KR20240005749A - 뇌경색의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물 - Google Patents

뇌경색의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물 Download PDF

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KR20240005749A
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나오코 니시무라
케이지 하스미
카즈오 혼다
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바이오젠 엠에이 인코포레이티드
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Abstract

뇌경색 환자에서 SMTP-7(화합물 I) 또는 이의 염을 사용한 안전하고 효과적인 요법 및 약제학적 조성물을 제공하는 것. SMTP-7(화합물 I) 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염을 포함하며, SMTP-7(화합물 I) 또는 이의 염으로서 1 내지 6 mg/kg의 용량으로 투여되는, 뇌경색을 치료하기 위한 약제학적 조성물.

Description

뇌경색의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 5월 10일에 출원된 일본 특허 출원 일련번호 제JP2021-079820호에 대한 우선권을 주장하며, 이의 개시내용은 모든 목적을 위해 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용된다.
기술분야
본 발명은 유효 성분으로서 SMTP-7을 특정 투약량으로 포함하는 뇌경색을 치료하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
뇌경색은 선진국에서 주요 사망 원인이다. 생명을 구하더라도, 마비와 같은 잔류 장애가 남을 가능성이 크다. 뇌경색은 막힌 부위의 재개통(recanalization)에 의해 확실하게 치료되지만; 뇌셩색으로 인해 손상된 부위에 혈류가 재공급되면 출혈성 뇌경색을 유발하고 되고 생명 및 기능적 예후가 악화될 수 있다.
뇌경색 급성기에 이용되는 폐색된 혈관을 재개통시키기 위한 치료법으로서, 혈전 용해제인 rt-PA의 정맥내 투여에 의한 혈전용해 요법, 및 혈관내 수술에 의한 기계적 혈전제거술이 알려져 있다. 현재 1차 선택 약물로 사용되는 rt-PA는 발병 후 4.5시간까지 환자에게 투여될 수 있다. 이 작용제는 강력한 혈전용해 효과를 가지고 있지만 출혈성 부작용을 유발할 가능성이 있다. 적용 시간 이외에 엄격한 제한이 존재한다. 투여가 허용 가능한 환자의 비율은 전체 뇌경색 환자의 10% 미만이다. rt-PA가 적용 가능하더라도, 환자 중 소수에서는 심각한 두개내 출혈성 부작용이 발생하며, 반대로 질환 상태가 때때로 악화될 수 있다.
혈관내 수술은 제한된 기관에서만 수행될 수 있으며, 수술이 적용 가능한 조건은 대동맥 폐색이다. 환자 중 80 내지 90%는 조건을 만족하지 못하고 적용 가능한 범위를 벗어난다. rt-PA로 치료받은 환자와 유사하게, 시간이 지남에 따라 재관류 이상(reperfusion abnormality)으로 인해 출혈이 발생할 가능성이 있다. 이러한 상황에서, 혈전용해 효과뿐만 아니라 두개내 출혈을 억제하는 작용을 갖는 약제가 개발된다면, 적용 가능한 대상체의 수가 증가하고 부작용이 감소될 수 있다. 이러한 약제는 혁신적인 뇌경색 치료제가 될 것이다.
트라이프레닐 페놀 골격을 갖고 사상균에 의해 생산되는 화합물의 군을 지칭하는 SMTP(스타치보트리스 마이크로스포라 트라이프레닐 페놀(Stachybotrys Microspora Triprenyl Phenol)) 화합물은 혈전용해 촉진 효과 및 혈관신생 저해 효과를 갖는 것으로 알려져 있다(특허문헌 1 내지 3). SMTP 화합물은 플라스미노겐의 구조적 변화를 유도하여 결과적으로 혈전용해를 촉진시킨다. 이로 인해, 과도한 플라스민 생산의 유도가 회피될 수 있고, 출혈성 부작용이 발생할 위험이 감소된다(비특허문헌 1). 추가적으로, SMTP 화합물은 가용성 에폭시 하이드롤라제(sEH)를 저해하여 이에 의해 항-염증 활성(비특허문헌 2) 및 항산화 활성을 나타내어, 뇌보호 작용을 가져온다. 본 발명자들은 동물 모델을 사용하여 실험을 수행하였고, SMTP 화합물 중 하나인 SMTP-7이 뇌경색 치료 효과가 있음을 이미 확인하였다(특허문헌 4).
본 발명의 목적은 뇌경색 환자에서 SMTP-7(화합물 I) 또는 이의 염을 사용한 안전하고 효과적인 요법 및 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 SMTP-7(화합물 I)을 건강한 사람과 뇌경색 환자에게 투여한 임상 시험을 수행하였다. 그 결과 본 발명자들은 뇌경색 환자에 대한 SMTP-7의 안전하고 효과적인 투약량을 확인하였다.
본 발명은 상기 임상 시험의 결과에 기반하며 하기 [1] 내지 [50]에 관한 것이다.
[1] 뇌경색을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 하기 화학식 (I)에 나타낸 화합물 I 또는 이의 염을 포함하되, 상기 화합물 I로서 1 내지 6 mg/kg의 용량으로 대상체에게 투여되는, 약제학적 조성물:
.
[2] [1]에 있어서, 상기 화합물 I로서 1 mg/kg의 용량으로 대상체에게 투여되는, 약제학적 조성물.
[3] [1]에 있어서, 상기 화합물 I로서 3 mg/kg의 용량으로 대상체에게 투여되는, 약제학적 조성물.
[4] [1]에 있어서, 상기 화합물 I로서 6 mg/kg의 용량으로 대상체에게 투여되는, 약제학적 조성물.
[5] [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 있어서, 뇌경색 발병 후 12시간 이내에 대상체에게 투여되는, 약제학적 조성물.
[6] [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 있어서, 뇌경색 발병 후 3 내지 12시간 후에 대상체에게 투여되는, 약제학적 조성물.
[7] [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 있어서, 뇌경색 발병 후 4.5 내지 12시간 후에 대상체에게 투여되는, 약제학적 조성물.
[8] [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 있어서, 출혈을 일으킬 위험이 있는 대상체에게 투여되는, 약제학적 조성물.
[9] [8]에 있어서, 상기 출혈은 두개내 또는 두개외 출혈, 예를 들어 두개내 출혈, 예컨대, 증상성 두개내 출혈 또는 NIHSS 점수가 4점 이상 악화된 두개내 출혈인, 약제학적 조성물.
[10] [1] 내지 [9] 중 어느 하나에 있어서, 부분 폐색을 포함하는 혈관 폐색을 갖는 뇌경색이 있는 대상체에게 투여되는, 약제학적 조성물.
[11] [1] 내지 [10] 중 어느 하나에 있어서, 정맥내 투여되는, 약제학적 조성물.
[12] [1] 내지 [11] 중 어느 하나에 있어서, 1일 1회, 바람직하게는 단회 용량으로 투여되는, 약제학적 조성물.
[13] [1] 내지 [12] 중 어느 하나에 있어서, 볼루스로 투여된 후 연속 투여되는, 약제학적 조성물.
[14] [13]에 있어서, 1분에 걸쳐 정맥내 투여된 후 30분에 걸쳐 주입되는, 약제학적 조성물.
[15] [1] 내지 [14] 중 어느 하나에 있어서, 혈전 용해제의 투여 또는 물리적 혈전제거술이 어렵거나 불가능한 대상체에게 투여될 수 있는, 약제학적 조성물.
[16] [15]에 있어서, 상기 혈전 용해제는 조직 플라스미노겐 활성화제인, 약제학적 조성물.
[17] [1] 내지 [16] 중 어느 하나에 있어서, 상기 뇌경색은 죽상혈전성/색전성 뇌경색, 심인성 뇌경색 또는 열공성 뇌경색인, 약제학적 조성물.
[18] [1] 내지 [17] 중 어느 하나에 있어서, 단회 용량의 화합물 I 또는 이의 염은 약리학적으로 허용 가능한 담체와 함께 밀봉 용기에 함유되는, 약제학적 조성물.
[19] [1] 내지 [18] 중 어느 하나에 있어서, 20mg 내지 1000mg의 화합물 I 또는 이의 염은 약리학적으로 허용 가능한 담체와 함께 밀봉 용기에 함유되는, 약제학적 조성물.
[20] 뇌경색을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 화합물 I 또는 이의 염을 포함하되, 뇌경색 발병 후 12시간 이내에 대상체에게 투여되는, 약제학적 조성물.
[21] [20]에 있어서, 뇌경색 발병 후 3 내지 12시간 후에 대상체에게 투여되는, 약제학적 조성물.
[22] [20]에 있어서, 뇌경색 발병 후 4.5 내지 12시간 후에 대상체에게 투여되는, 약제학적 조성물.
[23] [20] 내지 [22] 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물 I로서 1 내지 6 mg/kg의 용량으로 대상체에게 투여되는, 약제학적 조성물.
[24] [20] 내지 [22] 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물 I로서 1 mg/kg의 용량으로 대상체에게 투여되는, 약제학적 조성물.
[25] [20] 내지 [22] 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물 I로서 3 mg/kg의 용량으로 대상체에게 투여되는, 약제학적 조성물.
[26] [20] 내지 [22] 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물 I로서 6 mg/kg의 용량으로 대상체에게 투여되는, 약제학적 조성물.
[27] [20] 내지 [26] 중 어느 하나에 있어서, 출혈을 일으킬 위험이 있는 대상체에게 투여되는, 약제학적 조성물.
[28] [27]에 있어서, 상기 출혈은 두개내 또는 두개외 출혈, 예를 들어 두개내 출혈, 예컨대, 증상성 두개내 출혈 또는 NIHSS 점수가 4점 이상 악화된 두개내 출혈인, 약제학적 조성물.
