JP2012527447A - ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤の連続投与のための組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2009年5月19日に出願された米国仮特許出願第61/179,511号の優先権を主張し、その全体は本明細書に参照として組み込まれている。
カルビドパ(CD)−アルギニン塩は以下のように調製した。カルビドパ[Teva Pharmaceuticals Ltd.、イスラエル]を、(1:1のモル比で)L−アルギニン[Merck]を含む適切な容器内で秤量し、0.2%の亜硫酸水素ナトリウム[Sigma]水溶液を加えて、4.0%の最終濃度のカルビドパを得た。混合物を、常に撹拌しながら65±10℃まで加熱した。固体が完全に溶解してから、溶液を0.45μMのナイロン膜を用いて濾過した。濾過した溶液を、ドライアイス中で即座に凍結させ、その後、凍結乾燥に供した。オフホワイトの結晶を得て、その後、MS分析に供した。MS分析結果は、カルビドパ及びL−アルギニンのイオン及びフラグメントを明確に示した(図1a)。ピーク249は、フラグメント:227、188及び144を有するカルビドパ+Na(226+23)を表し(図1b)、ピーク176は、フラグメント:157、130及び116を有するアルギニン+2H(174+2)を表す(図1c)。
4%のカルビドパ溶液/製剤は以下のように調製した。カルビドパ[Assia Ltd.、イスラエル]を適切な容器内で秤量し、次いで水を加えて、73%の全ての計画したバッチ重量を得た。混合物を室温で20分間撹拌した。L−アルギニン[Sigma]を混合物に加えて、カルビドパと1:1のモル比を得た。混合物を常に撹拌しながら65±10℃まで加熱した。固体が完全に溶解してから、N−メチル2−ピロリドン[Pharmasolve,ISP]を加えて、10%(w/w)の最終濃度を得た。亜硫酸水素ナトリウム[Sigma]溶液を調製し、加えて、1%(v/w)の最終濃度を得た。撹拌を65±3℃にて更に30分間継続した。その後、PVP[ポリビニルピロリドン、Sigma]溶液を調製し、加えて、1%(v/w)の最終濃度を得た。撹拌を65±3℃にて30分間継続した。加熱を停止させて、調製物を室温まで冷却させた。溶液を無菌の0.22μMのPVDF膜を用いて濾過した。
6%のカルビドパ溶液/製剤を以下のように調製した。カルビドパ[Teva Pharmaceuticals Ltd、イスラエル]及びアルギニン[Merck](1:1.1のモル比)を適切な容器内で秤量し、次いで水を加えて、84%の全ての計画したバッチ重量を得た。N−メチル2−ピロリドン[Pharmasolve,ISP]を加えて、5%(w/w)の最終濃度を得て、亜硫酸水素ナトリウム[Sigma]溶液を調製し、加えて、0.1%(v/w)の最終濃度を得た。混合物を常に撹拌しながら65±10℃まで加熱した。固体が完全に溶解してから、加熱を停止させ、調製物を室温まで冷却させた。溶液を、無菌の0.22μMのPVDF膜を用いて濾過した。
4%のカルビドパ溶液/製剤は以下のように調製した。カルビドパ[Teva]及びL−アルギニン[Merck](1:1.1のモル比)を適切な容器内で秤量し、水を加えて、89%の全ての計画したバッチ重量を得た。N−メチル2−ピロリドン[Pharmasolve,ISP]を加えて、3.5%(w/w)の最終濃度を得た。亜硫酸水素ナトリウム[Sigma]溶液を調製し、加えて、0.05%(v/w)の最終濃度を得た。混合物を常に撹拌しながら65±10℃まで加熱した。固体が完全に溶解してから、加熱を停止させ、調製物を室温まで冷却させた。溶液を、無菌の0.22μMのPVDF膜を用いて濾過した。
