RU2559083C2 - Композиции для непрерывного введения ингибиторами допа-декарбоксилазы - Google Patents
Композиции для непрерывного введения ингибиторами допа-декарбоксилазы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2559083C2 RU2559083C2 RU2011149976/15A RU2011149976A RU2559083C2 RU 2559083 C2 RU2559083 C2 RU 2559083C2 RU 2011149976/15 A RU2011149976/15 A RU 2011149976/15A RU 2011149976 A RU2011149976 A RU 2011149976A RU 2559083 C2 RU2559083 C2 RU 2559083C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- levodopa
- carbidopa
- composition
- arginine
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 183
- 239000000534 dopa decarboxylase inhibitor Substances 0.000 title description 8
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 claims abstract description 217
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 claims abstract description 215
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 202
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 claims abstract description 173
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 55
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims abstract description 54
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 49
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims abstract description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 28
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000008039 Secondary Parkinson Disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 claims abstract 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 38
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N entacapone Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\C#N)=C\C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N 0.000 claims description 23
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 claims description 22
- 229960003337 entacapone Drugs 0.000 claims description 22
- BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N benserazide Chemical compound OCC(N)C(=O)NNCC1=CC=C(O)C(O)=C1O BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229960000911 benserazide Drugs 0.000 claims description 18
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 11
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 11
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 11
- MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N tolcapone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960004603 tolcapone Drugs 0.000 claims description 9
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 8
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 5
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 claims description 4
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 claims description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 claims description 2
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 claims 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 abstract 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 abstract 1
- QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N carbidopa Chemical compound O.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N 0.000 description 219
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 59
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 46
- -1 propionic acid monohydrate Chemical class 0.000 description 26
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 24
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 23
- IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydrazinyl-2-methylpropanoic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N 0.000 description 20
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 20
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 17
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 17
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 102100038238 Aromatic-L-amino-acid decarboxylase Human genes 0.000 description 14
- 108010035075 Tyrosine decarboxylase Proteins 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 11
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 11
- 102000006378 Catechol O-methyltransferase Human genes 0.000 description 10
- 108020002739 Catechol O-methyltransferase Proteins 0.000 description 10
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 10
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 10
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 10
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 10
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 10
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 10
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 7
- 241000255969 Pieris brassicae Species 0.000 description 7
- 239000003954 decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 229940001089 sinemet Drugs 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 229940081615 DOPA decarboxylase inhibitor Drugs 0.000 description 6
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 6
- 229940089964 lodosyn Drugs 0.000 description 6
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 5
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 5
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 5
- 229940103422 stalevo Drugs 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 5
- 229940123736 Decarboxylase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 4
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 3
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000003543 catechol methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005264 electron capture Effects 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N moclobemide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NCCN1CCOCC1 YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004644 moclobemide Drugs 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229960000245 rasagiline Drugs 0.000 description 3
- RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N rasagiline Chemical compound C1=CC=C2[C@H](NCC#C)CCC2=C1 RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- NEMGRZFTLSKBAP-LBPRGKRZSA-N safinamide Chemical compound C1=CC(CN[C@@H](C)C(N)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC(F)=C1 NEMGRZFTLSKBAP-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 229950002652 safinamide Drugs 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 102000003823 Aromatic-L-amino-acid decarboxylases Human genes 0.000 description 2
- 108090000121 Aromatic-L-amino-acid decarboxylases Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 102000004031 Carboxy-Lyases Human genes 0.000 description 2
- 108090000489 Carboxy-Lyases Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 2
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000007390 skin biopsy Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000001408 Carbon monoxide poisoning Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000001736 capillary Anatomy 0.000 description 1
- 229940052036 carbidopa / levodopa Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229940087613 comtan Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVYOMTNVXXPNCD-LBPRGKRZSA-N ethyl (2S)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydrazinyl-2-methylpropanoate Chemical group CCOC(=O)[C@](C)(Cc1ccc(O)c(O)c1)NN IVYOMTNVXXPNCD-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000003969 glutathione Nutrition 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 150000002411 histidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229940040511 liver extract Drugs 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000007658 neurological function Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N thioacetazone Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(\C=N\NC(N)=S)C=C1 SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
- A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
- C07C243/10—Hydrazines
- C07C243/12—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C243/16—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
- C07C243/18—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/15—Oximes (>C=N—O—); Hydrazines (>N—N<); Hydrazones (>N—N=) ; Imines (C—N=C)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
В настоящем изобретении предложена группа изобретений: жидкая фармацевтическая композиция для лечения синдрома беспокойных ног, болезни Паркинсона, вторичного паркинсонизма, паркинсоноподобного синдрома, болезни Хантингтона, прогрессирующего супрануклеарного паралича, множественной системной атрофии или бокового амиотрофического склероза, содержащая аргинин, карбидопу и терапевтически эффективное количество леводопы, составляющей 3 мас.% или более, и композиция имеет рН 8,5-10, а также набор того же назначения и способ лечения перечисленных неврологических заболеваний. Технический результат состоит в стабильности карбидопы и леводопы в предложенной композиции при 25°С в течение 2 дней и более даже при содержании леводопы более 8,5 мас.%. 3 н. и 13 з.п. ф-лы, 12 ил., 6 табл., 18 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к соединениям и составам, подходящим для применения в способах лечения заболеваний и расстройств, при которых уменьшается уровень дофамина в головном мозге, например, болезни Паркинсона. В частности, изобретение относится к аргининовым солям карбидопы и леводопы, и содержащим их композициям.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Болезнь Паркинсона представляет собой дегенеративное состояние, характеризующееся снижением концентрации нейромедиатора дофамина в головном мозге. Леводопа (L-допа или L-3,4-дигидроксифенилаланин) представляет собой метаболический предшественник дофамина, который, в отличие от дофамина, способен проходить через гематоэнцефалический барьер и наиболее часто используется для восстановления концентрации дофамина в головном мозге. В течение последних 40 лет леводопа остается наиболее эффективным терапевтическим средством для лечения болезни Паркинсона.
Однако для леводопы характерен короткий период полувыведения из плазмы крови, что даже в лучших условиях современной терапии приводит лишь к пульсирующей стимуляции дофаминэргических нейронов. Поэтому длительная терапия осложнена двигательными отклонениями и дискинезией, являющихся источником существенных ограничений для некоторых пациентов. Терапевтическая стратегия, которая позволит в конечном итоге доставлять леводопу/дофамин в головной мозг более непрерывным и физиологичным образом, могла бы обеспечить преимущества по отношению к стандартной леводопе, уменьшая двигательные осложнения, и является крайне необходимой для пациентов, страдающих болезнью Паркинсона и другими неврологическими или двигательными расстройствами (Olanow CW; Mov. Dis. 2008, 23 (Suppl. 3): S613-S622). В настоящее время разработаны пероральные формы леводопы с замедленным высвобождением, но было показано, что в лучшем случае такие препараты не более эффективны, чем стандартные таблетки. Попытки непрерывного введения леводопы интрадуоденально или с помощью инфузии было осуществлены с помощью амбулаторных насосов и пластырей. Такие способы лечения, особенно интрадуоденальное, считается чрезвычайно агрессивным и неудобным. Кроме того, такие способы лечения также могут вызвать дофаминэргические побочные эффекты; при этом непрерывный прием леводопы или допа-агонистов связан с периодами отсутствия действия вещества, являющимися самоограничивающимися, несмотря на непрерывную доставку препарата (Nutt JG; Mov. Dis. 2008, 23 (Suppl. 3): S580-4).
Процесс метаболического превращения леводопы в дофамин катализируется ферментом декарбоксилазой ароматических L-аминокислот, убиквитарным ферментом, в наибольших концентрациях присутствующим в слизистой оболочки кишечника, печени, головном мозге и капиллярах головного мозга. Из-за возможного экстрацеребрального метаболизма леводопы, необходимо вводить большие дозы леводопы, чтобы получить высокую концентрацию экстрацеребрального дофамина, которая в свою очередь может вызвать тошноту у некоторых пациентов. Поэтому прием леводопы обычно проводят совместно с перорально введенным ингибитором допа-декарбоксилазы, таким как карбидопой или бенсеразидом, который уменьшает на 60-80% дозу леводопы, необходимой для клинического ответа и, таким образом, предотвращает некоторые из ее побочных эффектов путем ингибирования конверсии леводопы в дофамин вне головного мозга. Остается в точности неизвестно, каким образом происходит уменьшение дозы леводопы. Хорошо известны различные составы, содержащие леводопу отдельно или совместно с ингибиторами ферментов, связанных с метаболическим разрушением леводопы, например, ингибиторами декарбоксилазы, такими как карбидопа и бенсеразид, ингибиторами катехол-O-метилтрансферазы, такими как энтакапон и толкапон, и ингибиторами моноаминоксидазы (МАО)-А или МАО-В, такими как моклобемид, разагилин или селегилин, или сафинамид. На сегодняшний день доступные пероральные препараты включают таблетки SINEMET® и SINEMET®CR с замедленным высвобождением, содержащие карбидопу или леводопу; таблетки STALEVO®, содержащие карбидопу, энтакапон и леводопу; и таблетки MADOPAR®, содержащие леводопу и бенсеразид. До сих пор существует актуальная и острая потребность в способах и композициях, которые могут обеспечить продолжительную стимуляцию L-допы для более эффективного лечения нарушений движений, например болезни Паркинсона.
Карбидопа [моногидрат (-)-L-α-гидразино-α-метил-β-(3,4-дигидроксибензол) пропионовой кислоты], белое кристаллическое вещество, малорастворимое в воде, представляет собой ингибитор допа-декарбоксилазы, наиболее часто вводимый совместно с леводопой. Только 40-70% дозы перорально введенной карбидопы поглощается в организме человека, обезьяны и собаки. Несмотря на то, что в течение более 30 лет карбидопу вводили перорально совместно с леводопой, стабильный жидкий состав, содержащий, например, эффективную концентрацию в объеме подходящем для подкожной или трансдермальной доставки, так и не был получен. Существует острая, давно существующая потребность в таких составах карбидопы, которые можно было бы более легко водить пациентам, особенно в сравнении с существующими в настоящее время инвазивными способами, такими как дуоденальное введение.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно настоящему изобретению было обнаружено, что аргининовые соли карбидопы могут образовывать стабильные жидкие составы, подходящие, например, для непрерывного подкожного, трансдермального, интрадермального, внутривенного и/или интрадуоденального введения при физиологически приемлемом значении рН. Таким образом, данные предложенные композиции позволяют по существу непрерывно вводить карбидопу пациенту.
Далее было обнаружено, что по существу непрерывное введение ингибитора допа-декарбоксилазы, такого как карбидопа, совместно с дискретно (например, перорально) вводимой леводопой, может стимулировать L-допу по существу непрерывно и, таким образом, например, увеличивать эффективность режима перорального дозирования леводопы и/или снижать дневную дозу леводопы при эффективном лечении двигательных и/или неврологических расстройств, таких как болезнь Паркинсона.
Настоящее изобретение, согласно одному аспекту, относится к аргининовым солям активного агента, выбранного из карбидопы и леводопы, подходящих для, например, непрерывного подкожного, трансдермального, интрадермального, внутривенного, перорального и интрадуоденального введения.
