开始施用后31分钟评价试验用新药的血浆TMS-007浓度的剂量比例性时，幂回归方程模型的斜率(b)的点估计值(双侧95％置信区间)为1.042(0.895-1.189)。由此，证实了TMS-007在1mg/kg至6mg/kg的剂量范围内的线性(参见图11)。
3.考虑因素
广泛用作脑梗塞药物的药物t-PA被认为主要由于血栓溶解作用而显示临床效用。其他化合物诸如去氨普酶和替奈普酶已经被开发作为血栓溶解剂，它们是类似于t-PA的蛋白质。事实上，到目前为止，具有去除脑梗塞患者血栓的作用的低分子化合物还不为人所知(Mican等人，Computational and Structural Biotechnology Journal,第17卷,2019,第917-938页；Nikitin等人,J Stroke.2021；23(1):12-36)。
已知药物t-PA会增加脑梗塞患者的症状性颅内出血。已知具有血栓溶解作用的其他脑梗塞药物候选物质会促进颅内出血(Wardlaw等人，Lancet.2012年6月23日；379(9834):2364-72)。同样，认为血栓溶解作用增加了颅内出血的风险(Shi等人,Sci Rep 6,33989(2016)；Kvistad等人,Stroke.Stroke.2019年5月；50(5):1279-1281)。然而，在脑梗塞患者的临床试验中实际获得的上述结果表明，与安慰剂组相比，TMS-007不会增加症状性颅内出血的发生频率。
工业适用性
本发明可用于治疗脑梗塞，特别是治疗常规血栓溶解疗法和血栓切除术疗法不适用的脑梗塞患者。
本说明书中引用的所有出版物、专利和专利申请全文以引用方式并入本文。
引用列表
专利文献
专利文献1：日本专利公开号2004-224737
专利文献2：日本专利公开号2004-224738
专利文献3：WO2007/111203
专利文献4：WO2011/004620
非专利文献
非专利文献1：Takayasu等人,"Enhancement of fibrin binding andactivation of plasminogen by staplabin through induction of a conformationalchange in plasminogen"FEBS Letter 1997；418:58-62
非专利文献2：Matsumoto等人,"Soluble Epoxide Hydrolase as an Anti-inflammatory Target of the Thrombolytic Stroke Drug SMTP-7"JBiol Chem 2014；289:35826-35838

Claims (50)

1.一种用于治疗脑梗塞的药物组合物，所述药物组合物包含具有式(I)的结构的化合物I或其盐，作为所述化合物I以1mg/kg至6mg/kg的剂量施用于受试者。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物作为所述化合物I以1mg/kg的剂量施用于受试者。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物作为所述化合物I以3mg/kg的剂量施用于受试者。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物作为所述化合物I以6mg/kg的剂量施用于受试者。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物在脑梗塞发作的12小时内施用于受试者。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物在脑梗塞发作后3至12小时施用于受试者。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物在脑梗塞发作后4.5至12小时施用于受试者。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物被施用于具有引起出血的风险的受试者。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述出血是颅内或颅外出血。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物被施用于具有包括部分闭塞在内的血管闭塞的脑梗塞受试者。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物静脉内施用。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物每日施用一次，优选地以单剂量施用。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物以推注方式施用，然后连续施用。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，所述药物组合物在1分钟内静脉内施用，然后在30分钟内输注。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物能够施用于难以或不可能施用血栓溶解剂或物理血栓切除术的受试者。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述血栓溶解剂是组织纤溶酶原激活物。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的药物组合物，其中所述脑梗塞是动脉粥样硬化血栓性/栓塞性脑梗塞、心源性脑梗塞或腔隙性脑梗塞。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的药物组合物，其中单剂量的化合物I或其盐与药理学上可接受的载体一起包含在密封容器中。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的药物组合物，其中20mg至1000mg的化合物I或其盐与药理学上可接受的载体一起包含在密封容器中。
