JP2020532564A - カルシウム補給用組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、上記の補給を必要とする対象におけるカルシウム補給のために使用され得るクエン酸カルシウムを含む水性懸濁製剤に関する。
前記組成物の使用は、骨粗鬆症および骨折などの骨量減少に関連する疾患の発症を予防し、それを妨げる。
カルシウムはヒト生物において最も豊富なミネラルの1つで、骨および歯の主要な構成要素であり、種々の生理学的系において重要な役割を果たす。
我々の身体はミネラルを産生しないので、その含有量は、食事または補給によるその外部摂取に完全に依存する。
したがって、その正しい摂取は、小児における歯の発達、およびヒトの生涯にわたる骨の健康にとって不可欠である。
実際、我々の身体中のカルシウムのレベルは、特により先進国において、平均人口寿命の延長を考慮すると、ますます大きな人口セグメントを代表する高齢被験者における骨粗鬆症の発症に関与する主要な因子の1つでもある。
たとえば、1994年、米国では、国立衛生研究所(NIH)コンセンサス開発パネルが年齢に応じて1日当たり800〜1500mgに確立されたカルシウムの推奨1日摂取量を検討した。
国際市場で最も広く普及している製品は、主に500〜1000mgの種々の用量の、主に錠剤の形態の炭酸カルシウムをベースとする製品である。
これらの製品は明らかにカルシウム補給の必要性を満たすが、他方、それらは副作用を免除されない。
現在では、文献でよく知られているように、実際、炭酸カルシウムの長期摂取は、しばしば腎結石(腎結石症)の発症と関連している。
事実上、この分野で事業を行っている会社によってこれまで行われてきた多くの医薬品開発の試みは、消化管で容易に吸収可能であり、より生物生体利用可能であり、したがって、カルシウム腎結石症を抑制しながら、所望のカルシウム用量をより効果的に提供することができる、炭酸カルシウムに代替するカルシウム塩の研究を目的としている。
種々のカルシウム塩(リン酸塩、クエン酸塩、塩化物、酢酸塩、乳酸塩、グルコノラクテート等)が長年、考慮されており、その各々は分子量に応じて異なる量のカルシウムを提供し、それ自体の溶解性を有し、吸収の原因である腸管を通過する間に、そのバイオアベイラビリティを決定する。
あるいは、炭酸カルシウムに完全に匹敵する40%のカルシウム含量を有する不溶性の塩である、リン酸カルシウムの使用は、炭酸塩に関して、製剤においても臨床的にも、いかなる特定の利点も有さない。とりわけ、補給を最も必要とする集団セグメントを代表する高齢者のような、無酸症の被験体において使用可能ではなく、この塩の臨床的効力が炭酸塩の効力よりもさらに低いように思われる、
代わりに、リン酸イオンに対するそのキレート化特性のために、既に知られており、臨床現場で使用されている酢酸カルシウムの潜在的な使用は、重度の腎不全の場合に選択される薬剤となり、腹痛、便秘、または下痢のようなその慢性摂取の典型的な副作用を拡大するので、カルシウムの正確な補給を可能にするために必要とされる用量では不可能である。
炭酸カルシウムの有効な代替物と考えられることが証明されている、長年にわたって特に研究されてきたさらなる塩は、クエン酸カルシウムである。
実際、この塩はリン酸カルシウムのバイオアベイラビリティの約2倍であっても、高いバイオアベイラビリティを示し、炭酸カルシウムのバイオアベイラビリティよりも約20〜30%高い。
さらに、食品の存在下および非存在下の両方で、一日の任意の時間に自由に摂取され得るので、それは、それを含む医薬製品またはインテグレーターに広い使用の柔軟性を与える。
したがって、クエン酸カルシウムは、今日、カルシウム補給のための医薬製品またはサプリメントを調製することを望む場合、炭酸カルシウムと比較して、より少ない副作用で、最も有効な治療代替物を代表するように見える。
しかし、処方上の観点からは、クエン酸カルシウムの使用が種々の理由から単純とは程遠い。
このような錠剤は実際に、より脆く、脆く、機械加工が困難であり、したがって製造が困難であり、いずれにしても、それらの製造に関連する技術的問題が克服される場合、患者、特に高齢者および小児が嚥下することが困難な非常に大きな錠剤が得られる。
