TWI279230B - Pregabalin composition - Google Patents

Description

1279230 九、發明說明： 【考务明戶斤冬均^々真】 發明領域 本發明係關於一種包含前伽巴素且合適於口服給藥的液 5 體醫藥組合物。 L ^tr ]| 發明背景 可口服給藥的液體醫藥組合物對治療小孩及年長患者 來說為一有吸引力的劑形。液體醫藥組合物容易呑服，且 10若經適當配製的話可具有有吸引力的味道，且可隨著規定 的給藥方式增加患者之容量彈性。此外，當與固體劑形比 較時，液體醫藥配方能提供較好的個體化劑量，此當在治 療不同患者群(諸如小孩及長者）時很重要。 前伽巴素（或（S)-(+)-3-胺基甲基甲基-己酸）會黏結 15 至鈣通道愛發-2-得爾他（α2(5)亞單位，且與内生性抑制性 神經介質7 -胺基丁酸(GABA)(其與腦神經元活性調節有關） 有關。前伽巴素具有抗癲癇發作活性（如由R· Β·席爾佛門 (Silverman)等人論述在美國專利案號5,563，175中），且在其 它症狀當中已認為其可有用地用來治療疼痛 '與精神運動 性興奮藥有關之生理症狀、發炎、胃腸損傷、酒精中毒、 失眠症及多種精神病病症（包括躁狂及雙極性障礙）。 包含前伽巴素之經口液體醫藥組合物帶給配方設計師 許多挑戰。前伽巴素具有強烈的苦味。結果，任何兒科J 劑將很可能需要遮盘此味道。但是，前伽巴素的高水中、、、 20 1279230 解度(32.1毫克/毫升)使其難以遮蓋味道。再者，如伽巴嗔 丁(gabapentin)般’前伽巴素為_ 胺基酸，其在正常儲存 仏件下及於K存在下會進行分子内環化而形成内酿胺(4_異 丁基-吼略咬-2-1同）。參見例如，w〇 99/聊仏獨 5 "/59573，二篇皆由八.阿歐瑪朱(Aomatsu)所著。雖然已熟 知該組成物之非活性組分會影響内醯胺形成，但難以預測 何種賦形劑或佐藥會導致不想要的内醯胺形成。 【明内^L】 發明概要 10 本發明提供一種穩定可用於口服給藥的液體醫藥組合 物。該組合物包含前伽巴素或_前伽巴素之醫藥上可接受 的複合物或鹽。該液體醫藥組合物亦包含水、至少一種防 腐劑、至少一種味道遮蓋劑及可選擇的黏度控制劑。該液 體醫藥組合物之pH至少5·5，但是不大於7 〇。 15 【實施方式】 較佳實施例之詳細說明 除非其它方面有指出，否則此公告使用下列定義。 “醫藥上可接受，，指為一物質，其在穩當的醫療診斷範 圍内，合適於使用來與患者組織接觸而沒#異常毒性、刺 2〇激、過敏反應及其類似症狀，且其與合理的利害比及意欲 使用的效率相稱。 “治療，，指為逆轉、減輕、抑制此名稱所應用的病症或 症狀發展或預防其發展；或可預防一種或多種此病症或症 狀的徵候。 I279230 冶療指為如上述立即定義之“治療，，作用。 “約”，當與可測量的數值變數連接使用時，其指為該 變數之指纽及該·在指出值的實㈣油（例如，在平 均值的95%信賴區間内）或在指出值的職百分比内⑽視 5 那個較大)之全部值。 岛“溶劑化物，，指為-分子複合物，其包含前伽巴素與一化 學計量之-種或多種醫藥上可接受的溶劑分子(例如，乙醇）。 水合物指為一溶劑化物，其包含前伽巴素及一化學 計量的水。 10 如上述提及，該經口的液體醫藥組合物包含前伽巴素 (其可溶解或分散在水中）且包含至少一種防腐劑、至少一種 味道遮蓋劑及一種或多種可選擇的黏度控制劑。前伽巴素 存在於該液體醫藥組合物中之濃度通常至少約1 〇毫克/毫 升，更典型的存在濃度為至少約15毫克/毫升。 