NO320366B1

NO320366B1 - Vandige risperidonformuleringer

Info

Publication number: NO320366B1
Application number: NO19970051A
Authority: NO
Inventors: Willy Maria Albert Carlo Dries; Marc Karel Jozef Francois
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1994-07-11
Filing date: 1997-01-07
Publication date: 2005-11-28
Also published as: NZ289432A; US5453425A; TR199500778A1; NO970051D0; PL179972B1; DE69523313D1; PT769965E; FI970109A0; FI116510B; JPH09511751A; ZA955720B; SK2297A3; IL114525A; CN1148226C; CY2268B1; CA2194564C; BG101106A; HRP950397A2; DK0769965T3; MX9700374A

Abstract

Den foreliggende oppfinnelsen vedrører fysiokjemisk stabile, vandige løsninger av risperidon for oral og parenteral administrasjon, samt fremgangsmåter for fremstilling av slike blandinger.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fysiokokjemiske stabile, vandige løsninger av risperidon for oral og parenteral administrasjon, samt fremstilling av disse.

EP-0196132 (1984) beskriver en ikke-bufret oral løsning inneholdende et 1,2-benzisoksazol-3-ylderivat som en antipsykotisk bestanddel, metylparaben, propylparaben, vinsyre (ca 1,37 kv. av den aktive bestanddel), natriumsakkarin, bringebær- og stikkelsbæressens, de polyhydriske alkoholene sorbitol og glyserol (1,2,3-propantriol) og en relativt liten mengde vann (< 30% vol/vol). Den beskriver ytterligere orale dråper som inneholder 10 mg/ml av et 1,2-benzisoksazol-3-ylderivat, melkesyre (5,5 kv.), natriumsakkarin, kakaosmak og en svært liten mengde vann (5% vol/vol) i polyetylenglykol. Også angitt er en ikke-bufret, vandig injiserbar løsning som inneholder 4 mg/ml av et 1,2-benzisoksazol-3-ylderivat, metylparaben, propylparaben, melkesyre og propylenglykol. De vandige risperidon-formuleringer ifølge foreliggende oppfinnelse skiller seg fra tidligere kjente formuleringer ved av at de er bufret og ikke inneholder sorbitol. I tillegg tilpasser de foreliggende formuleringer seg lettere til gjeldende regulatoriske krav.

Regulatoriske krav for farmasøytiske preparater har i de senere år blitt strengere. For eksempel oppmuntres ikke lenger anvendelsen av konserveringsmidler så som parabener. Stabilitetskrav ved lagring hvor vesentlige temperatur-endringer kan inntreffe som vil kunne påvirke integritet av det farmasøytiske produkt, har også blitt mer prominent i den regulatoriske godkjenningsfase, hvilket fremmer nye utfordringer som må møtes ved utvikling av moderne farmasøytiske produkter. Myndighetene er videre opptatt av at biotilgjengelighet av de farmasøytiske produkter bør være forutsigbar og reproduserbar. Slike krav indikerer for eksempel at oppløsningsegenskaper av oralt inntatte og injiserte produkt skal være forutsigbare og reproduserbare. Den foreliggende oppfinnelsen vedrører funnet at en vandig, bufret løsning, hvori benzisoksazolderivatet er risperidone, har tilfredstillende oral biotilgjengelighet, kan konserveres uten eller med svært lite konserveringsmidler og lett kan fortynnes. Den vedrører spesielt det faktum at orale løsninger ble funnet å ha en utilfreds-stillende fysiokokjemisk stabilitet når sorbitol inngikk i blandingen. Det ble uventet funnet at sorbitol forårsaker nedbrytning av risperidon ved lagring av løsningen ved økte temperaturer, dvs. under betingelser som ligner de som inntreffer ved langtidslagring. En lignende observasjon ble nylig gjort med den polyhydriske alkoholen maltitol, som indikerer at risperidon kan være inkompatibel med andre polyhydriske alkoholer. En fysiokokjemisk stabil risperidon løsning ble erholdt etter at sorbitolkomponenten ble fjernet fra sammensetningen. Fordeler ved slike sammensetninger i forhold til de tidligere kjente er forenklet fortynning i andre vandige system og forbedret fysiokokjemisk stabilitet.

Den foreliggende oppfinnelses vedrører en vandig løsning egnet for oral og parenteral administrasjon omfattende risperidon eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, hvori løsningen inneholder en buffer for å opprettholde pH i området 2-6, samt at den i hovedsak er fri for sorbitol.

