BG63070B1 - Лекарствени форми на рисперидон във воден разтвор - Google Patents

Лекарствени форми на рисперидон във воден разтвор Download PDF

Info

Publication number
BG63070B1
BG63070B1 BG101106A BG10110697A BG63070B1 BG 63070 B1 BG63070 B1 BG 63070B1 BG 101106 A BG101106 A BG 101106A BG 10110697 A BG10110697 A BG 10110697A BG 63070 B1 BG63070 B1 BG 63070B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
solution
risperidone
range
solution according
water
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
BG101106A
Other languages
English (en)
Other versions
BG101106A (bg
Inventor
Marc Karel Francois
Willy DRIES
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26955530&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG63070(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Publication of BG101106A publication Critical patent/BG101106A/bg
Publication of BG63070B1 publication Critical patent/BG63070B1/bg
Anticipated expiration legal-status Critical
Active legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Лекарствените форми на рисперидон са във физико-химикостабилни водни разтвори за орално и парентерално прилагане, като стабилизирането на водния разтворсе постига с буферна система винена киселина/натриев хидроксид. Изобретението се отнася и до методите за получаване на такива лекарствени форми.

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до физико-химично стабилни лекарствени форми на рисперидон във воден разтвор за орално и парентерално прилагане.
Предшестващо състояние на техниката
В ЕР 0 196 132 (1984) е описан небуфериран разтвор за орално прилагане, свдьржащ производно на 1,2-бензизоксазол-З-ил като активна съставка против психоза, метилпарабен, пропилпарабен, винена киселина (около 1,37 еквивалента от активната съставка), натриева сол на захарина, есенции от малина и касис, поливалентните алкохоли сорбитол и глицерол (1,2,3-пропантриол) и относително малко количество вода (< 30% ν/ν). Освен това са описани капки за орално прилагане, съдържащи 10 mg/ ml производно на 1,2-бензизоксазол-З-ил, млечна киселина (5,5 екв.), натриева сол на захарина, кокосова есенция и много малко количество вода (5% v/v) в полиетиленгликол. Описан е също така небуфериран воден разтвор за инжектиране, съдържащ 4 mg/ml производно на 1,2-бензизоксазол-ил, метилпарабен, пропилпарабен, млечна киселина и пропиленгликол. Лекарствени форми на рисперидон във воден разтвор от представеното изобретение се различават от описаните по-рано лекарствени форми по това, че са буферирани и не съдържат сорбитол. Освен това, представените лекарствени форми отговарят по-точно на понастоящем действащите изисквания.
Законовите изисквания за фармацевтичните лекарствени форми от година на година стават по-строги. Например използването на консерванти от типа на парабените понастоящем не се толерира. Също така и изискванията по отношение на стабилност при съхранение, при което могат да се появят чувствителни температурни разлики, които да повлияят на цялостта на фармацевтичния продукт, са станали построги в периода на утвърждаването, като се поставят за решаване нови предизвикателства по време на развитието на съвременните фармацевтични продукти. Налага се изискването биоактивността на фармацевтичните продукти да бъде предсказуема и повторима. Например, това изискване налага поведението на разтваряне на продукта при орално приемане, както и при инжектиране, да е предсказуемо и повторимо.
Техническа същност на изобретението
Представеното изобретение се основава на установеното, че воден буфериран разтвор, в който бензизоксазоловото производно е рисперидон, има задоволителна биоактивност при орално прилагане, може да се съхранява без или с много малко количество консерванти и може лесно да се разрежда. То се отнася по-специално до установеното, че разтворите за орално прилагане имат незадоволителна физико-химична стабилност, когато в състава им е налице сорбитол. Установено е, че сорбитолът предизвиква разграждане на рисперидона при съхранение на разтвора при повишени температури, т.е. при условия, наподобяващи тези при дълготрайно складиране. При подобно наблюдение, извършено напоследък върху поливалентния алкохол малтитол, се установява, че рисперидонът може да е несъвместим с други поливалентни алкохоли. Стабилен физико-химичен разтвор на рисперидон за орално прилагане е получен, след като от състава е отстранена сорбитоловата съставка. Предимствата пред описаните преди това състави се свеждат до лесно разреждане в други водни системи и подобрена физико-химична стабилност.