[29] [20] 내지 [28] 중 어느 하나에 있어서, 부분 폐색을 포함하는 혈관 폐색을 갖는 뇌경색이 있는 대상체에게 투여되는, 약제학적 조성물.
[30] [20] 내지 [29] 중 어느 하나에 있어서, 정맥내 투여되는, 약제학적 조성물.
[31] [20] 내지 [30] 중 어느 하나에 있어서, 1일 1회, 바람직하게는 단회 용량으로 투여되는, 약제학적 조성물.
[32] [20] 내지 [31] 중 어느 하나에 있어서, 볼루스로 투여된 후 연속 투여되는, 약제학적 조성물.
[33] [32]에 있어서, 1분에 걸쳐 정맥내 투여된 후 30분에 걸쳐 주입되는, 약제학적 조성물.
[34] [20] 내지 [33] 중 어느 하나에 있어서, 혈전 용해제의 투여 또는 물리적 혈전제거술이 어렵거나 불가능한 대상체에게 투여될 수 있는, 약제학적 조성물.
[35] [34]에 있어서, 상기 혈전 용해제는 조직 플라스미노겐 활성화제인, 약제학적 조성물.
[36] [20] 내지 [35] 중 어느 하나에 있어서, 상기 뇌경색은 죽상혈전성/색전성 뇌경색, 심인성 뇌경색 또는 열공성 뇌경색인, 약제학적 조성물.
[37] 뇌경색을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 화합물 I 또는 이의 염을 포함하되, 상기 조성물은 뇌경색에 있어서 폐색된 혈관을 재개통시키는(상기 조성물은 폐색된 혈관 재개통제(occluded vessel recanalizing agent)인), 약제학적 조성물.
[38] 뇌경색을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 화합물 I 또는 이의 염을 포함하되, 상기 조성물은 출혈을 일으킬 위험이 있는 대상체에게 투여되는, 약제학적 조성물.
[39] 화합물 I 또는 이의 염을 포함하는, 뇌경색에서 출혈을 일으킬 위험 감소용 약제학적 조성물.
[40] 화합물 I 또는 이의 염을 포함하는 뇌경색을 치료하기 위한 약제학적 조성물이되, 상기 조성물은 뇌경색 후 자립 생활을 개선시키는, 약제학적 조성물.
[41] [40]에 있어서, 자립 생활의 개선 지수는 투여 후 90일차에 mRS(modified Rankin Scale: 수정 랭킨 척도) 결과가 0 내지 1인, 약제학적 조성물.
[42] [40]에 있어서, 상기 자립 생활의 개선 지수는 투여 후 90일차에 mRS(수정 랭킨 척도) 결과가 0 내지 2인, 약제학적 조성물.
[43] 뇌경색을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 화합물 I 또는 이의 염을 포함하되, 상기 조성물은 뇌경색 환자의 혈전을 용해하는 작용을 갖는, 약제학적 조성물.
[44] 뇌경색을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 화합물 I 또는 이의 염을 포함하되, 상기 조성물은 출혈성 부작용의 위험이 낮은, 약제학적 조성물. 출혈성 부작용의 위험이 기존 뇌경색 약물(예를 들어, tPA)과 비교하여 낮다.
[45] [44]에 있어서, 상기 출혈성 부작용은 증상성 두개내 출혈인, 약제학적 조성물.
[46] [1] 내지 [45] 중 어느 하나에 있어서, 염기성 첨가제 및 양친매성 첨가제 중 하나 또는 둘 다를 포함하는, 약제학적 조성물.
[47] [46]에 있어서, 상기 염기성 첨가제는 아미노당, 알칸올아민 및 트로메타몰 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 메글루민, 트라이에탄올아민 및 트로메타몰 하이드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이고, 상기 양친매성 첨가제는 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일, 폴리옥시에틸렌 하이드로제네이티드 캐스터 오일, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 글라이콜, 폴리솔베이트, 폴리에틸렌 글라이콜, 우르소데스옥시콜산, 솔비탄 지방산 에스터 및 소듐 데스옥시콜레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일, 폴리옥시에틸렌 하이드로제네이티드 캐스터 오일 및 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노라우레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인, 약제학적 조성물.
[48] [1] 내지 [47] 중 어느 하나에 있어서, 화합물 I은 하기 화학식 II로 표시되는 SMTP-7인, 약제학적 조성물:
.
[49] [1] 내지 [48] 중 어느 하나에 있어서, 뇌경색은 허혈성 뇌졸중인, 약제학적 조성물.
[50] [49]에 있어서, 상기 허혈성 뇌졸중은 급성 허혈성 뇌졸중인, 약제학적 조성물.
[37] 내지 [45]에 있어서, [1] 내지 [19]에 정의된 하나 이상의 특성을 가질 수 있는, 약제학적 조성물.
또 다른 양태에 따른 본 발명은 하기 [1] 내지 [43]을 제공한다.
[1] 하기 화학식 (I)에 나타낸 화합물 I 또는 이의 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 화합물 I 또는 이의 염은 상기 화합물 I로서 1 내지 6 mg/kg의 용량으로 투여되는, 뇌경색을 치료하는 방법:
.
[2] [2]에 있어서, 화합물 I 또는 이의 염은 상기 화합물 I로서 1 mg/kg의 용량으로 대상체에게 투여되는, 방법.
[3] [2]에 있어서, 화합물 I 또는 이의 염은 상기 화합물 I로서 3 mg/kg의 용량으로 대상체에게 투여되는, 방법.
[4] [2]에 있어서, 화합물 I 또는 이의 염은 상기 화합물 I로서 6 mg/kg의 용량으로 대상체에게 투여되는, 방법.
[5] [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 뇌경색 발병 후 12시간 이내의 대상체인, 방법.
[6] [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 뇌경색 발병 후 3 내지 12시간 후의 대상체인, 방법.
[7] [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 뇌경색 발병 후 4.5 내지 12시간 후의 대상체인, 방법.
[8] [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 출혈을 일으킬 위험이 있는 대상체인, 방법.
[9] [8]에 있어서, 상기 출혈은 두개내 또는 두개외 출혈, 예를 들어 두개내 출혈, 예컨대, 증상성 두개내 출혈 또는 NIHSS 점수가 4점 이상 악화된 두개내 출혈인, 방법.
[10] [1] 내지 [9] 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 부분 폐색을 포함하는 혈관 폐색을 갖는 대상체인, 방법.
[11] [1] 내지 [10] 중 어느 하나에 있어서, 화합물 I 또는 이의 염은 정맥내 투여되는, 방법.
[12] [1] 내지 [11] 중 어느 하나에 있어서, 화합물 I 또는 이의 염은 1일 1회, 바람직하게는 단회 용량으로 투여되는, 방법.
[13] [1] 내지 [12] 중 어느 하나에 있어서, 화합물 I 또는 이의 염은 볼루스로 투여된 후 연속 투여되는, 방법.
[14] [13]에 있어서, 화합물 I 또는 이의 염은 1분에 걸쳐 정맥내 투여된 후 30분에 걸쳐 주입되는, 방법.
[15] [1] 내지 [14] 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 혈전 용해제의 투여 또는 물리적 혈전제거술이 어렵거나 불가능한 대상체를 포함하는, 방법.
[16] [15]에 있어서, 상기 혈전 용해제는 조직 플라스미노겐 활성화제인, 방법.
[17] [1] 내지 [16] 중 어느 하나에 있어서, 상기 뇌경색은 죽상혈전성/색전성 뇌경색, 심인성 뇌경색 또는 열공성 뇌경색인, 방법.
[18] 화합물 I 또는 이의 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 대상체는 뇌경색 발병 후 12시간 이내의 대상체인, 뇌경색을 치료하는 방법.
[19] [18]에 있어서, 상기 대상체는 뇌경색 발병 후 3 내지 12시간 후의 대상체인, 방법.
[20] [18]에 있어서, 상기 대상체는 뇌경색 발병 후 4.5 내지 12시간 후의 대상체인, 방법.
[21] [18] 내지 [20] 중 어느 하나에 있어서, 화합물 I 또는 이의 염은 상기 화합물 I로서 1 내지 6 mg/kg의 용량으로 대상체에게 투여되는, 방법.
[22] [18] 내지 [20] 중 어느 하나에 있어서, 화합물 I 또는 이의 염은 상기 화합물 I로서 1 mg/kg의 용량으로 대상체에게 투여되는, 방법.
[23] [18] 내지 [20] 중 어느 하나에 있어서, 화합물 I 또는 이의 염은 상기 화합물 I로서 3 mg/kg의 용량으로 대상체에게 투여되는, 방법.
[24] [18] 내지 [20] 중 어느 하나에 있어서, 화합물 I 또는 이의 염은 상기 화합물 I로서 6 mg/kg의 용량으로 대상체에게 투여되는, 방법.
[25] [18] 내지 [24] 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 출혈을 일으킬 위험이 있는 대상체인, 방법.
[26] [25]에 있어서, 상기 출혈은 두개내 또는 두개외 출혈, 예를 들어 두개내 출혈, 예컨대, 증상성 두개내 출혈 또는 NIHSS 점수가 4점 이상 악화된 두개내 출혈인, 방법.
[27] [18] 내지 [26] 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 부분 폐색을 포함하는 혈관 폐색을 갖는, 방법.
[28] [18] 내지 [27] 중 어느 하나에 있어서, 화합물 I 또는 이의 염은 정맥내 투여되는, 방법.
[29] [18] 내지 [28] 중 어느 하나에 있어서, 화합물 I 또는 이의 염은 1일 1회, 바람직하게는 단회 용량으로 투여되는, 방법.
[30] [18] 내지 [29] 중 어느 하나에 있어서, 화합물 I 또는 이의 염은 볼루스로 투여된 후 연속 투여되는, 방법.
