ES2840748T3 - Composiciones para la administración continua de inhibidores de dopa decarboxilasa - Google Patents

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Abstract

Una composicion liquida farmaceuticamente aceptable que comprende del 0,25 % al 20 % en peso de arginina, del 0,5 % al 6 % en peso de carbidopa, del 0 % al 30 % en peso de N-metilpirrolidona (NMP), del 0 % al 5 % en peso de polivinilpirrolidona (PVP) y del 0 % al 5 % en peso de uno o mas antioxidantes solubles en agua, en donde dicha composicion tiene un pH de 6,5 a 9,5 a 25 oC.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones para la administración continua de inhibidores de dopa decarboxilasa
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos y formulaciones útiles en los métodos para tratar enfermedades y trastornos en los que se reduce el nivel de dopamina en el cerebro, por ejemplo, la enfermedad de Parkinson. En particular, la invención se refiere a una composición líquida que comprende arginina y carbidopa.
Antecedentes de la invención
La enfermedad de Parkinson es una enfermedad degenerativa caracterizada por una concentración reducida del neurotransmisor dopamina en el cerebro. La levodopa (L-dopa o L-3,4-dihidroxifenilalanina) es un precursor metabólico inmediato de la dopamina que, a diferencia de la dopamina, puede atravesar la barrera hematoencefálica y se usa con mayor frecuencia para restaurar la concentración de dopamina en el cerebro. Durante los últimos 40 años, la levodopa ha seguido siendo la terapia más eficaz para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Sin embargo, la levodopa tiene una vida media corta en el plasma que, incluso bajo el mejor estándar de atención común actual, resulta en una estimulación dopaminérgica pulsátil. Por lo tanto, la terapia a largo plazo se complica por las fluctuaciones motoras y la discinesia que pueden representar una fuente de discapacidad significativa para algunos pacientes. Una estrategia terapéutica que, en última instancia, podría administrar levodopa/dopamina al cerebro de una manera más continua y fisiológica proporcionaría los beneficios de la levodopa estándar con menores complicaciones motoras y es muy necesaria para los pacientes que padecen la enfermedad de Parkinson y otros trastornos neurológicos o del movimiento (Olanow CW; Mov. Dis. 2008, 23(Supl. 3): S613-S622). Se han desarrollado formulaciones de levodopa oral de liberación sostenida, pero, en el mejor de los casos, se ha encontrado que tales preparaciones no son más eficaces que las tabletas estándares. También se ha intentado la administración continua de levodopa mediante infusión o administración intraduodenal mediante el uso de bombas o parches ambulatorios. Tales tratamientos, especialmente los intraduodenales, son extremadamente invasivos e inconvenientes. Además, tales tratamientos pueden estar asociados con eventos adversos dopaminérgicos; la administración continua de levodopa o agonistas de la dopa todavía se asocia con períodos de inactividad que son autolimitados a pesar de la administración continua del fármaco. Nutt JG; Mov. Dis. 2008, 23(Supl. 3): S580-4.
La transformación metabólica de la levodopa en dopamina es catalizada por la enzima descarboxilasa de L-aminoácidos aromáticos, una enzima ubicua con concentraciones particularmente altas en la mucosa intestinal, el hígado, el cerebro y los capilares cerebrales. Debido a la posibilidad del metabolismo extracerebral de la levodopa, es necesario administrar grandes dosis de levodopa que conducen a concentraciones extracerebrales elevadas de dopamina que provocan náuseas en algunos pacientes. Por lo tanto, la levodopa suele administrarse al mismo tiempo que la administración oral de un inhibidor de la dopa descarboxilasa, como carbidopa o benserazida, que reduce en un 60-80 % la dosis de levodopa necesaria para una respuesta clínica y, por tanto, previene algunos de sus efectos secundarios al inhibir la conversión de levodopa a dopamina fuera del cerebro. No se sabe exactamente cómo se logra esta reducción de dosis. Se conocen formulaciones bien diversas que comprenden levodopa sola o junto con inhibidores de enzimas asociadas con la degradación metabólica de levodopa, por ejemplo, los inhibidores de descarboxilasa tales como carbidopa y benserazida, los inhibidores de la catecol-O-metil transferasa (COMT) tales como entacapona y tolcapona, y los inhibidores de la monoamona oxidasa (MAO)-A o MAO-B tales como moclobemida, rasagilina o selegilina o safinamida. El documento WO 2006/006929 se refiere a una solución para infusión o inyección de levodopa que contiene al menos 10 mg/mL de levodopa, o al menos 5 mg/mL de levodopa junto con al menos 0,5 mg/mL de al menos un inhibidor de la enzima metabolizante de levodopa. La solución contiene además un tampón, un azúcar fisiológicamente aceptable, tal como la glucosa, un ácido fisiológicamente aceptable, tal como el ácido clorhídrico, y opcionalmente un estabilizador, y tiene un pH inferior o igual a 6.
El documento US 2005/070608 se refiere también a una solución líquida de Carbidopa al 2,5-6 % con un pH lo más bajo posible. En el párrafo [130] "Los resultados indican que bajar el pH de la formulación aumenta la estabilidad de la carbidopa". Los fármacos orales actualmente disponibles incluyen las tabletas de liberación sostenida SINEMET® y SINEMET®CR que incluyen carbidopa o levodopa; las tabletas de STALEVO® que contienen carbidopa, entacapona y levodopa; y las tabletas MADOPAR® que contienen levodopa y benserazida. Existe una necesidad permanente y urgente de métodos y composiciones que puedan efectuar la estimulación continua de la L-dopa para tratar de manera más eficaz los trastornos del movimiento como la enfermedad de Parkinson.
La carbidopa [ácido monohidrato de (-)-L-a-hidrazino-a-metil-p-(3,4-dihidroxibenceno) propanoico], un compuesto cristalino blanco, sólo ligeramente soluble en agua, es un inhibidor de la dopa descarboxilasa que se administra comúnmente con levodopa. Solo el 40-70 % de una dosis oral de carbidopa se absorbe en el hombre, el mono y el perro. Aunque la carbidopa se ha administrado por vía oral con levodopa durante más de 30 años, nunca se ha logrado una formulación líquida estable que tenga, por ejemplo, una concentración eficaz en un volumen adecuado para usar en la administración subcutánea o transdérmica. Existe una necesidad urgente, desde hace mucho tiempo, de tales formulaciones de carbidopa que puedan administrarse más fácilmente a los pacientes, especialmente en comparación con los modos invasivos actuales tales como la administración duodenal.
Resumen de la invención
La presente invención de acuerdo con las reivindicaciones 1-7 se refiere a:
[1] Una composición líquida farmacéuticamente aceptable que comprende del 0,25 % al 20 % en peso de arginina, del 0,5 % al 6 % en peso de carbidopa, del 0 % al 30 % en peso de N-metilpirrolidona (NMP), del 0 % al 5 % en peso de polivinilpirrolidona (PVP), y del 0 % al 5 % en peso de uno o más antioxidantes solubles en agua, en donde dicha composición tiene un pH de 6,5 a 9,5 a 25 °C.
[2] La composición líquida farmacéuticamente aceptable de [1], en donde el pH a 25 °C es de 8 a 9,5.
[3] La composición líquida farmacéuticamente aceptable de [1] o [2], en donde dichos uno o más antioxidantes solubles en agua se seleccionan entre N-acetilcisteína, bisulfito de sodio, glutatión o ácido ascórbico.
[4] La composición líquida farmacéuticamente aceptable de cualquiera de [1] a [3], que además comprende agua.
[5] La composición líquida farmacéuticamente aceptable de cualquiera de [1] a [3], que comprende además entacapona o tolcapona.
[6] La composición líquida farmacéuticamente aceptable de cualquiera de [1] a [3], que comprende además agua y entacapona o tolcapona.