Также настоящее изобретение включает фармацевтически приемлемую жидкость (например, жидкость при комнатной температуре) или составы или композиции в виде геля, которые включают аргининовую соль карбидопы, например, включают карбидопу и аргинин, которые могут подходить для по существу непрерывного введения пациенту, например, с применением или без применения трансдермального пластыря и подкожного насоса (например, аналогичного инсулиновому насосу). Такие предполагаемые настоящим изобретением жидкие композиции могут содержать по меньшей мере 1%, по меньшей мере 4%, по меньшей мере 6% масс.карбидопы или более (например, от примерно 2% до примерно 6% масс.карбидопы) и такими образом, могут усиливать введение меньших количеств фармакологически приемлемого состава с достижением эффективности, сравнимой с эффективностью состава карбидопы, который только способен содержать менее чем 1% масс.карбидопы). Согласно другому варианту реализации настоящее изобретение включает жидкую или гелеобразную композицию, для которой характерно молярное отношение карбидопа: основная аминокислота, например, карбидопа: аргинин от примерно 1,0:0,5 до примерно 1,0: до примерно 2,5, например, 1:1,0-1,2. Жидкая композиция, содержащая карбидопу и аргинин, предложенная в настоящем изобретении, может иметь физиологически приемлемый рН, например рН от примерно 6,5 до 9,5, например, от примерно 7 до примерно 9 или от примерно 8 до примерно 9, при 25°C.
В другом варианте реализации, данное изобретение включает фармацевтически приемлемую жидкую или гелеобразную композицию, в которой молярное отношение леводопа: аргинин составляет примерно от 1,0:0,5 до примерно 1:2, например, примерно 1:1,8. Например, в настоящем изобретении предложена жидкая композиция, которая может содержать по меньшей мере примерно 4% или по меньшей мере 5%, по меньшей мере примерно 6% (например, от примерно 3% до примерно 7%) и более леводопы по массе. Жидкая композиция, содержащая леводопу и основную аминокислоту, включенная в настоящее изобретение, может иметь рН при 25°C от примерно 8 до 10, например, от примерно 8,5 до примерно 9,5.
Примеры жидких композиций, включенных в предлагаемое изобретение, могут представлять собой жидкие растворы, например, могут представлять собой по существу гомогенные смеси, содержащие карбидопу и аргинин, и могут содержать воду или, в альтернативном варианте, могут быть по существу безводными. В других вариантах реализации, предлагаемые композиции могут также содержать один или более фармацевтически приемлемых наполнителей, таких как N-метилпирролидон (НМП), поливинилпирролидон (ПВП), пропиленгликоль, антиоксиданты или их комбинации.
В некоторых вариантах реализации, фармацевтически приемлемая жидкая композиция согласно настоящему изобретению может содержать дополнительные активные агенты, такие как энтакапон или толкапон.
В данном изобретении также предложен набор, содержащий а) первую композицию, подходящую для непрерывного введения, содержащую жидкий или гелеобразный состав согласно изобретению, содержащий аргининовую соль карбидопы; b) вторую композиция, подходящую для перорального введения, содержащую леводопу или ее фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир, и с) возможно, инструкции по введению первого состава совместно со вторым составом.
Первая композиция в наборе, предназначенная для непрерывного введения аргининовой соли карбидопы, может быть приготовлена для трансдермального, интрадермального, подкожного, внутривенного и интрадуоденального введения, такого как введение с использованием инфузионного насоса.
Вторая композиция в наборе может содержать леводопу, фармацевтически приемлемую соль леводопы, предпочтительно аргининовую соль леводопы, предложенную в настоящем изобретении, или может представлять собой композицию, которая содержит леводопу и дополнительно содержит один или более ингибиторов декарбоксилазы, такой как карбидопа и/или бенсеразид, или один и более ингибиторов катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ), таких как энтакапон и/или толкапон, или один и более ингибиторов МАО-А или МОА-В, таких как селегилин и/или разагилин, или комбинации перечисленных ингибиторов.
Согласно настоящему изобретению также предложен способ лечения заболевания и расстройства, характеризующегося пониженным уровнем дофамина в головном мозге пациентов (например, болезни Паркинсона), включающий по существу непрерывное введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора декарбоксилазы, его соли, например, аргининовой соли карбидопы, или его сложного эфира, и введение терапевтически эффективного количества леводопы или ее фармацевтически приемлемой соли (аргининовая соль леводопы), или композиции, содержащей леводопу (например, введение композиции, например, таблетки, содержащей леводопу в качестве основного активного агента, или композиции, содержащей леводопу и один или более других активных агентов, таких как карбидопа, бенсеразид, энтакапон, толкапон, селегилин и/или разагилин).
В одном из вариантов реализации, предложен способ лечения или облегчения неврологического или двигательного расстройства у нуждающегося в этом пациента, включающий введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей соль карбидопы и основной аминокислоты (например, карбидопы и аргинина) и введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей леводопу. Например, композицию, содержащую карбидопу и аргинин, можно вводить по существу непрерывно и/или композицию, содержащую леводопу, можно вводить с дискретными интервалами (например, перорально один, два, три или более раз в день) во время по существу непрерывного введения композиции, содержащей аргининовую соль карбидопы.
В настоящем изобретении также предложен способ по существу непрерывного подавления активности декарбоксилаз и/или способ увеличения периода полувыведения леводопы у пациента, получающего леводопу, включающий введение (например, по существу непрерывное) пациенту жидкой или гелеобразной композиции, содержащей соль карбидопы, такую как соль аргинина и карбидопы. Например, предложенные способы могут обеспечить период полувыведения леводопы из плазмы пациента, который по меньшей мере в 1,5 или по меньшей мере в 2 раза больше при непрерывном введении карбидопы, по сравнению с периодом полувыведения леводопы в сыворотке крови пациентов после введения леводопы при дискретном пероральном введении карбидопы.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фиг.1А-1С приведены масс-спектры аргининовой соли карбидопы (CD).
На фиг.2А-2С приведены масс-спектры аргининовой соли леводопы (LD).
На фиг.3А-3С приведены средние уровни содержания карбидопы в плазме крови самок свиней ландрас × большая белая свинья (30-35 кг) с последующим пероральным введением (на фиг.3А) Stalevo (100/25/200 мг, LD/CD/E), (3В) Dopicar + Lodosyn (125/25 мг LD/CD), (3С) Sinemet CR (100/25 мг, LD/CD) каждые 8 и 12 часов, с (квадраты) или без (ромбы) непрерывного подкожного введения 3% раствора карбидопы.
На фиг.4А-4В приведены уровни содержания L-допы и дофамина в головном мозге (4А, левая и правая панели, соответственно), и уровень содержания карбидопы и L-допы в плазме крови (4В, левая и правая панели, соответственно), определенные в CD-1 мышах при пероральном введении леводопы/карбидопы с или без непрерывного подкожного введения карбидопы.
На фиг.5А-5В приведены средние уровни содержания L-допы (5А) и карбидопы (5В) в плазме крови самок свиней ландрас × большая белая свинья (30-35 кг) с последующим непрерывным подкожным введением 0,2 и 4% карбидопы одновременно с пероральным введением Sinemet® (100/25 мг) каждые 8 часов.
На фиг.6А-6В приведены средние уровни содержания L-допы, определенные в плазме крови двух самок свиней ландрас × большая белая свинья (30-35 кг) (6А, Свинья #3; 6В, Свинья #4), с последующим непрерывным подкожным введением 2 и 4% карбидопы одновременно с пероральным введением Dopicar® (125/12,5 мг LD/CD)+Lodosyn® (12,5 мг CD) каждые 12 часов.
На Фиг.7 представлены средние (±SD) концентрации LD (леводопы) (мг/мл) обнаруженной в плазме крови особей женского пола свиней породы ландрас × большая белая свинья (30-35 кг), с последующим пероральным введением Stalevo LD/CD/E 100/25/200) каждые 8 часов с или без непрерывного подкожного введения бенсеразида или карбидопы (60 мг /день).
На фиг.8А-8В приведены уровни (8А) L-допы и (8В) 3-O-митилдопы (3-ОМД) в плазме крови, как было обнаружено в плазме крови самок свиней ландрас × большая белая свинья (30-35 кг) с последующим непрерывным подкожным введением 2% карбидопы, с или без 2,5% энтакапона, и перорального введения L-допы/карбидопы (LD/CD).
На фиг.9 представлены результаты трансдермальной доставки пропилового эфира карбидопы (CDPE).
Фиг.10А-10Б приведены уровни содержания (10А) леводопы и (10В) карбидопы в плазме крови самок свиней ландрас × белая большая свинья (30-35 кг) с последующим пероральным введением покрытых. и непокрытых кишечнорастворимой оболочкой препаратов аргинина леводопы и карбидопы (обозначенные LDs и CDs, соответственно, 100/25 мг LD/CD) по сравнению с Sinemet (100/25 мг LD/CD).
На фиг.11 представлено ингибирование декарбоксилирования L-допы карбидопой и пропиловым эфиром карбидопы (CDPE).
На фиг.12А-12В представлено ингибирование декарбоксилирования L-допы (12А) и превращение L-допы в дофамин (12Б) карбидопой и пропиловым эфиром карбидопы в печеночном экстракте.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем изобретении предложена жидкая композиция с физиологически приемлемым pH, содержащая стабильную при комнатной температуре аргининовую соль карбидопы (например, аргинин и карбидопу), которая способна усиливать эффект непрерывной доставки эффективного количества карбидопы пациенту наименее инвазивным способом (например, предложенный жидкий состав содержит существенно высокую концентрацию карбидопы, при которой не требуется введение больших количеств жидкости). Такого рода составы могут усиливать эффект непрерывного ингибирования декарбоксилазы, продлевает период полувыведения леводопы. Например, результаты in vivo исследований, описанных ниже, в которых непрерывное введение L-допы осуществляли параллельно с пероральным введением карбидопы каждые 6-8 часов, демонстрировали пульсативный график уровней L-допы в плазме крови, что согласуется со схемой перорального приема дозы карбидопы, но сопутствующее и/или часто повторяемое, например, одновременное введение ингибитора допа-декарбоксилазы (например, карбидопы или соли карбидопы, или бенсеразида) совместно с или без ингибиторов катехол-O-метилтрансфераз (СОМТ) с дискретным или непрерывным введением леводопы, является более эффективным способом лечения таких заболеваний, как болезнь Паркинсона. Далее было показано, что фармакокинетический профиль, например, карбидопы, (с или без энтакапона) поддерживает такие новые терапии, включающие по существу непрерывное введение ингибиторов допа-декарбоксилазы (например, бенсеразида или карбидопы или их соли), совместно с ингибиторами СОМТ или без них, вместе с введением (непрерывно или дискретными интервалами), например, леводопы или соли леводопы.
В настоящем изобретении предложены составы карбидопы, которые неожиданно способствуют стабильному растворению высоких концентраций (например, более чем 1% по массе) карбидопы и/или леводопы при, например, физиологически, приемлемом pH, для, например, по существу непрерывного введения подкожным или трансдермальным способом. Такие составы также подходят для внутривенного, интрадермального, перорального и интрадуоденального введения. Например, в настоящем изобретении предложены составы и способы, подходящие для достижения по существу непрерывного ингибирования допа-декарбоксилазной активности при введении, с увеличением, таким образом, периода полувыведения вводимой леводопы и по существу уменьшением пульсативных уровней леводопы в плазме крови, чтобы избежать низких остаточных концентраций леводопы в плазме крови.
