RU2161965C2 - Водные композиции рисперидона - Google Patents

Водные композиции рисперидона Download PDF

Info

Publication number
RU2161965C2
RU2161965C2 RU97102139/14A RU97102139A RU2161965C2 RU 2161965 C2 RU2161965 C2 RU 2161965C2 RU 97102139/14 A RU97102139/14 A RU 97102139/14A RU 97102139 A RU97102139 A RU 97102139A RU 2161965 C2 RU2161965 C2 RU 2161965C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
solution
risperidone
water
solution according
buffer
Prior art date
Application number
RU97102139/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU97102139A (ru
Inventor
Карел Йозеф Франсуа Марк
Мария Альберт Карло Дрис Вилли
Original Assignee
Жансен Фармасетика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26955530&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2161965(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Жансен Фармасетика Н.В. filed Critical Жансен Фармасетика Н.В.
Publication of RU97102139A publication Critical patent/RU97102139A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2161965C2 publication Critical patent/RU2161965C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области медицины и представляет собой водный раствор рисперидона для перорального и парентерального введения. Изобретение позволяет повысить способность разведения в других водных системах и физико-химическую стабильность раствора. 2 с. и 11 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к водным растворам рисперидона для перорального и парентерального введения, стабильности в физико-химическом отношении.
ЕР-0 196132 (1984) раскрывает раствор для перорального введения, не содержащий буфера, который включает в себя производное 1,2-бензизоксазол-3-ила в качестве антипсихотического ингредиента, метилпарабен, пропилпарабен, винную кислоту (ок. 1.37 экв. активного ингредиента), сахарин-натрий, эссенцию малины и крыжовника, многоатомные спирты сорбитол и глицерин (1,2,3-пропантриол) и относительно малое количество воды (< 30 об.%). Этот документ далее раскрывает капли для перорального введения, содержащие 10 мг/мл производного 1,2-бензизоксазол-3-ила, молочную кислоту (5,5 экв.), сахарин-натрий, корригент с кокосовым вкусом и очень малое количество воды (5 об.%) в полиэтиленгликоле. Также раскрывается водный раствор для инъекций, не содержащий буфера, который включает в себя 4 мг/мл производного 1,2-бензизоксазол-3-ила, метилпарабен, пропилпарабен, молочную кислоту и пропиленгликоль. Водные композиции рисперидона по настоящему изобретению отличаются от этих существовавших ранее композиций тем, что они содержат буфер и не содержат сорбитола. Помимо этого, настоящие композиции в большей степени отвечают современным нормативным требованиям, предъявляемым к таким препаратам.
Нормативные требования для фармацевтических препаратов в последнее время стали более строгими. Например, в настоящее время не рекомендуется применение консервантов, таких как парабены. Также на этапе официального разрешения нового препарата на первый план выступают требования к его стабильности при хранении, во время которого могут наблюдаться значительные колебания температуры, которые могут повлиять на целостность фармацевтического продукта; это побуждает ставить и решать новые задачи при разработке современных фармацевтических продуктов. Также официальные лица в данной области ставят вопрос о том, что биологическая доступность фармацевтических продуктов должна быть предсказуемой и воспроизводимой. Например, это требование предполагает, что характер растворения продукта при пероральном введении, а также при введении путем инъекции должен быть предсказуемым и воспроизводимым.
Настоящее изобретение относится к водному раствору, содержащему буфер, в котором производным бензизоксазола является рисперидон и который обнаруживает удовлетворительную биодоступность при пероральном введении, может сохраняться без консервантов или с очень малым их количеством и может легко разбавляться. Оно относится, в частности, к тому факту, что растворы для перорального введения, как было установлено, имеют неудовлетворительную физико-химическую стабильность, если в состав композиции входит сорбитол. Неожиданно было обнаружено, что сорбитол вызывает разложение рисперидона при хранении раствора при повышенных температурах, т.е. в тех условиях, которые имитируют условия длительного хранения. Аналогичное наблюдение, недавно сделанное в отношении многоатомного спирта малтитола, наводит на мысль о том, что рисперидон может быть также несовместим и с другими многоатомными спиртами. Стабильный в физико-химическом отношении раствор рисперидона для перорального введения был получен после удаления сорбитола из состава композиции. Таким образом, преимущества перед ранее существовавшими композициями касаются легкости разведения в других водных системах и улучшенной физико-химической стабильности.