[7] La composición líquida farmacéuticamente aceptable de cualquiera de [1] a [3], en donde la composición líquida es una solución líquida.
La presente descripción se relaciona además con la siguiente descripción:
Se ha encontrado de acuerdo con la presente descripción que una sal de arginina de carbidopa puede formar una formulación líquida estable, adecuada, por ejemplo, para la administración subcutánea, transdérmica, intradérmica, intravenosa y/o intraduodenal continua, a un pH fisiológicamente aceptable. Tales composiciones descritas son capaces de administrar carbidopa de forma sustancialmente continua a un paciente.
Se ha descubierto además que la administración sustancialmente continua de un inhibidor de la dopa descarboxilasa como la carbidopa, junto con la coadministración discreta (por ejemplo, oral) de levodopa, puede estimular la L-dopa de forma sustancialmente continua y, por tanto, ampliar la eficacia de un régimen de dosificación oral de levodopa y/o reducir la dosis diaria de levodopa, mientras se trata eficazmente un trastorno del movimiento y/o neurológico como la enfermedad de Parkinson.
La presente descripción se refiere, en un aspecto, a una sal de arginina de un agente activo seleccionado de carbidopa y levodopa que son adecuados, por ejemplo, para la administración subcutánea, transdérmica, intradérmica, intravenosa, oral o intraduodenal continua.
También se contemplan en la presente formulaciones o composiciones líquidas (por ejemplo, líquidas a temperatura ambiente) o en gel farmacéuticamente aceptables que incluyen una sal de arginina de carbidopa, por ejemplo, incluyen carbidopa y arginina, que pueden ser adecuadas para la administración sustancialmente continua a un paciente, por ejemplo, con o sin uso de, por ejemplo, un parche transdérmico o una bomba subcutánea (por ejemplo, una bomba similar a la insulina). Tales composiciones líquidas contempladas pueden incluir en una modalidad al menos el 1 %, al menos el 4 % en peso de carbidopa (por ejemplo, aproximadamente el 2 % a aproximadamente el 6 % en peso de carbidopa) y, por lo tanto, pueden facilitar la administración de cantidades más pequeñas de una formulación farmacológicamente aceptable para lograr eficacia en comparación con una formulación de carbidopa que solo es capaz de tener menos del 1 % en peso de carbidopa. En otra modalidad, en la presente se contempla una composición líquida o en gel que incluye una relación molar de aproximadamente 1,0:0,5 a aproximadamente 1: a aproximadamente 2,5, por ejemplo, una relación molar de 1: 1,0-1,2 de carbidopa: aminoácido básico, por ejemplo, carbidopa: arginina. Una composición líquida que incluye carbidopa y arginina, como se contempla en la presente, tiene un pH fisiológicamente aceptable, por ejemplo, un pH de aproximadamente 6,5 a 9,5, por ejemplo, de aproximadamente 7 a aproximadamente 9, o de aproximadamente 8 a aproximadamente 9, a 25 °C.
En aún otra modalidad de la presente descripción, se contempla en la presente una composición líquida o en gel farmacéuticamente aceptable que incluye una relación molar de aproximadamente 1,0:0,5 a aproximadamente 1:2, por ejemplo, una relación molar de aproximadamente 1:1,8 de levodopa: arginina. Por ejemplo, se proporciona en la presente una composición líquida que puede incluir al menos aproximadamente el 4 % en peso, o al menos el 5 %, al menos aproximadamente el 6 % (por ejemplo, aproximadamente el 3 % a aproximadamente el 7 %) o más en peso de levodopa. Una composición líquida que tiene levodopa y un aminoácido básico, como se contempla en la presente, puede tener un pH de aproximadamente 8 a 10, por ejemplo, de aproximadamente 8,5 a aproximadamente 9,5, a 25 °C.
Las composiciones líquidas ejemplares contempladas en la presente pueden ser soluciones líquidas, por ejemplo, pueden ser una mezcla sustancialmente homogénea que incluye carbidopa y arginina, y pueden incluir agua, o alternativamente pueden ser sustancialmente no acuosas. En otras modalidades, las composiciones contempladas también pueden incluir uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables tales como N-metilpirrolidona (NMP), polivinilpirrolidona (PVP), propilenglicol, antioxidantes o combinaciones de estos.
En algunas modalidades, la composición líquida farmacéuticamente aceptable de la invención puede comprender agentes activos adicionales tales como entacapona o tolcapona.
También se describe en la presente un kit que comprende: a) una primera composición adecuada para la administración continua que comprende la formulación líquida o en gel de la invención que comprende una sal de arginina de carbidopa; b) una segunda composición adecuada para la administración oral que comprende levodopa o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de esta; y c) opcionalmente instruye la administración de la primera formulación junto con la segunda formulación.
La primera composición del kit para la administración continua de la sal de arginina de carbidopa puede formularse para la administración transdérmica, intradérmica, subcutánea, intravenosa o intraduodenal tal como mediante el uso de una bomba de infusión.
La segunda composición del kit, es decir, la composición de levodopa puede comprender levodopa, una sal de levodopa farmacéuticamente aceptable, preferentemente una sal de arginina de esta como se describe en la presente, o puede ser una composición que incluye levodopa y además comprende uno o más inhibidores de la descarboxilasa tales como carbidopa y/o benserazida, o uno o más inhibidores de la catecol-O-metil transferasa (COMT) como entacapona y/o tolcapona, o uno o más inhibidores de la MAO-A o MOA-B como selegilina y/o rasagilina, o combinación de estos.
También se describe en la presente un inhibidor de la descarboxilasa, una sal de este, por ejemplo, una sal de arginina de carbidopa, o un éster de esta para usar en un método para el tratamiento de una enfermedad o trastorno caracterizado por niveles reducidos de dopamina en el cerebro de un paciente (por ejemplo, de la enfermedad de Parkinson), que comprende administrar sustancialmente de forma continua a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de la descarboxilasa, una sal de este, por ejemplo, una sal de arginina de carbidopa, o un éster de esta, y administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de levodopa o sal farmacéuticamente aceptable de este (por ejemplo, arginina levodopa), o una composición que comprende levodopa (por ejemplo, administrar una composición, por ejemplo, una tableta, que tiene levodopa como su único agente activo, o una composición que incluye levodopa y uno o más agentes activos como carbidopa, benserazida, entacapona, tolcapona, selegilina y/o rasagilina.
En una modalidad de la presente descripción, se proporciona una composición que comprende una sal de aminoácido básico de carbidopa (por ejemplo, carbidopa arginina) para usar en un método para tratar o mejorar un trastorno neurológico o del movimiento en un paciente que lo necesita, que comprende: administrar una cantidad eficaz de la composición que comprende una sal de aminoácido básico de carbidopa (por ejemplo, carbidopa arginina) y administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende levodopa. Por ejemplo, una composición que comprende carbidopa y arginina puede administrarse de forma sustancialmente continua y/o la composición que comprende levodopa puede administrarse a intervalos discretos (por ejemplo, mediante la administración oral una, dos, tres o más veces al día), durante la administración sustancialmente continua de la composición que comprende una sal de carbidopa arginina.
También se proporciona de acuerdo con la presente descripción un método para inhibir sustancialmente de forma continua la actividad de la descarboxilasa y/o un método para aumentar la vida media de la levodopa en un paciente que recibe levodopa, que comprende administrar (por ejemplo, sustancialmente de forma continua) al paciente una composición líquida o en gel que comprende una sal de carbidopa tal como carbidopa arginina. Por ejemplo, los métodos descritos pueden resultar en una vida media de levodopa en el plasma de un paciente que es al menos 1,5, o al menos dos veces, más larga después de la administración continua de carbidopa en comparación con la vida media de levodopa en el suero del paciente después de administrar levodopa con la administración oral discreta de carbidopa.