Настоящото изобретение се отнася до воден разтвор за орално и парентерално прилагане, включващ вода, рисперидон или фармацевтично приемливата му киселинна адитивна сол, характеризиращ се с това, че разтворът включва буфер за поддържане на pH в границите от 2 до 6 и по същество не съдържа сорбитол.
Представените състави се характеризират с тяхната подобрена физико-химична стабилност в сравнение с предишните състави. Терминът “физико-химично стабилен” както е дефиниран тук, се отнася до разтвор, в който след съхранение за време до 4 седмици при температура 80°С или по-ниска, количеството на остатъчен рисперидон е 80% или над 80% в сравнение с началната му концентрация. Няколко състава от представеното изобретение се характеризират с непроменена концентрация на рисперидон дори и при по-строги условия, по-точно при удължено време на съхранение при повишена температура.
В описанието, което следва, количествата на всички съставки са изразени в тегловни проценти на базата на общия обем на лекарствената форма (w/v) или като обем или тегло за милилитьр краен разтвор. Съотношенията представляват тегловни съотношения.
Рисперидонът е родствен на 3- [2-(4-(6флуоро-1,2-бензизоксазол-З-ил) -1 -пиперидинил] етил] -6,7,8,9-тетрахидро-2-метил-4Н-пиридо [ 1,2-а] пиримидин-4-он. Получаването и фармакологичните му свойства са описани в ЕР 0196132. С термина рисперидон в представеното изобретение се означава свободната му база или фармацевтично приемливата му киселинна адитивна сол. При образуването на такива соли разтворимостта на рисперидона се повишава, което може да се постигне чрез реакция на базовата форма със съответна киселина. Подходящите киселини включват неорганични киселини като халогеноводородни киселини, например солна или бромоводородна киселина, сярна, азотна, фосфорна и други или органични киселини като оцетна, пропанова, хидроксиоцетна, млечна, пирогроздена, оксалова, малонова, янтарна, малеинова, фумарова, ябълчна, винена, лимонена, метансулфонова, етансулфонова, бензенсулфонова, ртолуенсулфонова, цикламова, салицилова, р-аминосалицилова, памоева и други киселини. Терминът адитивна сол, както е използван по-горе, включва също така и солватите, които могат да образуват рисперидона и неговите соли. Тези солвати могат да бъдат хидрати, алкохолати и Други.
Разтворите съгласно представеното изобретение имат pH от 2 до 6, за предпочитане от 3 до 5. Най-препоръчителната стойност за pH на разтворите за орално прилагане е от 3 до 4, а на разтворите за парентерално прилагане - от 5 до 6. pH на разтворите се поддържа с буферна система. Буферните системи включват смеси от подходящи количества киселина, например фосфорна, янтарна, винена, млечна или лимонена и основа, по-точно натриев хидроксид или двунатриев хидрогенфосфат. В идеалния случай буферът има достатъчно капацитет, за да остане в съответния pH-интервал при разреждане с неутрален, слабо кисел или слабо основен разтвор.
Желаните pH граници се поддържат найдобре, като се използва буфер винена киселина/ натриев хидроксид, особено от гледна точка на това, че рисперидоновият тартарат е солта, която понастоящем показва най-добра разтворимост във водни среди, по-точно при разреждане. Така разтворимостта на рисперидон тартаратът е около mg/ml или около 4 пъти по-голяма от тази на рисперидон хидрохлоридът (19,6 mg/ml) при стайна температура.
Количеството рисперидон (w/v) в представените състави е в границите от 0,01 до 1 %, за предпочитане от 0,02 до 0,5%, най-много се препоръчва - от 0,05 до 0,25% и по-специално е 0,1 % (1 mg/ml) в разтворите за орално прилагане и около 0,2% (2 mg/ml) в разтворите за парентерално прилагане.