Стратегия лечения посредством непрерывного введения карбидопы согласно настоящему изобретению может стимулировать L-допу по существу непрерывно. Например, терапии и/или способы согласно настоящему изобретению могут расширить схему перорального дозирования леводопы от примерно 2 до примерно 3 раз в день, и/или уменьшить ежедневную дозу леводопы, и/или уменьшить или даже полностью устранить риск двигательных осложнений, связанных с приемом стандартных пероральных составов леводопы, у пациентов с болезнью Паркинсона.
В настоящем изобретении, согласно одному из вариантов реализации, предложен фармацевтически приемлемый состав, содержащий аргининовую соль карбидопы, который позволяет вводить карбидопу по существу непрерывно. Например, несмотря на то, что свободное основание карбидопы практически нерастворимо в спирте, хлороформе или эфире и мало растворимо в воде, в настоящем изобретении, например, предложен стабильный жидкий состав, который содержит карбидопу и может подходить по существу непрерывного введения пациенту. Более того, такие составы могут иметь физиологически приемлемый уровень pH.
Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к аргининовой соли карбидопы.
В настоящем изобретении также предложен, согласно одному из вариантов, жидкий состав, содержащий соль карбидопы согласно изобретению. Например, предложенная аргйниновая соль карбидопы может быть растворена в водном растворе, например, имеющем pH от примерно 6 до 9,5, предпочтительно от примерно 7 до примерно 9, более предпочтительно от примерно 8 до 9 при 25°С или при 30°С. В качестве альтернативы, карбидопа (как свободное основание) и аргинин, растворены совместно в жидкости (например, в водном растворе) с образованием предложенного жидкого состава. Предложенные жидкие составы могут содержать примерно 1,0% или более карбидопы или аргининовой соли карбидопы по массе, например, состав может содержать от примерно 1% до примерно 20% или более карбидопы по массе, например, от примерно 2% до примерно 10% карбидопы по массе. Например, жидкий состав может содержать карбидопу и аргинин в молярном соотношении от примерно 1: 0,5 до примерно 1:2,5, или примерно от 1:1 до примерно 1:1,2, например, примерно 1:1 или 1:1,1.
Предложенные жидкие составы (например, жидкая композиция, содержащая карбидопу и аргинин, или аргининовую соль карбидопы) могут быть стабильны в течение 24 часов, 48 часов, 7 дней или более при 25°С. Например, типовой жидкий состав может содержать карбидопу: аргинин в молярном отношении 1:1,1, с примерно от примерно 2% до примерно 15%, или от примерно 2% до примерно 10%, или от примерно 2% до примерно 6% карбидопы по массе. Такой жидкий состав, содержащий карбидопу : аргинин, может быть более стабильным в течение 7 дней, чем жидкая композиция, содержащая лизиновую или гистидиновую соль карбидопы.
В некоторых вариантах реализации, предложенные жидкие составы или композиции являются жидкими растворами, то есть по существу гомогенными жидкими смесями. Такие жидкие смеси могут содержать воду и/или другие вспомогательные вещества. В другом варианте реализации, такие жидкие композиции могут быть по существу безводными.
Например, как представлено ниже в Примере 6, стабильный жидкий раствор может быть получен из карбидопы и аргинина. Такой раствор стабилен при комнатной температуре, например, представляет собой по существу прозрачный раствор даже при таких высоких концентрациях карбидопы, как 2, 3, 4, 6, и/или 8% по массе. Такие растворы, например, содержащие до примерно 6% карбидопы по массе, стабильны (например, не образуют осадка) в течение по меньшей мере 48 часов. Более того, поскольку такие предложенные растворы даже при высоких концентрациях карбидопы имеют физиологически приемлемый pH, они могут быть доведены до подходящего уровня pH, при этом включая большое количество карбидопы в меньшем объеме, что позволит облегчить введение пациенту без, например, введения большого объема раствора.
Более того, растворы, содержащие карбидопу и аргинин (например, аргининовую соль карбидопы), неожиданно являются более стабильными даже по сравнению с растворами солей карбидопы с другими основными аминокислотами, такими как гистидин или лизин, как показано ниже, например, в Примере 6.
Предполагаемые жидкие составы, в некоторых вариантах реализации, дополнительно содержат леводопу или леводопу и аргинин, и/или, возможно, ингибитор катехол-O-метилтрансферазы (СОМТ), такой как энтакапон или толкапон; и/или ингибитор моноаминоксидазы (МАО)-А или МАО-В, такой как моклобемид, разагилин, селегилин или сафинамид.
Также в настоящем изобретении предложен жидкий состав, содержащий аргининовую соль леводопы, или жидкий состав, содержащий аргинин и леводопу. В одном из вариантов реализации, предложен жидкий состав, содержащий леводопу и аргинин в молярном отношении от примерно 1:1,5 до примерно 1:2,5, или от примерно 1: 1,8 до примерно 1,20. Такие составы или растворы, содержащие леводопу и аргинин, могут иметь pH от примерно 8 до примерно 10, например, от примерно 8,5 до примерно 9,5. Предложенный состав, содержащий леводопу и аргинин, может содержать примерно 2%, У/о, 4%, 5%, 6% или более леводопы по массе, т.е. может включать примерно 4% или более леводопы по массе.
В некоторых вариантах реализации, раскрытый жидкий состав стабилен, при комнатной температуре в течение периода 1 день, 2 дня, 3 дня, 1 неделю или 1 месяц или более. В более предпочтительных вариантах реализации данного изобретения, предложенный жидкий состав дополнительно содержит фармацевтически приемлемый наполнитель, такой как, например, N-метилпирролидон (NMP), поливинилпирролидон (PVP), пропиленгликоль, или комбинацию из одного или более из вышеперечисленных наполнителей, и может дополнительно содержать один или более антиоксидантов, таких как, но не ограничиваясь только ими, N-ацетилцистеин, бисульфит натрия, глутатион и аскорбиновая кислота. Например, в одном из вариантов реализации, в настоящем изобретении предложен стабильный жидкий состав, содержащий от примерно 0,5 до примерно 20% карбидопы (например, от примерно 2% до примерно 6%), от примерно 0,25 до примерно 20% аргинина, от примерно 0 до примерно 30% NMP, от примерно 0 до примерно 5% PVP, и/или от примерно 0 до примерно 5% одного или более растворимых в воде антиоксидантов, по массе.
Согласно настоящему изобретению также предложен стабильный лиофилизованный порошок, содержащий аргининовую соль карбидопы. В одном варианте реализации, такой стабильный лиофилизованный порошок может содержать примерно 20-99% соли карбидопы, примерно 0-60% NMP, примерно 0-15% PVP, и примерно 0-5% одного или более водорастворимых антиоксидантов. Добавлением воды или воды вместе с NMP, лиофилизованный порошок может быть переведен в жидкий раствор, и может содержать или не содержать антиоксидантов.
Жидкие составы согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены для непрерывного введения солей карбидопы или леводопы пациенту, нуждающемуся в этом. Например, пациенту могут по существу непрерывно (подкожно, трансдермально, интрадуоденально, интрадермально или внутривенно) вводить состав, содержащий предложенную аргининовую соль карбидопы, при этом леводопу, соли леводопы или композицию, содержащую леводопу, вводят перорально дискретными интервалами, например, 2, 3, 4, или 5 раз в день.
В настоящей заявке термин "композиция, содержащая леводопу" предполагает составы, содержащие леводопу, возможно совместно с одним или более ингибиторами декарбоксилазы, одним или более ингибиторами катехол-O-метилтрансферазы (СОМТ) и/или одним или более ингибиторами МАО-А или МАО-В. Например, композиция, содержащая леводопу, может включать дозированный состав, содержащий леводопу (или соль леводопы) и, возможно, одно или более других лекарственных средств, при этом дозированный состав может представлять собой состав с немедленным, контролируемым, двойственным или множественным высвобождением, подходящий для перорального введения.
Термин "ингибитор декарбоксилазы" относится к ингибиторам допа-декарбоксилазы (DDC), например, представляет собой лекарственное средство, которое ингибирует периферический метаболизм леводопы в дофамин при участии декарбоксилазы ароматических L-аминокислот, такой как карбидопа или бенсеразид.
Термины "фармацевтически приемлемый носитель" или "фармацевтически приемлемый наполнитель", используемые в данной заявке, относятся к любым и всем растворителям, дисперсионным средам, консервантам, антиоксидантам, агентам для покрытий, агентам, замедляющим изотонию и абсорбцию и т.п., подходящим для фармацевтического введения. Применение таких сред и агентов для фармацевтически активных веществ хорошо известно в данной области. Такие композиции могут также содержать активные соединения, обладающие вспомогательными, дополнительными и усиливающими терапевтический эффект функциями.
Термин "физиологически приемлемый уровень pH" принято использовать для обозначения pH, например, для композиции, которая облегчает введение композиции пациенту без значительных побочных эффектов, например, pH от примерно 4 до примерно 9.
Термин "ингибиторы СОМТ" относится к ингибиторам, способным замедлять процесс деградации леводопы до 3-метилдопы при участии катехол-O-метилтрансферазы и продлевать действие леводопы. К таким ингибиторам относятся, например, энтакапон или толкапон. Например, композиции, содержащие леводопу, предполагаемые в данной заявке, могут также содержать ингибитор декарбоксилазы (карбидопу или бенсеразид) и энтакапон, например, "тройная терапия".
Термины "ингибиторы МАО-А или МАО-В" относятся к ингибиторам, которые предотвращают процесс расщепления дофамина под действием моноаминоксидаз типа А или типа В, таким как моклобемид, разагилин, селегилин или сафинамид, более предпочтительным считается разагилин.
Предполагаемое изобретение представляет собой набор, содержащий: а) первый, состав, содержащий аргининовую соль карбидопы и/или карбидопу и аргинин, причем указанный первый состав подходит для непрерывного введения пациенту; b) второй состав, содержащий леводопу или аргининовую соль леводопы, причем указанный второй состав подходит для перорального введения; и с) инструкции по введению состава а) совместно с составом b). Состав а), содержащий соль карбидопы, может подходить для непрерывного введения любым подходящим способом, таким как трансдермальное, внутривенное, подкожное, интрадермальное, внутримышечное или интрадуоденальное введение.
Первый состав предложенного набора, содержащий соль карбидопы, может быть в виде жидкости или лиофилизованного порошка, который можно перевести в •форму жидкого состава или, например, может быть частью трансдермального пластыря, и может быть приготовлен для непрерывного введения любым подходящим способом, таким как, не ограничиваясь только ими, трансдермально, внутривенно, подкожно, интрадермально, внутримышечно или интрадуоденально. В одном из вариантов реализации, первый состав содержит предложенную аргининовую соль карбидопы и подходит для введения подкожно. Второй состав предполагаемого набора может содержать леводопу, сложный эфир леводопы, соль леводопы или композицию, содержащую леводопу, и может быть представлен в качестве любой приемлемой дозированной формы для перорального введения, такой как, не ограничиваясь только ими, пилюли, таблетки, диспергируемые таблетки, капсулы, жидкость и т.п. В другом варианте реализации второй состав может быть в форме с немедленным высвобождением, контролируемого или двойного высвобождения и может содержать леводопу и бенсеразид, или леводопу и карбидопу. Такой состав для перорального применения в виде пилюль, таблеток и т.п. может содержать карбидопу или бенсеразид в соотношении к леводопе примерно от 1:10 до 1:4, предпочтительно в соотношении примерно от 1:4 до 1:1. Также в настоящее изобретение включено, что вторые составы включают составы, например, в виде таблеток, которые содержат леводопу, карбидопу и энтакапон, или, например, таблетки, которые содержат аргинйновую соль леводопы и/или аргинйновую соль карбидопы.