20.一种用于治疗脑梗塞的药物组合物，所述药物组合物包含具有式(I)的结构的化合物I或其盐，在脑梗塞发作的12小时内施用于受试者。
21.根据权利要求20所述的药物组合物，所述药物组合物在脑梗塞发作后3至12小时施用于受试者。
22.根据权利要求20所述的药物组合物，所述药物组合物在脑梗塞发作后4.5至12小时施用于受试者。
23.根据权利要求20至22中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物作为所述化合物I以1mg/kg至6mg/kg的剂量施用于受试者。
24.根据权利要求20至22中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物作为所述化合物I以1mg/kg的剂量施用于受试者。
25.根据权利要求20至22中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物作为所述化合物I以3mg/kg的剂量施用于受试者。
26.根据权利要求20至22中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物作为所述化合物I以6mg/kg的剂量施用于受试者。
27.根据权利要求20至26中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物被施用于具有引起出血的风险的受试者。
28.根据权利要求27所述的药物组合物，其中所述出血是颅内或颅外出血。
29.根据权利要求20至28中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物被施用于具有包括部分闭塞在内的血管闭塞的脑梗塞受试者。
30.根据权利要求20至29中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物静脉内施用。
31.根据权利要求20至30中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物每日施用一次，优选地以单剂量施用。
32.根据权利要求20至31中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物以推注方式施用，然后连续施用。
33.根据权利要求32所述的药物组合物，所述药物组合物在1分钟内静脉内施用，然后在30分钟内输注。
34.根据权利要求20至33中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物能够施用于难以或不可能施用血栓溶解剂或物理血栓切除术的受试者。
35.根据权利要求34所述的药物组合物，其中所述血栓溶解剂是组织纤溶酶原激活物。
36.根据权利要求20至35中任一项所述的药物组合物，其中所述脑梗塞是动脉粥样硬化血栓性/栓塞性脑梗塞、心源性脑梗塞或腔隙性脑梗塞。
37.一种用于治疗脑梗塞的药物组合物，所述药物组合物包含具有式(I)的结构的化合物I或其盐，其中所述组合物用于再通脑梗塞中的闭塞血管。
38.一种用于治疗脑梗塞的药物组合物，所述药物组合物包含具有式(I)的结构的化合物I或其盐，其中所述组合物被施用于具有引起出血的风险的受试者。
39.一种用于降低引起脑梗塞出血的风险的药物组合物，所述药物组合物包含具有式(I)的结构的化合物I或其盐。
40.一种用于治疗脑梗塞的药物组合物，所述药物组合物包含具有式(I)的结构的化合物I或其盐，其中所述组合物用于改善脑梗塞后的独立生活。
41.根据权利要求32所述的药物组合物，其中独立生活的改善指标是施用后第90天mRS(改良的兰金量表)的结果为0-1。
42.根据权利要求40所述的药物组合物，其中独立生活的改善指标是施用后第90天mRS(改良的兰金量表)的结果为0-2。
43.一种用于治疗脑梗塞的药物组合物，所述药物组合物包含具有式(I)的结构的化合物I或其盐，其中所述组合物具有溶解脑梗塞患者血栓的作用。
44.一种用于治疗脑梗塞的药物组合物，所述药物组合物包含具有式(I)的结构的化合物I或其盐，其中所述组合物具有低的出血性副作用风险。
45.根据权利要求44所述的药物组合物，其中所述出血性副作用是症状性颅内出血。
46.根据权利要求1至45中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物包含碱性添加剂和两亲性添加剂中的任一者或两者。
47.根据权利要求46所述的药物组合物，其中所述碱性添加剂是选自由氨基糖、烷醇胺和氨丁三醇盐组成的组的一者或多者，优选地，选自由葡甲胺、三乙醇胺和盐酸氨丁三醇组成的组的一者或多者，并且其中所述两亲性添加剂是选自由聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇、聚山梨醇酯、聚乙二醇、熊去氧胆酸、脱水山梨醇脂肪酸酯和去氧胆酸钠组成的组的一者或多者，优选地，选自由聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯组成的组的一者或多者。
48.根据权利要求1至47中任一项所述的药物组合物，其中化合物I是由式(II)表示的SMTP-7：
49.根据权利要求1至48中任一项所述的药物组合物，其中脑梗塞是缺血性脑卒中。
50.根据权利要求49所述的药物组合物，其中所述脑梗塞是急性脑梗塞或者其中所述缺血性脑卒中是急性缺血性脑卒中。
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