[31] [30]에 있어서, 화합물 I 또는 이의 염은 1분에 걸쳐 정맥내 투여된 후 30분에 걸쳐 주입되는, 방법.
[32] [18] 내지 [31] 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 혈전 용해제의 투여 또는 물리적 혈전제거술이 어렵거나 불가능한 대상체를 포함하는, 방법.
[33] [32]에 있어서, 상기 혈전 용해제는 조직 플라스미노겐 활성화제인, 방법.
[34] [18] 내지 [33] 중 어느 하나에 있어서, 상기 뇌경색은 죽상혈전성/색전성 뇌경색, 심인성 뇌경색 또는 열공성 뇌경색인, 방법.
[35] 화합물 I 또는 이의 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 폐색된 혈관을 재개통하는 방법.
[36] 화합물 I 또는 이의 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 대상체는 출혈성 위험을 갖는 대상체인, 뇌경색을 치료하는 방법.
[37] 화합물 I 또는 이의 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 뇌경색에서 출혈성 위험을 감소시키는 방법.
[38] 화합물 I 또는 이의 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 뇌경색 후 자립 생활을 개선시키는 방법. 대안적으로, 화합물 I 또는 이의 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 뇌경색 후 자립 생활이 개선되는, 뇌경색을 치료하는 방법.
[39] [38]에 있어서, 자립 생활의 개선 지수는 투여 후 90일차에 mRS(수정 랭킨 척도) 결과가 0 내지 1인, 방법.
[40] [38]에 있어서, 자립 생활의 개선 지수는 투여 후 90일차에 mRS(수정 랭킨 척도) 결과가 0 내지 2인, 방법.
[41] 화합물 I 또는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 뇌경색 환자의 혈전을 용해시키는 방법. 대안적으로, 화합물 I 또는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하되, 뇌경색 환자의 혈전이 용해되는, 뇌경색을 치료하는 방법.
[42] 화합물 I 또는 이의 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 출혈성 부작용의 위험이 낮은, 뇌경색을 치료하는 방법. 출혈성 부작용의 위험이 기존 뇌경색 약물(예를 들어, tPA)과 비교하여 낮다.
[43] [42]에 있어서, 상기 출혈성 부작용은 증상성 두개내 출혈인, 방법.
[35] 내지 [43]에 있어서, [1] 내지 [17]에 정의된 하나 이상의 특성을 가질 수 있는, 방법.
본 발명에 따르면, 안전하고 효과적인 SMTP-7의 사용에 의해 뇌경색을 치료하는 것이 가능하다. 특히, 기존 혈전 용해제가 적용될 수 없는 뇌경색 환자는 신규 약물 요법으로 치료될 수 있다.
도 1. 도 1은 건강한 사람을 대상으로 한 위약-대조, 무작위화 이중 맹검 테스트(I상 테스트)의 흐름도를 나타낸다.
도 2. 도 2는 래트, 원숭이 및 인간에서 비교된 혈장 TMS-007의 약동학적 매개변수를 나타낸다.
도 3. 도 3은 원숭이 및 인간에서 약동학적 매개변수(혈장 TMS-007 농도, Cmax, AUC)를 나타낸다.
도 4. 도 4는 인간(건강한 사람)의 약동학적 매개변수를 나타낸다.
[도 5] 도 5는 뇌경색 환자를 대상으로 한 단회 용량 연구(II상 테스트) 대상체의 세부사항을 나타낸다.
도 6. 도 6은 뇌경색 환자를 대상으로 한 단회 용량 연구(II상 테스트) 분석 세트의 세부사항을 나타낸다.
도 7. 도 7은 위약 그룹 및 (TMS-007 1 mg-투여 그룹) FAS 그룹 간 투여 후 90일차 mRS 원래 점수를 나타낸다.
도 8. 도 8은 위약 그룹 및 (TMS-007 3 mg-투여 그룹) FAS 그룹 간 투여 후 90일차 mRS 원래 점수를 나타낸다.
도 9. 도 9는 위약 그룹 및 (TMS-007 6 mg-투여 그룹) FAS 그룹 간 투여 후 90일차 mRS 원래 점수를 나타낸다.
도 10. 도 10은 위약 그룹 및 (TMS-007-병용 그룹) FAS 그룹 간 투여 후 90일차 mRS 원래 점수를 나타낸다.
도 11. 도 11은 연구 약물, PK 분석 세트의 투여 개시 31분 후 다양한 투약 그룹에서 혈장 약물 농도의 상자-수염 플롯(box-and-whisker plot)을 나타낸다.
본 명세서에서, 수치 범위를 A "내지" B로 표현할 때, "내지" 전후의 수치는 각각 이의 하한값과 상한값으로 포함된다.
본 명세서에서, 조성물의 성분 양이 기재될 때, 상기 성분에 해당하는 복수의 물질이 조성물에 존재하는 경우, 상기 양은 달리 명시되지 않는 한 (조성물에 존재하는) 물질의 총량을 지칭한다.
본 명세서에서, 기(원자단)가 기재될 때, "치환" 및 "비치환"의 기재 중 어느 것도 발견되지 않는 경우, 치환기를 갖는 기 및 치환기를 갖지 않는 기가 둘 다 포함된다. 예를 들어, "알킬기"는 치환기를 갖지 않는 알킬기(비치환 알킬기)뿐만 아니라 치환기를 갖는 알킬기(치환 알킬기)를 포함한다.
본 명세서에서, 용어 "단계"는 독립적인 단계뿐만 아니라 다른 단계와 명확하게 구별될 수 없더라도 의도된 작업이 해당 단계에서 달성될 수 있는 한 구별할 수 없는 단계를 포함한다.
본 명세서에서, "질량%" 및 "중량%"는 호환 가능하게 사용되고, "질량부" 및 "중량부"는 호환 가능하게 사용된다.
본 명세서에 있어서, 용어 "중량 평균 분자량(Mw)" 및 "수 평균 분자량(Mn)"은 달리 명시되지 않는 한 TSKgel GMHxL, TSKgel G4000HxL 또는 TSKgel G2000HxL(모두 Tohso Corporation에 의해 제조되는 상품명임) 및 용매 THF(테트라하이드로퓨란)를 사용하여 겔 투과 크로마토그래피(GPC)에 의해 분리되고 표준 물질로서 사용되는 폴리스타이렌에 기반한 계산을 통해 시차 굴절계에 의해 검출함으로써 수득되는 분자량을 지칭한다.
1. 약제학적 조성물
(1) 유효 성분
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 유효 성분으로 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물 I을 함유하며, 구체적으로 화학식 II로 표시되는 SMTP-7을 포함한다.
화학식 I:
화학명: 2,5-비스-[8-(4,8-다이메틸-노나-3,7-다이엔일)-5,7-다이하이드록시8-메틸-3-옥소-3,6,7,8-테트라하이드로-1H-9-옥사-2-아자사이클로펜타[a]나프탈렌-2-일]-펜탄산
분자식: C51H68N2O10
분자량: 869.09
화학식 II:
화학명: (S)-2,5-비스((2S,3S)-2-((E)-4,8-다이메틸노나-3,7-다이엔-1-일)-3,5-다이하이드록시-2-메틸-7-옥소-3,4,7,9-테트라하이드로피라노[2,3-e]아이소인돌-8(2H)-일)펜탄산
분자식: C51H68N2O10
분자량: 868.49
화합물 I은 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 무기산 및 유기산, 예컨대 염산, 브롬화수소, 황산, 질산, 인산 또는 시트르산; 및 폼산, 푸마르산, 말산, 아세트산, 석신산, 타타르산, 메탄설폰산 또는 p-톨루엔설폰산; 알칼리 금속 및 알칼리 토금속, 예컨대, 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘; 염기성 아민 및 염기성 아미노산이 화합물 I의 염을 형성하는 데 적합하게 사용된다.
화합물 I의 적합한 염의 예는 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 및 마그네슘염을 포함한다. 나트륨염 및 칼륨염이 바람직하고, 나트륨염이 가장 바람직하다.
화합물 I은 화학적으로 합성되거나 사상균, 예컨대 스타치보트리스 마이크로스포레(Stachybotrys microspore)의 배양물로부터 정제를 통해 수득될 수 있다. 화합물 I을 생산하는 방법은, 예를 들어 일본 특허 공개 제2004-224737호, 일본 특허 공개 제2004-224738호, 및 국제 공개 WO 2007/111203에 기재되어 있다.
화합물 I은 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 부분입체이성질체의 혼합물일 수 있다. 이러한 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체의 혼합물 또는 부분입체이성질체의 혼합물은 화학적 합성에 의해 또는 사상균의 배양물로부터 정제를 통해 수득될 수 있다. 화합물 I이 사상균으로부터 수득되는 경우, 화합물 I은 주로 사상균의 배양 배지에 L-오르티틴을 첨가함으로써 수득될 수 있다.
화합물 I은 혈전용해 효과, 항-염증 효과 및 항산화 효과를 갖는다. 상기 결과로서 화합물 I이 혈전용해 효과에 추가적으로 세포 보호 효과 및 신경보호 효과를 발휘하고, 뇌경색과 같은 허혈성 손상에 대한 예방 또는 치료적 효과를 나타낸다.
(2) 조성물/투약 형태
본 발명의 약제학적 조성물에서, 약제학적 조성물의 총 질량에 대한 화합물 I의 함량은 바람직하게는 1 질량% 내지 80 질량%, 더 바람직하게는 5 질량% 내지 60 질량%, 더 바람직하게는 5 질량% 내지 50 질량%이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 정맥내 제제(주사제)이다. 정맥내 제제는 무균 수성 또는 비-수성 용매, 현탁액 또는 유화제를 함유한다. 수성 용매의 예는 주사용 증류수 및 식염수를 포함한다. 비-수성 용매의 예는 알코올, 예컨대, 에탄올을 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체, 예컨대, 장성제(tonicity agent), 보존제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제 또는 용해 보조제를 더 함유할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 약제학적 조성물은 염기성 첨가제 및/또는 양친매성 첨가제를 함유한다.