В другом варианте реализации, набор содержит первый жидкий состав, содержащий карбидопу и аргинин, подходящий для (не ограничиваясь) трансдермального, внутривенного, подкожного, интрадермального, внутримышечного, интрадуоденального продолжительного непрерывного введения, и второй состав в форме состава для перорального введения с немедленным, контролируемым или двойным высвобождением, содержащий леводопу и карбидопу. Указанный состав для перорального введения в форме пилюль, таблеток, капсул и т.п. может содержать карбидопу и леводопу в соотношении от примерно 1:10 до примерно 1:4, предпочтительно от примерно 1:4 до примерно 1:1.
В другом аспекте, данное изобретение относится к составу, содержащему сложный эфир карбидопы, такой как, не ограничиваясь только ими, этиловый, пропиловый, изопропиловый или гексиловый сложный эфир карбидопы или ее соли. Примеры сложных эфиров леводопы, включенных в настоящее изобретение, представляют собой алкиловые эфиры, например, метиловый, этиловый, пропиловый или изопропиловый, или бензиловый сложный эфир.
Композиции настоящего изобретения подходят для лечения заболеваний и нарушений, характеризующихся сниженными и/или колеблющимися уровнями дофамина в головном мозге пациентов при одновременном введении нуждающемуся в этом пациенту по существу непрерывно совместно с терапевтически эффективным количеством леводопы или ее соли или композиции, содержащей леводопу. Как показано в Примерах, раздельное непрерывное введение карбидопы, совместно с введением леводопы, даже при дискретном (например, пероральном) введении леводопы пациенты обеспечивает значительно более высокие уровни леводопы в плазме.крови пациента при введении по сравнению со стандартным дискретным одновременным дозированием карбидопы и леводопы. Так, предложенные способы могут обеспечивать увеличение периода полувыведения леводопы из организма пациента по меньшей мере в 1,5 или по меньшей мере в 2 раза в случае непрерывного введения карбидопы по сравнению с периодом полувыведения леводопы в сыворотке пациента после введения леводопы без непрерывного введения карбидопы (например, дискретно и перорально).
Рассматриваемое введение, например, карбидопы и леводопы, предложенными способами обычно может быть осуществлено в определенный период времени (обычно недели, месяцы или годы, в зависимости от выбранной комбинации). Предполагаемая терапия направлена на прием нескольких терапевтических агентов одновременно, таким образом, что ингибитор допа-декарбоксилазы вводят по существу непрерывно, в то время как леводопу вводят дискретными интервалами, а также осуществляют введение включенных терапевтических агентов, или по меньшей мере двух терапевтических агентов по существу одновременно. Введение может быть осуществлено любым подходящим путем, включающим, но не ограничиваясь только ими, пероральные пути, внутривенные пути, внутримышечные пути, интрадермальные пути, подкожные пути, трансдермальные пути и путем прямого всасывания через слизистую оболочку.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, леводопу можно вводить тем же самым путем, что и состав карбидопы, или другими путями. Например, карбидопу можно вводить подкожно, например, по существу непрерывно, при этом леводопу можно вводить перорально, например, дискретными интервалами. В одном варианте реализации изобретения, предложенную жидкую композицию карбидопы (например, содержащую карбидопу и аргинин) вводят по существу непрерывно, при этом пероральную композицию леводопы (которая также может иметь в своем составе один или более активных агентов, таких как ингибитор допа-декарбоксилазы) вводят дискретными интервалами. В качестве альтернативного варианта, например, и леводопу, и карбидопу можно вводить подкожно или трансдермально.
Заболевание или расстройство, характеризующиеся сниженными уровнями дофамина в головном мозге, рассматриваемые в данной заявке, представляют собой неврологические заболевания или расстройства двигательных функций, такие как синдром беспокойных ног, болезнь Паркинсона, вторичный паркинсонизм, болезнь Гентингтона (Хантингтона), паркинсоноподобный синдром, синдром прогрессирующего супрануклеарного паралича (PSP), множественная системная атрофия (MSA), амиотрофический латеральный склероз (ALS), синдром Шая-Дрейджера и состояния, вызванные повреждением головного мозга, включая отравление угарным газом или марганцем. В одном из предпочтительных вариантов реализации, заболевание, подвергаемое лечению, представляет собой болезнь Паркинсона.
В предпочтительных вариантах реализации, предполагаемый ингибитор декарбоксилазы представляет собой аргининовую соль карбидопы. Предложенный состав карбидопы/леводопы можно вводить по существу непрерывно при использовании, например, жидкого состава, например, через насос для подкожной инфузии (инсулиновый насос) при 10-250 мкл/ч, предпочтительно примерно 15-85 мкл/ч, совместно с пероральным введением леводопы, аргининовой соли леводопы или композиции, содержащей леводопу.
Например, согласно данному изобретению, фармацевтически эффективное количество композиции, содержащей карбидопу и аргинин (аргининовую соль карбидопы из первой композиции набора согласно настоящему изобретению) может быть введено пациенту по существу непрерывно для лечения неврологического расстройства или расстройства двигательных функций, например, болезни Паркинсона, при этом второе соединение набора, содержащее леводопу или соль леводопы, например, аргинин леводопы, вводят пациенту способом, отличным от непрерывного.
В некоторых вариантах изобретения, композиция, содержащая карбидопу и аргинин, может, быть жидкостью при комнатной температуре. Такая композиция может быть введена по существу непрерывно в течение 12 часов, 1 дня, 1 недели или более. Указанная композиция, содержащая леводопу, может составлять целиком или являться частью состава для перорального применения с мгновенным, контролируемым или обоими указанными типами высвобождения, содержащего леводопу и, возможно, бенсеразид или карбидопу, и может быть введена 1, 2, 3, или 4 и более раз в день, например, путем перорального введения (например, в виде таблеток).
Согласно настоящему изобретению также предложен способ лечения заболеваний или расстройств, характеризующихся пониженным уровнем дофамина в головном мозге пациентов (например, болезни Паркинсона), включающий совместное введение нуждающемуся в этом пациенту по существу непрерывно терапевтически эффективного количества предложенной соли леводопы.
Настоящее изобретение, которое выше описано в целом, станет более понятным при рассмотрении со ссылкой на последующие примеры, которые включены лишь с целью иллюстрации некоторых аспектов и вариантов реализации согласно настоящему изобретению, и не предназначены для ограничения изобретения каким-либо образом.
ПРИМЕРЫ
Пример 1 - Методика приготовления композиции
Были исследованы различные способы приготовления фармацевтической композиции, содержащей карбидопу (CD), леводопу (LD) и аргинин (L-Arg), и был выбран конкретный способ, позволяющий получить композиции с наилучшей физической и химической стабильностью. Согласно данному способу, порошки всех компонентов (карбидопы, леводопы и аргинина) взвешивали вместе и добавляли воду с получением суспензии, после чего суспензию нагревали при перемешивании в течение 13 минут при 75°C до полного растворения. Полученную композицию выдерживали при комнатной температуре (КТ) в течение 10 минут для охлаждения, затем разделяли на 3 флакона и добавляли в каждый флакон, соответственно, воду, раствор бисульфита Na (Na-Bis) или раствор Na-Bis-Arg. Оценивали физическую и химическую стабильность, данные представлены в таблицах 1 и 2.
Для каждой композиции отбирали пробы для ВЭЖХ-анализа как в конце приготовления, так и по истечении 5 дней нахождения при комнатной температуре. Рассчитывали извлечение для каждой композиции (в процентах) по сравнению с указанными образцами, результаты представлены в таблице 2.
Пример 2 - Влияние аргинина на длительную стабильность композиций леводопы/карбидопы
Жидкие композиции, содержащие карбидопу, леводопу и аргинин, готовили, как описано выше, и проводили сравнительные исследования данных композиций, содержащих различные концентрации каждого из указанных трех компонентов. Результаты представлены в таблице 3, в которой показано, что композиции, содержащие различные концентрации карбидопы, леводопы и аргинина, полученные описанным выше способом, стабильны в течение по меньшей мере 1 месяца.
Пример 3 - Приготовление и характеристика аргининовой соли карбидопы
Аргининовую соль карбидопы (CD) приготовляли следующим образом:
Карбидопу [Teva Pharmaceuticals Ltd., Israel] и L-аргинин [Merck] (в молярном соотношении 1:1) взвешивали в подходящем контейнере, добавляли 0,2% раствор бисульфита натрия [Sigma] в воде с получением конечной концентрации карбидопы 4,0%. Приготовленную смесь нагревали до 65±10°C при постоянном перемешивании. Когда все компоненты растворились, раствор фильтровали с применением 0,45 мкм нейлоновой мембраны. Отфильтрованный раствор подвергли быстрой заморозке в сухом льду, а затем подвергли лиофилизации. В результате получили кристаллы грязно-белого цвета, которые затем подвергали анализу методом масс-спектрометрии (МС). Результаты масс-спектрометрии (МС) показали наличие ионов карбидопы и L-аргинина и фрагментов (Фиг.1а). Пик со значением 249 свидетельствует о присутствии ионов карбидопы +Na (226+23) с фрагментами: 227, 188 и 144 (Фиг.1b); Пик 176 соответствует аргинину +2Н (174+2) с фрагментами: 157, 130 и 116 (Фиг.1 с).
Пример 4 - Приготовление раствора/состава карбидопы для подкожного введения
4% раствор/состав карбидопы готовили следующим образом:
Карбидопу [Assia Ltd., Israel] взвешивали в подходящем контейнере и добавляли необходимое количество воды с получением 73% от общей предполагаемой навески. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. L-аргинин [Sigma] добавляли к смеси до достижения молярного соотношения с карбидопой 1:1. Смесь нагревали до 65±10°C при постоянном перемешивании. Когда все твердые компоненты полностью растворились, добавили N-метил-2-пирролидон [Pharmasolve, ISP] до конечной концентрации 10% (масс/масс). Готовили раствор бисульфита натрия [Sigma] и добавляли его к общей смеси до достижения конечной 1% концентрации (об./масс.). Перемешивание продолжали в течение еще 30 минут при 65±3°C. Затем готовили раствор PVP [Поливинилпирролидон, Sigma] и добавляли его до достижения конечной 1% концентрации (об./масс). Перемешивание продолжали в течение 30 минут при температуре 65±3°C. После этого нагревание прекращали и давали раствору остыть до комнатной температуры. Раствор отфильтровали с применением стерильной 0,22 мкм мембраны из поливинилиденфторида (PVDF).
2 и 3% растворы/составы карбидопа-аргинин готовили разбавлением 4% раствора/состава карбидопа-аргинин соответствующим количеством дважды дистиллированной воды (DDW).
Пример 5 - Приготовление раствора/состава карбидопы для подкожного введения
6% раствор/состав карбидопы готовили следующим образом:
Карбидопу [Teva Pharmaceuticals Ltd, Israel] и L-аргинин [Merck] (в молярном соотношении 1:1,1) взвешивали в подходящем контейнере и добавляли воду до достижения концентрации 84% от общей предполагаемой навески. N-метил-2-пирролидон [Pharmasolve, ISP] добавляли до конечной 5% концентрации (масс/масс), затем готовили раствор бисульфита натрия [Sigma] и добавляли его до конечной концентрации 0,1% (об./масс). Полученную смесь нагревали до 65±10°C при постоянном перемешивании. Когда все твердые компоненты полностью растворились, нагревание прекращали, а затем давали раствору остыть до комнатной температуры. Полученный раствор фильтровали с применением стерильной 0,22 мкм мембраны из поливинилиденфторида (PVDF).