Breve descripción de las figuras
Las figuras 1A-1C representan los espectros de masas de la sal de arginina de carbidopa (CD).
Las figuras 2A-2C representan los espectros de masas de la sal de arginina de levodopa (LD).
Las figuras 3A-3C muestran los niveles medios de carbidopa determinados en el plasma de cerdos blancos grandes Landrace X hembra (30-35 kg) después de la administración oral de (3A) Stalevo (100/25/200 mg, LD/CD/E), (3B) Dopicar+Lodosyn (125/25 mg LD/CD), (3C) Sinemet CR (100/25 mg, LD/CD) q8 y 12 h, con (cuadrados) o sin (diamantes) la administración subcutánea continua de la solución de carbidopa al 3c%.
Las figuras 4A-4B muestran los niveles cerebrales de L-Dopa y dopamina (4A, paneles izquierdo y derecho, respectivamente), y los niveles plasmáticos de carbidopa y L-Dopa (4B, paneles izquierdo y derecho, respectivamente), determinados en ratones CD-1 al seguir la administración oral de levodopa/carbidopa con o sin la administración subcutánea continua de carbidopa.
Las figuras 5A-5B representan los niveles medios de L-Dopa (5A) y carbidopa (5B) determinados en el plasma de cerdos blancos grandes Landrace X hembra (30-35 kg) después de la administración subcutánea continua de carbidopa al 0, 2 y 4 % con la administración oral de Sinemet ® (100/25 mg) cada 8 h.
Las figuras 6A-6B representan los niveles medios de L-Dopa determinados en el plasma de dos cerdos blancos grandes Landrace X hembras (30-35 kg) (6A, Cerdo #3; 6B, Cerdo #4) después de la administración subcutánea continua de carbidopa al 2 y 4 % con la administración oral de Dopicar® (125/12,5 mg LD/CD) Lodosyn® (12,5 mg CD) cada 12 h.
La figura 7 muestra las concentraciones medias (± SD) de LD (levodopa) (ng/ml) determinadas en el plasma de cerdos blancos grandes Landrace X hembra (30-35 kg) después de la administración oral de Stalevo (LD/CD/E 100/25/200), q8 h, con o sin la administración subcutánea continua de benserazida o carbidopa (60 mg/día).
Las figuras 8A-8B representan los niveles plasmáticos de (8A) L-dopa y (8B) 3-O-metildopa (3-OMD) determinados en el plasma de cerdo blanco grande Landrace X hembra (30-35 kg) después de la administración subcutánea continua del 2 % carbidopa, con o sin entacapona al 2,5 %, y la administración oral de L-dopa/Carbidopa (LD/CD). La figura 9 muestra los resultados de la administración transdérmica de éster propílico de carbidopa (CDPE).
Las figuras 10A-10B representan los niveles plasmáticos de (10A) levodopa y (10B) carbidopa determinados en el plasma de cerdos blancos grandes Landrace X hembra (30-35 kg) después de la administración oral de LD y CD con o sin recubrimiento entérico como sales de arginina (denominadas LD y CD, respectivamente, 100/25 mg LD/CD) en comparación con Sinemet (100/25 mg LD/CD).
La figura 11 muestra la inhibición de la descarboxilación de L-Dopa por carbidopa y éster propílico de carbidopa (CDPE).
Las figuras 12A-12B representan la inhibición de la descarboxilación de L-dopa (12A) y el metabolismo de la L-dopa a dopamina (12B) por carbidopa y éster propílico de carbidopa en el extracto de hígado.
Descripción detallada de la invención
En la presente se describe una composición líquida que tiene un pH fisiológicamente aceptable que incluye una sal de arginina de carbidopa (por ejemplo, arginina y carbidopa) que es estable a temperatura ambiente, lo que puede facilitar la administración continua de una cantidad eficaz de carbidopa a un paciente de una manera mínimamente invasiva (por ejemplo, una formulación líquida descrita comprende una concentración significativamente alta de carbidopa de modo que no se requiere la administración de grandes cantidades de líquido). Tales formulaciones pueden facilitar la inhibición continua de la descarboxilasa que prolonga la vida media de la levodopa. Por ejemplo, los resultados de estudios in vivo, como se describe a continuación, en los que se administró L-dopa de forma continua en paralelo con la administración oral de carbidopa cada 6 a 8 horas, demuestran un patrón pulsátil de niveles plasmáticos de L-dopa que coinciden con el régimen de dosificación oral de carbidopa, pero concomitante y/o repetido con frecuencia, por ejemplo, la dosificación simultánea del inhibidor de la dopa descarboxilasa (por ejemplo de carbidopa o una sal de esta, o benserazida) con o sin los inhibidores de COmT con la administración discreta o continua de levodopa es más eficaz en el tratamiento de por ejemplo la enfermedad de Parkinson. Además, se ha descubierto que el perfil farmacocinético de, por ejemplo, la carbidopa (con o sin entacapona) respalda estas nuevas terapias que incluyen la administración sustancialmente continua de los inhibidores de la dopa descarboxilasa (por ejemplo, benserazida o carbidopa o una sal de estas) con o sin inhibidores de COMT junto con la administración (continua o a intervalos discretos) de, por ejemplo, la levodopa o una sal de esta.
En la presente se proporcionan formulaciones de carbidopa que inesperadamente permiten una disolución estable de concentraciones más altas (por ejemplo, más del 1 % en peso) de carbidopa y/o levodopa, por ejemplo, a un pH fisiológicamente aceptable, por ejemplo, la administración subcutánea o transdérmica sustancialmente continua. Tales formulaciones también pueden ser adecuadas para la administración intravenosa, intradérmica, oral o intraduodenal. Por ejemplo, en la presente se proporcionan formulaciones y métodos capaces de obtener una inhibición sustancialmente constante de la actividad de la dopa descarboxilasa después de la administración, y aumentar así la vida media de la levodopa administrada y reducir sustancialmente la pulsatilidad de los niveles plasmáticos de levodopa para evitar los niveles mínimos bajos de levodopa plasmática.
Una estrategia de tratamiento de administración continua de carbidopa de acuerdo con la presente invención puede simular L-dopa de manera sustancialmente continua. Por ejemplo, las terapias y/o métodos de la presente invención pueden extender un régimen de dosificación oral de levodopa de aproximadamente 2 a aproximadamente 3 veces/día, y/o reducir la dosis diaria de levodopa, y/o reducir o incluso eliminar el riesgo de complicaciones motoras asociadas con las formulaciones estándares de levodopa oral en pacientes con Parkinson.
En la presente, en una modalidad, se proporciona una formulación farmacéuticamente aceptable que incluye una sal de carbidopa arginina que permite la administración sustancialmente continua de carbidopa. Por ejemplo, mientras que la base libre de carbidopa es prácticamente insoluble en alcohol, cloroformo o éter y solo ligeramente soluble en agua, aquí se proporciona, por ejemplo, una formulación líquida estable que incluye carbidopa y puede ser adecuada para la administración sustancialmente continua a un paciente. Además, tales formulaciones pueden tener un pH fisiológicamente aceptable.
En un aspecto, la presente descripción se refiere a una sal de carbidopa arginina.
La descripción también proporciona, en una modalidad, una formulación líquida que comprende una sal de carbidopa de la invención. Por ejemplo, una sal de carbidopa arginina descrita puede disolverse en una solución acuosa, por ejemplo, que tenga un pH de aproximadamente 6 a 9,5, preferentemente de aproximadamente 7 a aproximadamente 9, más preferentemente de aproximadamente 8 a 9 a 25 °C o a 30 °C. Alternativamente, la carbidopa (base libre) y la arginina se disuelven juntas en un líquido (por ejemplo, un líquido acuoso) para formar una formulación líquida descrita. Las formulaciones líquidas descritas pueden incluir aproximadamente un 1,0 % en peso o más de carbidopa o sal de carbidopa arginina, por ejemplo, pueden incluir aproximadamente un 0,5 % a aproximadamente un 6 % en peso de carbidopa. Por ejemplo, una formulación líquida puede incluir carbidopa y arginina en una relación molar de aproximadamente 1:0,5 a aproximadamente 1:2,5, o de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:1,2, por ejemplo, aproximadamente 1:1 o 1:1,1.