De aktuelle sammensetninger er karakterisert ved deres forbedrede fysiokokjemiske stabilitet sammenlignet med tidligere kjente blandinger. Benevnelsen "fysiokokjemisk stabilitet" som anvendt heri, referer til en løsning hvori den resterende mengde risperidon er 80% eller mer av den opprinnelige risperidonkonsentrasjon etter lagring ved en temperatur på 80 °C eller lavere i opptil 4 uker. Flere sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse er karakterisert ved uendret risperidonkonsentrasjon under enda strengere betingelser, spesielt ved forlenget lagring ved økte temperaturer.

Heretter vil mengde av hver av bestanddelene i sammensetningen uttrykkes som vektprosent basert på totalvolum av blandingen (vekt/vol) eller som volum eller vekt pr. ml av sluttløsning. Forhold er ment å være vektforhold.

Risperidon er generisk for 3-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-1-piperidinyl]etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on. Fremstillingen og dens farmakologiske aktivitet er beskrevet i EP-0196132. Benevnelsen "risperidon" som anvendt heri, omfatter den frie baseform og de farmasøytisk akseptable syre-addisjonssalter derav. Risperidonsløselighet økes ved dannelse av slike saltformer, hvilke kan oppnåes ved å reagere baseformen med en egnet syre. Passende syrer omfatter for eksempel uorganiske syrer, så som hydrohalosyrer; for eksempel salt- eller hydrobromsyre; svovel-; salpeter-; fosforsyre og lignende; eller organiske syrer, så som eddik-, propan-, hydroksyeddik-, melke-, pyrodrue-, oksal-, malon-, rav-, eple-, fumar-, vin-, sitron-, metansulfon-, etansulfon-, benzensulfon-, p-toluensulfon-, cyklam-, salisyl-, p-aminosalisyl-, pamoinsyre og lignende. Benevnelsen "addisjonssalt" som anvendt heri, omfatter også solvatene som risperidon og salter derav vil kunne forme. Slike solvater er for eksempel hydrater, alkoholater og lignende.

Løsningene ifølge foreliggende oppfinnelse har en pH i området 2-6, fortrinnsvis fra 3-5. Orale løsninger har fortrinnsvis en pH-verdi fra 3 til 4, parenterale løsninger fra 5 til 6. Sammensetningenes pH opprettholdes med et buffersystem. Buffersystemer omfatter blandinger av egnede mengder av en syre, så som fosfor-, rav-, vin-, melke-eller sitronsyre, og en base, spesielt natriumhydroksyd eller dinatriumhydrogenfosfat. Ideelt har bufferen tilstrekkelig kapasitet til å forbli i det tiltenkte pH-området ved fortynning med en nøytral, en svak sur eller en svak basisk drikkevare.

Det ønskede pH-området oppnås fortrinnsvis ved anvendelse av vinsyre/natriumhydroksydbuffer, spesielt i lys av det faktum at risperidontartrat er den saltformen som tilsynelatende har best løselighet i vandig medium, spesielt ved fortynning. Ved romtemperatur er løselighet av risperidontartrat om lag 80 mg/ml, hvilket er om lag 4 ganger høyere enn for risperidonhydroklorid (19,6 mg/ml).

Mengde av risperidon (vekt/vol) i de foreliggende sammensetninger er i området 0,01-1%, fortrinnsvis 0,02-0,5%, mest foretrukket 0,05-0,25%, og spesielt 0,1% (1 mg/ml) i de orale løsninger og om lag 0,2% (2 mg/ml) i de parenterale løsninger.

For å forhindre vekst av mikroorganismer som for eksempel bakterier, gjær og sopp i de orale sammensetninger som sannsynligvis vil bli anvendt flere ganger, kan man tilsette et konserveringsmiddel. Egnede konserveringsmidler bør være fysiokokjemisk stabile og effektive i ovenfor nevnte pH-område. De omfatter benzosyre, sorbinsyre, metylparaben, propylparaben, imidazolidinylurea (= Germall 115®) og dazolidinylurea (= Germall II®), fenoksetol, benzylalkohol, kvaternære forbindelser, foreksempel benzylalkoniumklorid og lignende. Noen konserveringsmidler, så som benzosyre, sorbinsyre, Germall 115®, Germall II® og benzylalkohol, har den fordelen at de gir klare, transparente løsninger som ikke blir uklare ved lagring. Konsentrasjonen av konserveringsmidler kan være i området 0,05-1%, spesielt 0,1-0,5% og mest spesielt er den om lag 0,2%. Det mest foretrukne konserveringsmiddelet er benzosyre anvendt ved om lag 2 mg/ml.