15 可使用熟知的方法來製備前伽巴素。在這些方法中， 某些會合成3-胺基曱基-5-甲基-己酸之外消旋混合物，隨後 將其解析成R-及S-鏡像物。此方法描述在R.B.席爾佛門等人 之美國專利案號5,563，175、Τ·Μ·葛羅特(Grote)等人之美國 專利案號6,046,353、Τ·Μ·葛羅特等人之美國專利案號 20 5,840,956、Τ·Μ·葛羅特等人之美國專利案號5,637,767、Β.Κ. 哈卡畢(Huckabee)&D.M·梭畢瑞（Sobieray)之美國專利案號 5，629,447及B.K.哈卡畢&D.M·梭畢瑞的美國專利案號 5,616,793中。在這些方法中，每個皆讓外消旋鹽與一對掌 性酸(解析劑）反應而形成一對非鏡像異構物鹽，再利用熟知 7 1279230 的技術（諸如部分結晶及色層分析法）來分離。在其它方法 中，直接使用對掌性輔助劑（(4R，5S)-4-甲基-5-苯基-2-噚唑 啶酮）來合成前伽巴素。參見例如，美國專利案號 6,359，169、6,028,214、5,847，151、5,710,304、5,684，189、 5 5,608,090及5,599,973，其全部由席爾佛門等人發表。在仍 然其它方法中，前伽巴素之製備可藉由一經氰基取代的烯 烴之不對稱氫化反應來產生一胺基曱基_5_甲基己酸 的對掌性氰基前驅物，隨後將其還原而產生前伽巴素。參 見柏克(Burk)等人之美國專利申請案2〇〇3/〇21229〇 A1。 10 當製備該經口的液體醫藥組合物時，可使用任何醫藥 上可接受的前伽巴素形式，包括（不限於）其游離態形式（兩 性離子)及其醫藥上可接受的複合物、鹽、溶劑化物、水合 物及夕形體。鹽包括（不限於)酸加成鹽及驗加成鹽，包括半 鹽。β醫藥上可接受的酸加成鹽可包括無毒的鹽，如其可 來自無機酉夂，諸如氫氯酸、碗酸、磷酸、硫酸、氫漠酸、 氯峨酸、氫氣酸、亞磷酸及其類似物；該無毒的鹽同樣可 來自有機酸，諸如脂肪族單及二致酸、經苯基取代的鏈院 酸、經基鏈烧酸、鏈燒二酸、芳香族酸、脂肪族及芳香族 石黃酸等等。潛在有用的鹽包括醋酸鹽、天冬胺酸鹽、苯曱 酉:鹽、氯苯甲酸鹽、甲基笨甲酸鹽、二硝基笨曱酸鹽、苯 2酉夂鹽、故酸氫鹽、碳酸鹽、硫酸氫鹽、硫酸鹽、焦硫酸 ^亞&馱氫鹽、亞硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸 意才丁才豕酉夂鹽、乙二石黃酸鹽、乙石黃酸鹽（esylate)、甲酸鹽、 反丁稀二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄祕酸鹽、 1279230 六氟磷酸鹽、希斑酸鹽、鹽酸、氣化物、氫溴酸、溴化物、 氫埃酸、礙化物、羥乙磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、蘋果 酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、曱磺酸鹽、 甲基硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、乳 5清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽、磷酸 氫鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、酞酸鹽、丙酸 鹽、糖貝酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、辛二酸鹽、破拍酸 鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟醋酸鹽及其類似物。 