염기성 첨가제의 예는 알칸올아민, 예컨대, 트라이에탄올아민, 모노에탄올아민, 다이아이소프로판올아민 및 트라이아이소프로판올아민; 트로메타몰(트리스하이드록시메틸아미노메탄) 또는 이의 염; 아미노산, 예컨대, 글리신; 및 아미노당, 예컨대, 메글루민을 포함한다. 이들 중, 아미노당, 알칸올아민 및 트로메타몰 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나가 함유되는 것이 바람직하고; 메글루민, 트라이에탄올아민 및 트로메타몰 하이드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나가 함유되는 것이 더 바람직하며; 메글루민 및 트로메타몰 하이드로클로라이드 중 적어도 하나가 함유되는 것이 더 바람직하고; 메글루민이 함유되는 것이 더 바람직하다.
약제학적 조성물의 총 질량에 대한 염기성 첨가제의 함량은 바람직하게는 0.1 질량% 내지 60 질량%, 더 바람직하게는 1 질량% 내지 40 질량%, 더 바람직하게는 2 질량% 내지 30 질량%이다.
사용될 수 있는 양친매성 첨가제로는 음이온성 양친매성 첨가제, 양이온성 양친매성 첨가제, 양쪽성 양친매성 첨가제 및 비이온성 양친매성 첨가제 중 임의의 하나일 수 있다. 이들 중, 비이온성 양친매성 첨가제가 바람직하다.
비이온성 양친매성 첨가제로는, 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일, 폴리옥시에틸렌 하이드로제네이티드 캐스터 오일, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 글라이콜, 폴리솔베이트, 폴리에틸렌 글라이콜, 우르소데스옥시콜산, 솔비탄 지방산 에스터, 및 소듐 데스옥시콜레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나가 바람직하고; 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일, 폴리옥시에틸렌 하이드로제네이티드 캐스터 오일 및 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노라우레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나, 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 또는 폴리옥시에틸렌 하이드로제네이티드 캐스터 오일이 더 바람직하고; 폴리옥시에틸렌 하이드로제네이티드 캐스터 오일이 특히 바람직하다.
폴리옥시에틸렌 하이드로제네이티드 캐스터 오일에 함유되는 옥시에틸렌 단위의 총 수는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 2 내지 150, 더 바람직하게는 10 내지 100이다.
상기 언급된 바와 같은 양친매성 첨가제가 함유되는 경우, 약제학적 조성물의 총 질량에 대한 양친매성 첨가제의 함량은 바람직하게는 1 질량% 내지 80 질량%, 더 바람직하게는 5 질량% 내지 70 질량%, 더 바람직하게는 5 질량% 내지 60 질량%이다.
본 발명의 바람직한 약제학적 조성물은 화합물 I의 나트륨염, 메글루민 및 폴리옥시에틸렌 하이드로제네이티드 캐스터 오일을 함유한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 무균 수성 또는 비-수성 용매를 함유할 수 있다. 수성 용매의 예는 주사용 증류수 및 식염수를 포함한다. 비-수성 용매의 예는 알코올, 예컨대, 에탄올을 포함한다. 이들 이외에, 본 발명의 약제학적 조성물은 약리학적으로 허용 가능한 담체, 예컨대, 장성제, 보존제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, pH 조절제(예를 들어, 염산, 수산화나트륨) 또는 용해 보조제를 더 함유할 수 있다.
약제학적 조성물이 기타 첨가제를 함유하는 경우, 약제학적 조성물의 총 질량에 대한 기타 첨가제의 함량은 약제학적 조성물의 투약 형태에 따라 다르지만, 바람직하게는 0.1 질량% 내지 80 질량%, 더 바람직하게는 1 질량% 내지 60 질량%이다. 예를 들어, 사용시 제조되는 동결건조 주사 제형의 경우, 약제학적 조성물(희석용 주사제의 질량은 제외함)의 총 질량에 대한 기타 첨가제의 함량은 바람직하게는 0.1 질량% 내지 80 질량%, 더 바람직하게는 1 질량% 내지 60 질량%이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 사용시 제조되는 제형 또는 즉시 사용 가능한 제형일 수 있다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 화합물 I 또는 이의 염을 약리학적으로 허용 가능한 담체와 함께 앰플 또는 주사기에 넣고 이를 공기밀봉함으로써 수득한 제형일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 상기 언급된 바와 같은 염기성 첨가제 및 양친매성 첨가제에 추가적으로 무균 수성 또는 비-수성 용매를 함유할 수 있다. 수성 용매의 예는 주사용 증류수 및 식염수를 포함한다. 비-수성 용매의 예는 알코올, 예컨대, 에탄올을 포함한다. 이들 이외에, 본 발명의 약제학적 조성물은 약리학적으로 허용 가능한 담체, 예컨대, 장성제, 보존제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제 또는 용해 보조제를 더 함유할 수 있다.
2. 대상체(효능/효과)
본 발명의 약제학적 조성물은 뇌경색의 예방 또는 치료, 특히 뇌경색의 치료에 사용된다.
본 발명의 약제학적 조성물의 표적이 되는 뇌경색(뇌혈전증 및 뇌색전증을 포함함)은 발병 후 12시간 이내의 뇌경색을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 기존 재관류 요법이 쉽게 적용되지 않거나 적용될 수 없는 대상체에게 적용될 수 있다. 기존 재관류 요법의 예는 혈전용해 약물의 투여 및 물리적 혈전제거술(경피경관 뇌혈전제거술)을 포함한다.
혈전 용해제의 예는 우로키나제, 프로-우로키나제, 조직 플라스미노겐 활성화제(t-PA), 나사루플라제 및 스트렙토키나제를 포함한다. t-PA는 자연 발생 t-PA 또는 재조합 t-PA일 수 있다. 현재 임상적으로 이용 가능한 t-PA는 모든 재조합 t-PA(rt-PA), 예컨대, 알테플라제, 티소키나제, 팔미테플라제, 및 현재 개발 중인 rt-PA, 예컨대, 테넥테플라제 및 데스모테플라제이다.
혈전 용해제가 뇌경색에 적용되는 경우, 혈전 용해제의 투여 기간은 제한된다. 예를 들어, 우로키나제는 발병으로부터 6시간 이내, 그리고 t-PA는 발병으로부터 4.5시간 이내(예를 들어, 일본에서) 또는 3시간 이내(예를 들어, 미국에서)에 적용되어야 한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 투여 기간이 길기 때문에, 기존 혈전 용해제가 적용될 수 없는 환자, 예를 들어 뇌경색의 발병 후 3 내지 12시간 또는 4.5 내지 12시간 이내의 환자에게 적합하게 적용될 수 있다. 발병 시각이 명확하게 알려져 있지 않은 경우, 가장 최근의 무증상 시각(환자가 무증상으로 확인된 가장 최근의 시각)이 발병 시각으로 간주된다는 것에 유의한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 혈전용해 약물의 투여 동안 금기 징후 또는 증상으로 인해 이의 투여가 취소된 환자에게 적용될 수 있다. 금기 징후의 예는 출혈 체질, 출혈, 고혈압, 및 혈당 장애를 포함한다. 대안적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 두개내 출혈의 큰 위험으로 인해 혈전용해 약물이 투여될 수 없는 뇌경색 환자에게도 적용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경피경관 뇌혈전제거술 장치를 사용하여 혈전제거술 전후에 적용될 수 있다.
뇌경색은 원인에 기반하여 크게 열공성 뇌경색, 심인성 뇌경색 및 죽상혈전성 뇌경색(죽상혈전성 뇌경색 및 죽상색전성 뇌경색)으로 분류된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 뇌경색 중 임의의 하나에 적용될 수 있다. 뇌경색은 허혈성 뇌졸중과 호환 가능하게 사용된다. 급성 뇌경색은 급성 허혈성 뇌졸중과 호환 가능하게 사용된다. 허혈성 뇌졸중은 일반적으로 급성 허혈성 뇌졸중이며, 전체 뇌졸중의 거의 90%를 차지한다.
3. 투약량 및 투여
본 발명의 약제학적 조성물의 용량은 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 화합물 I(유리 형태) 당량으로 어른의 경우 1 내지 6 mg/kg의 범위에 속한다. 용량은 1 내지 6 mg/kg의 범위에 속하는 한 제한되지 않는다. 용량은 1 내지 3 mg/kg, 3 내지 6 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg 및 6 mg/kg 중 임의의 하나일 수 있다.
투여 빈도는 특별히 제한되지 않지만, 1일 1회 또는 복수회일 수 있다. 다회 투여의 간격 및 기간은 임상 소견, 영상 소견, 혈액학적 소견, 동반질환 및 병력에 따라 당업자에 의해 선택될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 투여 경로는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 정맥내 투여이다.
본 발명의 약제학적 조성물, 보다 구체적으로 단회 용량의 화합물 I 또는 이의 염은 약리학적으로 허용 가능한 담체와 함께 밀봉 용기에 함유될 수 있다. 단회 용량은 체중(1kg)당 용량에 환자의 체중을 곱함으로써 얻을 수 있다. 일반적으로, 단회 용량은 체중(1kg)당 용량(예를 들어, 1 내지 6 mg/kg)에 성인 평균 체중(예를 들어, 50kg, 60kg, 70kg)을 곱함으로써 얻을 수 있다. 예를 들어, 체중(1kg)당 용량은 1 내지 6 mg/kg이고 성인 평균 체중은 60 kg인 경우, 단회 용량은 (화합물 I(유리 형태) 당량으로) 60 내지 360mg이 된다.