実際、市場に到達したクエン酸カルシウム単独に基づく少数の製剤は、推奨される用量よりもはるかに低い用量、典型的には単位用量当たり約200mgのカルシウムを有し、コンプライアンスが悪く、患者は推奨される1日用量に到達するために、毎日、3〜5の錠剤を服用する必要がある。
実際にはこのタイプの医薬製剤は、患者が摂取時に水の利用可能性を必要とするので、患者のコンプライアンスの点で、依然として不利であり、このため、患者は常に水を携帯しているわけではなく、いずれにせよ、発見することを余儀なくされる;150〜200ml以上の量の製剤を摂取する必要があり、これは全ての患者が飲むことを好まないかなりの量の液体である;ならびに、製剤中に存在するカルシウム塩が完全に可溶化するのに数分かかり、依然として容易に再沈殿する傾向があるという事実がある。
一例として、米国特許第5,759,575号では、カルシウム塩の不十分な溶解性、それらの再沈殿傾向、および調製された発泡性粉末および錠剤がしばしば機械加工するのが困難であるという事実に関連する問題を解決するために、長時間、検討された解決の試みの広範なレビューが報告されている。
したがって、本発明の目的は、前述の欠点を生じないクエン酸カルシウムを含む製剤を提供することである。
特に、本発明の目的は、溶解を実施するための溶液を見出す必要なしに、任意の状況で容易に摂取することができるクエン酸カルシウムを含む製剤を提供することである。
したがって、本発明の目的は、高齢患者および小児患者の両方がすぐに使用でき、容易に服用できるクエン酸カルシウムを含む製剤を提供することである。
本発明者らは驚くべきことに、クエン酸カルシウムおよびイソマルトを含む水性懸濁液の形態の製剤を製造することによって、本発明の目的を達成することができることを見出した。
したがって、本発明は、クエン酸カルシウムおよびイソマルトを含む水性懸濁液の形態の製剤に関する。
好ましくは、前記クエン酸カルシウムはクエン酸カルシウム四水和物である。
本発明の水性懸濁液の形態の製剤は、懸濁液1mlあたり20〜100mgの範囲、より好ましくは懸濁液1mlあたり40〜70mgの範囲、さらにより好ましくは懸濁液1mlあたり約50mgのカルシウムとして表される濃度のクエン酸カルシウムを含む。
本発明の水性懸濁液の形態の前記製剤は、最終製剤の重量に対して、0.5〜10%(w/w)、より好ましくは、2〜6%(w/w)の範囲のパーセンテージ濃度(w/w)でイソマルトを含む。
本発明の特に好ましい実施形態において、本発明の水性懸濁液の形態の製剤は、ソルビトールをさらに含む。
好ましくは、前記ソルビトールが、最終製剤の重量に対して、10〜30%(w/w)、好ましくは、17〜28%(w/w)の範囲のパーセンテージ濃度(w/w)で存在する。
以下の実験部分から明らかになるように、本発明者らは驚くべきことに、クエン酸カルシウム塩をイソマルトの存在下で水溶液中に懸濁させることによって、長期間、安定なすぐに使用できる懸濁液が得られることを発見した。
一般に知られており、甘味剤として使用される、イソマルトの特定の使用は、クエン酸カルシウムの水性懸濁液に一旦添加されると、驚くべきことに、そして予想外に、沈降を受けずに、心地よい官能特性を有する安定な懸濁液の調製を可能にした。
これらの懸濁液の性能は、それらがソルビトールも含む場合、さらに高かった。
これらの懸濁液の安定性は非常に高く、少量の懸濁液中に非常に高用量のクエン酸カルシウムを含有する製剤の調製も可能にした。
本発明の水性懸濁製剤は、単位用量として有利に調製することもできる。
単位剤形の本発明の前記水性懸濁液は、200〜1500mg、好ましくは、400〜1200mg、さらにより好ましくは、500または1000mgの範囲のカルシウムの単位用量に相当する量のクエン酸カルシウムを含む。
単位剤形の本発明の前記水性懸濁液は、0.1〜1g、好ましくは、0.4〜1gの範囲の量のイソマルトを含む。
単位剤形の本発明の前記水性懸濁液は、1〜5g、好ましくは、2.5〜5gの範囲の量でソルビトールをさらに含んでもよい。
単位剤形における本発明の前記水性懸濁液は、5〜30ml、好ましくは、8〜25ml、より好ましくは、9〜15ml、さらにより好ましくは約10mlの範囲の総容量を有する。