醫藥上可接受的鹼鹽可包括來自鹼（包括金屬陽離 10子’諸如驗金或鹼土金屬陽離子)和胺的無毒鹽。潛在有用 的鹽實例包括（不限於)鋁、精胺酸、N，N，_雙苄基乙撐二胺、 鈣、氯普魯卡因、膽鹼胺、二乙醇胺、二乙胺、二環己胺、 乙二胺、甘胺酸、離胺酸、鎂、N-甲基還原葡糖胺、乙醇 胺、鉀、普魯卡因、鈉、緩血酸胺、鋅及其類似物。對有 15 用的酸加成及鹼鹽之論述可參見S.M.柏舉(Berge)等人，/· 〇/P/mrm· &/·，66 : 1-19(1977);亦可參見史達爾（Stahl)及 倭瑪斯(Wermuth)，##廣f # ··艋貧、選篆及熒居(2002)。 前伽巴素之醫藥上可接受的鹽之製備可藉由將其游離 態（兩性離子)形式與想要的酸或鹼反應；藉由從合適的前伽 20 巴素前驅物移除酸或鹼不穩定的保護基團；藉由使用一想 要的酸或驗來開環一合適的環狀（内酿胺）前驅物；或藉由與 適當的酸或鹼反應或藉由與合適的離子交換管柱接觸，將 前伽巴素的一種鹽轉換成另一種。典型可在溶劑中進行全 部的這些轉換。所產生的鹽可沉澱出且可藉由過濾收集； 1279230 或可藉由蒸發溶劑而重新獲得。在所產生的鹽中之離子化 程度可從完全離子化變化至幾乎未離子化。 岫伽巴素可以未經溶劑化及經溶劑化二形式存在，且 可如為除了鹽外之其它複合物型式。有用的複合物包括籠 5形化合物或藥物宿主包合複合物(與溶劑化物比較，其中藥 物與彳S主以化學計量或非化學計量存在）。有用的前伽巴素 複合物亦可以化學計量或非化學計量包含二種或更多種有 枝、無機或有機及無機組分。所產生的複合物可經離子化、 邛刀離子化或未離子化。對此複合物之回顧可參見JK·海爾 ° 布立女（Haleblian)，/·尸/^道·似· 64(8) : 1269-88(1975)。 有用的前伽巴素形式包括其全部的多形體及結晶形 恶’和别伽巴素其R-鏡像物及外消旋混合物與其R-鏡像物。 有用的前伽巴素形式將亦包括醫藥上可接受之經同位 素標定的化合物，其中一個或多個原子由具有相同原子數 15但是原子量或質量數與天然佔支配之原子量或質量數不同 的原子置換。合適於内含在前伽巴素中的同位素實例包括 氫(2H及3H)、碳(UC、13C及14C)及氮(13N及15N)之同位素。 經同位素標定的前伽巴素形式通常可利用已由熟知此技藝 之人士所熟知的習知技術來製備。 20 如上述提及，該液體醫藥組合物之pH範圍約5.5至約

7·0，較佳範圍約5·5至約6.5，及更佳範圍約5·8至約6.2。這 些pH範圍似乎可減低或防止在該液體組成物之製備期間， 和在將該組成物儲存於ICH條件(25°C在60%RH下、30°C在 60%RH下及4〇°c在75%RH下）下及於冷卻條件（在2°C至8°C 1279230 間）下上至二年期間形成内醯胺。在pH低於約5·5或大於約 7·0時’顯示出在組成物中之内醯胺形成無法接受（即，大於 約0.5重量;將pH維持在約5.8至約6.2間則顯示出可最小 化内酸胺之形成。在液體組成物之製備期間，可加入醫藥 5 上可接受的酸或鹼以將pH調整至想要的值，且可加入習知 的緩衝劑（例如擰檬酸鹽緩衝劑）以將pH維持在上述想要的 範圍内。 