За да се предотврати растежът на микроорганизми, например бактерии, дрожди и плесени, в съставите за орално прилагане, които ще се използват с повтаряне, може да се прибави консервиращ агент. Подходящите консерванти трябва да са физико-химично стабилни и ефективни в посочените pH-граници. Те включват бензоена киселина, сорбинова киселина, метилпарабен, пропилпарабен, имидазолинил карбамид (Germal 115R) и диазолидинил карбамид (“Germal IIR), феноксетол, бензилалкохол, кватернерни съединения, например бензилалкониев хлорид и други. Някои консерванти като бензоената киселина, сорбиновата киселина, Germal 115R, Germal IIR и бензолалкохолът имат това предимство, че дават прозрачни, бистри разтвори, които не показват никакво помътняване при съхранение. Концентрацията на консервантите може да се движи в границите от 0,05 до 1 %, за предпочитане - от 0,1 до 0,5% и най-много се препоръчва около 0,2%. Най-предпочитаният консервант е бензоена киселина и се използва при концентрация около 2 mg/ml.
Разтворите за парентерално прилагане не изискват наличието на консерванти. Тези разтвори се стерилизират по познати методи, например могат да се филтруват асептично през филтъродържател от неръждаема стомана, снабден с филтър от поливинилиден двуфлуорид с големина на порите 0,2 μτη в подходяща стерилна филтърна колба, да се налеят в ампули (например 2 ml) и след това отново да се стерилизират в автоклав в продължение на 30 min при 12°С (F10,121 15 min).
Разтворите за орално прилагане могат да включват и допълнителни съставки, известни за този вид лекарствени форми, като подсладители, ароматизатори, агенти, повишаващи разтворимостта, агенти, регулиращи вискозитета, и други подобни съставки. Например водоразтворимостта на активната съставка може да се повиши чрез прибавяне разтвор на фармацевтично приемлив съразтворител, циклодекстрин или негово про изводно.
Горчивият вкус на рисперидона и буфера и неприятният вкус, свързан с pH на някои формули, евентуално могат да бъдат маскирани с един или повече интензивни подсладители като захарин, натриева, калиева или калциева сол на захарина, калиев ацесулфам или натриев цикламат. Концентрацията на подсладителите може да бъде в границите от 0,04 до 0,15%, по-специално е около 0,1%. След като е установена несъвместимостта на рисперидона към сорбитол, смята се, че разтворът не трябва да включва поливалентни алкохоли като манитол, фруктоза, захароза, малтоза и други подобни подсладители. Вкусовите качества на представените разтвори евентуално могат да бъдат оптимизирани допълнително чрез прибавянето на една или повече ароматизиращи добавки. Подходящи ароматизатори са плодовите есенции като черешова, малинова, касисова или ягодова есенция или посилни ароматизатори като карамел-шоколадова есенция, ментова, фантази и други. Предимно се използва комбинация от различни ароматизатори. Установено е, че най-добър резултат при маскирането на вкуса при представените състави е постигнат при използването на две черешови есенции. Общата концентрация на ароматизиращите субстанции може да бъде в границите от 0,01 до 0,5%, за предпочитане от 0,03 до 0,2% и най-добре от 0,05 до 0,1 %.
Буферираните разтвори съгласно представеното изобретение са особено пригодни за разреждане с вода и напитки, като кафе, чай, плодови сокове и други. В общи линии това подобрява вкусовите качества на разтвора за орално прилагане и следователно се подобрява нагласата за приемане на лекарството от пациента.
Специфичният състав за орално прилагане съгласно изобретението включва в тегл.% следните съставки: 0,02 до 0,5 рисперидон; 0,1 до 0,5 консерванти; подходящо количество буфер за настройване на pH в границите от 2 до 6 и вода.
Най-предпочитаният състав за орално прилагане съгласно изобретението съдържа в тегл. %: 0,1 <1 mg/ml) рисперидон; 0,2 (2 mg/ml) бензоена киселина; 0,75 (7,5 mg/ml) винена киселина и достатъчно 1N натриев хидроксид, за да се получи pH в границите от 2 до 6 (приблизително 1 mg/ ml) и вода, q.s. до 100% (1 ml).