Пример 6 - Приготовление раствора/состава карбидопы для подкожного введения
4% раствор/состав карбидопы готовили следующим образом:
Карбидопу [Teva] и L-аргинин [Merck] (в молярном соотношении 1:1,1) взвешивали в подходящем контейнере, затем добавляли воду с получением 89% от общей предполагаемой навески. N-метил-2-пирролидон [Pharmasolve, ISP] добавляли до конечной концентрации 3,5% (масс/масс). Затем готовили раствор бисульфита натрия [Sigma] и добавляли его до достижения конечной концентрации 0,05% (об./масс). После этого смесь нагревали до 65±10°C при постоянном перемешивании. Когда твердые компоненты полностью растворились, нагревание прекращали и давали раствору остыть до комнатной температуры. Раствор фильтровали с применением стерильной 0,22 мкм мембраны из поливинилиденфторида (PVDF).
2 и 3% растворы/составы карбидопа-аргинин готовили разбавлением 4% раствора/состава карбидопа-аргинин соответствующим количеством дважды дистиллированной воды (DDW), содержащей 3,5% N-метилпирролидона с или без 0,05% бисульфита натрия.
Пример 7 - Приготовление состава карбидопы для трансдермальной доставки
8% состав карбидопы готовили следующим образом:
Карбидопу [Teva] и L-аргинин [Merck] (в молярном соотношении 1:1) взвешивали в подходящем контейнере, затем добавляли пропиленгликоль [Merck] с получением 75% от общей предполагаемой навески. Готовили раствор бисульфита натрия [Sigma] и добавляли его до достижения конечной концентрации 0,05%. Смесь нагревали до 65±10°C при постоянном перемешивании. Когда все твердые компоненты полностью растворились, нагревание прекращали и давали раствору остыть до комнатной температуры. Добавляли PEG-400 [Merck], 10% общей предполагаемой навески. Значение рН доводили до 7,5 с помощью 85% молочной кислоты [Fluka].
Пример 8 - Приготовление и стабилизация растворов/составов карбидопа-аргинин, карбидопа-лизин и карбидопа-гистидин
Растворы/препараты карбидопы готовили следующим образом:
Карбидопу [Teva] вместе с L-аргинином [Merck] или L-лизином [Sigma] или L-гистидином [Sigma] (в молярном соотношении 1:1, 1:1,1 или 1:2) взвешивали в подходящем контейнере и добавляли воду. Добавляли N-метил-2-пирролидон [Pharmasolve, ISP] до достижения конечной концентрации 5% {масс/масс). Затем готовили раствор бисульфита натрия [Sigma] и добавляли его до достижения конечной концентрации 0,05% (об./масс). Смесь нагревали до 68±3°C при постоянном перемешивании. Когда все твердые компоненты полностью растворились, нагревание останавливали и охлаждали раствор до комнатной температуры. Стабильные составы (2% CD: лизин и 2% CD: аргинин в молярном соотношении 1:1,1) далее подвергали анализу методом ВЭЖХ при t=0 и t=7 дней при 25°C.
Результаты анализа демонстрируют значительное различие между указанными тремя аминокислотами [L-аргинином (PI-10.76), L-лизином (PI-9.74) и L-гистидином (PI-7.59)] в отношении влияния на растворимость и стабильность карбидопы в водных растворах: в Таблице 4 показана растворимость и стабильность карбидопы в указанных водных растворах с основными аминокислотами (аргинином, лизином или гистидином), согласно визуальному определению (Таблица 4А) или определению с помощью анализа УФ-ВЭЖХ (Таблица 4В). Стабильный раствор 6% карбидопы готовили с аргинином, а с лизином возможно было приготовить только менее чем 4% стабильный раствор карбидопы (Таблица 4А). Более того, 2% раствор карбидопы с лизином был менее стабилен с аргинином через 7 дней при 25°C (Таблица 4В). Кроме того, стабильный раствор с гистидином при концентрациях ≥1% было невозможно приготовить (Таблица 4А).
Пример 9 - Получение соли леводопа-аргинин
Соль леводопа-аргинин получали следующим образом:
Леводопу [Teva] и L-аргинин [Merck] взвешивали в подходящем контейнере с L-аргинином [Merck] (в молярном соотношении 1:1,8) и добавляли 0,2% раствор натрия бисульфита [Sigma] в воде до конечной концентрации L-допы 4,4%. Смесь нагревали до 65±10°C при постоянном перемешивании. Когда твердые компоненты полностью растворились, смесь отфильтровали с применением 0,45 мкм нейлоновой мембраны. Отфильтрованный раствор подвергали быстрой заморозке в сухом льду, а затем лиофилизации. Полученные кристаллы грязно-белого цвета подвергали анализу методом масс-спектрометрии. Результаты данного анализа (показаны на фиг.2) явным образом показали присутствие ионов леводопы и аргинина: леводопа (LD):197 с фрагментами 178,97, 151,96, 136,98 (Фиг.2а и 2b); Аргинин: 175 с фрагментами 130, 116 (Фиг.2а и 2с)
Пример 10 - Приготовление растворов/составов карбидопы и карбидопы/энтакапона для подкожного введения и оценка их местной безопасности на свиньях
Растворы/составы 10% карбидопы и 4/6% карбидопы/энтакапона готовили следующим образом:
Карбидопу [Assia Ltd.] взвешивали в подходящем контейнере и добавили воду с получением 73% от общей предполагаемой навески. Смесь перемешивали в течение 20 минут при комнатной температуре. L-аргинин [Sigma] добавляли к приготовленной смеси до достижения молярного соотношения 1:1 с карбидопой. Смесь нагревали до 65±10°C при постоянном перемешивании. Когда твердые компоненты полностью растворились, к смеси добавили N-метил-2-пирролидон [Pharmasolve, ISP] до конечной концентрации 10% {масс/масс). Готовили раствор бисульфита натрия [Sigma] и добавили к смеси до конечной концентрации 1% (об./масс), перемешивая в течение еще 30 минут при 65±3°C. После приготовили раствор PVP [Polyvinylpyrrolidone, Sigma] и добавили его к смеси до конечной концентрации 1% (об./масс). Перемешивание смеси продолжали в течение еще 30 минут при 65±3°C. Нагревание прекращали и давали раствору остыть до комнатной температуры. Полученный раствор фильтровали с применением стерильной 0,22 мкм мембраны из поливинилиденфторида (PVDF). Отфильтрованный раствор быстро замораживали в сухом льду, после чего подвергли лиофилизации. Лиофилизованные кристаллы были восстановлены с помощью дважды дистиллированной воды с получением 4% и 10% растворов карбидопы. Энтакапон (Е) [выделенный из Comtan®, Novartis] добавили к 4% раствору карбидопы до достижения концентрации 6% (масс/об.). Оба состава (10% CD и 4/6% CD/E) непрерывно вводили свиньям в течение 21 часа для оценки потенциальной местной реакции. Макроскопическое и микроскопическое исследования показали, что непрерывное подкожное введение растворов/составов в течение 21 часа было безопасным (Таблица 5).
В Таблице 5 представлены результаты гистологического исследования препаратов биопсии кожи, взятых у самок свиней Ландрас (L)×большая белая свинья (R), которым предварительно непрерывно подкожно вводили 10% CD (карбидопу) или 4/6% CD/энтакапон в течение 21 часа дозами 25 или 82 мкл/ч.
Пример 11 - Влияние непрерывного подкожного введения карбидопы на фармакокинетический профиль леводопы и карбидопы у свиней
Целью данного эксперимента было определить влияние непрерывного подкожного введения карбидопы, карбидопы совместно с перорально вводимым препаратом L-допы/карбидопы на фармакокинетику леводопы у свиней.
Свиньям весом 30-35 кг вводили перорально Stalevo® (Novartis, 100/25/200 мг, LD/CD/E), Dopicar® [Teva]+Lodosyn® (Merck & Co) (125/25 мг, LD/CD) или Sinemet CR® (MSD, 100/25 мг, LD/CD) три или два раза в день (каждые 8 или 12 часов, соответственно) совместно с карбидопой (60 мг/свинья/день) или без нее в течение общего периода 68 часов. Пробы крови были взяты в предварительно определенные моменты времени и уровень L-допы и карбидопы в плазме крови проанализировали с помощью ЖХ-МС.
Результаты показали, что непрерывное подкожное введение карбидопы с любым пероральным препаратом LD существенно увеличивает (более чем в 2 раза) период полувыведения
и AUC леводопы. Напротив, увеличение дозы или частоты введения карбидопы пероральным путем не оказали существенного положительного влияния на фармакокинетический профиль леводопы, как показано в Таблице 6. Также стоит отметить, что постоянные стабильные уровни содержания CD были достигнуты при 164±34 нг/мл в течение 68 часов непрерывного подкожного введения карбидопы (60 мг/свинья/день). Эти результаты были противоположны нестабильному графику и очень низким минимальным уровням CD, полученным после введения препарата при стандартном лечении (Фиг.3А-3С). Никаких признаков местного или систематического отравления в течение всех 68 часов лечения обнаружено не было.
Фармакокинетические параметры леводопы, обнаруженной в плазме крови самок свиней ландрас×большая белая свинья (30-35 кг), измеренные после перорального введения (A) Stalevo (100/25/200 мг, LD/CD/E), (Б) Dopicar+Lodosyn (125/25 мг LD/CD), (С) Sinemet CR (100/25 мг, LD/CD) каждые 8 и 12 часов, совместно с или в отсутствиенепрерывного подкожного введения 3% раствора карбидопы (CD), представлены в Таблице 6:
Пример 12 - Влияние непрерывного подкожного введения карбидопы на распределение леводопы и дофамина в головном мозге у мышей
Целью данного эксперимента было определить влияние непрерывного подкожного введения карбидопы (15 мг/кг/день) на уровни леводопы и дофамина в головном мозге после перорального введения леводопы/карбидопы (32/8 мг/кг три раза в день) у мышей.
Мышам подкожно имплантировали насосы Alzet, содержащие физиологический раствор (отрицательный контроль), носитель или раствор карбидопы. На следующий день после имплантации LD/CD вводили перорально каждые 8 часов. Уровень леводопы и дофамина в головном мозге определяли после четвертой дозы перорально введенного LD/CD. Результаты показали, что уровни дофамина через 7 часов после перорального введения LD были значительно выше в головном мозге мышей, которым непрерывно подкожно вводили карбидопу (Фиг.4А), одновременно и с более высокими уровнями LD в плазме крови (Фиг.4 В).
Пример 13 - Влияние дозы непрерывного подкожного введения карбидопы на местную токсичность и фармакокинетический профиль леводопы и карбидопы у свиньей
Целью данного эксперимента было определить влияние дозы непрерывного подкожного введения карбидопы на местную переносимость и фармокинетику L-допы у свиней.