본 발명의 약제학적 조성물에서, 화합물 I 또는 이의 염은 유연한 제어가 가능하도록 약리학적으로 허용 가능한 담체와 함께 밀봉 용기에 단회 용량(표준 용량)보다 10%, 20%, 30% 더 많은 양으로 함유될 수 있다. 대안적으로, 화합물 I 또는 이의 염의 1/2 용량은 약리학적으로 허용 가능한 담체와 함께 밀봉 용기에 함유될 수 있다. 즉, 본 발명의 약제학적 조성물에서, 20mg 내지 1000mg의 화합물 I 또는 이의 염은 약리학적으로 허용 가능한 담체와 함께 밀봉 용기에 함유될 수 있으며; 바람직하게는, 30 내지 900mg 및 더 바람직하게는 40 내지 800mg의 화합물 I 또는 이의 염은 약리학적으로 허용 가능한 담체와 함께 밀봉 용기에 함유될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 투여하는 방법에서, 제한되지는 않지만, 단회 용량의 화합물 I은 먼저 볼루스로 투여된 후, 연속 투여된다. 예를 들어, 단회 용량의 10%를 볼루스로 투여한 후, 이의 90%를 30분 내지 1시간에 걸쳐 주입 투여하는 방법이 이용될 수 있다. 보통, 정맥내 투여는 1분에 걸쳐 수행된 후 30분에 걸쳐 주입된다.
반복 투여의 경우, 투여는 바람직하게는 발병 직후, 발병으로부터 12시간 이내 및 7일 동안 1일 1회 이루어진다. 회당 1분에 걸친 정맥내 투여 후 30분에 걸친 주입이 바람직하다.
본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 목적에 반하지 않는 한 다른 의약제와 조합하여 사용될 수 있다. 상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 약제학적 조성물은 혈전 용해제가 적용될 수 없는 환자에게 투여될 수 있다. 그러나, 혈전 용해제와의 병용이 본 명세서에서 금지됨을 의미하는 것은 아니다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 언급된 바와 같은 혈전용해 약물, 혈소판 응집 저해제 및 혈액 응고 저해제(항응고제)와 조합하여 사용될 수 있다.
뇌경색의 발병 후, 환자 중 일부에서는 혈관에 대한 손상(예를 들어, 재관류 동안)으로 인해 출혈이 발생하기 쉽다. 그러나, 본 발명의 약제학적 조성물은 출혈 상태로의 전이를 효과적으로 방지하고 출혈 경향을 감소시킨다.
본 발명의 약제학적 조성물은 종래 뇌경색 약물 또는 요법(예를 들어, tPA)과 비교하여 출혈 위험을 감소시킨다. 특히, 두개내 출혈, 예컨대, 증상성 두개내 출혈의 위험은 기존 요법보다 더 낮다. 임상 II상 테스트(이후에 기재됨)는 NIHSS 점수가 4점 이상 악화된 증상성 두개내 출혈을 시사한다.
뇌경색에 대한 근본적인 치료는 폐색 부위의 재개통이지만; 이미 형성된 뇌경색 부위로의 혈류 재공급은 출혈성 뇌경색을 유도하여 생명/기능적 예후를 악화시킬 수 있다. 이는 딜레마 사례이다. 뇌경색의 급성 단계에서 폐색된 혈관의 재개통 치료에 사용하기 위한 1차 선택 약물인 tPA는 강력한 혈전용해 효과를 갖지만 출혈성 부작용을 일으킬 가능성이 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 기존 뇌경색 약물(예를 들어, tPA)과 비교하여, 출혈성 부작용(예를 들어, 증상성 두개내 출혈)을 유발할 위험이 낮다. 본 발명의 약제학적 조성물은 혈전용해 능력을 가지므로, 폐색된 혈관은 재개통되며 뇌경색 환자의 증상은 개선된다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 두개내 또는 두개외 출혈과 같은 출혈성 위험을 갖는 대상체 및 부분 폐색을 포함하여 혈관 폐색을 갖는 뇌경색이 있는 대상체에게 투여될 수 있다.
3. 뇌경색을 치료 또는 예방하는 방법
본 발명은 본 발명의 약제학적 조성물 또는 화합물 I 또는 이의 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 뇌경색을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 약제학적 조성물(화합물 I 또는 이의 염)의 용량, 투여 간격, 기간 및 방법은 본 발명의 약제학적 조성물의 설명에 예시된 바와 동일하다. 방법은 대상체에서 출혈을 유발할 위험이 낮고, 부분 폐색을 포함하여 폐색된 혈관을 재개통시키는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 또한 본 발명의 약제학적 조성물 또는 화합물 I 또는 이의 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 뇌경색의 폐색된 혈관을 재개통시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 약제학적 조성물 또는 화합물 I 또는 이의 염을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 뇌경색 후 자립 생활을 개선시키는 방법을 제공한다. 자립 생활의 개선은, 예를 들어 투여 후 90일차에 mRS(수정 랭킨 척도) 결과가 0 내지 1 또는 투여 후 90일차에 mRS(수정 랭킨 척도) 결과가 0 내지 2인 것에 기반하여 평가될 수 있다.
뇌경색은 본 발명의 약제학적 조성물의 투여에 의해 개선된다. 또한, 뇌경색과 연관된 신경학적 증상, 뇌경색과 연관된 일상 생활 수행 장애, 및 뇌경색과 연관된 기능장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나가 개선될 수 있다.
실시예
본 발명은 실시예에 의해 보다 구체적으로 설명될 것이지만 본 발명은 이들 실시예에 제한되지 않는다. 달리 명시되지 않는 한, "%"는 질량%를 나타낸다는 것에 유의한다.
참조예 1: 래트에게 2주간 반복 투여에 의한 독성 테스트
마취나 비구속 상태가 아닌 래트(수컷 12마리, 암컷 12마리)에게 2.4, 12 및 60 mg/kg 용량의 TMS-007(이의 나트륨염의 제제)을 2주 동안 1일 1회 (지속적으로 30분에 걸쳐) 반복적으로 정맥내 투여하였다. 반복 투여를 완료한 다음 날, 래트를 부검하였다. 그 결과, 반복 투여에 의한 래트의 독성 테스트의 NOAEL은 60 mg/kg 이상인 것으로 결정되었다.
참조예 2: 사이노몰구스 원숭이에게 2주간 반복 투여에 의한 독성 테스트
마취나 비구속 상태가 아닌 사이노몰구스 원숭이(그룹당 수컷 3마리, 그룹당 암컷 3마리)에게 3, 10 및 30 mg/kg 용량의 TMS-007(이의 나트륨염의 제제)을 2주 동안 1일 1회 (지속적으로 30분에 걸쳐) 반복적으로 정맥내 투여하였다. 반복 투여를 완료한 다음 날, 원숭이를 부검하였다. 그 결과, 반복 투여에 의한 사이노몰구스 원숭이의 독성 테스트의 NOAEL은 수컷 및 암컷 그룹 둘 다에서 10 mg/kg 이상인 것으로 결정되었다.
실시예 1: 건강한 사람을 대상으로 한 위약-대조 무작위화 이중 맹검 테스트(I상 테스트)
1. 테스트 방법
건강한 성인을 대상으로 I상 테스트(위약-대조 무작위화 이중 맹검 테스트)를 수행하였다. 테스트에는 각각 8명의 사람(6명의 사람에게는 활성 약물을 투여하고 2명의 사람에게는 위약을 투여함)으로 구성된 5개의 코호트를 사용하였다. TMS-007(SMTP-7 나트륨염 제제) 또는 위약을 0.05, 0.25, 1, 3 및 6 mg/kg(등가)의 용량으로 31분에 걸쳐(1분에 걸쳐 볼루스 + 30분에 걸쳐 연속 투여) 1회 정맥내 투여하였다. 스크리닝 테스트에 의해 적격인 것으로 결정된 대상체를 투여 전날 입원시켰다. 투여 완료로부터 3일차, 대상체를 퇴원시켰다. 투여 완료로부터 7일차, 최대 7일차까지의 기간 동안 안전성, 내약성 및 PK에 대하여 사후(추적) 조사를 수행하였다. 테스트의 흐름도는 도 1에 나타낸다.
2. 결과
관찰된 이상 반응은 모두 심각하지 않음/경증/회복 가능이었다.
개별 코호트(0.05, 0.25, 1, 3 및 6 mg/kg의 투여)의 Cmax 값은 각각 0.346±0.026, 1.86±0.15, 6.70±1.44, 20.3±2.8 및 49.9±5.2 μg/mL였다. 개별 코호트의 AUC0-24 값은 각각 15.1±1.7, 83.1±11.7, 301±73, 959±154 및 2330±330 μg·분/mL였다. TMS-007의 혈중 농도는 모두 투여 후 급격하게 증가하였으며, 투여 완료 직후 31분째에 최고점에 도달하였고, 그 다음 TMS-007은 혈액에서 빠르게 사라졌다. TMS-007의 혈액 내 반감기는 용량에 관계없이 모두 약 10 내지 15분이었다. 소변 중 TMS-007의 변화되지 않은 형태는 어느 코호트에서도 관찰되지 않았다. 약동학(PK) 데이터는 도 2 및 도 3에 나타나 있는 반면, 약력학(PD) 데이터는 도 4에 나타나 있다.
상기 언급된 바와 같이, 용량 증량 시험에서 TMS-007을 1회 정맥내 투여한 경우, 건강한 사람에서는 출혈 위험의 징후가 관찰되지 않았다. 안전성, 내약성 등과 관련하여 만족스러운 결과가 얻어졌다. PK 및 PD 프로파일에서 뚜렷한 문제가 발견되지 않았다.