Разтворите за парентерално приемане съгласно изобретението включват за предпочитане един или повече изотонични агенти, по-специално натриев хлорид, в количество, достатъчно да направи крайния разтвор изотоничен на телесната течност на третирания пациент.
Най-предпочитаният разтвор за парентерално прилагане съгласно изобретението съдържа в тегл.%: 0,2 (2 mg/ml) рисперидон; 0,5 (5 mg/ml) натриев хлорид; 0,75 (7,5 mg/ml) винена киселина и достатъчно 1N натриев хидроксид, за да се получи pH в границите от 2 до 6 (приблизително 3,5 mg/ml) и вода, q.s. до 100% (1 ml).
В друг аспект изобретението се отнася до метод за получаване на разтвори на рисперидон, както описаните по-горе, характеризиращ се с това, че активната съставка рисперидон се разтваря заедно с консервант или с изотоничен агент и с киселинната и основна съставка на буфера във вода.
По-специално методът включва следните етапи: (а) прибавяне на киселинната съставка на буфера и активната съставка рисперидон в определено количество вода, за предпочитане, при стайна температура; (б) разбъркване на сместа до пълно разтваряне и охлаждане на разтвора до стайна температура; (в) настройване на pH с базичната съставка на буфера и (г) последващо разреждане на разтвора с вода до желания краен обем. При получаването на разтвор за орално прилагане етап (а) може да се предхожда от фазите на разтваряне на консерванта в известно количество загрята вода и (б) разреждане на разтвора с приблизително еднакво количество вода. В даден случай във всеки един от етапите могат да се прибавят един или повече подсладители и ароматизатори. При получаването на разтвори за парентерално прилагане етап (г) може да се предхожда непосредствено от етап на създаване на изотоничен разтвор чрез прибавяне на съответното количество изотоничен агент, последвано от автоклавиране.
Описаните примери поясняват изобретението във всички негови аспекти, без да го ограничават.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1.
F1: Разтвор за орално прилагане (pH = 3±1)
Състав Количество, (mg/ml) орален разтвор
Рисперидон2
Винена киселина7,5
Бензоена киселина2
Черешова есенция 10,25
Черешова есенция 20,5
Натриев захаринат1
Натриев хидроксид ок. 1 (q.s. до pH = 3±1)
Пречистена вода q.s. до 1 ml
1. 2 mg бензоена киселина се разтварят в 0,5 ml вода при разбъркване и температура 8090°С. Към разтвора се прибавят 0,4 ml вода, 7,5 mg винена киселина и в получената смес се разтваря 2 mg рисперидон при постоянно разбъркване.
2. 1 mg натриев захаринат се разтваря в 0,05 ml вода при разбъркване.
3. Фракциите 1 и 2 се смесват при разбъркване и разтворът се охлажда до стайна температура.
4. 0,25 mg черешова есенция 1 и 0,5 mg черешова есенция 2 се прибавят към фракция 3 при разбъркване.
5. Към фракция 4 се прибавя 1 mg натриев хидроксид, за да се получи pH около 3.
6. След това фракция 5 се разрежда с вода до 1 ml.
По подобен начин се получават следните състави.
F2: Разтвор за орално прилагане (pH = 4±1)
Количество, (mg/ml) орален разтвор
0,5
7,5
0,25
0,5
q.s. до pH = 4+1)
q.s. до 1 ml
Състав
Рисперидон Винена киселина Бензоена киселина Черешова есенция 1 Черешова есенция 2 Натриев захаринат Натриев хидроксид
Пречистена вода
F3: Разтвор за орално прилагане (pH = 3)
Количество, (mg/ml) орален разтвор
0,5
7,5
q.s. до pH = 3
q.s. до 1 ml
Състав
Рисперидон Винена киселина Натриев хлорид
Натриев захаринат Натриев хидроксид Пречистена вода
F4: Разтвор за орално прилагане (pH = 5)
Състав
Рисперидон Винена киселина Натриев хлорид
Натриев захаринат
Количество, (mg/ml) орален разтвор
0Л
7,5
Натриев хидроксид q.s. до pH = 5
Пречистена вода q.s. до 1 ml
F5: Разтвор за орално прилагане (pH = 3)
Количество, (mg/ml) орален разтвор
7,5 ок. 1 (q.s. до рН-3) q.s. до 1 ml
Състав
Рисперидон Винена киселина Бензоена киселина Натриев хидроксид
Пречистена вода
F6: Разтвор за парентерално прилагане (pH - 5)
Състав
Рисперидон Винена киселина Натриев хлорид
Натриев хидроксид
Вода за инжекции
Количество, (mg/ml) орален разтвор
7Л ок. 3,75 (q.s. до pH 5) q.s. до 1 ml
Пример 2.