Las formulaciones líquidas descritas (por ejemplo, una composición líquida que comprende carbidopa y arginina o una sal de arginina de carbidopa) pueden ser estables durante 24 horas, 48 horas, 7 días o más a 25 °C. Por ejemplo, una formulación líquida ejemplar puede incluir una relación molar de carbidopa: arginina de 1:1,1, con aproximadamente un 2 % a aproximadamente un 6 % en peso de carbidopa. Tal formulación líquida de carbidopa: arginina puede ser más estable a los 7 días en comparación con una composición líquida que incluye una sal de lisina o histidina de carbidopa.
En algunas modalidades, las formulaciones o composiciones líquidas descritas son soluciones líquidas, es decir, son mezclas líquidas sustancialmente homogéneas. Tales mezclas líquidas pueden comprender agua y/u otros excipientes. En otra modalidad, las composiciones líquidas descritas pueden ser sustancialmente no acuosas. Por ejemplo, como se describe en el Ejemplo 6, a continuación, puede formarse inesperadamente una solución líquida estable a partir de carbidopa y arginina. Tal solución es estable a temperatura ambiente, por ejemplo, es una solución sustancialmente transparente, incluso a altas concentraciones de carbidopa de 2, 3, 4, 6 por ciento en peso de carbidopa. Tales soluciones, por ejemplo, hasta aproximadamente un 6 por ciento en peso de carbidopa, son estables (por ejemplo, sin precipitación) al menos durante 48 horas. Además, debido a que tales soluciones descritas, incluso a altas concentraciones de carbidopa, tienen un pH fisiológicamente aceptable, tales soluciones pueden ajustarse a un pH apropiado, pero aún tienen una cantidad significativa de carbidopa en un volumen más pequeño para que facilite la administración al paciente, sin, por ejemplo, administrar grandes volúmenes de solución. Además, las soluciones que tienen carbidopa y arginina (por ejemplo, la sal de arginina de carbidopa) son inesperadamente más estables incluso en comparación con las soluciones de carbidopa con otros aminoácidos básicos como histidina o lisina, como se muestra a continuación en por ejemplo el Ejemplo 6.
Las formulaciones líquidas contempladas pueden, en algunas modalidades, comprender además levodopa o levodopa y arginina, y/u opcionalmente un inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa (COMT), tal como entacapona o tolcapona; y/o un inhibidor de la monoaminooxidasa (MAO) -A o MAO-B, como moclobemida, rasagilina, selegilina o safinamida.
También se proporciona de acuerdo con la presente descripción una formulación líquida que comprende una sal de arginina de levodopa, o una formulación líquida que comprende arginina y levodopa. En una modalidad, en la presente se proporciona una formulación líquida que incluye levodopa y arginina en una relación molar de aproximadamente 1:1,5 a aproximadamente 1:2,5, o aproximadamente 1:1,8 a aproximadamente 1,20. Tales formulaciones o soluciones de levodopa y arginina pueden tener un pH de aproximadamente 8 a aproximadamente 10, por ejemplo, de aproximadamente 8,5 a aproximadamente 9,5. Una formulación descrita que tiene levodopa y arginina puede incluir aproximadamente un 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 6 % o más en peso de levodopa, por ejemplo, puede incluir aproximadamente un 4 % o más en peso de levodopa.
En algunas modalidades, una formulación líquida descrita será estable durante un período de 1 día, 2 días, 3 días, 1 semana o 1 mes o más a temperatura ambiente. En modalidades preferidas de la invención, una formulación líquida descrita comprende además un excipiente farmacéuticamente aceptable como, por ejemplo, N-metilpirrolidona (NMP), polivinilpirrolidona (PVP), propilenglicol o una combinación de uno o más de estos, y puede comprender además uno o más antioxidantes tales como, pero sin limitarse a, N-acetilcisteína, bisulfito de sodio, glutatión y ácido ascórbico. Por ejemplo, la presente invención proporciona una formulación líquida estable que comprende aproximadamente el 0,5 a aproximadamente 6 % de carbidopa, aproximadamente 0,25 a aproximadamente 20 % de arginina, aproximadamente 0 a aproximadamente 30 % de NMP, aproximadamente 0 a aproximadamente 5 % de PVP y/o aproximadamente 0 hasta aproximadamente el 5 % de uno o más antioxidantes solubles en agua, en peso. La descripción proporciona además un polvo liofilizado estable que comprende una sal de carbidopa arginina. En una modalidad, tal polvo liofilizado estable puede comprender aproximadamente el 20-99 % de la sal de carbidopa, aproximadamente el 0-60 % de NMP, aproximadamente el 0-15 % de PVP y aproximadamente el 0-5 % de uno o más antioxidantes solubles en agua. El polvo liofilizado puede reconstituirse en una formulación líquida mediante la adición de agua sola o agua con NMP, y puede incluir o no antioxidantes.
Las formulaciones líquidas de la presente descripción pueden diseñarse para la administración continua de una sal de carbidopa o levodopa a un paciente que lo necesite. Por ejemplo, a un paciente puede administrársele de forma sustancialmente continua (por ejemplo, subcutánea, transdérmica, intraduodenal, intradérmica o intravenosa) una formulación que incluye la sal de carbidopa arginina descrita, mientras que la levodopa, una sal de levodopa o una composición que comprende levodopa se administra por vía oral en intervalos discretos, por ejemplo, 2, 3, 4 o 5 veces al día.
Como se usa en la presente descripción, el término "una composición que comprende levodopa" contempla formulaciones que comprenden levodopa, opcionalmente junto con uno o más inhibidores de la descarboxilasa, uno o más inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) y/o uno o más inhibidores de la MAO-A o MAO-B. Por ejemplo, una composición que comprende levodopa puede incluir una formulación de dosificación que comprende levodopa (o una sal de esta) y opcionalmente uno o más fármacos, donde la formulación de dosificación puede ser una formulación de liberación inmediata, liberación controlada, liberación dual o liberación múltiple adecuada para administración oral.
El término "inhibidor de la descarboxilasa" se refiere a un inhibidor de la dopa descarboxilasa (DDC), por ejemplo, un fármaco que inhibe el metabolismo periférico de la levodopa a dopamina por la descarboxilasa de L-aminoácidos aromáticos, como carbidopa y benserazida.
El término "portador farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente se refiere a todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, conservantes, antioxidantes, recubrimientos, agentes isotónicos y retardadores de la absorción y similares, que son compatibles con la administración farmacéutica. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Las composiciones también pueden contener otros compuestos activos que proporcionan funciones terapéuticas suplementarias, adicionales o mejoradas.
El término "pH fisiológicamente aceptable" se entiende que significa un pH de, por ejemplo, una composición que facilita la administración de la composición a un paciente sin efectos adversos significativos, por ejemplo, un pH de aproximadamente 4 a aproximadamente 9.
El término "inhibidores de la COMT" se refiere a inhibidores que inhiben la degradación de la levodopa a 3-metildopa por la catecol-O-metil transferasa y prolongan la acción de la levodopa, tales como entacapona o tolcapona. Por ejemplo, las composiciones que comprenden levodopa contempladas en la presente también pueden incluir un inhibidor de la descarboxilasa (carbidopa o benserazida) y entacapona, por ejemplo, "terapia triple".