8%のカルビドパ製剤は以下のように調製した。カルビドパ[Teva]及びL−アルギニン[Merck](1:1のモル比)を適切な容器内で秤量し、プロピレングリコール[Merck]を加えて、75%の全ての計画したバッチ重量を得た。亜硫酸水素ナトリウム[Sigma]溶液を調製し、加えて、0.05%の最終濃度を得た。混合物を常に撹拌しながら65±10℃まで加熱した。固体が完全に溶解してから、加熱を停止させ、調製物を室温まで冷却させた。PEG−400[Merck]、10%の全ての計画したバッチ重量を加えた。pHを、85%の乳酸[Fluka]を用いて7.5に調整した。
カルビドパ溶液/製剤は以下のように調製した。カルビドパ[Teva]を、(1:1、1:1.1又は1:2のモル比で)L−アルギニン[Merck]又はL−リシン[Sigma]又はL−ヒスチジン[Sigma]を含む適切な容器内で秤量し、水を加えた。N−メチル2−ピロリドン[Pharmasolve,ISP]を加えて、5%(w/w)の最終濃度を得た。亜硫酸水素ナトリウム[Sigma]溶液を調製し、加えて、0.05%(v/w)の最終濃度を得た。混合物を常に撹拌しながら68±3℃まで加熱した。固体が完全に溶解してから、加熱を停止させ、調製物を室温まで冷却させた。安定な製剤(2%のCD:リシン及び2%のCD:アルギニン、1:1.1のモル比)を、25℃で、t=0及びt=7日にて、HPLC分析に更に供した。
レボドパ(LD)−アルギニン塩は以下のように調製した。レボドパ[Teva]を、(1:1.8のモル比で)L−アルギニン[Merck]を含む適切な容器内で秤量し、0.2%の亜硫酸水素ナトリウム[Sigma]水溶液を加えて、4.4%の最終濃度のL−ドーパを得た。混合物を常に撹拌しながら65±10℃まで加熱した。固体が完全に溶解してから、溶液を0.45μMのナイロン膜を用いて濾過した。濾過した溶液を、ドライアイス中で即座に凍結し、続いて凍結乾燥に供した。濾過した溶液を、ドライアイス中で即座に凍結し、続いて凍結乾燥に供した。オフホワイトの結晶を得て、続いてMS分析に供した。(図2に示すように)MS分析の結果は、LD及びアルギニンイオンを明確に示した。LD:フラグメント178.97、151.96、136.98を有する197(図2a及び2b);アルギニン:フラグメント130、116を有する175(図2a及び2c)。
10%のカルビドパ及び4/6%のカルビドパ/エンタカポンの溶液/製剤は以下のように調製した。カルビドパ[Assia Ltd.]を適切な容器内で秤量し、次いで水を加えて、73%の全ての計画したバッチ重量を得た。混合物を20分間室温にて撹拌した。L−アルギニン[Sigma]を混合物に加えて、カルビドパと1:1のモル比で得た。混合物を常に撹拌しながら65±10℃まで加熱した。固体が完全に溶解してから、N−メチル2−ピロリドン[Pharmasolve,ISP]を加えて、10%(w/w)の最終濃度を得た。亜硫酸水素ナトリウム[Sigma]溶液を調製し、加えて、1%(v/w)の最終濃度を得た。撹拌を65±3℃にて更に30分間継続した。その後、PVP[ポリビニルピロリドン、Sigma]溶液を調製し、加えて、1%(v/w)の最終濃度を得た。撹拌を65±3℃にて30分間継続した。加熱を停止させ、調製物を室温まで冷却させた。溶液を、無菌の0.22μMのPVDF膜を用いて濾過した。濾過した溶液をドライアイス中で即座に凍結し、続いて凍結乾燥に供した。凍結乾燥した結晶を再蒸留水で再構成して、4及び10%のカルビドパ溶液を得た。エンタカポン[Comtan(登録商標)、Novartisから抽出した]を4%のカルビドパ溶液に加えて、6%(w/v)の最終濃度を得た。両方の製剤(10%のCD及び4/6%のCD/E)を、21時間、ブタに対して皮下に連続投与して、潜在的局所反応を評価した。巨視的及び微視的評価により、これらのカルビドパ溶液/製剤の21時間の連続皮下投与が安全であることが示された(表2)。
この実験において、ブタにおけるレボドパの薬物動態に対する、経口L−ドーパ/カルビドパの同時投与を併用して、カルビドパの連続皮下投与の効果を決定することを目的とした。
この実験において、マウスにおけるレボドパ/カルビドパ(32/8mg/kgのTID)の経口投与後の脳内のレボドパ及びドーパミンの濃度に対するカルビドパ(15mg/kg/日)の連続皮下投与の効果を決定することを目的とした。