特に、本発明の水性懸濁液は、容易に吸収可能なクエン酸カルシウムの形態で、一般に、9〜15ml、好ましくは約10mlを含む、減少した体積の調製物の摂取によって、1000mgのカルシウムの単位用量の投与を可能にする。
1000mgのカルシウムの単位用量を提供する本発明の水性懸濁液によって提供される可能性はまた、科学および医学界によって推奨される1日のカルシウム用量全体を、単一の摂取によって投与することを可能にする。
さらに、1000mgのカルシウムの単位用量を提供するための、このような少容量の水性懸濁液によって提供される可能性は、嚥下困難を有する対象によってさえ、その摂取を容易かつ快適にする。
したがって、本発明の水性懸濁液の形態の製剤は、高齢患者および小児患者から容易に使用することができる。
もちろん、そのような製剤は、典型的には、500mgのカルシウム、250mgのカルシウム、200mgのカルシウム、または有用と考えられる任意の他の用量の単位用量サイズなどの、より低い用量のカルシウムを含む、異なるサイズで調製されてもよい。
pH調整剤の中で、たとえば、有機酸、好ましくはクエン酸またはリンゴ酸が使用される。
共溶媒の中でも、好ましくはグリセリンを挙げることができる。
可溶化剤の中で、好ましくは、クエン酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、グルコノ−δ−ラクトンナトリウム、またはそれらの混合物を挙げることができる。
甘味料の中でも、ナトリウムサッカリネートやスクラロースが好ましい。
防腐剤の中でも、好ましくは、メチルパラベン、プロピルパラベン、またはそれらの混合物を挙げることができる。
使用できる典型的なフレーバーは、たとえば、クリームカラメルフレーバー、オレンジフレーバー、チェリーフレーバー、イチゴフレーバー、レモンフレーバーである。
したがって、好ましくは、本発明の水性懸濁液がフレーバーも含み、より好ましくは前記フレーバーはチェリーフレーバーである。
さらにより好ましい実施形態では、前記水性懸濁液が、クエン酸カルシウム四水和物、イソマルト、ソルビトール、クエン酸、クエン酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、およびチェリーフレーバーを含む。
さらに、本発明の水性懸濁液は、たとえば、チアーパックまたはスティックパック、好ましくはスティックパックなどの可撓性容器に充填され、これらの容器は嵩張らず、容易に運搬可能であるので、患者が任意の場所または一日の時間に摂取することを可能にし、また、それらは、衣類の内側、例えば、単にポケットの内側に保持することもできる。
したがって、本発明はまた、クエン酸カルシウムおよびイソマルト、好ましくはソルビトールも含む水性懸濁液の形態の医薬製剤または栄養補給剤を含有する、好ましくは可撓性の、さらにより好ましくはスティックパックである単一用量容器に関する。
好ましくは、前記クエン酸カルシウムはクエン酸カルシウム四水和物である。
より好ましくは、前記クエン酸カルシウム四水和物が、200、250、500または1000mg、さらにより好ましくは、500または1000mgのカルシウムの等しい単位用量を提供するような量で含有される。
使用可能な賦形剤の中には、クエン酸、リンゴ酸、グリセリン、クエン酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、グルコノ−δ−ラクトンナトリウム、ナトリウムサッカリネート、スクラロース、メチルパラベン、プロピルパラベン、またはそれらの混合物がある。
したがって、本発明のさらなる実施形態では、本発明は、クエン酸カルシウム、好ましくは、クエン酸カルシウム四水和物、イソマルト、ソルビトール、クエン酸、クエン酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、およびチェリーフレーバーを含む水性懸濁液を含有する単回投与スティックパックに関する。