該經口的液體醫藥組合物包含一種或多種防腐劑，以 減低或防止在多次劑量容器中生長微生物。可依一些標準 10 來選擇防腐劑。想要的性質包括（但不限於)在pH 5.5至叉〇 間具有足夠的滅菌活性；在組成物pH上有最小的影響；在 調味上具有最小有害的影響；合適於經口傳遞；在2。(：至8 °(：下儲存時具有足夠的溶解度；不與前伽巴素反應；不與 其它配方組分反應；及可在ICH條件下安定二年。除了滅菌 15 性質外，這些標準亦可應用在該液體醫藥製劑之其它賦形 劑中。 如可在貫例中看見，一些常見的防腐劑並不滿足這些 標準。例如，使用山梨酸與前伽巴素會造成溶液變色且無 法接受之PH偏移至5·0(其似乎有利於内醯胺形成）。如在實 20例中提及，甘油並不依從現行版歐洲藥典（第5版，2004)之 需求。其它常見的防腐劑（諸如乙醇)並不合適於使用在兒科 配方中。 雖然無法接受一些更常見的防腐劑，但已發現多種對 羥苯甲酸酯類在含前伽巴素的經口液體醫藥組合物中為有 11 !27923〇 用的滅菌劑。有用的對經苯甲酸_包括對經苯酸甲醋及 對經苯酸乙西旨，其可單獨使用或組合著使用其中例如對 經笨酸甲醋之存在濃度為至少約2毫克/毫升及對經苯酸乙 顆之存在濃度為至少約〇.5毫克/毫升。有用的對經苯甲酸酿 5組合包括對經苯酸甲醋之量至少為對經笨酸乙醋之量的約 3倍，但是不多於對羥苯酸乙酯之量的約5倍（以重量計）。 該經口的液體醫藥組合物亦包括至少一種味道遮蓋 劑。該味道遮蓋劑包括變甜劑及調味劑，其可單獨使用或 組合著使用。雖然兒科配方通常會避免使用會生麵的糖類 ίο作為變甜劑，但常見的非生齲糖類（木糖醇及甘油）會在5它 之儲存條件下從溶液中沉澱出，此使其不合適於使用在該 液體西藥配方中。隨後的§式驗指出糖精納在下仍然存在 於溶液中且與配方中的其它組分相容。糖精鈉可以至少約 0.5¾克/¾升之濃度存在於該液體醫藥組合物中，然而其更 15典型的存在濃度為至少約2毫克/毫升。 除了變甜劑外，該液體醫藥組合物可包括一調味劑以 遮蓋前伽巴素的苦味。有用的調味劑包括多種水果風味(例 如，柳橙、櫻桃、草莓、葡萄等等)及薄荷風味，其如防腐 劑般不會在該液體醫藥組合物之製備期間或在儲存期間與 20前伽巴素反應。該不反應的調味劑包括缺乏羰基（即，醛及 酮)那些。因此，有用的調味劑包括草莓風味2〇742〇(其可從 哈門（HAARMANN)&雷莫（REIMER)購得）及柳撥風味 9/055600(其可從追夠扣(DRAGOCO)購得）。 該液體醫藥組合物可選擇性包括一黏度控制劑以提昇 12 !279230 、、、a物的Ιέ度。；^加勘度可改善該組成物之處理且顯露 出可改善該醫藥製劑之味道。有用的黏度控制劑包括經乙 基、截、准素汽原膠及其類似物，其可各別使用或組合著使 用。可使用的黏度控制劑濃度至少約2毫克/毫升上至濃度 5 約5毫克/毫升。 又 可讨田述在下列實例6至9中般製備該含前伽巴素之經 口液體醫藥組合物。所產生之糖漿似的醫藥組合物可裝填 至單人知i或夕-人劑畺各器中。包含二個半劑量之經塗佈 的鋁箔之雙藥囊可有用地作為單次劑量容器。多次劑量容 1〇器准許改變服用體積且可提供適當的劑量輔助物(例如，量 杯或移液管）。該多次劑量容器可為一裝配有防止小孩開啟 的鎖之玻璃或塑膠瓶。有用的閉合構造包括内襯著聚乙烯 泡沫塑料那些。 實例 15 下列實例意欲作為例證且非為限制，並顯示出本發明 的特定具體實施例。 