この実験において、L−ドーパの局所耐性及び薬物動態に対する、ブタに連続皮下投与したカルビドパの用量効果を決定することを目的とした。
この実験において、ブタにおけるL−ドーパ/カルビドパの連続経口投与と同時に、エンタカポンと併用した、又は併用していない、カルビドパの連続皮下投与後のL−ドーパの血漿濃度を決定することを目的とした。L−ドーパの血漿濃度をHPLC−ECDにより測定した。図8における結果により、エンタカポンが3−OMD(3−オルト−メチルドーパ)の濃度を効果的に減少させた(8B)が、レボドパの薬物動態は更に延長しない(8A)ことが示され、これは、エンタカポン及び/又はCOMT阻害が、カルビドパ/DDC−依存性、又は他のLD代謝経路を妨げることを示唆する。
この実験において、別のDDC阻害剤であるベンセラジドの連続皮下投与と併用した、経口L−ドーパ/カルビドパの同時投与後のL−ドーパの血漿濃度を決定することを目的とした。L−ドーパの血漿濃度はHPLC−ECDにより測定した。
この実験において、フランツセル送達システムを用いるエキソビボでのブタの全層皮膚を介するカルビドパプロピルエステルの経皮送達を決定することを目的とした。CDPEを含有するゲル製剤を調製した。サンプルを、皮膚に対する製剤塗布後、0、16、19及び22時間においてレシーバーセルから回収した。レシーバーセル流体中のCD化合物の量を、280nMでの分光光度計により決定した。図9に示す結果により、CDPEが、エンハンサー用量依存的に皮膚を浸透することが実証された。
この実験において、腸溶コーティングした、又はしていない、いずれかのアルギニン塩として経口投与したLD及びCDの薬物動態を決定することを目的とした。ブタに、255/45mgのLD−アルギニン塩(LD)/CD−アルギニン塩(CD)を、ゼラチンでコーティングした、又はコーティングしていないカプセル(100/25LD/CDに対応する)中で30〜35kgのブタに経口投与した。LD及びCDの血漿濃度をHPLC−ECDにより測定した。
この実験において、ドーパデカルボキシラーゼの活性に対するカルビドパエステル(CDE)の阻害効果を決定することを目的とした。DDC酵素をブタの肝臓ホモジネートから得て、それらの活性を、カルビドパプロピルエステル(CDPE)を有する、又は有さないLD濃度を比較することにより測定した。肝臓ホモジネート調製は、Umezawaら(J.Antib.1975,28(12):947−52)に記載されている方法に基づいた。
Claims (27)
- カルビドパ及びレボドパから選択される活性剤のアルギニン塩。
- 請求項1に記載のアルギニン塩を含み、任意選択で、薬学的に許容可能な賦形剤を含む、薬学的に許容可能な液体組成物又はゲル組成物。
- カルビドパアルギニン塩を含む、請求項2に記載の薬学的に許容可能な液体組成物。
- (a)アルギニンと、(b)カルビドパ、レボドパ又はそれらの組み合わせから選択される活性剤とを含む薬学的に許容可能な液体組成物。
- アルギニンと、カルビドパとを含み、少なくとも約1重量%又は少なくとも約4重量%のカルビドパを含むことが好ましい、請求項4に記載の薬学的に許容可能な液体組成物。
- カルビドパ及びアルギニンは、約1:0.5〜約1:2.5、又は約1:1〜約1:1.2から選択されるモル比を有する、請求項5に記載の薬学的に許容可能な液体組成物。
- 少なくとも約4重量%のレボドパを含む、請求項4に記載の薬学的に許容可能な液体組成物。
- レボドパ及びアルギニンは、約1:1.5〜約1:2.5のモル比を有する、請求項7に記載の薬学的に許容可能な液体組成物。
- N−メチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、プロピレングリコール、酸化防止剤、又はそれらの組み合わせから選択されることが好ましい薬学的に許容可能な賦形剤を更に含む、請求項4から8までのいずれか一項に記載の薬学的に許容可能な液体組成物。