Свиньям весом 30-35 кг вводили Sinemet® (Merck & Co., 100/25 мг, LD/CD) перорально трижды в день (каждые 8 часов) или Dopicar® (Teva)+Lodosyn® (Merck & Co., (125/25 мг LD/CD) дважды в день (каждые 12 часов), с непрерывным подкожным введением носителя, 2% или 4% карбидопы (0, 40 или 80 мг/свинья/день, соответственно) в течение 24 часов. Пробы крови отбирали в заранее заданные моменты времени и анализировали уровни L-допы и карбидопы в плазме крови с помощью ЖХ-МС. Биопсия кожи была проведена в местах инъекций сразу же, 1 и 2 недели после введения препаратов, местная переносимость была определена с помощью гистологического метода окрашивания гематоксилином и эозином препаратов на стекле. Никакой аномалии в гистологическом исследовании образцов в области инъекций, связанных с лечением, не выявили.
Существенного влияния дозы на уровень L-допы в плазме крови при совместном введении 2 или 4% раствора карбидопы с Sinemet® (Фиг.5А-5В) или Dopicar®+Lodosyn® (Фиг.6А-6В) не обнаружили. Таким образом, с учетом условий, в которых проводили эксперимент, предположили, что непрерывное подкожное введение 2% или менее карбидопы может быть достаточно для достижения оптимального уровня ингибирования допа-декарбоксилазы (DDC) у свиней.
Пример 14 - Влияние непрерывного подкожного введения карбидопы вместе с или без непрерывного подкожного введения энтакапона на фармакокинетику леводопы у свиней
Целью данного эксперимента было определить уровень L-допы в плазме крови после непрерывного подкожного введения карбидопы, вместе с или без энтакапона, одновременно с пероральным введением L-допы/карбидопы у свиней. Уровень L-допы в плазме измеряли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с детектором электронного захвата. Результаты, показанные на Фиг.8, демонстрируют эффективное снижение уровня 3-орто-метилдопы (3-OMD) при действии энтакапона (8Б), но также и отсутствие дальнейшего его воздействия на фармакокинетику леводопы (8А), исходя из чего можно предположить, что энтакапон и/или ингибирование катехол-О-метилтрансфераз затрагивает карбидопа/DDC-зависимые, или другие, пути метаболизма леводопы.
Пример 15 - Влияние непрерывного подкожного введения бенсеразида на фармакокинетику леводопы у свиней
Целью данного эксперимента было определить уровень L-допы в плазме при совместном введении перорального препарата L-допы/карбидопы с непрерывным подкожным введением другого ингибитора DDC, бенсеразида. Уровень L-допы в плазме крови был измерен с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с детектором электронного захвата.
Результаты показали, что бенсеразид расширил фармакокинетический профиль леводопы. Это позволяет сделать предположение о том, что непрерывное ингибирование DDC, посредством любого ингибитора DDC, способствует уменьшению периода полувыведения леводопы, как показано на Фиг.7.
Пример 16 - Трансдермальная доставка пропилового эфира карбидопы (CDPE) сквозь толщу кожи свиньи ex-vivo при помощи системы доставки диффузионной ячейки Франца
Целью данного эксперимента было определить возможность транедермальной доставки пропилового эфира карбидопы сквозь всю толщу кожи свиньи ex-vivo с использованием системы доставки в виде диффузионной ячейки Франца. Приготовили гелеобразные препараты, содержащие CDPE. Пробы из клетки-реципиента отбирали через 0, 16, 19 и 22 часов после нанесения препарата на кожу. Количество соединений CD в клеточной жидкости получающей клетки определяли с помощью спектрофотометра при 280 нм. Результаты, приведенные на Фиг.9, демонстрируют способность CDPE проникать через кожу посредством зависимого от дозировки усиливающего эффект агента метода.
Пример 17 - Влияние перорального введения аргинина карбидопы и аргинина леводопы на фармакокинетический профиль леводопы и карбидопы
Целью данного эксперимента было определить фармакокинетику LD и CD, введенных перорально в виде аргининовых солей, покрытых или не покрытых кишечнорастворимой оболочкой. Свиньям, весом 30-35 кг, перорально вводили 255/45 мг соль LD-аргинина (LDs)/соль CD-аргинина (CDs) в покрытых (или покрытых) желатином капсулах (соответствующий 100/25 LD/CD). Уровни LD и CD в плазме крови измеряли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с детектором электронного захвата.
Результаты, приведенные на Фиг.10A-10В, показали, что LDs и CDs абсорбировались быстрее и эффективнее по сравнению с LD/CD (Sinemet®), и пероральное введение покрытых кишечнорастворимой оболочкой LDs/CDs расширили фармакокинетический профиль LD (10А) и CD (10В) в плазме крови.
Пример 18 - Ингибирующее действие эфиров карбидопы на активность допа-декарбоксилазы (DDC) in vitro
Целью данного эксперимента было определить ингибирующее действие эфиров карбидопы (CDEs) на активность допа-декарбоксилазы (DDC). Ферменты DDC получали из гомогената свиной печени, и их активность ферментов измеряли, сравнивая концентрации LD с и без пропилового эфира карбидопы (CDPE). Гомогената печени получали согласно методу, описанному Умезава и др. (Umezawa et al. J. Antib. 1975, 28(12):947-52).
Все пробы разделяли на колонках высокоэффективной жидкостной хроматографии, определение веществ и концентраций L-допы и дофамина осуществляли с помощью анализа УФ-ВЭЖХ при 280 нм.
Результаты, приведенные на Фиг.11 и 12А-12В, показали, что CDPE ингибирует процесс декарбоксилизации L-допы в дофамин аналогичным образом, что и карбидопа, и бенсеразид.
Несмотря на то, что в настоящем описании представлены конкретные варианты реализации объектов настоящего изобретения, настоящее описание является иллюстративным и не ограничивающим. Многие вариации данного изобретения станут очевидными специалистов в данной области после просмотра настоящего описания. Полный объем изобретения должен быть определен со ссылкой на формулу изобретения в совокупности с полным объемом эквивалентов, а также в соответствии с описанием, включая такие вариации.
Если не указано обратное, следует понимать, что все числа, выражающие количество ингредиентов, условия реакций и т.п., используемые в настоящем описании и формуле изобретения, могут быть изменены во всех случаях посредством термина «примерно». Соответственно, если не определено обратное, численные параметры, используемые в настоящем описании и приложенной формуле изобретения, являются приближенными, которые могут быть изменены в зависимости от желаемых свойств, которые необходимо достичь посредством настоящего изобретения.
Claims (16)
1. Фармацевтически приемлемая жидкая композиция для лечения неврологического расстройства, выбранного из синдрома беспокойных ног, болезни Паркинсона, вторичного паркинсонизма, болезни Гентингтона (Хантингтона), паркинсоноподобного синдрома, прогрессирующего супрануклеарного паралича (PSP), множественной системной атрофии (MSA) или бокового амиотрофического склероза (ALS), содержащая аргинин, карбидопу и терапевтически эффективное количество леводопы, причем указанная композиция содержит примерно 3% или более леводопы по массе, имеет рН от примерно 8,5 до примерно 10 и является, по существу, стабильной при 25°C в течение 48 часов или более.
2. Фармацевтически приемлемая жидкая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она содержит примерно 3%, 4%, 5%, 6% или более леводопы по массе.
3. Фармацевтически приемлемая жидкая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она содержит примерно 4% или более леводопы по массе.
4. Фармацевтически приемлемая жидкая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что молярное отношение леводопа: аргинин в ней выбрано из от 1:1,5 до 1:2,5.
5. Фармацевтически приемлемая жидкая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанная жидкая композиция имеет рН от примерно 8,5 до примерно 9,5 при 25°C.
6. Фармацевтически приемлемая жидкая композиция по п. 1, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый наполнитель, предпочтительно выбранный из N-метилпирролидона, поливинилпирролидона, пропиленгликоля, антиоксидантов или их комбинаций.
7. Фармацевтически приемлемая жидкая композиция по любому из пп. 1-6, дополнительно содержащая (i) воду; (ii) энтакапон или толкапон; или (iii) и воду, и энтакапон или толкапон.
8. Набор для лечения неврологического расстройства, выбранного из синдрома беспокойных ног, болезни Паркинсона, вторичного паркинсонизма, болезни Гентингтона (Хантингтона), паркинсоноподобного синдрома, прогрессирующего супрануклеарного паралича (PSP), множественной системной атрофии (MSA) или бокового амиотрофического склероза (ALS), содержащий: а) первую композицию, подходящую для непрерывного введения, содержащую жидкую композицию по любому из пп. 1-7; b) вторую композицию, подходящую для перорального введения, содержащую терапевтически эффективное количество леводопы или ее фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира, и, необязательно, с) инструкцию по введению первой композиции в сочетании со второй композицией.
9. Набор по п. 8, отличающийся тем, что указанная первая композиция для непрерывного введения предназначена для трансдермального, интрадермального, подкожного, внутривенного или интрадуоденального введения.
10. Набор по п. 9, отличающийся тем, что указанное непрерывное введение включает введение с применением инфузионного насоса.
11. Набор по п. 8, отличающийся тем, что указанная вторая композиция содержит фармацевтически приемлемую соль леводопы, предпочтительно аргининовую соль леводопы.
12. Набор по любому из пп. 8-11, отличающийся тем, что указанная вторая композиция дополнительно содержит карбидопу, бенсеразид, энтакапон, толкапон или их комбинацию.
13. Способ лечения неврологического расстройства, выбранного из синдрома беспокойных ног, болезни Паркинсона, вторичного паркинсонизма, болезни Гентингтона (Хантингтона), паркинсоноподобного синдрома, прогрессирующего супрануклеарного паралича (PSP), множественной системной атрофии (MSA) или бокового амиотрофического склероза (ALS) у нуждающегося в этом пациента, включающий: (i) введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества леводопы или ее фармацевтически приемлемой соли и (ii) непрерывное введение указанному пациенту композиции по любому из пп. 1-7.
14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что указанную композицию леводопы вводят перорально указанному пациенту предпочтительно в форме таблетки, жидкости, капсулы, гелевой капсулы или диспергируемой таблетки.
15. Способ по п. 13 или 14, отличающийся тем, что указанная композиция леводопы содержит аргининовую соль леводопы.