さらにより好ましくは、本発明の水性懸濁液約10mlを含有する前記単回用量スティックパックは、約1000mgのカルシウムの単位用量に相当する量のクエン酸カルシウム四水和物、約0.5gのイソマルト、約4gのソルビトール、約30mgのクエン酸、約15mgのクエン酸ナトリウム、約15mgのメチルパラベン、約3mgのプロピルパラベン、および約10mgのチェリーフレーバーを含有する。
したがって、本発明のこのような実施形態では、クエン酸カルシウムを含む懸濁液を得ることが可能であり、ここで、カルシウムは、懸濁液1ml中で約100mgまでの濃度である。
また、以下の実験の部分から明らかであるように、クエン酸カルシウムと組み合わせてイソマルトを含む、本発明の水性懸濁液の形態の製剤は、高用量のクエン酸カルシウムおよび少量の懸濁液体積を使用する場合でさえ、特に安定であることが証明された。
したがって、本発明の製剤は、カルシウム補給を必要とする任意のタイプの患者、特に高齢患者および小児患者が容易に服用するのに有利であった。
上述のクエン酸カルシウムを含む水性懸濁製剤に好ましくかつ有利であると確認された全ての態様は、前記製剤を含む単回用量容器、およびカルシウム補給を必要とする患者の治療におけるそのそれぞれの使用にも同様に好ましくかつ有利であると考えられることを理解されたい。
実施例1
以下の表1aおよび1bでは、数十の試験製剤のうちのいくつかの例示的な剤が報告されており、特に、脱イオン水中で種々の成分を表に示す重量比で混合することによって得られたA−N製剤が報告されている。
同じ表1aおよび1bに報告されるように、各製剤に対応して、懸濁液の外観および挙動を、調製時(時点t=0)、調製から24時間後(時点t=24時間)、および最後に調製から48時間後(時点t=48時間)に記録した。
イソマルトを含むL−N製剤のみが、その調製から48時間後でも流体のままであった懸濁液を得ることを可能にした。
全体で約20日の観察期間にわたって、これらの懸濁液は、沈殿物を形成する傾向を示したが、これは容易に再分散可能であり、したがって、経口投与のための製剤としてのそれらの使用は、完全に合理的であることが観察された。
実施例1のL−N製剤の場合に得られた優れた結果に鑑みて、一連の最適化試験を実施して、ますます安定な懸濁液を得、同時に、良好な嗜好性を得るために添加されるべき最良の甘味料、ならびに酸性度を遮蔽するための最も適切な香味剤を定義しようと試みた。
クエン酸カルシウムを含む懸濁液中のイソマルトの存在が、それらの安定性を確実にするための基本的な要素であるという証拠もまた、本試験によって確認された。
非常に異なる定性組成を特徴とする、調製された全ての追加のO−X懸濁液は、いずれの場合にも安定であることが証明され、イソマルトの存在のおかげで、良好から優良までで形成される堆積物の再分散性の指標を有する。
クエン酸カルシウム懸濁液中に、イソマルトおよびソルビトール成分が存在することは、調製物に最良の物理的および官能的特性を付与したことを考慮して、特に、製剤Z中の成分の量、すなわち、実施例2に記載の先の試験で得られた最良の製剤を改変することによって、さらなる製剤を調製した。
特に、試験結果はまた、使用に適した特性を有する懸濁液を得続けながら、イソマルトおよびソルビトールの両方の量を減少させることが可能であることを示した。
具体的には、単位用量当たり1000mg未満、すなわち100〜1000mgの範囲のイソマルト量、および単位用量当たり5g未満、すなわち3〜5gの範囲のソルビトール量であっても、安定で快適な懸濁液を得ることが可能であった。
調製体積をさらに減少させるために、水の量を減少させる試験も行った。
特に、Z5製剤は、Z製剤のさらなる変異体として調製され、その定性的および定量的組成は以下の表4に報告される(量はグラムで表される)。
以下の表5に記載されるさらなるZ6製剤を、500mgのカルシウムの単位用量でスティックパック製剤を得る目的で調製した。
特に、ソルビトールも含むクエン酸カルシウム懸濁液は、高い安定性および優れた官能特性で、特に機能することが判明した。
本発明の製剤はまた、カルシウムの推奨される1日用量全体、すなわち1000mgのカルシウム、とりわけ、クエン酸カルシウムの形態である容易に生体利用可能なカルシウムの単回用量での投与を可能にするので、特に有利である。