Los términos "inhibidores de la MAO-A o MAO-B" se refieren a los inhibidores que previenen la degradación de la dopamina por las monoamino oxidasas A o B, por ejemplo, moclobemida, rasagilina, selegilina o safinamida, más preferentemente, rasagilina.
También se describe en la presente un kit que comprende: a) una primera formulación que comprende una sal de carbidopa arginina y/o carbidopa y arginina, en donde dicha primera formulación es adecuada para la administración continua; b) una segunda formulación que comprende levodopa o una sal de arginina de levodopa, en donde dicha segunda formulación es adecuada para la administración oral; y c) las instrucciones para la administración de la formulación a) junto con la formulación b). La formulación a) que comprende la sal de carbidopa puede ser adecuada para la administración continua por cualquier vía adecuada tal como por la vía transdérmica, intravenosa, subcutánea, intradérmica, intramuscular o intraduodenal.
La primera formulación del kit descrito que comprende la sal de carbidopa puede ser líquida o un polvo liofilizado que puede reconstituirse en una formulación líquida o, por ejemplo, puede formar parte de un parche transdérmico y puede diseñarse para la administración continua por cualquier vía adecuada tal como, pero sin limitarse a, transdérmica, intravenosa, subcutánea, intradérmica, intramuscular o intraduodenal. En una modalidad, la primera formulación comprende la sal de carbidopa arginina descrita y es adecuada para la administración por vía subcutánea. La segunda formulación del kit descrito puede incluir la levodopa, un éster de levodopa, una sal de levodopa o una composición que comprende levodopa, y puede presentarse como cualquier dosis oral adecuada como, entre otros, píldoras, comprimidos, comprimidos dispersables, cápsulas, líquido y similares. En una modalidad, la segunda formulación puede estar en forma de formulación oral de liberación inmediata, liberación controlada o liberación dual que comprende tanto levodopa como benserazida, o tanto levodopa como carbidopa. Tal formulación oral en forma de píldoras, comprimidos o similares, puede comprender una relación de carbidopa o benserazida a levodopa de aproximadamente 1:10 a 1:4, preferentemente de aproximadamente 1:4 a 1:1. Otras segundas formulaciones descritas incluyen formulaciones, por ejemplo, comprimidos que incluyen levodopa, carbidopa y entacapona, o, por ejemplo, un comprimido que incluye sal de levodopa arginina y/o sal de carbidopa arginina. En otra modalidad, el kit comprende una primera formulación líquida que comprende carbidopa y arginina adecuada para, pero no sin limitarse a, la administración transdérmica, intravenosa, subcutánea, intradérmica, intramuscular, intraduodenal continua, y una segunda formulación en la forma de una formulación oral de liberación inmediata, de liberación controlada, o liberación dual que comprende levodopa y carbidopa. La formulación oral en forma de píldoras, comprimidos o similares, puede comprender una relación de carbidopa a levodopa de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 1:4, preferentemente de aproximadamente 1:4 a aproximadamente 1:1. En otro aspecto, la presente descripción se refiere a una formulación que comprende un éster de carbidopa tal como, pero sin limitarse a, el éster de etilo, propilo, isopropilo o hexilo de carbidopa, y sus sales. Los ejemplos de ésteres de levodopa contemplados en la presente incluyen los ésteres de alquilo, por ejemplo, el éster de metilo, etilo, propilo o isopropilo, o el éster de bencilo.
En algunas modalidades, las composiciones de la presente descripción son útiles para el tratamiento de una enfermedad o trastorno caracterizado por niveles reducidos y/o fluctuantes de dopamina en el cerebro de un paciente cuando se coadministran de forma sustancialmente continua a un paciente que lo necesita junto con una cantidad terapéuticamente eficaz de levodopa o una sal de esta o una composición que comprende levodopa. Como se muestra en los Ejemplos, la administración continua separada de carbidopa, junto con la administración de levodopa, incluso con la administración discreta (por ejemplo, oral) de levodopa, a un paciente resulta en niveles significativamente más altos de levodopa en el plasma de un paciente después de la administración en comparación con un estándar actual de dosificación simultánea discreta de carbidopa y levodopa. Por ejemplo, los métodos descritos pueden resultar en una vida media de levodopa en el plasma de un paciente que es al menos 1,5, o al menos dos veces, más larga después de la administración continua de carbidopa en comparación con la vida media de levodopa en el suero de un paciente después de administrar levodopa sin la administración continua de carbidopa (por ejemplo, con administración oral discreta).
La administración contemplada de, por ejemplo, carbidopa y levodopa, al seguir los métodos descritos, típicamente puede realizarse durante un período de tiempo definido (normalmente semanas, meses o años en dependencia de la combinación seleccionada). Las terapias contempladas están destinadas a abarcar la administración de múltiples agentes terapéuticos de una manera en donde un inhibidor de la dopa descarboxilasa se administra de manera sustancialmente continua mientras que la levodopa se administra a intervalos discretos, así como la administración de los agentes terapéuticos contemplados, o al menos dos de los agentes terapéuticos, en una manera sustancialmente simultánea. La administración puede efectuarse por cualquier vía apropiada que incluye, pero no se limita a, vías orales, vías intravenosas, vías intramusculares, vías intradérmicas, subcutánea, transdérmica y absorción directa a través de tejidos de membranas mucosas.
En algunas modalidades, la levodopa puede administrarse por la misma vía o por vías diferentes en comparación con la administración de, por ejemplo, una formulación de carbidopa contemplada. Por ejemplo, la carbidopa puede administrarse por vía subcutánea, por ejemplo, sustancialmente de forma continua, mientras que la levodopa puede administrarse por vía oral, por ejemplo, a intervalos discretos. En una modalidad, una composición líquida de carbidopa descrita (por ejemplo, que tiene carbidopa y arginina) se administra de manera sustancialmente continua, mientras que una composición oral que incluye levodopa (y también puede incluir uno o más de otros agentes activos como un inhibidor de la dopa descarboxilasa) se administra en intervalos discretos. Alternativamente, por ejemplo, tanto la levodopa como la carbidopa pueden administrarse por vía subcutánea o transdérmica.
La enfermedad o trastorno caracterizado por niveles reducidos de dopamina en el cerebro contemplados en la presente son trastornos neurológicos o del movimiento que incluyen el síndrome de piernas inquietas, la enfermedad de Parkinson, el parkinsonismo secundario, la enfermedad de Huntington, el síndrome similar al Parkinson, la parálisis supranuclear progresiva (PSP), la atrofia multisistémica (MSA), la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), el síndrome de Shy-Drager y las afecciones resultantes de una lesión cerebral, que incluye la intoxicación por monóxido de carbono o manganeso. En una modalidad preferente, la enfermedad a tratar es la enfermedad de Parkinson.
En modalidades preferentes, el inhibidor de la descarboxilasa contemplado es la sal de arginina de carbidopa. Una formulación de carbidopa/arginina descrita puede administrarse de forma sustancialmente continua mediante el uso de, por ejemplo, una formulación líquida, por ejemplo, mediante una bomba para infusión subcutánea (bomba de insulina) a una velocidad promedio de aproximadamente 10-250 pl/hora, preferentemente de aproximadamente 15­ 85 pl/hora, junto con la administración oral de levodopa, una sal de arginina de levodopa, o una composición que comprende levodopa.
Por ejemplo, de acuerdo con la presente descripción, una cantidad farmacéuticamente eficaz de una composición que comprende carbidopa y arginina (la sal de carbidopa arginina de la primera composición del kit de la invención) puede administrarse de forma sustancialmente continua a un paciente para tratar una enfermedad neurológica o un trastorno del movimiento, por ejemplo, la enfermedad de Parkinson, mientras que la segunda composición del kit que comprende levodopa o una sal de esta, por ejemplo, la sal de arginina de levodopa, se administra de forma no continua al paciente.