Приложените таблици показват концентрацията на рисперидон, измерена след определено време на съхранение на състава при дадена температура, изразена като процент от първоначалната му концентрация.
Таблица 1.
Температура Време F1 F2
4“С 12 месеца 98.2
25°С 1месец 100.4 101.1
3 месеца 102.1 99.1
6 месеца 100.0
9 месеца 99.5
12 месеца 98.7
30“С 3 месеца 102.1 98.8
6 месеца 100.3
12 месеца 98.9
1 месец 102.1 101.1
40°С 3 месеца 100.9 99.4
6 месеца 100.5
12 месеца 98.3
Й°С 1 месец 100.1 100.3
Таблица 2.
Температура Време F3 F4
5 дни 97.9 99.0
80°С 17 ДНИ 96.7 96.6
4 седмици 86.2 87.6
Данните в таблиците показват, че състави F1-F4 удовлетворяват заложените по-горе критерии за окачествяване на състава като физикохимично стабилен.

Claims (9)

  1. Патентни претенции
    1. Воден разтвор, подходящ за орално и парентерално прилагане, включващ вода, рисперидон или фармацевтично приложимата му адитивна киселинна сол, характеризиращ се с това, че споменатият разтвор включва буфер за поддържане на pH в границите от 2 до 6 и по същество е свободен от сорбитол и количеството на рисперидон е в границите от 0,01 до 1% тегл. на базата на общия обем на разтвора.
  2. 2. Разтвор съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че споменатите pH граници са постигнати с буфер винена киселина/натриев хидроксид.
  3. 3. Разтвор съгласно претенция 1, характе ризиращ се с това, че има pH-граници от 3 до 4, подходящ за орално прилагане.
  4. 4. Разтвор съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че включва допълнително
  5. 5 като консервант бензоена киселина.
    5. Разтвор съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че съдържа 1 mg/ml рисперидон; 2 mg/ml бензоена киселина; 7,5 mg/ml винена киселина и достатъчно количество натриев
    10 хидроксид за настройване на pH в границите от 3 до 4 и вода, q.s. до 1 ml.
  6. 6. Разтвор съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че съдържа допълнително един или повече подслаждащи и/или аромати-
    15 зиращи агенти.
  7. 7. Разтвор съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че има pH в границите от 5 до 6, който е подходящ за парентерално прилагане.
    20
  8. 8. Разтвор съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че включва допълнително натриев хлорид като изотоничен агент.
  9. 9. Разтвор съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че съдържа 1 mg/ml риспе25 ридон; 5 mg/ml натриев хлорид; 7,5 mg/ml винена киселина и достатъчно количество натриев хидроксид за настройване на pH в границите от 5 до 6 и вода, q.s. до 1 ml.