3. 고려사항
예를 들어 마우스, 래트 및 원숭이를 사용하는 약리학 테스트에서, TMS-007은 1 내지 10 mg/kg의 용량에서 경색 부위의 감소 및 신경학적 증상의 개선과 같은 약리 효과가 있는 것으로 이미 확인되었다. TMS-007을 래트 및 원숭이에게 투여한 경우 Cmax 및 AUC0-24 값은 다음과 같았다. 래트에서, Cmax 및 AUC0-24 값은 각각 20.2 μg/mL 및 1540 μg·분/mL(평균 값은 수컷 래트에서 반복-용량 연구의 첫날 12 mg/투약 그룹의 kg임)이었다. 원숭이에서, Cmax 및 AUC0-24 값은 각각 45.8 내지 58.6 μg/mL 및 1930 내지 2410 μg·분/mL(평균 값은 수컷 원숭이에서 (첫째날) 확장된 단일-용량 연구 및 반복-용량 연구의 10 mg/투약 그룹의 kg임)이었다.
상기로부터, 인간에서 TMS-007의 약리 효과는 1 내지 6 mg/kg의 용량으로 얻을 수 있는 것으로 예상된다. II상 테스트에서, 상기에 언급된 안전성 결과와 예상 치료 용량에 기반하여 1, 3 및 6 mg/kg으로 용량을 설정하였다.
실시예 2: 뇌경색 환자에 대한 단회 용량 연구(II상 테스트)
1. 테스트 방법
(1) 임상 시험 설계
무작위화, 이중 맹검, 위약 대조, 단회 용량, 정맥내 투여, 그룹간 병행 및 용량 증량 요법
(2) 대상체
발병으로부터 12시간 이내의 뇌경색 환자를 대상체로 사용한다. 하기 선택 기준 및 제외 기준에 따라 테스트 대상체(90명 환자: 제1 코호트: 9명, 제2 코호트: 27명, 제3 코호트: 54명)를 결정한다.
선택 기준:
1) 본 임상 시험에 참여함에 있어서 충분한 설명을 들은 후 서면 사전동의서(대리인의 서면 사전동의서를 포함함)를 제공한 사람
2) 증상성 뇌경색이 있는 20세 이상 88세 미만의 일본인 남성 및 60세 이상 및 88세 미만의 일본인 여성
3) 체중이 30 kg 이상인 사람
4) 뇌경색의 발병이 확인된 시각 또는 가장 최근의 무증상 시각 후 12시간 이내에 연구 약물을 받을 수 있는 사람
5) 등록을 위한 검사 당시 NIHSS 점수가 6점 이상 23점 이하인 것으로 결정된 사람
6) 등록을 위한 검사 당시 MRI(DWI)-ASPECTS 값(11점 방법)이 5점 이상인 것으로 결정된 사람
제외 기준:
임상 증상/임상 테스트 :
1) rt-PA 투여 또는 혈관내 치료를 받기에 적절한 것으로 의사에 의해 결정된 사람
2) 출혈:
a. 출혈(두개내 출혈, 위장 출혈, 요로 출혈, 후복막 출혈, 객혈)이 있는 사람
b. 지주막하 출혈이 의심되는 사람
c. 투여 전 혈소판 수가 100,000/mm3 이하인 사람
d. 투여 전 프로트롬빈 시간-국제 정상화 비율(prothrombin time- international normalized ratio: PT-INR)이 2.6 이상인 사람
3) 혈압:
a. 투여 전 적절한 항고혈압 치료를 적용한 경우에도, 수축기 혈압이 185 mmHg 이상 또는 확장기 혈압이 110 mmHg 이상인 사람
4) 혈당:
a. 투여 전 혈당 수준이 50 mg/dL 미만 또는 400 mg/dL 초과인 사람
5) 병리:
a. 투여 전 MRI에 의해 관찰된 광범위한 초기 허혈성 변화(뇌 실질의 흡수 값은 약간 감소되거나 고랑이 사라짐)가 있는 사람
b. 투여 전 MRI에 의해 관찰된 정중면 편위와 같은 변위가 있는 사람
c. 발병 시 간질로 의심되는 발작이 있는 사람
d. 경증 뇌경색 증상이 있는 환자 또는 중증 뇌경색 증상이 빠르게 개선된 사람
e. 발병 전 mRS가 2 이상인 사람
f. 제3 코호트에서, 등록을 위한 검사에서 얻은 임상 및 영상 데이터에 기반하여 의사에 의해 내경동맥에 급성 완전 폐색이 있는 것으로 의심되는 사람
질환 상태, 병력, 임신 상태:
6) 연구 약물의 투여 전 1개월 이내에 두개내 출혈의 병력이 있거나, 연구 약물의 투여 당시 두개내 종양, 뇌동정맥 기형, 뇌동맥류 또는 대동맥 박리가 있는 사람
7) 연구 약물의 투여 전 1개월 이내에 두개내 또는 척수 수술 또는 손상, 또는 이전 뇌경색의 병력이 있는 사람,
8) 연구 약물의 투여 전 14일 이내에 위장 출혈 또는 요로 출혈의 병력이 있는 사람
9) 연구 약물의 투여 전 7일 이내에 대수술을 받은 사람
10) 심각한 간 장애가 있는 사람
11) 급성 췌장염이 있는 사람
12) 연구 약물의 투여 전 7일 이내에 이전에 심각한 외상을 입은 사람
13) 또한 급성 심근경색 또한 심근경색 후 심막염이 있는 사람
14) 심각한 악성 신생물이 있는 사람
15) 임신 중인 사람(임신이 의심되는 사람의 경우, 혈액 또는 소변 중 hCG에 기반한 임신 테스트를 수행함)
알레르기 및 약물 유해 반응:
16) 임상적으로 중요한 약물 과민증이 있거나 테스트될 약물의 성분에 대해 과민증의 병력이 있는 사람
사치품/투약 내역:
17) 3개월 이내에 다른 임상 시험에 참여하여 연구 약물(위약을 포함함)을 받은 사람
기타:
18) 사전동의서(피임 대책에 대한 사전동의서를 포함함)를 제공하지 않은 사람
19) 건강 보험이 없는 사람
20) 추적 검사가 가능하지 않은 사람
21) 인공심박조율기, 동맥류 클립 또는 이식 장치의 사용, 폐소공포증 등의 이유로 MRI 스캔을 적용할 수 없는 사람
22) 예를 들어, 시험을 담당하는 주치의에 의해 부적합한 것으로 결정된 사람
(3) 연구 약물
테스트 약물(TMS-007(SMTP-7 나트륨염 제제))
대조군 약물(위약)
(4) 투여 일정
발병 후 12시간 이내에 급성 뇌경색이 있는 환자에게, TMS-007(SMTP-7 나트륨염 제제) 또는 위약을 1회(1분에 걸쳐 볼루스 + 30분에 걸쳐 연속 투여) 정맥내 투여하였다. 활성 약물(TMS-007 나트륨염 제제)을 투여받을 환자 수 대 위약을 투여받을 환자 수의 비율을 하기 표 1에 나타낸 바와 같이 제1 및 제2 코호트에서 2:1, 제3 코호트에서 1:1로 설정한다.
(5) 용량 증량 및 중단 기준
용량 증량을 결정하기 위한 항목은 안전성 항목, NIHSS, 뇌 MRI, 활력 징후 및 필요한 경우 연구 약물의 투여 후 최대 7일차까지 개별 코호트의 모든 대상체의 PK 데이터이다. 일부 문제가 안전성 항목에서 발견된 경우, 다음 코호트에서 용량을 감소시키거나 다음 코호트로의 이행을 취소할지 여부를 고려한다. 용량의 감소 정도는 기본적으로 다음 코호트 예상 용량의 20%이며, 최대 50%까지 가능하다.
하기 상황 중 임의의 하나를 만족하는 경우, 예정된 다음 코호트로의 이행을 취소한다. 필요한 경우, 용량 변경을 고려할 수 있다.
1) 연구 약물과의 인과관계의 유무에 관계없이, 코호트 1에서는 4명 이상의 환자, 코호트 2에서는 8명 이상의 환자, 코호트 3에서는 16명 이상의 환자가 사망한 경우
2) 연구 약물과의 인과관계 유무에 관계없이, 24시간 이내에 NIHSS 점수가 4점 이상 악화된 증상성 두개내 출혈의 발생 빈도가 코호트 1에서 4 이상, 코호트 2에서 11 이상, 코호트 3에서 22 이상인 경우
3) 독립된 데이터 모니터링 위원회로부터 중단 권고가 내려진 경우
86세 이상의 노인에 대해서는 안정성이 추가로 평가된다는 점에 유의한다.
(6) 평가변수
1차 평가변수
TMS-007의 투여 후 최대 24시간까지 NIHSS 점수가 4점 이상 악화된 증상성 두개내 출혈의 발생 빈도
2차 평가변수
테스트 기간 동안 전체 사망률
투여 후 최대 7일까지의 안전성(예를 들어, 두개외 출혈, 주요 출혈)
투여 후 24시간 이내의 증상성 두개내 출혈 및 비-증상성 두개내 출혈
투여 후 90일차 mRS의 값
투여 24시간 후 MRA 영상에서 관찰된 재개통률
TMS-007 투여 시 PK(변화되지 않은 TMS-007 형태의 농도, Cmax, AUC)
기타
(7) 분석 세트
안전성 분석 세트: 연구 약물을 받은 대상체
유효성 분석 세트: FAS를 주요 분석 세트로 간주하고 PPS 세트의 분석에 기반하여 민감도를 분석한다.
- FAS(full analysis set; 전체 분석 세트) 세트: 연구 약물을 받고 임상 시험 프로토콜에 정의된 유효성 평가 데이터를 갖는 대상체
- PPS(per protocol set; 프로토콜에 따른 세트) 세트: 임상 시험 프로토콜을 벗어나지 않는 FAS의 대상체
PK 분석 세트: 연구 약물을 적절하게 받고 혈장 내 TMS-007 농도에 대해 적절하게 측정된 대상체.