16. Способ по п. 13 для лечения или облегчения болезни Паркинсона у нуждающегося в этом пациента, включающий, по существу, непрерывное введение указанному пациенту эффективного количества жидкой композиции по любому из пп. 1-7 в сочетании с пероральным введением указанному пациенту в дискретные интервалы эффективного количества леводопы или ее фармацевтически приемлемой соли.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US17951109P | 2009-05-19 | 2009-05-19 | |
US61/179,511 | 2009-05-19 | ||
PCT/IL2010/000400 WO2010134074A1 (en) | 2009-05-19 | 2010-05-17 | Compositions for continuous administration of dopa decarboxylase inhibitors |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015115064A Division RU2678839C2 (ru) | 2009-05-19 | 2010-05-17 | Композиции для непрерывного введения ингибиторов допа-декарбоксилазы |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2011149976A RU2011149976A (ru) | 2013-06-27 |
RU2559083C2 true RU2559083C2 (ru) | 2015-08-10 |
RU2559083C9 RU2559083C9 (ru) | 2016-01-20 |
Family
ID=42320738
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015115064A RU2678839C2 (ru) | 2009-05-19 | 2010-05-17 | Композиции для непрерывного введения ингибиторов допа-декарбоксилазы |
RU2011149976/15A RU2559083C9 (ru) | 2009-05-19 | 2010-05-17 | Композиции для непрерывного введения ингибиторов допа-декарбоксилазы |
RU2019101159A RU2019101159A (ru) | 2009-05-19 | 2019-01-16 | Композиции для непрерывного введения ингибиторов допа-декарбоксилазы |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015115064A RU2678839C2 (ru) | 2009-05-19 | 2010-05-17 | Композиции для непрерывного введения ингибиторов допа-декарбоксилазы |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2019101159A RU2019101159A (ru) | 2009-05-19 | 2019-01-16 | Композиции для непрерывного введения ингибиторов допа-декарбоксилазы |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (9) | US8193243B2 (ru) |
EP (3) | EP2432454B1 (ru) |
JP (3) | JP5643297B2 (ru) |
KR (2) | KR101641401B1 (ru) |
CN (2) | CN102438587B (ru) |
AR (3) | AR078413A1 (ru) |
AU (1) | AU2010250766B2 (ru) |
BR (1) | BRPI1011031B8 (ru) |
CA (1) | CA2761624C (ru) |
CL (1) | CL2011002895A1 (ru) |
CY (1) | CY1119495T1 (ru) |
DK (2) | DK3192500T3 (ru) |
ES (2) | ES2840748T3 (ru) |
HR (2) | HRP20170805T1 (ru) |
HU (2) | HUE052685T2 (ru) |
IL (1) | IL216383A (ru) |
LT (1) | LT2432454T (ru) |
MX (2) | MX364974B (ru) |
NZ (1) | NZ596963A (ru) |
PL (2) | PL2432454T3 (ru) |
PT (2) | PT3192500T (ru) |
RU (3) | RU2678839C2 (ru) |
SG (3) | SG10201505101VA (ru) |
SI (1) | SI2432454T1 (ru) |
WO (1) | WO2010134074A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201109037B (ru) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IN192600B (ru) * | 1996-10-18 | 2004-05-08 | Hoechst Celanese Corp | |
SG10201505101VA (en) | 2009-05-19 | 2015-07-30 | Neuroderm Ltd | Compositions For Continuous Administration Of Dopa Decarboxylase Inhibitors |
HUE037005T2 (hu) | 2010-11-15 | 2018-08-28 | Neuroderm Ltd | L-dopának, dopa dekarboxiláz inhibitoroknak, katechol-O-metil transzferáz inhibitoroknak és ezekhez szolgáló kompozícióknak folyamatos bevezetése |
ES2715028T3 (es) | 2012-06-05 | 2019-05-31 | Neuroderm Ltd | Composiciones que comprenden apomorfina y ácidos orgánicos y sus usos |
ITBO20120368A1 (it) | 2012-07-06 | 2014-01-07 | Alfa Wassermann Spa | Composizioni comprendenti rifaximina e amminoacidi, cristalli di rifaximina derivanti da tali composizioni e loro uso. |
CN103845318A (zh) * | 2012-12-07 | 2014-06-11 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 恩他卡朋分散片 |
JP6472391B2 (ja) | 2013-03-13 | 2019-02-20 | ニューロダーム リミテッドNeuroderm Ltd | パーキンソン病の治療方法 |
CN105873631B (zh) * | 2013-11-05 | 2021-06-18 | 辛纳吉勒公司 | 经由口腔进行连续药物递送的装置和方法 |
US10022320B2 (en) | 2014-03-13 | 2018-07-17 | Neuroderm, Ltd. | Dopa decarboxylase inhibitor compositions |
US10258585B2 (en) | 2014-03-13 | 2019-04-16 | Neuroderm, Ltd. | DOPA decarboxylase inhibitor compositions |
DK3782617T3 (da) | 2014-09-04 | 2024-03-04 | Lobsor Pharmaceuticals Ab | Farmaceutiske gelsammensætninger omfattende levodopa, carbidopa og entacapon |
PT3209302T (pt) | 2014-10-21 | 2019-07-19 | Abbvie Inc | Profármacos de carbidopa e l-dopa e a sua utilização para tratar doença de parkinson |
MA41377A (fr) | 2015-01-20 | 2017-11-28 | Abbvie Inc | Gel intestinal de lévodopa et de carbidona et procédés d'utilisation |
KR20180004756A (ko) * | 2015-05-06 | 2018-01-12 | 신애질 코포레이션 | 약물 입자를 함유하는 제약 현탁액, 그의 투여를 위한 장치, 및 그의 사용 방법 |
WO2017039525A1 (en) | 2015-09-04 | 2017-03-09 | Lobsor Pharmaceuticals Aktiebolag | Method of treating a dopamine related disorder in a subject by administering levodopa, in combination with a dopamine decarboxylase inhibitor and a catechol-o-methyltransferase inhibitor |
JP2018535230A (ja) | 2015-11-24 | 2018-11-29 | ニューロダーム リミテッドNeuroderm Ltd | レボドパアミドを含む医薬組成物およびその使用 |
EP3442516A4 (en) * | 2016-04-11 | 2019-12-18 | University of Canberra | OPHTHALMIC COMPOSITIONS WITH LEVODOPA, AN ANTIOXIDANE AND AN AQUEOUS SUBSTANCE |
US10064834B2 (en) | 2016-05-09 | 2018-09-04 | Texas Tech University System | Carbidopa for the treatment of cancer |
PT3634384T (pt) * | 2017-06-05 | 2021-04-29 | Dizlin Pharmaceuticals Ab | Solução para infusão de levodopa |
US20230123806A1 (en) * | 2017-07-07 | 2023-04-20 | Neuroderm, Ltd. | Device for subcutaneous delivery of fluid medicament |
BR112020017422A2 (pt) * | 2018-03-29 | 2020-12-22 | Avion Pharmaceuticals , Llc | Composição de dose fracionada de levodopa e uso |
US20220226269A1 (en) * | 2019-06-12 | 2022-07-21 | President And Fellows Of Harvard College | Methods and compositions for modulation of an interspecies gut bacterial pathway for levodopa metabolism |
US11844754B2 (en) | 2020-11-17 | 2023-12-19 | Neuroderm, Ltd. | Methods for treatment of Parkinson's disease |
US11213502B1 (en) | 2020-11-17 | 2022-01-04 | Neuroderm, Ltd. | Method for treatment of parkinson's disease |
US11331293B1 (en) | 2020-11-17 | 2022-05-17 | Neuroderm, Ltd. | Method for treatment of Parkinson's disease |
WO2023126945A1 (en) * | 2022-01-03 | 2023-07-06 | Neuroderm, Ltd. | Methods and compositions for treating parkinson's disease |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3961060A (en) * | 1973-05-17 | 1976-06-01 | Astra Lakemedal Aktiebolag | Method and compositions for the treatment of neurological disorders |
US4409233A (en) * | 1978-07-04 | 1983-10-11 | Sankyo Company, Limited | Highly concentrated preparations of dopa compounds |
Family Cites Families (63)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3769424A (en) * | 1970-10-01 | 1973-10-30 | Merck & Co Inc | Composition and method of treating dopamine deficiency in brain tissue |
US3936495A (en) * | 1973-11-27 | 1976-02-03 | Merck & Co., Inc. | Purification process |
US4166452A (en) | 1976-05-03 | 1979-09-04 | Generales Constantine D J Jr | Apparatus for testing human responses to stimuli |
US4256108A (en) | 1977-04-07 | 1981-03-17 | Alza Corporation | Microporous-semipermeable laminated osmotic system |
US4241082A (en) | 1977-09-02 | 1980-12-23 | Sankyo Company Limited | Agents for promoting reproductive ability of domestic animals |
JPS5450700A (en) | 1977-09-28 | 1979-04-20 | Sankyo Co | Glazing agent of animal leather |
US4265874A (en) | 1980-04-25 | 1981-05-05 | Alza Corporation | Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use |
US4642316A (en) * | 1985-05-20 | 1987-02-10 | Warner-Lambert Company | Parenteral phenytoin preparations |
ATE76747T1 (de) * | 1986-06-10 | 1992-06-15 | Chiesi Farma Spa | Levodopa-methyl-ester enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen, ihre herstellung und therapeutische verwendungen. |
US4684666A (en) * | 1986-08-19 | 1987-08-04 | Haas Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized liquid analgesic compositions |
US4963568A (en) | 1989-05-31 | 1990-10-16 | Abbott Laboratories | Dopamine agonists |
US5350769A (en) * | 1990-10-30 | 1994-09-27 | Ss Pharmaceutical Co., Ltd. | Antiinflammatory gel preparation |
US5877176A (en) | 1991-12-26 | 1999-03-02 | Cornell Research Foundation, Inc. | Blocking induction of tetrahydrobiopterin to block induction of nitric oxide synthesis |
CA2143070C (en) * | 1994-02-22 | 2001-12-18 | Pankaj Modi | Oral controlled release liquid suspension pharmaceutical formulation |
GB9523833D0 (en) | 1995-11-22 | 1996-01-24 | Boots Co Plc | Medical treatment |
US5861423A (en) * | 1997-02-21 | 1999-01-19 | Caldwell; William Scott | Pharmaceutical compositions incorporating aryl substituted olefinic amine compounds |
US6245917B1 (en) * | 1998-03-20 | 2001-06-12 | Warner-Lambert Company | Crystalline sodium phenytoin monohydrate |
US7201923B1 (en) * | 1998-03-23 | 2007-04-10 | General Mills, Inc. | Encapsulation of sensitive liquid components into a matrix to obtain discrete shelf-stable particles |
BR9910508B1 (pt) * | 1998-05-15 | 2012-01-24 | preparações farmacêuticas estabilizadas de derivados de ácido gama-aminobutìrico. | |
US6274168B1 (en) * | 1999-02-23 | 2001-08-14 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Phenytoin sodium pharmaceutical compositions |
US6716452B1 (en) * | 2000-08-22 | 2004-04-06 | New River Pharmaceuticals Inc. | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
WO2000054773A1 (en) | 1999-03-12 | 2000-09-21 | Nitromed, Inc. | Dopamine agonists in combination with nitric oxide donors, compositions and methods of use |
FI109453B (fi) * | 1999-06-30 | 2002-08-15 | Orion Yhtymae Oyj | Farmaseuttinen koostumus |
US7479498B2 (en) * | 1999-08-23 | 2009-01-20 | Phoenix Biosciences, Inc. | Treatments for viral infections |
US6348965B1 (en) * | 1999-09-24 | 2002-02-19 | Henry Palladino | Solid state fluorescence and absorption spectroscopy |
SE0001151D0 (sv) | 2000-03-31 | 2000-03-31 | Amarin Dev Ab | Method for producing a controlled-release composition |
US20020028799A1 (en) | 2000-07-06 | 2002-03-07 | Naylor Alasdair Mark | Treatment of male sexual dysfunction |
GB0017387D0 (en) * | 2000-07-14 | 2000-08-30 | Pfizer Ltd | Novel enzyme |
US20020099013A1 (en) | 2000-11-14 | 2002-07-25 | Thomas Piccariello | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