BG101106A 1994-07-11 1997-01-04 Лекарствени форми на рисперидон във воден разтвор Active BG63070B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/272,462 US5453425A (en) 1994-07-11 1994-07-11 Risperidone oral formulation
US08/429,435 US5616587A (en) 1994-07-11 1995-04-26 Aqueous risperidone formulations
PCT/EP1995/002615 WO1996001652A1 (en) 1994-07-11 1995-07-04 Aqueous risperidone formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG101106A BG101106A (bg) 1997-08-29
BG63070B1 true BG63070B1 (bg) 2001-03-30

Family

ID=26955530

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG101106A Active BG63070B1 (bg) 1994-07-11 1997-01-04 Лекарствени форми на рисперидон във воден разтвор

Country Status (36)

Country Link
US (3) US5453425A (bg)
EP (1) EP0769965B1 (bg)
JP (1) JP2872412B2 (bg)
KR (1) KR100212942B1 (bg)
CN (1) CN1148226C (bg)
AP (1) AP774A (bg)
AT (1) ATE206931T1 (bg)
AU (1) AU684193B2 (bg)
BG (1) BG63070B1 (bg)
BR (1) BR9508253A (bg)
CA (1) CA2194564C (bg)
CY (1) CY2268B1 (bg)
CZ (1) CZ285204B6 (bg)
DE (1) DE69523313T2 (bg)
DK (1) DK0769965T3 (bg)
EE (1) EE03426B1 (bg)
ES (1) ES2165918T3 (bg)
FI (1) FI116510B (bg)
HR (1) HRP950397B1 (bg)
HU (1) HU222352B1 (bg)
IL (1) IL114525A (bg)
MX (1) MX9700374A (bg)
MY (1) MY114389A (bg)
NO (1) NO320366B1 (bg)
NZ (1) NZ289432A (bg)
PH (1) PH31626A (bg)
PL (1) PL179972B1 (bg)
PT (1) PT769965E (bg)
RO (1) RO116778B1 (bg)
RU (1) RU2161965C2 (bg)
SI (1) SI9500220B (bg)
SK (1) SK282159B6 (bg)
TR (1) TR199500778A1 (bg)
TW (1) TW420615B (bg)
WO (1) WO1996001652A1 (bg)
ZA (1) ZA955720B (bg)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2178695C2 (ru) * 1993-11-19 2002-01-27 Жансен Фармасетика Н.В. Микрокапсулы, содержащие рисперидон, фармацевтическая композиция и способы их получения
US5453425A (en) * 1994-07-11 1995-09-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Risperidone oral formulation
UA72189C2 (uk) 1997-11-17 2005-02-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот
US6682758B1 (en) 1998-12-22 2004-01-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Water-insoluble drug delivery system
US6495164B1 (en) * 2000-05-25 2002-12-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I Preparation of injectable suspensions having improved injectability
SE0103211D0 (sv) * 2001-09-27 2001-09-27 Pharmacia Ab New formulations and use thereof
US20050232995A1 (en) 2002-07-29 2005-10-20 Yam Nyomi V Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone
US20060148826A1 (en) * 2002-08-23 2006-07-06 Ashish Gogia Stable aqueous solutions of risperidone and methods for their preparation
EP1615924A1 (en) * 2003-04-22 2006-01-18 Synthon B.V. Water soluble salts of risperidone
PE20050285A1 (es) 2003-06-24 2005-06-09 Novartis Ag Composicion farmaceutica que comprende analogos ciclicos de somatostatina
US20050036977A1 (en) * 2003-08-11 2005-02-17 Dilip Gole Taste-masked resinate and preparation thereof
ES2245252B1 (es) * 2004-06-15 2007-03-01 Farmalider, S.A. Solucion acuosa de risperidona para administracion oral.
ES2245891B1 (es) * 2004-07-09 2006-11-16 Clinmet S.L. "metodo para la obtencion de un excipiente universal para la administracion oral de principios activos farmaceuticos y composiciones de excipientes resultantes del metodo".