Настоящее изобретение относится к водному раствору для перорального и парентерального введения, включающему в себя воду, рисперидон или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, который характеризуется тем, что указанный раствор включает в себя буфер для поддержания pH в пределах от 2 до 6 и практически не содержит сорбитола.
Заявляемые композиции характеризуются улучшенной физико-химической стабильностью по сравнению с ранее существовавшими композициями. Термин "стабильный в физико-химическом отношении", употребляемый в настоящем документе, относится к раствору, в котором после периода хранения до 4 недель при температуре 80oC или ниже остаточное количество рисперидона составляет 80% или более от исходной концентрации рисперидона.
Несколько композиций настоящего изобретения характеризуются тем, что концентрация рисперидона в них остается без изменений даже при более жестких условиях, в частности при более продолжительном хранении при повышенной температуре.
Далее в настоящем документе количества каждого из ингредиентов в композициях выражены в весовых процентах на общий объем композиции (вес/объем) или как объем или вес на мл конечного раствора. Отношения представляют отношения вес : вес.
Рисперидон является общим названием для 3-[2-[4- (6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил]- 6,7,8,9-тетрагидро-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а] пиримидин-4-она. Этот препарат и его фармакологическая активность описаны в ЕР-0 196132. Употребляемый в настоящем документе термин "рисперидон" включает форму свободного основания и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. Растворимость рисперидона возрастает при образовании таких солей, которые можно получить путем взаимодействия основной формы и подходящей кислоты. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогеноводородные кислоты, например, хлористоводородная или бромистоводородная кислота, серная, азотная, фосфорная и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, оксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламеновая, салициловая, п-аминосалициловая, памоевая и другие подобные кислоты. Термин ''соль присоединения", употребляемый в настоящем документе, включает также сольваты, которые рисперидон, как и его соли, способен образовывать. Такими сольватами являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п.
Растворы по настоящему изобретению имеют pH от 2 до 6, предпочтительно от 3 до 5. Растворы для перорального введения наиболее предпочтительно имеют pH от 3 до 4, а растворы для парентерального введения - от 5 до 6. pH композиций поддерживается буферной системой. Буферные системы включают смеси подходящих количеств кислоты, такой как фосфорная, янтарная, винная, молочная или лимонная кислота, и основания, в частности гидроксида натрия или вторичный кислый фосфат натрия. В идеале буфер имеет емкость достаточную, чтобы оставаться в желаемых пределах pH после разведения нейтральным, слегка кислым или слегка основным напитком.
Желаемый диапазон pH наиболее удачно достигается при использовании буфера винная кислота/гидроксид натрия, особенно с той точки зрения, что рисперидона тартрат является солью, которая, как в настоящее время, представляется, имеет наилучшую растворимость в водной среде, в частности, после разбавления. Так, растворимость рисперидона составляет приблизительно 80 мг/мл или приблизительно в четыре раза больше растворимости рисперидона гидрохлорида (19,6 мг/мл) при комнатной температуре.
Количество рисперидона (вес/объем) в композициях по настоящему изобретению варьирует от 0,01% до 1%, предпочтительно от 0,02% до 0,5%, наиболее предпочтительно, от 0,05% до 0,25% и, в частности, составляет 0,1% (1 мг/мл) в растворах для перорального введения и приблизительно 0,2% (2 мг/мл) в растворах для парентерального введения.