- 水を更に含む、請求項4から9までのいずれか一項に記載の薬学的に許容可能な液体組成物。
- 実質的に非水性である、請求項4から10までのいずれか一項に記載の薬学的に許容可能な液体組成物。
- エンタカポン又はトルカポンを更に含む、請求項4から11までのいずれか一項に記載の薬学的に許容可能な液体組成物。
- 48時間以上の間、25℃で実質的に安定である、請求項4から12までのいずれか一項に記載の薬学的に許容可能な液体組成物。
- 前記液体製剤は、25℃で約6.5〜約9.5のpHを有する、請求項4から13までのいずれか一項に記載の薬学的に許容可能な液体組成物。
- 前記液体製剤は、25℃で約8〜約9.5のpHを有する、請求項4から6までのいずれか一項に記載の薬学的に許容可能な液体組成物。
- 液体溶液である、請求項4から15までのいずれか一項に記載の薬学的に許容可能な液体組成物。
- a)請求項4から16までのいずれか一項に記載の液体製剤又はゲル製剤を含む、連続投与に適した第1の組成物と、b)レボドパ又はその薬学的に許容可能な塩若しくはエステルを含む、経口投与に適した第2の組成物と、c)任意選択で、前記第2の製剤と併用する前記第1の製剤の投与に関する指示書とを含むキット。
- 連続投与用の前記第1の製剤は、注入ポンプを使用することなどによる経皮、皮内、皮下、静脈内、又は十二指腸内投与用である、請求項17に記載のキット。
- レボドパ組成物は、カルビドパ、ベンセラジド、エンタカポン、トルカポン、又はそれらの組み合わせを更に含む、請求項17又は18に記載のキット。
- レボドパ組成物は、レボドパの薬学的に許容可能な塩、好ましくはそのアルギニン塩を含む、請求項17から19までのいずれか一項に記載のキット。
- 不穏下肢症候群、パーキンソン病、続発性パーキンソン症候群、ハンチントン病、パーキンソン様症候群、進行性核上性麻痺(PSP)、多系統萎縮症(MSA)、又は筋萎縮性側索硬化症(ALS)から選択される神経学的障害を治療する方法であって、(i)それを必要とする患者に、治療有効量のレボドパ又はその薬学的に許容可能な塩を含むレボドパ組成物を投与する工程と、(ii)それを必要とする患者に、ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤を含む治療有効量の組成物を実質的に連続して投与する工程とを含む上記方法。
- ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤は、カルビドパのアルギニン塩である、請求項21に記載の方法。
- ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤を含む組成物は、請求項4から13までのいずれか一項に記載の薬学的に許容可能な液体組成物である、請求項23に記載の方法。
- レボドパ組成物は、例えば錠剤、液剤、カプセル、ゲルカプセル、又は分配可能な錠剤の形態で、前記患者に経口投与される、請求項21から23までのいずれか一項に記載の方法。
- レボドパ組成物は、レボドパのアルギニン塩を含む、請求項21から24までのいずれか一項に記載の方法。
- ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤の連続投与と共にレボドパを投与した後の前記患者の血漿中のレボドパの半減期は、カルビドパの連続投与なしでレボドパを投与した後の患者の血清中のレボドパの半減期と比べて少なくとも1.5倍長くなっている、請求項21から25までのいずれか一項に記載の方法。
- それを必要とする患者において、パーキンソン病を治療又は改善する方法であって、
前記患者に、アルギニン及びカルビドパを含む有効量の液体組成物を実質的に連続投与する工程と、
前記患者に、別の間隔で、有効量のレボドパ又はその薬学的に許容可能な塩を同時経口投与する工程と
を含む上記方法。
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