WO2006129160A2 (en) * 2005-06-01 2006-12-07 Aurobindo Pharma Limited Stable aqueous oral solution of risperidone
EP1739086B1 (en) * 2005-06-29 2009-03-04 Verisfield (UK) Ltd. Pharmaceutical compositions of risperidone in aqueous solution
US8852638B2 (en) 2005-09-30 2014-10-07 Durect Corporation Sustained release small molecule drug formulation
JP4922657B2 (ja) * 2006-05-09 2012-04-25 高田製薬株式会社 リスペリドン経口用液剤
WO2007138462A2 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Wockhardt Ltd Aqueous oral formulations of risperidone
AU2008262545B2 (en) 2007-05-25 2013-12-05 Indivior Uk Limited Sustained delivery formulations of risperidone compounds
US7776866B2 (en) * 2007-09-15 2010-08-17 Protia, Llc Deuterium-enriched risperidone
PT2234617T (pt) * 2007-12-19 2021-05-18 Janssen Pharmaceutica Nv Regime de dosagem associado a ésteres de paliperidona injetáveis de longa ação
ES2615884T3 (es) 2009-01-20 2017-06-08 Los Angeles Biomedical Research Institute At Harbor-Ucla Medical Center Ácido sórbico y benzoico y sus derivados que aumentan la actividad de un neurofármaco
GB2481017B (en) 2010-06-08 2015-01-07 Rb Pharmaceuticals Ltd Microparticle buprenorphine suspension
US9272044B2 (en) 2010-06-08 2016-03-01 Indivior Uk Limited Injectable flowable composition buprenorphine
EP3718547A1 (en) * 2011-10-03 2020-10-07 The University of Utah Research Foundation Application of 5-ht6 receptor antagonists for the alleviation of cognitive deficits of down syndrome
GB201404139D0 (en) 2014-03-10 2014-04-23 Rb Pharmaceuticals Ltd Sustained release buprenorphine solution formulations
DK3215223T3 (da) 2014-11-07 2020-08-03 Indivior Uk Ltd Buprenorphindoseringsskemaer
KR102488927B1 (ko) 2016-06-13 2023-01-13 신유알엑스 인터내셔널 (타이완) 코포레이션 벤조산리튬의 공-결정 및 그의 용도
MX2018015397A (es) 2016-06-13 2019-08-16 Syneurx Int Taiwan Corp Co-cristales de benzoato de sodio y sus usos.
CA3037531A1 (en) * 2016-09-23 2018-03-29 Delpor, Inc. Compositions for small molecule therapeutic agent compounds
US10336679B2 (en) 2016-10-24 2019-07-02 Syneurx International (Taiwan) Corp. Polymorphic forms of sodium benzoate and uses thereof
RU2646812C1 (ru) * 2016-10-24 2018-03-07 Общество с ограниченной ответственностью "Трейдсервис" Жидкая лекарственная форма рисперидона и способ ее получения
US11369579B2 (en) 2016-10-24 2022-06-28 Syneurx International (Taiwan) Corp. Polymorphic forms of sodium benzoate and uses thereof
US10646484B2 (en) 2017-06-16 2020-05-12 Indivior Uk Limited Methods to treat opioid use disorder
CN107260662A (zh) * 2017-06-21 2017-10-20 南京正科医药股份有限公司 一种利培酮口服溶液及其制备方法
CN107441037A (zh) * 2017-08-16 2017-12-08 南京正科医药股份有限公司 一种利培酮口服溶液
CN109589304A (zh) * 2017-10-01 2019-04-09 万特制药(海南)有限公司 利培酮口服溶液及其制备方法
US10098861B1 (en) 2017-10-24 2018-10-16 Syneurx International (Taiwan) Corp. Pharmaceutical composition comprising sodium benzoate compound and clozapine, and uses thereof
WO2019168985A1 (en) * 2018-02-27 2019-09-06 Delpor, Inc. Compositions for small molecule therapeutic agent compounds

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4337261A (en) * 1980-07-28 1982-06-29 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. (1,2-Benzisoxazol)phenoxyacetic acids as diuretics