С целью предотвращения роста микроорганизмов, таких как бактерии, дрожжи и грибы, в композициях для перорального введения, которые, наиболее вероятно, могут использоваться повторно, можно добавить консервант. Подходящие консерванты должны быть стабильными в физико-химическом отношении и эффективными в пределах значений pH, указанных выше. Они включают бензойную кислоту, сорбиновую кислоту, метилпарабен, пропилпарабен, пропилпарабен, имидазолидинилмочевину (=Germall 115®) и диазолидинилмочевину (=Germall 11®), феноксетол, бензиловый спирт, четвертичные соединения, например, бензилалкония хлорид, и т.п. некоторые консерванты, такие как бензойная кислота, сорбиновая кислота, Germall 115®, Germall 11® и бензиловый спирт, имеют то преимущество, что они дают прозрачные светлые растворы, не мутнеющие при хранении. Концентрация этих консервантов может варьироваться от 0,05% до 1%, в частности от 0,1% до 0,5%, более конкретно около 0,2%. Наиболее предпочтительным консервантом является бензойная кислота в концентрации приблизительно 2 мг/мл.
Растворы для парентерального введения не требуют присутствия консервантов. Раствор для парентерального введения стерилизуют с помощью известных методик, например, его можно фильтровать в асептических условиях через фильтр с корпусом из нержавеющей стали, содержащим 0,2 мкм фильтр из поливинилидендифторида в подходящей стерильный стеклянный флакон, наполнять им ампулы (например, 2 мл), а затем стерилизовать автоклавированием в течение 30 минут при 121oC (F10.121≥15 минут).
Композиции для перорального введения могут включать в себя, необязательно, дополнительные ингредиенты, известные специалистам, такие как подсластители, отдушки, усиливающие растворимость агенты, агенты, регулирующие вязкость и т.п. Например, растворимость в воде активного ингредиента можно усилить путем добавления к раствору фармацевтически приемлемого сорастворителя, циклодекстрина или его производного.
Горький вкус рисперидона и буфера и неприятный вкус, связанный с pH некоторых композиций, можно, необязательно, маскировать одним или более интенсивных подсластителей, таких как сахарин, сахарин-натрий, сахарин-калий или сахарин- кальций, ацесульфам калия или цикламат натрия. Концентрация подсластителя может варьироваться от 0,04% до 0,15% и, в частности, составляет приблизительно 0,1%. Имея в виду несовместимость рисперидона с сорбитолом, полагают также, что раствор не должен содержать и другие многоатомные спирты, такие как маннитол, фруктоза, сахароза, мальтоза и подобные им подсластители. Вкусовые качества заявляемых растворов можно, необязательно, дополнительно оптимизировать путем добавления одного и или более корригента. Подходящими корригентами являются фруктовые корригентами, такие как вишневый, малиновый, черносмородиновый или клубничный корригент, или более сильные корригенты, такие как Cаramel Chocolate Mint Cool, Fantasy и т.п. С успехом применяют также комбинации корригентов. Было обнаружено, что сочетание двух вишневых корригентов создает в композициях по настоящему изобретению очень хороший маскирующий вкус. Общая концентрация корригентов может варьироваться от 0,01% до 0,5%, предпочтительно от 0,03% до 0,2% и наиболее предпочтительно от 0,05% до 0,1%.
Растворы по настоящему изобретению, содержащие буфер, хорошо подходят для разбавления водой и напитками, такими как кофе, чай, безалкогольные напитки и т.п. В целом это улучшает вкусовые качества раствора для перорального введения и, следовательно, податливость пациента в отношении лекарственного лечения.
Частная композиция для перорального введения по настоящему изобретению включает:
(а) от 0,02% до 0,5% рисперидона;
(б) от 0,1% до 0,5% консервантов;
(в) подходящее количество буфера для доведения pH до 2-6 и
(г) вода.
Наиболее предпочтительная композиция для перорального введения по настоящему изобретению включает:
(а) 0,1% (1 мл/мг) рисперидона;
(б) 0,2% (2 мг/мл) бензойной кислоты;
(в) 0,75% (7,5 мг/мл) винной кислоты и 1 H гидроксид натрия в количестве, достаточном для доведения pH до 2-6 (приблизительно 1 мг/мл) и
(г) вода до 100% (1 мл).