實例1至實例5 表1列出包含前伽巴素及不同防腐劑（包括山梨酸、對 羥苯酸甲酯、對羥苯酸乙酯及甘油）之液體醫藥組合物，其 20 典型滅菌功效試驗的結果。在表1所顯示的全部實例中，兮 前伽巴素濃度為15毫克/毫升，且加入足夠量的純水以提供 所提及的配料量。在表1中，註解“符合Ph· Eur·”及“沒有通 過Ph. Eur.”指為該試驗結果是否符合或沒有通過如在現行 版歐洲藥典（第5版，2004)中所定義的微生物限制試驗：每 13 1279230 克1000個細菌（最大）；每克100個酵母菌及黴菌（最大）；及 無大腸桿菌。 實例6至實例9 表2列出接受穩定性試驗之包括前伽巴素的典型液體 5 醫藥組合物。在表2所顯示之全部實例中，加入足夠量的純 水以提供5升的配料量。實例6及實例7使用不同的調味劑， 但是其它方面相同。實例8及實例9類似於實例6，除了藉由 各別加入0·lNHCl及0·lNNaOH將pH調整成5·5及pH7·0外。 對實例6至9來說，每個皆將經純化及無菌的水（約4·5 10 升)放置在一配備有攪拌器之溫度經控制的容器中。將該容 器的成分加熱至80°C。將對羥苯酸甲酯（10克)及對羥苯酸乙 酯（2.5克)攪拌進入熱水。在獲得透明溶液後，加入糖精鈉 (5克）。其次，以小部分加入羥乙基纖維素(45克）且伴隨著 充分攪拌以避免結塊。將所產生的液體混合物冷卻至30 15 °C，及以小部分在授拌下加入前伽巴素(75克）。在前伽巴素 完全溶解後，繼續冷卻且在25°C至30°C下加入調味劑（10克 的草莓風味或5克的柳橙風味）。攪拌該混合物至少10分 鐘，以均相地分散每種調味劑。使用迷你坡爾 (MILLEPOIUE)®薄膜過ί慮器（具有孔洞尺寸10微米之纖維 20 素醋酸ί旨）來過濾該溶液。加入純水與0· IN HC1或0· 1Ν NaOH(實例8及9)，使得總配料量為5升。將所產生的液體醫 藥組合物貯存在密封容器中。 對每個在實例6至9中的經口液體前伽巴素配方進行穩 定性測試。在該組成物開始製備後進行穩定性測試，且計 14 1279230 劃在5 C下、在25°C及60%RH下和在30°C及60%RH下儲存 1、3、6、12、18及24個月後進行測試。穩定性測試方法包 括檢查該液體組成物的外觀及顏色，與前伽巴素及變質物 濃度、溶液pH及滅菌活性之分析(僅在25°c下）。 在儲存6個月後，配方呈透明或稍微不透明及無色或稍 微黃色。此外，在儲存6個月後，全部配料具有不多於〇1 重量％的内醯胺形式，且pH在5·4至7·〇間，不管是否有調整 起始pH。最後，全部的配料皆符合在現行版歐洲藥典中所 提出的微生物限制。 10 實 例 體積 (升） 組分1 耄克/儲存z 毫升月數 1#^ 備註 ^^ 1 4 山梨酸 2 無測里 pH偏移，果 木糖醇CNF 200 的粒子，粉紅色 2 5 對羥苯酸乙酯 0.3 0 符合Ph.Eur· 對羥苯酸甲酯 1.2 3 沒有通過Ph.Eur. 糖精鈉 0.5 (黑麴菌(A. niger)) 3 5 對羥苯酸乙酯 0.4 0 符合Ph.Eur· 對羥苯酸甲酯 1.6 1 符合Ph. Eur. 糖精鈉 0.5 3 沒有通過Ph. Eur. 羥乙基纖維素250 HHX 3 (黑麴菌） 4 5 甘油最少99% 400 0 沒有通過Ph. Eur. 黴菌 糖精鈉 0.6 1 (黑麴菌，白色念珠菌 0.1NHC1(毫升） 0.01 (C.albicans)) 沒有通過Ph· Eur.(黑麴 菌，白色念珠菌） 5 5 對羥苯酸乙酯 0.5 0 符合Ph.Eur. 