En algunas modalidades, la composición que comprende una carbidopa y arginina puede ser líquida a temperatura ambiente. La composición puede administrarse de forma sustancialmente continua durante 12 horas, 1 día, 1 semana o más. La composición que comprende levodopa descrita adicionalmente en la presente puede formar todo o parte de una formulación oral de liberación inmediata, de liberación controlada o de liberación dual que comprende levodopa y, opcionalmente, benserazida o carbidopa, y puede administrarse 1, 2, 3 o 4 o más veces al día, por ejemplo, por administración oral (por ejemplo, por tableta).
También se describe en la presente una sal de levodopa para usar en un método para el tratamiento de una enfermedad o trastorno caracterizado por niveles reducidos de dopamina en el cerebro de un paciente (por ejemplo, la enfermedad de Parkinson) que comprende la coadministración sustancialmente continua de una cantidad terapéuticamente eficaz de la sal de levodopa descrita a un paciente que los necesita.
Ejemplos
Ejemplo 1 Preparación y caracterización de la sal de carbidopa-arginina
La sal de carbidopa (CD)-arginina se preparó de la siguiente manera:
Se pesó carbidopa [Teva Pharmaceuticals Ltd., Israel] en un recipiente adecuado con L-arginina [Merck] (en una relación molar de 1:1) y se añadió una solución de bisulfito de sodio [Sigma] al 0,2 % en agua para obtener una concentración final de carbidopa al 4,0 %. La mezcla se calentó a 65 ± 10 °C con agitación constante. Cuando los sólidos se disolvieron por completo, la solución se filtró mediante el uso de una membrana de nailon 0,45 pM. La solución filtrada se congeló inmediatamente en hielo seco y posteriormente se sometió a liofilización. Se obtuvieron cristales blanquecinos y posteriormente se sometieron a análisis por MS. Los resultados analíticos de MS mostraron claramente iones y fragmentos de carbidopa y L-arginina (Figura 1a). El pico 249 representa la carbidopa Na (226+ 23) con fragmentos: 227, 188 y 144 (Fig. 1b); El pico 176 representa la arginina 2H (174 2) con fragmentos: 157,130 y 116 (figura 1c).
Ejemplo 2 Preparación de la solución/formulación de carbidopa para la administración subcutánea
Se preparó una solución/formulación de carbidopa al 4 % de la siguiente manera:
Se pesó carbidopa [Assia Ltd., Israel] en un recipiente adecuado y luego se añadió agua para obtener el 73 % del peso total proyectado del lote. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió L-arginina [Sigma] a la mezcla para obtener una relación molar de 1:1 con carbidopa. La mezcla se calentó a 65 ± 10 °C con agitación constante. Cuando los sólidos se disolvieron completamente, se añadió N-metil 2-pirrolidona [Pharmasolve, ISP] para obtener la concentración final del 10 % (p/p). Se preparó una solución de bisulfito de sodio [Sigma] y se añadió para obtener una concentración final del 1 % (v/p). Se continuó agitando durante 30 minutos adicionales a 65 ± 3 °C. Posteriormente, se preparó una solución de PVP [polivinilpirrolidona, Sigma] y se añadió para obtener una concentración final del 1 % (v/p). Se continuó agitando durante 30 minutos a 65 ± 3 °C. Se detuvo el calentamiento y se dejó enfriar la preparación a temperatura ambiente. La solución se filtró mediante el uso de una membrana de PVDf 0,22 pM estéril.
Se prepararon soluciones/formulaciones de carbidopa-arginina, 2 y 3 %, diluyendo la solución/formulación de carbidopa-arginina al 4 % con la cantidad respectiva de agua bidestilada (DDW).
Ejemplo 3 - Preparación de la solución/formulación de carbidopa para la administración subcutánea
Se preparó una solución/formulación de carbidopa al 6 % de la siguiente manera:
Se pesaron carbidopa [Teva Pharmaceuticals Ltd, Israel] y L-arginina [Merck] (relación molar 1:1,1) en un recipiente adecuado y luego se añadió agua para obtener el 84 % del peso total proyectado del lote. Se añadió N-metil 2-pirrolidona [Pharmasolve, ISP] para obtener la concentración final del 5 % (p/p) de una solución de bisulfito de sodio [Sigma] y se añadió para obtener una concentración final de 0,1 % (v/p). La mezcla se calentó a 65 ± 10 °C con agitación constante. Cuando los sólidos se disolvieron completamente, se detuvo el calentamiento y se dejó enfriar la preparación a temperatura ambiente. La solución se filtró mediante el uso de una membrana de PVDF 0,22 pM estéril.
Ejemplo 4 - Preparación de la solución/formulación de carbidopa para la administración subcutánea
Se preparó una solución/formulación de carbidopa al 4 % de la siguiente manera:
Se pesaron carbidopa [Teva] y L-arginina [Merck] (relación molar 1:1,1) en un recipiente adecuado y se añadió agua para obtener el 89 % del peso total proyectado del lote. Se añadió N-metil 2-pirrolidona [Pharmasolve, ISP] para obtener la concentración final del 3,5 % (p/p). Se preparó una solución de bisulfito de sodio [Sigma] y se añadió para obtener una concentración final de 0,05 % (v/p). La mezcla se calentó a 65 ± 10 °C con agitación constante. Cuando los sólidos se disolvieron por completo, se detuvo el calentamiento y se dejó enfriar la preparación a temperatura ambiente. La solución se filtró mediante el uso de una membrana de PVDF de 0,22 |jM estéril.
Las soluciones/formulaciones de carbidopa-arginina, al 2 y al 3 %, se prepararon al diluir la solución/formulación de carbidopa-arginina al 4 % con la cantidad respectiva de agua bidestilada (DDW) que contenía N-MP al 3,5 %, con o sin bisulfito de sodio al 0,05 %.
Ejemplo 5 (Ejemplo de Referencia) - Preparación de la formulación de carbidopa para la administración transdérmica Se preparó una formulación de carbidopa al 8 % de la siguiente manera:
Se pesaron carbidopa [Teva] y L-arginina [Merck] (relación molar 1:1) en un recipiente adecuado y se añadió propilenglicol [Merck] para obtener el 75 % del peso total proyectado del lote. Se preparó una solución de bisulfito de sodio [Sigma] y se añadió para obtener una concentración final de 0,05 %. La mezcla se calentó a 65 ± 10 °C con agitación constante. Cuando los sólidos se disolvieron por completo, se detuvo el calentamiento y se dejó enfriar la preparación a temperatura ambiente. Se añadió PEG-400 [Merck], el 10 % del peso total del lote proyectado. El pH se ajustó a 7,5 con ácido láctico al 85 % [Fluka].
Ejemplo 6 - Preparación y estabilidad de las soluciones/formulaciones de carbidopa-arginina, carbidopa-lisina y carbidopa-histidina
Las soluciones/formulaciones de carbidopa se prepararon de la siguiente manera:
Se pesó carbidopa [Teva] en un recipiente adecuado con L-arginina [Merck] o L-lisina [Sigma] o L-histidina [Sigma] (en una relación molar de 1:1, 1:1,1 o 1:2) y se añadió agua. Se añadió N-metil 2-pirrolidona [Pharmasolve, ISP] para obtener la concentración final del 5 % (p/p). Se preparó una solución de bisulfito de sodio [Sigma] y se añadió para obtener una concentración final de 0,05 % (v/p). La mezcla se calentó a 68 ± 3 °C con agitación constante. Cuando los sólidos se disolvieron por completo, se detuvo el calentamiento y se dejó enfriar la preparación a temperatura ambiente. Las formulaciones estables (2 % CD: lisina y 2 % CD: arginina relación molar 1:1,1) se sometieron adicionalmente a análisis de HPLC en t=0 y t=7 días a 25 °C.