Парентеральные композиции по настоящему изобретению предпочтительно содержат один или более изотонирующих агентов, в частности хлорид натрия, в количестве, достаточном для достижения изотоничности жидкости организма пациента, подвергаемого лечению, конечным раствором. Наиболее предпочтительная композиция для парентерального введения по настоящему изобретению включает:
а) 0,2% (2 мг/мл) рисперидона;
б) 0,5% (5 мг/мл) хлорида натрия;
в) 0,75 (7,5 мг/мл) винной кислоты и 1 H гидроксид натрия в количестве, достаточном для доведения pH до 2-6 (приблизительно 3,5 мг/мл) и
г) воды до 100 (1 мл).
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения растворов рисперидона, описанных выше, который характеризуется растворением в воде активного ингредиента рисперидона, консерванта или изотонирующего агента и кислотного и основного компонентов буфера.
В частности, этот способ включает следующие этапы:
а) добавление кислотного компонента буфера и активного ингредиента рисперидона к воде, предпочтительно выше комнатной температуры,
б) перемешивание смеси до полного растворения и охлаждения раствора до комнатной температуры,
в) подгонка pH с помощью основного компонента буфера и
г) дальнейшее разбавление раствора водой до требуемого конечного объема. При изготовлении растворов для перорального введения этапу (а) могут предшествовать этапы растворения консерванта в некотором количестве подогретой воды и (б) разбавления раствора приблизительно равным количеством воды. Необязательно, на любом из этапов процесса можно добавить один или более подсластителей. При изготовлении растворов для парентерального введения этапу (г) может непосредственно предшествовать этап достижения изотоничности раствора посредством добавления подходящего количества изотонирующего агента, а следовать за ним - этап автоклавирования.
Следующие примеры предназначены для иллюстрирования объема настоящего изобретения во всех его аспектах, но не должны истолковываться как ограничительные.
Пример 1
F1: раствор для перорального введения (pH 3±1)
ингредиент - количество, мг/мл раствора для перорального введения
рисперидон - 2
винная кислота - 7,5
бензойная кислота - 2
вишневый корригент 1 - 0,25
вишневый корригент 2 - 0,5
сахарин-натрий - 1
гидроксид натрия - окт.1 (до pH 3±1)
очищенная вода - До 1 мл
1) 2 мг бензойной кислоты растворяют в 0,5 мл воды при перемешивании и 80-90oC. К раствору добавляют 0,4 мл воды и в полученной смеси растворяют при перемешивании 7,5 мг винной кислоты и 2 мг рисперидона;
2) 1 мг сахарин-натрия растворяют в 0,05 мл воды при перемешивании;
3) фракции (1) и (2) перемешивают друг с другом и раствор охлаждают до комнатной температуры;
4) 0,25 мг вишневого корригента 1 и 0,5 мг вишневого корригента 2 добавляют к фракции (3) при перемешивании;
5) 1 мг гидроксида натрия добавляют к фракции (4) для получения pH около 3;
6) фракцию (5) дополнительно разводят водой до 1 мл.
Сходным образом были изготовлены:
F2: раствор для перорального введения (pH 4±1)
ингредиент - количество, мг/мл раствора для перорального введения
рисперидон - 0,5
винная кислота - 7,5
бензойная кислота - 2
вишневый корригент 1 - 0,25
вишневый корригент 2 - 0,5
сахарин-натрий - До 1
гидроксид натрия - До pH 4±1
очищенная вода - До 1 мл
F3: раствор для перорального введения (pH 3)
ингредиент - количество, мг/мл раствора для перорального введения
рисперидон - 0,5
винная кислота - 7,5
хлорид натрия - 5
сахарин-натрий - 1
гидроксид натрия - До pH 3
очищенная вода - До 1 мл
F4: раствор для перорального введения (pH 5)
ингредиент - количество, мг/мл раствора для перорального введения
рисперидон - 0,5
винная кислота - 7,5
хлорид натрия - 5
сахарин-натрий - 1
гидроксид натрия - До pH 5
очищенная вода - До 1 мл
F5: раствора для перорального введения (pH 3)
ингредиент - количество, мг/мл раствора для перорального введения
рисперидон - 1
винная кислота - 7,5
бензойная кислота - 2
гидроксид натрия - ок.1 (до pH 3)
очищенная вода - До 1 мл
F6: раствора для парентерального введения (pH 5)
ингредиент - количество, мг/мл раствора для парентерального введения
рисперидон - 2
винная кислота - 7,5
хлорид натрия - 5
гидроксид натрия - ок.3,75 (до pH 5)
вода для инъекций - До 1 мл
Пример 2
Табл. 1 и 2 суммируют концентрации рисперидона, измеренные после определенного срока хранения композиции при определенной температуре и выраженные в процентах от исходной концентрации рисперидона.