對羥苯酸甲酯 2 1 符合Ph. Eur. 糖精鈉 1 3 符合Ph· Eur· 羥乙基纖維素250 HHX 3 6 符合Ph. Eur. — 草莓風味 2.在251及60%相對溼度（RH)下貯'；^ 15 1279230 表2.水性前伽巴素組合物 組分 6 實例 7 82 93 前伽巴素 15 15 15 15 對羥苯酸甲酯 2 2 2 2 對羥苯酸乙酯 0.5 0.5 0.5 0.5 糖精鈉 1 1 1 1 羥乙基纖維素250 HHX 3 3 3 3 草莓風味207420 H&R 柳橙風味9/055600追夠扣 2 1 2 2 1. 加入純水以提供5升的配料量。 2. 加入0.1N HC1以將pH調整至5.5。 3. 加入0.1N NaOH以將pH調整至7.0。 5 應注意的是，如在此專利說明書及附加申請專利範圍 中所使用之單數物件（諸如“一”、“一種”及“該”），除非上下 文有明確顯示，否則可指為一個物體或複數個物體。因此， 例如，參考至一包含“一化合物”之組成物，其可包括單一 種化合物或二種或更多種化合物。 10 需了解的是，上述說明意欲作為例證且非為限制。熟 知此技藝之人士可在讀取上述說明後明瞭許多具體實施 例。因此，本發明之範圍應該不是參考上述說明來決定， 而是應該參考所附加的申請專利範圍與此申請專利範圍所 發表的最大同等物範圍來決定。全部物件及參考資料之公 15 告（包括專利、專利申請案及公告），其全文及全部目的皆以 參考之方式併於本文。 【圖式簡單說明】 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 16

Claims (1)

1. 年月日修(更)正本 十、申請專利範圍： 第93139422號專射請冑_請專利範圍修正本腦年1〇月 1· 一種用來口服給藥之液體醫藥組合物，其包括： 月ίι伽巴素或一其醫藥上可接受的鹽或複合物； 水； 至少一種防腐劑； 至少一種味道遮蓋劑；及 可選擇的黏度控制劑； 其中该液體醫藥組合物之pH至少為5.5，但是不大於 7 · 〇，及該至少一種防腐劑包含對羥苯酸甲酯及對羥苯酸乙 酯，對羥苯酸甲酯以至少2毫克/毫升之濃度及對羥苯酸乙 酯以至少0·5毫克/毫升之濃度存在該液體醫藥組合物中。 2·如申請專利範圍第1項之液體醫藥組合物，其中該液體醫藥 組合物之pH至少為5.5，但是不大於6.5。 3 ·如申印專利範圍弟2項之液體醫藥組合物，其中該液體醫藥 組合物之pH至少為5·8，但是不大於6.2。 4.如申請專利範圍第項任一項之液體醫藥組合物，其中 該前伽巴素存在於該液體醫藥組合物中之濃度至少為1〇毫 克/毫升。 5·如申請專利範圍第4項之液體醫藥組合物，其中該前伽巴素 存在於该液體醫藥組合物中之濃度至少為15毫克/毫升。 6·如申請專利範圍第1項之液體醫藥組合物，其中該味道遮蓋 Μ包括 變甜劑。 7·如申請專利範圍第6項之液體醫藥組合物，其中該變甜劑為 1279230 糖精鈉。 8. 如申請專利範圍第7項之液體醫藥組合物，其中該糖精鈉存 在於該液體醫藥組合物中之濃度至少為每毫升0.5毫克。 9. 如申請專利範圍第7項之液體醫藥組合物，其中該糖精鈉存 在於該液體醫藥組合物中之濃度至少為2毫克/毫升。 10. 如申請專利範圍第1項之液體醫藥組合物，其中該味道遮蓋 劑包括一調味劑，該調味劑之特徵為無幾基。 11. 如申請專利範圍第1項之液體醫藥組合物，其中該黏度控制 劑為羥乙基纖維素。