US20030119714A1 (en) | 2000-12-15 | 2003-06-26 | Naylor Alasdair Mark | Treatment of male sexual dysfunction |
US6916813B2 (en) | 2001-12-10 | 2005-07-12 | Bristol-Myers Squibb Co. | (1-phenyl-2-heteoaryl)ethyl-guanidine compounds as inhibitors of mitochondrial F1F0 ATP hydrolase |
WO2003084514A1 (en) * | 2002-04-11 | 2003-10-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | Controlled release pharmaceutical compositions of carbidopa and levodopa |
US7985422B2 (en) | 2002-08-05 | 2011-07-26 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Dosage form |
DE50312598D1 (de) | 2002-10-10 | 2010-05-20 | Morphochem Ag Komb Chemie | Neue verbindungen mit antibakterieller aktivität |
KR101137785B1 (ko) * | 2003-07-18 | 2012-04-25 | 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 | 제어된 상 분리에 의해 제조된 작은 구형 입자의 제조방법, 이용 방법 및 조성물 |
US8173840B2 (en) | 2003-07-29 | 2012-05-08 | Signature R&D Holdings, Llc | Compounds with high therapeutic index |
US7589233B2 (en) * | 2003-07-29 | 2009-09-15 | Signature R&D Holdings, Llc | L-Threonine derivatives of high therapeutic index |
GB0319935D0 (en) | 2003-08-26 | 2003-09-24 | Cipla Ltd | Polymorphs |
WO2005023185A2 (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-17 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions and method of using levodopa and carbidopa |
US20050053669A1 (en) | 2003-09-05 | 2005-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Administration form for the oral application of poorly soluble acidic and amphorteric drugs |
US20050163850A1 (en) * | 2003-10-31 | 2005-07-28 | Wong Patrick S. | Administration of levodopa and carbidopa |
CN1968680A (zh) * | 2003-10-31 | 2007-05-23 | 阿尔扎公司 | 促进加巴喷丁和普加巴林的吸收的组合物和剂型 |
WO2005099678A1 (en) | 2004-04-06 | 2005-10-27 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions and method of using levodopa and carbidopa |
SE0401842D0 (sv) | 2004-07-12 | 2004-07-12 | Dizlin Medical Design Ab | Infusion and injection solution of levodopa |
SI1797109T1 (sl) * | 2004-09-09 | 2016-07-29 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Zmesi polipeptidov, sestavki, ki jih vsebujejo, in postopki za njihovo pripravo ter njihove uporabe |
WO2006037061A2 (en) * | 2004-09-28 | 2006-04-06 | Farouk Karoum | Compositions and methods of using d-dopa to treat parkinson's disease |
WO2006043532A1 (ja) * | 2004-10-19 | 2006-04-27 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | パーキンソン病治療剤 |
DE102006021872B4 (de) | 2006-05-11 | 2008-04-17 | Sanofi-Aventis | 4,5-Diphenyl-pyrimidinyl-oxy oder -mercapto substituierte Carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
CA2653683A1 (en) | 2006-05-31 | 2007-12-06 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Long term 24-hour intestinal administration of levodopa/carbidopa |
US8058243B2 (en) | 2006-10-13 | 2011-11-15 | Hsc Research And Development Limited Partnership | Method for treating a brain cancer with ifenprodil |
WO2008124330A2 (en) * | 2007-04-06 | 2008-10-16 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Systems and methods for delivering a fluid drug |
CN101669925B (zh) | 2008-09-10 | 2011-08-10 | 天津药物研究院 | 干粉吸入剂、其制备方法和用途 |
SG10201505101VA (en) | 2009-05-19 | 2015-07-30 | Neuroderm Ltd | Compositions For Continuous Administration Of Dopa Decarboxylase Inhibitors |
US20130253056A1 (en) | 2009-05-19 | 2013-09-26 | Neuroderm, Ltd. | Continuous Administration of Levodopa and/or Dopa Decarboxylase Inhibitors and Compositions for Same |
CN101987081B (zh) | 2010-07-16 | 2012-08-08 | 钟术光 | 一种控释制剂 |
KR101187064B1 (ko) | 2010-07-18 | 2012-09-28 | 주식회사 바이오폴리메드 | 양이온성 지질, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 세포내 이행성을 갖는 전달체 |
US10150792B2 (en) | 2010-11-08 | 2018-12-11 | Synthonics, Inc. | Bismuth-containing compounds, coordination polymers, methods for modulating pharmacokinetic properties of biologically active agents, and methods for treating patients |
WO2012066537A2 (en) | 2010-11-15 | 2012-05-24 | Neuroderm Ltd | Compositions for transdermal delivery of active agents |
HUE037005T2 (hu) | 2010-11-15 | 2018-08-28 | Neuroderm Ltd | L-dopának, dopa dekarboxiláz inhibitoroknak, katechol-O-metil transzferáz inhibitoroknak és ezekhez szolgáló kompozícióknak folyamatos bevezetése |
BR112013014304A2 (pt) | 2010-12-10 | 2016-07-19 | Synagile Corp | composições de pró-fármaco levodopa infundíveis subcutaneamente e método de infusão |
US20130116215A1 (en) | 2011-10-28 | 2013-05-09 | Mireia Coma | Combination therapies for treating neurological disorders |
JP6472391B2 (ja) | 2013-03-13 | 2019-02-20 | ニューロダーム リミテッドNeuroderm Ltd | パーキンソン病の治療方法 |
US10022320B2 (en) | 2014-03-13 | 2018-07-17 | Neuroderm, Ltd. | Dopa decarboxylase inhibitor compositions |
-
2010
- 2010-05-17 SG SG10201505101VA patent/SG10201505101VA/en unknown
- 2010-05-17 CN CN201080022208.3A patent/CN102438587B/zh active Active
- 2010-05-17 EP EP10725880.8A patent/EP2432454B1/en active Active
- 2010-05-17 BR BRPI1011031A patent/BRPI1011031B8/pt active IP Right Grant
- 2010-05-17 HU HUE17158360A patent/HUE052685T2/hu unknown
- 2010-05-17 SI SI201031466T patent/SI2432454T1/sl unknown
- 2010-05-17 DK DK17158360.2T patent/DK3192500T3/da active
- 2010-05-17 WO PCT/IL2010/000400 patent/WO2010134074A1/en active Application Filing
- 2010-05-17 PL PL10725880T patent/PL2432454T3/pl unknown
- 2010-05-17 NZ NZ596963A patent/NZ596963A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-05-17 US US12/781,357 patent/US8193243B2/en active Active
- 2010-05-17 SG SG2011085297A patent/SG176159A1/en unknown
- 2010-05-17 KR KR1020117030315A patent/KR101641401B1/ko active IP Right Grant
- 2010-05-17 MX MX2015001674A patent/MX364974B/es unknown
- 2010-05-17 PT PT171583602T patent/PT3192500T/pt unknown
- 2010-05-17 SG SG10201709016RA patent/SG10201709016RA/en unknown
- 2010-05-17 RU RU2015115064A patent/RU2678839C2/ru active
- 2010-05-17 PT PT107258808T patent/PT2432454T/pt unknown
- 2010-05-17 HU HUE10725880A patent/HUE033388T2/en unknown
- 2010-05-17 PL PL17158360T patent/PL3192500T3/pl unknown
- 2010-05-17 ES ES17158360T patent/ES2840748T3/es active Active
- 2010-05-17 DK DK10725880.8T patent/DK2432454T3/en active
- 2010-05-17 JP JP2012511409A patent/JP5643297B2/ja active Active
- 2010-05-17 RU RU2011149976/15A patent/RU2559083C9/ru active
- 2010-05-17 MX MX2011012315A patent/MX2011012315A/es active IP Right Grant
- 2010-05-17 AU AU2010250766A patent/AU2010250766B2/en active Active
- 2010-05-17 CA CA2761624A patent/CA2761624C/en active Active
- 2010-05-17 ES ES10725880.8T patent/ES2627655T3/es active Active
- 2010-05-17 CN CN201410800432.0A patent/CN104546700B/zh active Active
- 2010-05-17 EP EP20197759.2A patent/EP3777839A1/en active Pending
- 2010-05-17 KR KR1020167019114A patent/KR101709904B1/ko active IP Right Grant
- 2010-05-17 LT LTEP10725880.8T patent/LT2432454T/lt unknown
- 2010-05-17 EP EP17158360.2A patent/EP3192500B1/en active Active
- 2010-05-19 AR ARP100101735A patent/AR078413A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-07-14 US US12/836,130 patent/US7863336B2/en active Active
- 2010-12-07 US US12/961,534 patent/US9101663B2/en active Active
-
2011
- 2011-11-15 IL IL216383A patent/IL216383A/en active IP Right Grant
- 2011-11-17 CL CL2011002895A patent/CL2011002895A1/es unknown
- 2011-12-08 ZA ZA2011/09037A patent/ZA201109037B/en unknown
-
2014
- 2014-05-13 US US14/276,211 patent/US9040589B2/en active Active
- 2014-05-13 US US14/276,235 patent/US9040590B2/en active Active
- 2014-10-30 JP JP2014221786A patent/JP5921002B2/ja active Active
-
2015
- 2015-07-01 US US14/789,214 patent/US9993451B2/en active Active
-
2016
- 2016-04-08 JP JP2016078121A patent/JP6157678B2/ja active Active
-
2017
- 2017-05-30 HR HRP20170805TT patent/HRP20170805T1/hr unknown
- 2017-05-31 CY CY20171100573T patent/CY1119495T1/el unknown
-
2018
- 2018-05-30 US US15/992,979 patent/US20190125708A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-01-16 RU RU2019101159A patent/RU2019101159A/ru unknown
- 2019-03-28 AR ARP190100805A patent/AR117412A2/es unknown
- 2019-12-23 AR ARP190103847A patent/AR117502A2/es unknown
-
2020
- 2020-04-30 US US16/863,459 patent/US20210077442A1/en not_active Abandoned
- 2020-12-21 HR HRP20202038TT patent/HRP20202038T1/hr unknown
-
2022
- 2022-11-11 US US17/985,556 patent/US20230321019A1/en active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3961060A (en) * | 1973-05-17 | 1976-06-01 | Astra Lakemedal Aktiebolag | Method and compositions for the treatment of neurological disorders |
US4409233A (en) * | 1978-07-04 | 1983-10-11 | Sankyo Company, Limited | Highly concentrated preparations of dopa compounds |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
DI STEFANO A. et al. New drug delivery strategies for improved Parkinson’s disease therapy. Expert Opin.Drug Deliv. 2009 Apr; 6(4):389-404 Реферат [on line] [Найдено 06.03.2014] (Найдено из Интернет: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19382882). NYHOLM D. Enteral levodopa/carbidopa gel infusion for treatment of motor fluctuations and dyskinesias in advanced Parkinson’s disease. Expert Rev.Neuroyher. 2006 Oct;6(10):1403-11 Реферат [on line] [Найдено 05.03.2014] (Найдено из Интернет: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17078781). * |
ЛЕВИН О.С. Диагностика и лечение синдрома беспокойных ног. Лечащий врач N05.08 [on line] [Найдено 11.03.2014] (Найдено из Интернет: ivrach.ru/2008/05/5154263 Глава Этиология 3-й абзац, Глава Лекарственная терапия абзацы 4-10. ГРЭХАМ-СМИТ Д.Г. и др. Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии. М., Медицина 2000 с.641-642 глава L-дофа и ингибиторы декарбоксилазы * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2559083C2 (ru) | Композиции для непрерывного введения ингибиторами допа-декарбоксилазы | |
JP6387171B2 (ja) | L−ドーパ、ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤、カテコール−o−メチルトランスフェラーゼ阻害剤、およびそれらのための組成物の継続的投与 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TH4A | Reissue of patent specification | ||
TK4A | Correction to the publication in the bulletin (patent) |
Free format text: AMENDMENT TO CHAPTER -FG4A- IN JOURNAL: 22-2015 FOR TAG: (54) |