Данные таблиц указывают на то, что композиции F1-F4 удовлетворяют критериям, описанным выше, для определения "композиции, стабильной в физико-химическом отношении".

Claims (13)

1. Водный раствор для перорального и парентерального введения, включающий в себя воду, рисперидон или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, отличающийся тем, что указанный раствор включает в себя буфер для поддержания рН 2 - 6 и существенно свободен от сорбитола.
2. Раствор по п.1, отличающийся тем, что указанные пределы рН получают с помощью буфера винная кислота/гидроксид натрия.
3. Раствор по п.1, отличающийся тем, что количество рисперидона варьируется от 0,01 до 1% по весу от общего объема раствора.
4. Раствор по п.1, отличающийся тем, что он имеет рН 3 - 4, что удобно для перорального введения.
5. Раствор по п.4, отличающийся тем, что он дополнительно содержит бензойную кислоту в качестве консерванта.
6. Раствор по п.5, отличающийся тем, что он содержит: а) 1 мг/мл рисперидона; б) 2 мг/мл бензойной кислоты; в) 7,5 мг/мл винной кислоты и 1Н гидроксид натрия в количестве, достаточном для доверения рН до 3 - 4; г) воды до 1 мл.
7. Раствор по п.6, отличающийся тем, что он дополнительно содержит один или более подсластителей и/или корригентов.
8. Раствор по п.1, отличающийся тем, что он имеет рН 5 - 6, что удобно для парентерального введения.
9. Раствор по п.4, отличающийся тем, что он дополнительно содержит хлорид натрия в качестве изотонирующего агента.
10. Раствор по п.9, отличающийся тем, что он содержит: а) 1 мг/мл рисперидона; б) 5 мг/мл хлорида натрия; в) 7,5 мг/мл винной кислоты и 1 Н гидроксида натрия в количестве, достаточном для доверения рН до 5 - 6 и г) воды до 1 мл.
11. Способ получения раствора по п.1, отличающийся тем, что он включает этапы: а) добавление кислотного компонента буфера и активного ингредиента рисперидона к воде; б) перемешивание смеси до полного растворения и охлаждение раствора до комнатной температуры; в) доверение рН с помощью основного компонента буфера и г) дальнейшее разбавление раствора водой до требуемого конечного объема.
12. Способ получения раствора по п.11 для перорального введения, как определено в п.5, отличающийся тем, что перед разбавлением кислотного компонента буфера и активного ингредиента рисперидона к воде дополнительно проводят растворение консерванта в некотором количестве подогретой воды и разбавление раствора равным количеством воды.
13. Способ получения раствора по п.11 для парентерального введения, как определено в п.9, отличающийся тем, что перед разбавлением раствора водой до требуемого конечного объема дополнительно проводят добавление подходящего количества изотонирующего агента, а после разбавления - автоклавирование.