Los resultados muestran la diferencia significativa entre los tres aminoácidos básicos [L-arginina (PI-10,76), L-lisina (PI-9,74) y L-histidina (PI-7,59)] con respecto a su efecto sobre la solubilidad y estabilidad de la carbidopa en solución acuosa: la Tabla 1 indica la solubilidad y estabilidad de la carbidopa en estas soluciones acuosas con aminoácidos básicos (arginina, lisina o histidina) según se determina visualmente (Tabla 1A) o por HPLC UV (Tabla 1B). Con arginina se preparó una solución estable de carbidopa al 6 %, mientras que con lisina se pudo formular una solución con solo menos del 4 % (Tabla 1A). Además, una solución de carbidopa al 2 % con lisina fue menos estable que con arginina después de 7 días a 25 °C (Tabla 1B). Además, no pudo prepararse una solución estable con histidina a concentraciones >1 % (Tabla 1A).
Figure imgf000011_0001
Tabla 1B
Figure imgf000012_0001
Ejemplo 7 (Ejemplo de Referencia) - Preparación de la sal de levodopa-arginina
La sal de levodopa (LD)-arginina se preparó de la siguiente manera:
Se pesó levodopa [Teva] en un recipiente adecuado con L-arginina [Merck] (en una relación molar de 1:1,8) y se añadió una solución de bisulfito de sodio [Sigma] al 0,2 % en agua para obtener una concentración final de 4,4 % L-Dopa. La mezcla se calentó a 65 ± 10 °C con agitación constante. Cuando los sólidos se disolvieron por completo, la solución se filtró mediante el uso de una membrana de nailon 0,45 pM. La solución filtrada se congeló inmediatamente en hielo seco y posteriormente se sometió a liofilización. La solución filtrada se congeló inmediatamente en hielo seco y posteriormente se sometió a liofilización. Se obtuvieron cristales blanquecinos y posteriormente se sometieron a análisis por MS. Los resultados analíticos de MS (mostrados en la figura 2) mostraron claramente iones LD y Arginina. LD: 197 con fragmentos 178,97, 151,96, 136,98 (Figuras 2a y 2b); Arginina: 175 con fragmentos 130, 116 (Figs.2a y 2c)
Ejemplo 8 - Preparación de las soluciones/formulaciones de carbidopa y carbidopa/entacapona para la administración subcutánea, y su evaluación de seguridad local en cerdos
Las soluciones/formulaciones de carbidopa al 10 % (Ejemplo de referencia) y de carbidopa/entacapona al 4/6 % se prepararon de la siguiente manera:
Se pesó carbidopa [Assia Ltd.] en un recipiente adecuado y luego se añadió agua para obtener el 73 % del peso total proyectado del lote. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió L-Arginina [Sigma] a la mezcla para obtener una relación molar 1:1 con Carbidopa. La mezcla se calentó a 65 ± 10 °C con agitación constante. Cuando los sólidos se disolvieron completamente, se añadió N-metil 2-pirrolidona [Pharmasolve, ISP] para obtener la concentración final del 10 % (p/p). Se preparó una solución de bisulfito de sodio [Sigma] y se añadió para obtener una concentración final del 1 % (v/p). Se continuó agitando durante 30 minutos adicionales a 65 ± 3 °C. Posteriormente, se preparó una solución de PVP [polivinilpirrolidona, Sigma] y se añadió para obtener una concentración final del 1 % (v/p). Se continuó agitando durante 30 minutos a 65 ± 3 °C. Se detuvo el calentamiento y se dejó enfriar la preparación a temperatura ambiente. La solución se filtró mediante el uso de una membrana de PVDF 0,22 pM estéril. La solución filtrada se congeló inmediatamente en hielo seco y posteriormente se sometió a liofilización. Los cristales liofilizados se reconstituyeron con agua bidestilada para obtener las soluciones de carbidopa al 4 y al 10 %. Se añadió entacapona [extraída de Comtan®, Novartis] a la solución de carbidopa al 4 % para obtener una concentración final del 6 % (p/v). Ambas formulaciones (10 % Cd y 4/6 % CD/E) se administraron de forma continua sc a los cerdos durante un período de 21 h para evaluar las posibles reacciones locales. Las evaluaciones macroscópicas y microscópicas indicaron que la administración subcutánea continua durante 21 horas de estas soluciones/formulaciones de carbidopa era segura. (Tabla 2).
La tabla 2 indica los resultados de una evaluación histológica de biopsias de piel obtenidas de cerdos blancos grandes Landrace X hembras después de la administración subcutánea continua de CD al 10 % (carbidopa) o de CD/entacapona al 4/6 % durante un período de 21 h, a una tasa de 25 o 82 pl/h.
Figure imgf000013_0001
Ejemplo 9 - El efecto de la administración subcutánea continua de carbidopa sobre el perfil farmacocinético de levodopa y carbidopa en cerdos
En este experimento, el propósito fue determinar el efecto de la administración subcutánea continua de carbidopa, con la coadministración de L-dopa/carbidopa oral, sobre la farmacocinética de levodopa en cerdos.
A los cerdos que pesaban entre 30 y 35 kg se les administró por vía oral Stalevo® (Novartis, 100/25/200 mg, LD/CD/E), Dopicar® [Teva] Lodosyn® (Merck & Co) (125/25 mg, LD/CD) o Sinemet CR® (MSD, 100/25 mg, LD/CD) tres o dos veces al día (q8 o 12h, respectivamente) con o sin carbidopa (60 mg/cerdo/d) durante un período total de 68 h. Se recolectaron muestras de sangre en momentos predeterminados y los niveles plasmáticos de L- dopa y carbidopa se analizaron por LC-MS.
Los resultados mostraron que la coadministración de carbidopa subcutánea continua con cualquier preparación oral de LD aumenta significativamente (más de X2) la vida media (t%) y el AUC de la levodopa. Por el contrario, el aumento de la dosis o la frecuencia oral de carbidopa no mejoró considerablemente el perfil farmacocinético de la levodopa, como se muestra en la Tabla 3. Además, los niveles constantes, en estado estacionario, de CD se mantuvieron en 164 ± 34 ng/ml durante las 68 horas de administración SC continua de carbidopa (60 mg/cerdo/día). Esto estaba en oposición al patrón fluctuante y niveles valle muy bajos de CD obtenidos después de la administración del tratamiento estándar (Figs. 3A-3C). No se observaron signos de toxicidad local o sistémica relacionada con el tratamiento durante todo el período de estudio de 68 horas.
Los parámetros farmacocinéticos de levodopa determinados en el plasma de cerdos blancos grandes Landrace X hembra (30-35 kg) tras la administración oral de (A) Stalevo (100/25/200 mg, LD/CD/E), (B) Dopicar Lodosyn (125/25 mg LD/CD), (C) Sinemet CR (100/25 mg, lD/CD) q8 y 12h (q8h = cada 8 horas), con o sin la administración subcutánea continua (SC) de la solución de carbidopa al 3 % (CD), cuyos resultados se muestran en la Tabla 3:
Tabla 3A.
Figure imgf000014_0001
_________________
Tabla 3B.
Figure imgf000014_0002
__________________
Tabla 3C.
Figure imgf000015_0001
Ejemplo 10 - El efecto de la administración subcutánea continua de carbidopa sobre la distribución cerebral de levodopa y dopamina en ratones
En este experimento, el propósito fue determinar el efecto de la administración subcutánea continua de carbidopa (15 mg/kg/d) sobre los niveles de levodopa y dopamina en el cerebro después de la administración oral de levodopa/carbidopa (32/8 mg/kg TID) en ratones.