PD 분석 세트: 연구 약물을 적절하게 받고 혈액 마커에 대해 적절하게 측정된 대상체
대상체의 세부사항은 도 5에 나타나 있고 분석 세트의 세부사항은 도 6에 나타나 있다.
안전성 분석 세트의 배경 정보로는, 성별, 합병증 유무, 뇌경색 하위유형(질환 유형), 뇌혈관 재개통/차단 상태, 연령, 체중, PT-INR 값, NIHSS 점수, DWI-ASPECTS 점수, 발병 후 경과 시간, 수축기 혈압 및 확장기 혈압을 분석하였지만; TMS-007(1, 3, 6 mg/kg) 그룹, TMS-007-병용 그룹, 및 위약 그룹에서는 통계적으로 유의한 차이가 발견되지 않았다.
TMS-007(1, 3, 6 mg/kg) 그룹, TMS-007-병용 그룹 및 위약 그룹에서 대상체의 평균 연령은 각각 66.3세, 71,1세, 74.1세, 72.3세 및 72.3세였다. 발병 후 이들의 평균 시간은 각각 9.16시간, 9.21시간, 9.76시간, 9.50시간 및 9.33시간이었다. 모든 대상체(90 사례)는 발병 후 3 내지 12시간 이내에 TMS-007을 받았고, 그 다음 90 사례 중 88사례는 4.5 내지 12시간 이내에 TMS-007을 받았다.
2.1 안전성
안전성 분석 세트에 대하여, NIHSS 점수가 4점 이상 악화된 증상성 두개내 출혈이 TMS-007 그룹에서는 관찰되지 않았지만, 위약 그룹에서는 1/38 사례(2.6%)의 비율로 관찰되었다. 개별 TMS-007 그룹, 병용 그룹 및 위약 그룹의 NIHSS 점수가 4점 이상 악화된 증상성 두개내 출혈의 발생 빈도를 피셔의 정확도 검정(Fisher's exact test)으로 비교하였다. 그 결과, 모두 통계적으로 유의하지 않았다. TMS-007은 위약 그룹과 비교하여 투여 후 최대 24시간까지 NIHSS 점수가 4점 이상 악화된 증상성 두개내 출혈을 촉진시키지 않는 것으로 시사되었다. 유사한 결과가 PPS 세트에서 얻어졌다.
안전성 분석 세트에서, 투여 후 최대 7일까지 주요 출혈의 발생 빈도가 TMS-007 그룹 또는 위약 그룹에서 관찰되지 않았다. 동일한 결과가 PPS 세트에서 얻어졌다.
안전성 분석 세트에 대하여, 투여 후 24시간 이내 증상성 두개내 출혈이 TMS-007 그룹에서는 관찰되지 않았지만, 위약 그룹에서는 2/38 사례(5.3%)의 비율로 관찰되었다. 개별 TMS-007 그룹, 병용 그룹 및 위약 그룹의 24시간 이내 증상성 두개내 출혈의 발생 빈도를 피셔의 정확도 검정으로 비교하였다. 그 결과, 모두 통계적으로 유의하지 않았다. TMS-007은 위약 그룹과 비교하여 투여 후 24시간 이내 증상성 두개내 출혈을 촉진시키지 않는 것으로 시사되었다. 유사한 결과가 PPS 세트에서 얻어졌다.
안전성 분석 세트에 대하여, TMS-007(1, 3, 6 mg/kg) 그룹 및 위약 그룹에서 테스트 기간(최대 90일) 동안 전체 사망률은 각각 0/6 사례(0.0%), 1/18 사례(5.6%), 0/28 사례(0.0%) 및 2/38 사례(5.3%)였다. TMS-007 병용 그룹의 전체 사망률은 1/52 사례(1.9%)였다. 개별 TMS-007 그룹, 병용 그룹 및 위약 그룹의 전체 사망률을 피셔의 정확도 검정으로 비교하였다. 그 결과, 모두 통계적으로 유의하지 않았다. TMS-007은 위약 그룹과 비교하여 테스트 기간(최대 90일) 동안 전체 사망률을 촉진시키지 않는 것으로 시사되었다. 유사한 결과가 PPS 세트에서 얻어졌다.
테스트 기간(최대 90일) 동안 개별 TMS-007 그룹, 병용 그룹 및 위약 그룹의 이상 반응, 심각한 이상 반응, 부작용, 심각한 부작용, 및 중단을 야기하는 이상 반응의 발생 빈도를 피셔의 정확도 검정으로 비교하였다. 그 결과, 모두 통계적으로 유의하지 않았다. 유사한 결과가 PPS 세트에서 얻어졌다(도 8).
2.2 유효성
(1) mRS
FAS 그룹에서, TMS-007(1, 3, 6 mg/kg) 그룹, 병용 그룹 및 위약 그룹의 mRS 0 내지 1의 비율은 각각 3/6 사례(50.0%), 7/18 사례(38.9%), 11/28 사례(39.3%), 21/52 사례(40.4%), 7/38 사례(18.4%)였다. 유사한 결과가 PPS 세트에서 얻어졌다. FAS 그룹에서 TMS-007(1, 3, 6 mg/kg) 그룹, 병용 그룹 및 위약 그룹의 mRS 0 내지 2의 비율은 각각 4/6 사례(66.7%), 9/18 사례(50.0%), 15/28 사례(53.6%), 28/52 사례(53.8%), 14/38 사례(36.8%)였다.
FAS 그룹에서, 투여 90일 후(90일차) 개별 투약 그룹의 mRS 평가에(mRS 0 내지 1에는 1을 할당하고, mRS 2 내지 6에는 0을 할당함), 설명 변수로서 반응을 사용한 로지스틱 모델, 투약 그룹(TMS-007-병용 그룹 및 위약 그룹), 기준선에서의 mRS, NIHSS 점수, 연령, 혈압(수축기 혈압)을 적용하였고, 위약 그룹에 대한 TMS-007-병용 그룹의 교차비 및 95% 신뢰 구간을 추정하였다. 위약 그룹에 대한 투약 그룹으로서 TMS-007 투약 그룹을 사용함으로써 동일한 추정을 수행하였다. 보다 구체적으로, 위약 그룹에 대한 개별 TMS-007 투약 그룹의 교차비 및 95% 신뢰 구간을 추정하였다.
결과는 도 7 내지 도 10 및 표 2 내지 표 4에 나타나 있다. mRS의 절편 추정값은 각각 -6.193 및 -6.434였다. 위약 그룹의 mRS에 대한 투약 그룹의 mRS의 교차비는 0.299였고 이의 95% 신뢰 구간은 0.099 내지 0.902였다. 투약 그룹의 mRS는 위약 그룹보다 통계적으로 유의하게 더 낮은 것(치료 효과가 존재함)으로 시사되었다. 위약 그룹의 mRS에 대한 TMS-007 그룹의 mRS의 교차비 및 95% 신뢰 구간(괄호 안에 기재됨)은 다음과 같았다: TMS-007(1 mg/kg) 투약 그룹에서 0.088(0.010 내지 0.787), TMS-007(3 mg/kg) 투약 그룹에서 0.484(0.120 내지 1.945) 및 TMS-007(6 mg/kg) 투약 그룹에서 0.299(0.083 내지 1.072). 이들 값은 위약 그룹에 비한 이들 투약 그룹의 교차비 1보다 더 작으므로, 치료 효과가 존재하는 것으로 시사되었다. 특히, 투약 그룹(1 mg/kg)의 값은 통계적으로 유의한 차이를 나타낸다. 치료 효과가 존재하는 것으로 시사되었다.
투여 후 90일차 mRS0 내지 2의 결과를 얻는 비율(하기 나타냄)은 통계적으로 유의한 차이를 나타내지 않지만 결과적으로 TMS-007의 유효성을 시사한 값이라는 점에 유의한다.
(2) 재개통률
재개통률을 MRA에 의해 평가하였다. 등록 당시 폐색이 있는 것으로 관찰되고 2일차에 "소통" 또는 "부분 소통"된 것으로 관찰된 환자(39 사례)를 재개통 환자로서 평가하였다. 재개통 환자의 비율은 TMS-007 투여 그룹에서 14/21 사례(58.3%)이고 위약 그룹에서 4/15 사례(26.7%)였다. 이로부터, TMS-007 투여 그룹의 개선이 관찰되었다(교차비: 4.23, 95% 신뢰 구간(CI): 0.99, 18.07).
상기 언급된 바와 같이, TMS-007은 1 내지 6 mg/kg의 용량으로 발병 후 12시간 이내의 급성 뇌경색 환자에게 안전하고 효과적인 것으로 확인되었다.
2.3 약동학(PK)
PK 분석 세트에서, 위약 그룹을 제외한 투약 그룹에 대해 계수/분석을 수행하였다. 연구 약물 투여 31분 후 TMS-007(1, 3, 6 mg/kg) 그룹(이하 동일한 순서로 기재함)의 혈장 TMS-007 농도(원래 척도값, 평균±표준편차)는 각각 7.294±1.472, 29.28±8.425 및 52.19±12.76 μg/mL였고; 투여 2시간 후 혈장 TMS-007 농도는 각각 0.1379±0.09777, 0.8970±0.5752 및 3.033±2.924 μg/mL였다. 투여 개시 31분 후 연구 약물의 혈장 농도 값(로그 변환 값)에 대하여, 용량 간 차이를 용량을 인자로 사용한 일원 ANOVA에 의해 평가하였다. 그 결과, p 값은 0.0001 미만이었고 차이는 통계적으로 유의하였다.