RU97102139/14A 1994-07-11 1995-07-04 Водные композиции рисперидона RU2161965C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/272,462 US5453425A (en) 1994-07-11 1994-07-11 Risperidone oral formulation
US272,462 1994-07-11
US08/429,435 US5616587A (en) 1994-07-11 1995-04-26 Aqueous risperidone formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU97102139A RU97102139A (ru) 1999-02-27
RU2161965C2 true RU2161965C2 (ru) 2001-01-20

Family

ID=26955530

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU97102139/14A RU2161965C2 (ru) 1994-07-11 1995-07-04 Водные композиции рисперидона

Country Status (37)

Country Link
US (3) US5453425A (ru)
EP (1) EP0769965B1 (ru)
JP (1) JP2872412B2 (ru)
KR (1) KR100212942B1 (ru)
CN (1) CN1148226C (ru)
AP (1) AP774A (ru)
AT (1) ATE206931T1 (ru)
AU (1) AU684193B2 (ru)
BG (1) BG63070B1 (ru)
BR (1) BR9508253A (ru)
CA (1) CA2194564C (ru)
CY (1) CY2268B1 (ru)
CZ (1) CZ285204B6 (ru)
DE (1) DE69523313T2 (ru)
DK (1) DK0769965T3 (ru)
EE (1) EE03426B1 (ru)
ES (1) ES2165918T3 (ru)
FI (1) FI116510B (ru)
HK (1) HK1010691A1 (ru)
HR (1) HRP950397B1 (ru)
HU (1) HU222352B1 (ru)
IL (1) IL114525A (ru)
MX (1) MX9700374A (ru)
MY (1) MY114389A (ru)
NO (1) NO320366B1 (ru)
NZ (1) NZ289432A (ru)
PH (1) PH31626A (ru)
PL (1) PL179972B1 (ru)
PT (1) PT769965E (ru)
RO (1) RO116778B1 (ru)
RU (1) RU2161965C2 (ru)
SI (1) SI9500220B (ru)
SK (1) SK282159B6 (ru)
TR (1) TR199500778A1 (ru)
TW (1) TW420615B (ru)
WO (1) WO1996001652A1 (ru)
ZA (1) ZA955720B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9393192B2 (en) 2002-07-29 2016-07-19 Alza Corporation Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone
RU2646812C1 (ru) * 2016-10-24 2018-03-07 Общество с ограниченной ответственностью "Трейдсервис" Жидкая лекарственная форма рисперидона и способ ее получения

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0729357T3 (da) 1993-11-19 2005-06-06 Janssen Pharmaceutica Nv Mikroindkapslede 1,2-benzazoler
US5453425A (en) * 1994-07-11 1995-09-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Risperidone oral formulation
UA72189C2 (ru) * 1997-11-17 2005-02-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Водные суспензии субмикронной формы эфиров 9-гидроксирисперидона жирных кислот
US6682758B1 (en) 1998-12-22 2004-01-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Water-insoluble drug delivery system
US6495164B1 (en) * 2000-05-25 2002-12-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I Preparation of injectable suspensions having improved injectability
WO2004017975A1 (en) * 2002-08-23 2004-03-04 Ranbaxy Laboratories Limited Stable aqueous solutions of risperidone and methods for their preparation
EP1615924A1 (en) * 2003-04-22 2006-01-18 Synthon B.V. Water soluble salts of risperidone
PE20050285A1 (es) 2003-06-24 2005-06-09 Novartis Ag Composicion farmaceutica que comprende analogos ciclicos de somatostatina
US20050036977A1 (en) * 2003-08-11 2005-02-17 Dilip Gole Taste-masked resinate and preparation thereof
ES2245252B1 (es) * 2004-06-15 2007-03-01 Farmalider, S.A. Solucion acuosa de risperidona para administracion oral.
ES2245891B1 (es) * 2004-07-09 2006-11-16 Clinmet S.L. "metodo para la obtencion de un excipiente universal para la administracion oral de principios activos farmaceuticos y composiciones de excipientes resultantes del metodo".