A los ratones se les implantó por vía subcutánea bombas Alzet que contenían solución salina (control negativo), vehículo o solución de carbidopa. Un día después de la implantación, se administró la LD/CD por vía oral cada 8 h. El nivel de levodopa y la dopamina en el cerebro se determinó después de la 4‘‘ dosis oral de LD/CD. Los resultados mostraron que los niveles de dopamina siete horas después de la administración de LD oral eran significativamente más altos en los cerebros de ratones a los que se les administró continuamente carbidopa por vía subcutánea (Fig. 4A), simultáneamente con niveles más altos de LD en plasma (Fig. 4B).
Ejemplo 11 - Efecto de la dosis de la administración subcutánea continua de carbidopa sobre la toxicidad local y el perfil farmacocinético de levodopa y carbidopa en cerdos
En este experimento, el propósito fue determinar el efecto de la dosis de carbidopa administrada continuamente por vía subcutánea a cerdos sobre la tolerancia local y la farmacocinética de la L-dopa.
A los cerdos que pesaban entre 30 y 35 kg se les administró por vía oral Sinemet® (Merck & Co., 100/25 mg, LD/CD), tres veces al día (cada 8 h) o Dopicar® (Teva) Lodosyn® (Merck & Co., (125/25 mg LD/CD), dos veces al día (q12h), con vehículo subcutáneo continuo, carbidopa al 2 % o 4 % (0, 40 u 80 mg/cerdo/d, respectivamente) durante un período total de 24 h. Se recolectaron muestras de sangre en momentos predeterminados y los niveles plasmáticos de L- dopa y carbidopa se analizaron por LC-MS. Se recogieron biopsias de piel de los sitios de infusión inmediatamente, 1 y 2 semanas después de la administración y se evaluó la tolerancia local mediante el análisis histológico de portaobjetos teñidos con H&E. No se observaron anomalías histológicas relacionadas con el tratamiento en los sitios de infusión.
No se observó un efecto de dosis significativo sobre los niveles plasmáticos de L-dopa cuando se coadministraron soluciones de carbidopa al 2 o 4 % con Sinemet® (Figs. 5A-5B) o Dopicar® Lodosyn® (Figs. 6A-6B). Por tanto, en las condiciones experimentales empleadas, se sugirió que la administración subcutánea continua de carbidopa al 2 %, o menos, puede ser suficiente para mantener una inhibición óptima de la DDC (dopa descarboxilasa) en cerdos. Ejemplo 12 - Efecto de la administración subcutánea continua de carbidopa, con y sin la administración subcutánea continua de entacapona, sobre la farmacocinética de levodopa en cerdos
En este experimento, el propósito fue determinar los niveles plasmáticos de L-dopa, después de la administración subcutánea continua de carbidopa, con o sin entacapona, concomitantemente con la administración oral de L-dopa/carbidopa en cerdos. Los niveles plasmáticos de L-dopa se midieron mediante HPLC-ECD. Los resultados en la figura 8 mostraron que entacapona redujo efectivamente los niveles de 3-OMD (3-orto-metildopa) (8B) pero no extendió más la farmacocinética de la levodopa (8A), lo que sugiere que la entacapona y/o la inhibición de la COMT interfiere con vías metabólicas LD dependientes de carbidopa/DDC u otras.
Ejemplo 13 (Ejemplo de Referencia): efecto de la administración subcutánea continua de benserazida sobre la farmacocinética de levodopa en cerdos
En este experimento, el propósito era determinar los niveles plasmáticos de L-dopa, tras la coadministración de L-dopa/Carbidopa oral con la administración subcutánea continua de otro inhibidor de la DDC, la benserazida. Los niveles plasmáticos de L-dopa se midieron mediante HPLC-ECD.
Los resultados mostraron que la benserazida extendió el perfil farmacocinético de LD, lo que sugiere que la inhibición continua de la dopa-descarboxilasa (DDC), por cualquier inhibidor de DDC, aumenta la vida media de eliminación de LD, como se muestra en la figura 7.
Ejemplo 14 (Ejemplo de Referencia) - La administración transdérmica de éster propílico de carbidopa (CDPE) a través de la piel de cerdo de espesor completo Ex-Vivo mediante el uso del sistema de administración de celdas Franz.
En este experimento, el propósito era determinar la liberación transdérmica de éster propílico de carbidopa a través de una piel porcina de espesor total, ex vivo, mediante el uso del sistema de liberación celular de Franz. Se prepararon formulaciones de gel que contenían CDPE. Se recogieron muestras de la celda receptora en el tiempo 0, 16, 19 y 22 horas después de la aplicación de la formulación sobre la piel. La cantidad de compuestos de CD en el fluido de la celda receptora se determinó mediante un espectrofotómetro a 280 nM. Los resultados mostrados en la figura 9 demuestran que el CDPE penetra en la piel de una manera dependiente de la dosis del potenciador.
Ejemplo 15 (Ejemplo de Referencia) - El efecto de la administración oral de sales de levodopa arginina y carbidopa arginina sobre el perfil farmacocinético de levodopa y carbidopa
En este experimento, el propósito fue determinar la farmacocinética de LD y CD administrados por vía oral como sales de arginina, con recubrimiento entérico o sin recubrimiento. A los cerdos se les administraron por vía oral 255/45 mg de sal LD-arginina (LD)/CD-sal de arginina (CD) a cerdos de 30-35 kg en cápsulas recubiertas de gelatina o no recubiertas (correspondientes a 100/25 LD/CD). Los niveles plasmáticos de LD y CD se midieron mediante HPLC-ECD.
Los resultados de las figuras 10A-10B mostró que las LD y las CD se absorbieron más rápida y eficientemente en comparación con LD/CD (Sinemet®), y que la administración oral de LD/CD con recubrimiento entérico extendió la PK de LD (10A) y CD (10B) en plasma.
Ejemplo 16 (Ejemplo de Referencia) - El efecto inhibidor de los ésteres de carbidopa sobre la actividad de las dopadescarboxilasas (DdC) in vitro
En este experimento, el propósito fue determinar el efecto inhibidor de los ésteres de carbidopa (CDE) sobre la actividad de las dopa-descarboxilasas. Las enzimas DDC se obtuvieron a partir de homogeneizado de hígado porcino y su actividad se midió al comparar las concentraciones de LD con y sin carbidopa propil éster (CDPE). La preparación del homogeneizado de hígado se basó en el método descrito por Umezawa y otros; (J. Antib. 1975, 28(12):947-52).
Todas las muestras se separaron en columnas de cromatografía líquida de alta presión y la identidad y concentración de L-Dopa y dopamina se determinaron mediante análisis HP UV-HPLC a 280 nM.
Los resultados mostrados en las figuras 11 y 12A-12B demuestran que el CDPE inhibe la descarboxilación de L-dopa a dopamina, de manera similar a la carbidopa y la benserazida.

Claims (7)

REIVINDICACIONES
1. Una composición líquida farmacéuticamente aceptable que comprende del 0,25 % al 20 % en peso de arginina, del 0,5 % al 6 % en peso de carbidopa, del 0 % al 30 % en peso de N-metilpirrolidona (NMP), del 0 % al 5 % en peso de polivinilpirrolidona (PVP) y del 0 % al 5 % en peso de uno o más antioxidantes solubles en agua, en donde dicha composición tiene un pH de 6,5 a 9,5 a 25 °C.
2. La composición líquida farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, en donde el pH a 25 °C es de 8 a 9,5.
3. La composición líquida farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1 o 2, en donde
dichos uno o más antioxidantes solubles en agua se seleccionan de N-acetilcisteína, bisulfito de sodio, glutatión o ácido ascórbico.
4. La composición líquida farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que además comprende agua.
5. La composición líquida farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende además entacapona o tolcapona.
6. La composición líquida farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende además agua y entacapona o tolcapona.
7. La composición líquida farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la composición líquida es una solución líquida.
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