투여 개시 31분 후 임상시험용 신약의 혈장 TMS-007 농도의 용량 비례성을 평가했을 때, 검정력 모델의 회귀식의 기울기(b)의 점추정값(양측 95% 신뢰 구간)은 1.042(0.895 내지 1.189)이었다. 이로부터, 1 내지 6 mg/kg의 용량 범위에서 TMS-007의 선형성을 확인하였다(도 11 참조).
3. 고려사항
뇌경색 약물로서 광범위하게 사용되는 t-PA 약물은 주로 혈전용해 효과로 인해 임상적 유용성을 나타내는 것으로 여겨진다. 데스모테플라제 및 테넥테플라제와 같은 다른 화합물은 혈전 용해제로서 개발되었으며, t-PA와 유사한 단백질이다. 실제로, 현재까지 뇌경색 환자의 혈전을 제거하는 효과가 있는 저분자량 화합물은 알려져 있지 않다(Mican et al., Computational and Structural Biotechnology Journal, Vol.17, 2019, Pages 917-938; Nikitin et al., J Stroke. 2021; 23 (1): 12-36).
t-PA라는 약물은 뇌경색 환자의 증상성 두개내 출혈을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 혈전용해 효과가 있는 다른 뇌경색 약물 후보 물질은 두개내 출혈을 촉진시키는 것으로 알려져 있다(Wardlaw et al., Lancet. 2012 Jun 23; 379 (9834): 2364-72). 마찬가지로, 두개내 출혈의 위험은 혈전용해 효과에 의해 증가된다고 여겨졌다(Shi et al., Sci Rep 6,33989 (2016); Kvistad et al., Stroke. Stroke. 2019 May; 50 (5): 1279-1281). 그러나, 뇌경색 환자를 대상으로 한 임상 시험에서 실제로 얻은 상기 결과는 TMS-007이 위약 그룹과 비교하여 증상성 두개내 출혈의 발생 빈도를 증가시키지 않음을 입증한다.
본 발명은 뇌경색의 치료, 특히 종래 혈전용해 요법 및 혈전제거술 요법이 적용 가능하지 않은 뇌경색 환자의 치료에 유용하다.
본 명세서에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용된다.
인용 목록
특허문헌
특허문헌 1: 일본 특허 공개 제2004-224737호
특허문헌 2: 일본 특허 공개 제2004-224738호
특허문헌 3: WO2007/111203
특허문헌 4: WO2011/004620
비특허문헌
비특허문헌 1: Takayasu et al., "Enhancement of fibrin binding and activation of plasminogen by staplabin through induction of a conformational change in plasminogen" FEBS Letter 1997; 418: 58-62
비특허문헌 2: Matsumoto et al., "Soluble Epoxide Hydrolase as an Anti-inflammatory Target of the Thrombolytic Stroke Drug SMTP-7" J Biol Chem 2014; 289: 35826-35838

Claims (50)

  1. 뇌경색을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 I 또는 이의 염을 포함하되, 상기 화합물 I로서 1 내지 6 mg/kg의 용량으로 대상체에게 투여되는, 약제학적 조성물:
    .
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물 I로서 1 mg/kg의 용량으로 대상체에게 투여되는, 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물 I로서 3 mg/kg의 용량으로 대상체에게 투여되는, 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화합물 I로서 6 mg/kg의 용량으로 대상체에게 투여되는, 약제학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 뇌경색 발병 후 12시간 이내에 대상체에게 투여되는, 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 뇌경색 발병 후 3 내지 12시간 후에 대상체에게 투여되는, 약제학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 뇌경색 발병 후 4.5 내지 12시간 후에 대상체에게 투여되는, 약제학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 출혈을 일으킬 위험이 있는 대상체에게 투여되는, 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 출혈은 두개내 또는 두개외 출혈인, 약제학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 부분 폐색을 포함하는 혈관 폐색을 갖는 뇌경색이 있는 대상체에게 투여되는, 약제학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 정맥내 투여되는, 약제학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 1회, 바람직하게는 단회 용량으로 투여되는, 약제학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 볼루스로 투여된 후 연속 투여되는, 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 1분에 걸쳐 정맥내 투여된 후 30분에 걸쳐 주입되는, 약제학적 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 혈전 용해제의 투여 또는 물리적 혈전제거술이 어렵거나 불가능한 대상체에게 투여될 수 있는, 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 혈전 용해제는 조직 플라스미노겐 활성화제인, 약제학적 조성물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 뇌경색은 죽상혈전성/색전성 뇌경색, 심인성 뇌경색 또는 열공성 뇌경색인, 약제학적 조성물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 단회 용량의 화합물 I 또는 이의 염은 약리학적으로 허용 가능한 담체와 함께 밀봉 용기에 함유되는, 약제학적 조성물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 20mg 내지 1000mg의 화합물 I 또는 이의 염은 약리학적으로 허용 가능한 담체와 함께 밀봉 용기에 함유되는, 약제학적 조성물.
  20. 뇌경색을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 I 또는 이의 염을 포함하되, 뇌경색 발병 후 12시간 이내에 대상체에게 투여되는, 약제학적 조성물:
    .
  21. 제20항에 있어서, 뇌경색 발병 후 3 내지 12시간 후에 대상체에게 투여되는, 약제학적 조성물.
  22. 제20항에 있어서, 뇌경색 발병 후 4.5 내지 12시간 후에 대상체에게 투여되는, 약제학적 조성물.
  23. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 상기 화합물 I로서 1 내지 6 mg/kg의 용량으로 대상체에게 투여되는, 약제학적 조성물.
  24. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 상기 화합물 I로서 1 mg/kg의 용량으로 대상체에게 투여되는, 약제학적 조성물.
  25. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 상기 화합물 I로서 3 mg/kg의 용량으로 대상체에게 투여되는, 약제학적 조성물.
  26. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 상기 화합물 I로서 6 mg/kg의 용량으로 대상체에게 투여되는, 약제학적 조성물.
  27. 제20항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 출혈을 일으킬 위험이 있는 대상체에게 투여되는, 약제학적 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 상기 출혈은 두개내 또는 두개외 출혈인, 약제학적 조성물.
  29. 제20항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 부분 폐색을 포함하는 혈관 폐색을 갖는 뇌경색이 있는 대상체에게 투여되는, 약제학적 조성물.
  30. 제20항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 정맥내 투여되는, 약제학적 조성물.
  31. 제20항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 1회, 바람직하게는 단회 용량으로 투여되는, 약제학적 조성물.
  32. 제20항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 볼루스로 투여된 후 연속 투여되는, 약제학적 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 1분에 걸쳐 정맥내 투여된 후 30분에 걸쳐 주입되는, 약제학적 조성물.
  34. 제20항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 혈전 용해제의 투여 또는 물리적 혈전제거술이 어렵거나 불가능한 대상체에게 투여될 수 있는, 약제학적 조성물.
  35. 제34항에 있어서, 상기 혈전 용해제는 조직 플라스미노겐 활성화제인, 약제학적 조성물.
  36. 제20항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 뇌경색은 죽상혈전성/색전성 뇌경색, 심인성 뇌경색 또는 열공성 뇌경색인, 약제학적 조성물.
  37. 뇌경색을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 I 또는 이의 염을 포함하되, 상기 조성물은 뇌경색에 있어서 폐색된 혈관을 재개통시키는(recanalize), 약제학적 조성물:
    .
  38. 뇌경색을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 I 또는 이의 염을 포함하되, 상기 조성물은 출혈을 일으킬 위험이 있는 대상체에게 투여되는, 약제학적 조성물:
    .
  39. 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 I 또는 이의 염을 포함하는, 뇌경색에서 출혈을 일으킬 위험을 감소시키기 위한 약제학적 조성물:
    .
  40. 뇌경색을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 I 또는 이의 염을 포함하되, 상기 조성물은 뇌경색 후 자립 생활을 개선시키는, 약제학적 조성물:
    .
  41. 제32항에 있어서, 상기 자립 생활의 개선 지수는 투여 후 90일차에 mRS(수정 랭킨 척도) 결과가 0 내지 1인, 약제학적 조성물.
  42. 제40항에 있어서, 상기 자립 생활의 개선 지수는 투여 후 90일차에 mRS(수정 랭킨 척도) 결과가 0 내지 2인, 약제학적 조성물.
  43. 뇌경색을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 I 또는 이의 염을 포함하되, 상기 조성물은 뇌경색 환자의 혈전을 용해하는 작용을 갖는, 약제학적 조성물:
    .
  44. 뇌경색을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 I 또는 이의 염을 포함하되, 상기 조성물은 출혈성 부작용의 위험이 낮은, 약제학적 조성물:
    .
  45. 제44항에 있어서, 상기 출혈성 부작용은 증상성 두개내 출혈인, 약제학적 조성물.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 염기성 첨가제 및 양친매성 첨가제 중 하나 또는 둘 다를 포함하는, 약제학적 조성물.
  47. 제46항에 있어서, 상기 염기성 첨가제는 아미노당, 알칸올아민 및 트로메타몰 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 메글루민, 트라이에탄올아민 및 트로메타몰 하이드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이고, 상기 양친매성 첨가제는 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일, 폴리옥시에틸렌 하이드로제네이티드 캐스터 오일, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 글라이콜, 폴리솔베이트, 폴리에틸렌 글라이콜, 우르소데스옥시콜산, 솔비탄 지방산 에스터 및 소듐 데스옥시콜레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일, 폴리옥시에틸렌 하이드로제네이티드 캐스터 오일 및 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노라우레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인, 약제학적 조성물.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 I은 하기 화학식 (II)로 표시되는 SMTP-7인, 약제학적 조성물:
    .
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 뇌경색은 허혈성 뇌졸중인, 약제학적 조성물.
  50. 제49항에 있어서, 상기 뇌경색은 급성 뇌경색이거나 상기 허혈성 뇌졸중은 급성 허혈성 뇌졸중인, 약제학적 조성물.
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