WO2006129160A2 (en) * 2005-06-01 2006-12-07 Aurobindo Pharma Limited Stable aqueous oral solution of risperidone
DE602006005423D1 (de) * 2005-06-29 2009-04-16 Verisfield Uk Ltd Pharmazeutische Zusammensetzungen von Risperidon in wässriger Lösung
US8852638B2 (en) 2005-09-30 2014-10-07 Durect Corporation Sustained release small molecule drug formulation
JP4922657B2 (ja) * 2006-05-09 2012-04-25 高田製薬株式会社 リスペリドン経口用液剤
WO2007138462A2 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Wockhardt Ltd Aqueous oral formulations of risperidone
CN101801415B (zh) 2007-05-25 2015-09-23 Rb医药品有限公司 利培酮化合物的持续递送制剂
US7776866B2 (en) * 2007-09-15 2010-08-17 Protia, Llc Deuterium-enriched risperidone
JP5825786B2 (ja) * 2007-12-19 2015-12-02 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプＪａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｎａａｍｌｏｚｅ Ｖｅｎｎｏｏｔｓｃｈａｐ 長時間作用型注入可能パリペリドンエステルに関連する投薬計画
EP3006023B1 (en) 2009-01-20 2019-06-26 Los Angeles Biomedical Research Institute at Harbor-UCLA Medical Center Sorbic acid and derivatives thereof to enhance the activity of a neuropharmaceutical
GB2513060B (en) 2010-06-08 2015-01-07 Rb Pharmaceuticals Ltd Microparticle buprenorphine suspension
US9272044B2 (en) 2010-06-08 2016-03-01 Indivior Uk Limited Injectable flowable composition buprenorphine
EP2763676B1 (en) * 2011-10-03 2019-12-25 The University of Utah Research Foundation Application of 5-ht6 receptor antagonists for the alleviation of cognitive deficits of down syndrome
GB201404139D0 (en) 2014-03-10 2014-04-23 Rb Pharmaceuticals Ltd Sustained release buprenorphine solution formulations
CA2965895C (en) 2014-11-07 2019-08-06 Indivior Uk Limited The use of sustained-release buprenorphine formulations for the treatment of pain or opioid use disorders
ES2936094T3 (es) 2016-06-13 2023-03-14 Syneurx Int Taiwan Corp Cocristales de benzoato de sodio y usos de los mismos
KR102338171B1 (ko) 2016-06-13 2021-12-09 신유알엑스 인터내셔널 (타이완) 코포레이션 벤조산리튬의 공-결정 및 그의 용도
KR20230093349A (ko) * 2016-09-23 2023-06-27 델포어, 인코포레이티드 소분자 치료제 화합물 조성물
US11369579B2 (en) 2016-10-24 2022-06-28 Syneurx International (Taiwan) Corp. Polymorphic forms of sodium benzoate and uses thereof
US10336679B2 (en) 2016-10-24 2019-07-02 Syneurx International (Taiwan) Corp. Polymorphic forms of sodium benzoate and uses thereof
US10646484B2 (en) 2017-06-16 2020-05-12 Indivior Uk Limited Methods to treat opioid use disorder
CN107260662A (zh) * 2017-06-21 2017-10-20 南京正科医药股份有限公司 一种利培酮口服溶液及其制备方法
CN107441037A (zh) * 2017-08-16 2017-12-08 南京正科医药股份有限公司 一种利培酮口服溶液
CN109589304A (zh) * 2017-10-01 2019-04-09 万特制药(海南)有限公司 利培酮口服溶液及其制备方法
US10098861B1 (en) 2017-10-24 2018-10-16 Syneurx International (Taiwan) Corp. Pharmaceutical composition comprising sodium benzoate compound and clozapine, and uses thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4337261A (en) * 1980-07-28 1982-06-29 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. (1,2-Benzisoxazol)phenoxyacetic acids as diuretics
IL88233A (en) * 1987-11-03 1993-08-18 Genentech Inc Gamma interferon formulation
FR2641278B1 (fr) * 1989-01-05 1991-03-22 Lipha Piperidines, procedes de preparation et medicaments les contenant
DK203990D0 (da) * 1990-08-24 1990-08-24 Novo Nordisk As Piperazinylderivater
TW376319B (en) * 1993-04-28 1999-12-11 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical composition containing risperidone pamoate and having a long acting activity for treating psychoses induced by the release of dopamine