US4793992A (en) * 1987-03-25 1988-12-27 Redken Laboratories, Inc. Hair treatment composition
IL88233A (en) * 1987-11-03 1993-08-18 Genentech Inc Gamma interferon formulation
FR2641278B1 (fr) * 1989-01-05 1991-03-22 Lipha Piperidines, procedes de preparation et medicaments les contenant
DK203990D0 (da) * 1990-08-24 1990-08-24 Novo Nordisk As Piperazinylderivater
TW376319B (en) * 1993-04-28 1999-12-11 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical composition containing risperidone pamoate and having a long acting activity for treating psychoses induced by the release of dopamine
US5453425A (en) * 1994-07-11 1995-09-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Risperidone oral formulation
FR2796273B1 (fr) * 1999-07-15 2003-09-12 Oreal Composition a phase grasse liquide gelifiee par un polyamide a groupements ester terminaux

Also Published As

Publication number Publication date
SI9500220A (en) 1996-02-29
CN1155247A (zh) 1997-07-23
HU9700082D0 (en) 1997-02-28
EE03426B1 (et) 2001-06-15
NO970051L (no) 1997-01-07
IL114525A (en) 1999-06-20
PL318132A1 (en) 1997-05-12
KR970704472A (ko) 1997-09-06
PT769965E (pt) 2002-04-29
CZ2797A3 (en) 1997-07-16
JPH09511751A (ja) 1997-11-25
FI970109L (fi) 1997-01-10
AU684193B2 (en) 1997-12-04
CN1148226C (zh) 2004-05-05
FI970109A0 (fi) 1997-01-10
AU2927595A (en) 1996-02-09
JP2872412B2 (ja) 1999-03-17
NZ289432A (en) 1998-05-27
MY114389A (en) 2002-10-31
HRP950397A2 (en) 1997-10-31
CZ285204B6 (cs) 1999-06-16
PL179972B1 (pl) 2000-11-30
NO970051D0 (no) 1997-01-07
RU2161965C2 (ru) 2001-01-20
USRE39181E1 (en) 2006-07-11
CY2268B1 (en) 2003-07-04
US5453425A (en) 1995-09-26
SK2297A3 (en) 1997-09-10
DE69523313T2 (de) 2002-06-27
FI116510B (fi) 2005-12-15
KR100212942B1 (ko) 1999-08-02
CA2194564A1 (en) 1996-01-25
TW420615B (en) 2001-02-01
PH31626A (en) 1999-01-12
NO320366B1 (no) 2005-11-28
HU222352B1 (hu) 2003-06-28
TR199500778A1 (tr) 1996-10-21
MX9700374A (es) 1997-04-30
BG101106A (bg) 1997-08-29
SI9500220B (sl) 2004-12-31
EP0769965A1 (en) 1997-05-02
EP0769965B1 (en) 2001-10-17
HRP950397B1 (en) 2002-04-30
ES2165918T3 (es) 2002-04-01
ATE206931T1 (de) 2001-11-15
IL114525A0 (en) 1995-11-27
CA2194564C (en) 1997-12-16
WO1996001652A1 (en) 1996-01-25
DK0769965T3 (da) 2002-02-04
SK282159B6 (sk) 2001-11-06
DE69523313D1 (de) 2001-11-22
AP9700910A0 (en) 1997-01-31
ZA955720B (en) 1997-01-10
HUT76826A (en) 1997-11-28
RO116778B1 (ro) 2001-06-29
US5616587A (en) 1997-04-01
EE9700009A (et) 1997-08-15
HK1010691A1 (en) 1999-06-25
BR9508253A (pt) 1997-12-23
AP774A (en) 1999-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG63070B1 (bg) Лекарствени форми на рисперидон във воден разтвор
US6239141B1 (en) Trovafloxacin oral suspensions
US20080058371A1 (en) Stabilized difloxacin injectable solution
AU2017317523B2 (en) Pharmaceutical solution of Asenapine for sublingual or buccal use
US20070213406A1 (en) Anti-Inflammatory Analgesic External Aqueus Liquid Preparation
JP4607761B2 (ja) 溶液医薬組成物
WO2013062497A1 (en) Liquid pharmaceutical formulations
JP4922657B2 (ja) リスペリドン経口用液剤
JP4892264B2 (ja) リスペリドン水性液剤
HK1010691B (en) Aqueous risperidone formulations
ES2323286T3 (es) Composiciones farmaceuticas de risperidona en disolucion acuosa.
MXPA06014386A (es) Solucion acuosa de risperidona para administracion oral.