したがって、イソマルト、および好ましくはソルビトールも含むクエン酸カルシウムの水性懸濁製剤は、骨粗鬆症および骨折などの骨量減少に関連するすべての疾患を予防または中和するために、クエン酸カルシウムなどの容易に生体利用可能な形態のカルシウムを、それを補給する必要がある患者に投与するための理想的な溶液である。
Claims (19)
- クエン酸カルシウムおよびイソマルトを含む水性懸濁液の形態の製剤。
- クエン酸カルシウムがクエン酸カルシウム四水和物である、請求項1に記載の水性懸濁液の形態の製剤。
- ソルビトールをさらに含む、請求項1または2に記載の水性懸濁液の形態の製剤。
- クエン酸カルシウムが、カルシウムを参照して表現した場合、懸濁液1mlあたり20〜100mgの範囲、好ましくは懸濁液1mlあたり40〜70の範囲、より好ましくは懸濁液1mlあたり約50mgの濃度である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の水性懸濁液の形態の製剤。
- イソマルトが、最終製剤の重量に対して、0.5〜10%(w/w)、好ましくは2〜6%(w/w)の範囲の百分率濃度(w/w)である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の水性懸濁液の形態の製剤。
- ソルビトールが、最終製剤の重量に対して、10〜30%(w/w)、好ましくは17〜28%(w/w)の範囲の百分率濃度(w/w)である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の水性懸濁液の形態の製剤。
- 水性懸濁液が単位用量の形成である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の水性懸濁液の形態の製剤。
- 単位用量の形態の水性懸濁液が、200〜1500mg、好ましくは400〜1200mg、さらにより好ましくは約500mgまたは約1000mgの範囲のカルシウムの単位用量に対応する量のクエン酸カルシウムを含む、請求項7に記載の水性懸濁液の形態の製剤。
- イソマルトが、0.1〜1g、好ましくは0.4〜1gの量で、請求項7〜8のいずれか1項に記載の水性懸濁液の形態の製剤。
- ソルビトールが、1〜5g、好ましくは2.5〜5gの範囲の量である、請求項7〜9のいずれか1項に記載の水性懸濁液の形態の製剤。
- 前記水性懸濁液の総容量が、5〜30ml、好ましくは8〜25ml、より好ましくは9〜15ml、さらにより好ましくは約10mlである、請求項7〜10のいずれか1項に記載の水性懸濁液の形態の製剤。
- 1000mgのカルシウムの単位用量に相当する量のクエン酸カルシウムを約10mlの総容量で含む、請求項7〜11のいずれか1項に記載の水性懸濁液の形態の製剤。
- 前記水性懸濁液の総重量が5〜20gの範囲であり、好ましくは、約500mgの当量のカルシウムを送達する単位用量に対して6〜10gの範囲に含まれ、約1000mgの当量のカルシウムを送達する単位用量について16〜20gの範囲に含まれる、請求項7〜12のいずれか1項に記載の水性懸濁液の形態の製剤。
- クエン酸およびクエン酸ナトリウムをさらに含む、請求項1〜13のいずれか1項に記載の水性懸濁液の形態の製剤。
- 請求項1〜14のいずれか1項に記載の製剤を含む、医薬製剤または栄養補給剤の単位用量を含有する、単一用量可撓性容器。
- 前記可撓性容器が、チアーパックまたはスティックパック、好ましくはスティックパックである請求項15に記載の容器。
- カルシウム補給を必要とする被験者の治療に使用するための、請求項1〜14のいずれか1項に記載の水性懸濁液の形態の製剤、または請求項15〜16のいずれか1項に記載の容器。
- カルシウム補給を必要とする前記被験者が、高齢患者または小児患者である、請求項17に記載の使用のための製剤または使用のための容器。
- カルシウム補給を必要とする前記対象が、骨粗鬆症、骨折、慢性下痢症候群、高血圧、結腸癌からなる群から選択される疾患などの骨量減少に関連する疾患に罹患している患者である、請求項17に記載の使用のための製剤または使用のための容器。
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