US5453425A (en) * 1994-07-11 1995-09-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Risperidone oral formulation
FR2796273B1 (fr) * 1999-07-15 2003-09-12 Oreal Composition a phase grasse liquide gelifiee par un polyamide a groupements ester terminaux

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
2. BRIGOIS C "Hew psychopharma cologic alternatives in treatment of SCHIZOPHERENIA" Schweiz-Areh-Neurol-Psychiats, 1994, 145(6), 19-24. 3. COHEN L.J. Rispericlone Pharmacotherapy, 1994, Alay-Tun, 14(3), 253-65. 4. OWENS SG "Extrapyrami dal side effects and talerability of risperi done: a rewien" J-Clin-Psyshiatry, 1994, May, 55, 29-35. 5. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1993, с.53-84. *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9393192B2 (en) 2002-07-29 2016-07-19 Alza Corporation Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone
RU2646812C1 (ru) * 2016-10-24 2018-03-07 Общество с ограниченной ответственностью "Трейдсервис" Жидкая лекарственная форма рисперидона и способ ее получения

Also Published As

Publication number Publication date
CA2194564A1 (en) 1996-01-25
PT769965E (pt) 2002-04-29
NO320366B1 (no) 2005-11-28
HU9700082D0 (en) 1997-02-28
FI970109A0 (fi) 1997-01-10
JPH09511751A (ja) 1997-11-25
CN1148226C (zh) 2004-05-05
RO116778B1 (ro) 2001-06-29
NO970051D0 (no) 1997-01-07
EE9700009A (et) 1997-08-15
FI116510B (fi) 2005-12-15
CZ285204B6 (cs) 1999-06-16
AP774A (en) 1999-10-28
NO970051L (no) 1997-01-07
JP2872412B2 (ja) 1999-03-17
CZ2797A3 (en) 1997-07-16
PL179972B1 (pl) 2000-11-30
SI9500220A (en) 1996-02-29
AU684193B2 (en) 1997-12-04
HU222352B1 (hu) 2003-06-28
ZA955720B (en) 1997-01-10
TR199500778A1 (tr) 1996-10-21
KR100212942B1 (ko) 1999-08-02
PL318132A1 (en) 1997-05-12
NZ289432A (en) 1998-05-27
USRE39181E1 (en) 2006-07-11
AP9700910A0 (en) 1997-01-31
SK2297A3 (en) 1997-09-10
DE69523313D1 (de) 2001-11-22
CY2268B1 (en) 2003-07-04
DK0769965T3 (da) 2002-02-04
SK282159B6 (sk) 2001-11-06
WO1996001652A1 (en) 1996-01-25
ATE206931T1 (de) 2001-11-15
EE03426B1 (et) 2001-06-15
DE69523313T2 (de) 2002-06-27
BG63070B1 (bg) 2001-03-30
TW420615B (en) 2001-02-01
HRP950397A2 (en) 1997-10-31
PH31626A (en) 1999-01-12
SI9500220B (sl) 2004-12-31
US5453425A (en) 1995-09-26
BR9508253A (pt) 1997-12-23
HUT76826A (en) 1997-11-28
EP0769965A1 (en) 1997-05-02
EP0769965B1 (en) 2001-10-17
MY114389A (en) 2002-10-31
CA2194564C (en) 1997-12-16
HRP950397B1 (en) 2002-04-30
US5616587A (en) 1997-04-01
MX9700374A (es) 1997-04-30
BG101106A (en) 1997-08-29
FI970109A (fi) 1997-01-10
AU2927595A (en) 1996-02-09
HK1010691A1 (en) 1999-06-25
KR970704472A (ko) 1997-09-06
CN1155247A (zh) 1997-07-23
IL114525A (en) 1999-06-20
ES2165918T3 (es) 2002-04-01
IL114525A0 (en) 1995-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2161965C2 (ru) Водные композиции рисперидона
RU2145853C1 (ru) Содержащие ондансетрон составы для перорального введения
US6239141B1 (en) Trovafloxacin oral suspensions
US20210322345A1 (en) Midodrine hydrochloride oral solution and uses thereof
GB2564444A (en) Liquid pharmaceutical composition of flecainide
US8057811B2 (en) Stable clozapine suspension formulation
WO2019174755A1 (en) Oral solutions comprising tramadol and acetaminophen
JP4607761B2 (ja) 溶液医薬組成物
AU666678B2 (en) Trimethoprim oral liquid
WO2013062497A1 (en) Liquid pharmaceutical formulations
MXPA06014386A (es) Solucion acuosa de risperidona para administracion oral.
JPH10203971A (ja) 水性経口液剤
MXPA00005554A (en) Trovafloxacin oral suspensions