Parenterale løsninger krever ikke nærvær av et konserveringsmiddel. Den parenterale løsning steriliseres i henhold til teknikker kjent innenfor fagfeltet, for eksempel filtreres den aseptisk gjennom et rustfritt stålfilter utstyrt med et 0,2 um polyvinylidendifluorid-filter inn i en egnet steril glasskolbe, fylles på ampuller

(f. eks. 2 ml) og steriliseres deretter ved autoklavering 30 min ved 121°C (Fi0(i2i * 15 min) .

De orale sammensetninger kan eventuelt innbefatte ytterligere bestanddeler kjent fra formuleringsteknikker, så som søtningsstoffer, smakstilsetninger, løselighets-fremmende midler, viskositetsregulerende midler og lignende. For eksempel kan løselighet av den aktive bestanddel i vann forbedres ved tilsetning av en løsning av et farmasøytisk akseptabelt ko-løsningsmiddel, et cyklodekstrin eller et derivat derav.

Den bitre smak av risperidon og bufferen og den ubehagelige smak forbundet med noen formuleringers pH kan maskeres av ett eller flere intense søtningsstoffer som for eksempel sakkarin, natrium- eller kalium- eller kalsiumsakkarin, acesulfamkalium eller natriumcyklamat. Konsentrasjonen av søtningsstoffet kan være i området 0,04-0,15%, og spesielt er den om lag 0,1%. Risperidons inkompatibilitet med sorbitol tatt i betraktning, er det antatt at løsningen ikke bør omfatte polyhydriske alkoholer som for eksempel mannitol, fruktose, sukrose, maltose og lignende søtnings-stoffer. Palatabiliteten av gjeldene løsninger kan eventuelt optimaliseres ytterligere ved tilsetningen av en eller flere smakstilsetninger. Egnede smakstilsetninger er fruktsmaker som for eksempel kirsebær-, bringebær-, solbær-eller jordbærsmak, eller sterkere smaker som for eksempel karamellsjokoladesmak, kjølig peppermyntesmak, fantasismak og lignende. Kombinasjonen av smakstilsetninger kan fordelaktig anvendes. En kombinasjon av to kirsebærsmaker ble funnet å gi svært gode smaksmaskeringsresultater i de foreliggende sammensetninger. Den totale konsentrasjon av smakstilsetningene kan være i området 0,01-0,5%, fortrinnsvis 0,03-0,2% og mest foretrukket 0,05-0,1%.

De bufrede løsninger ifølge foreliggende oppfinnelse er godt egnet for fortynning med vann og drikkevarer som for eksempel kaffe, te, brus og lignende. Generelt øker disse palatabilitet av den orale løsning og følgelig pasienters tilbøyelighet for medisinen.

En spesiell oral sammensetning ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter:

(a) 0,02-0,5% risperidon,

(b) 0,1-0,5% konserveringsmidler,

(c) en passende mengde buffer til å justere pH i området 2-6, og

(d) vann.

Den mest foretrukne orale sammensetning ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder:

(a) 0,1% (1 mg/ml) risperidon,

(b) 0,2% (2 mg/ml) bensosyre,

(c) 0,75% (7,5 mg/ml) vinsyre og tilstrekkelig natriumhydroksyd 1 N til å justere pH i området 2-6 (ca. 1 mg/ml), og

(d) vann q.s. ad 100% (1 ml).

Parenterale sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter fortrinnsvis et eller flere isotoniseringsmidler, spesielt natriumklorid, i tilstrekkelige mengder til å gjøre den endelige løsning isoton med kroppsvæsken til individet som behandles. Den mest foretrukne parenterale sammensetning ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder:

(a) 0,2% (2 mg/ml) risperidon,

(b) 0,5% (5 mg/ml) natriumklorid,

(c) 0,75% (7,5 mg/ml) vinsyre og tilstrekkelig natriumhydroksyd 1 N til å justere pH i området 2-6 (ca. 3, 5 mg/ml) , og

(d) vann q.s.ad 100% (1 ml).

Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for å fremstille risperidonløsninger som beskrevet ovenfor, karakterisert ved å oppløse den aktive bestanddel risperidon, enten konserverings- eller isotoniseringsmiddel og bufferens syre- og basekomponenter i vann.

Spesielt omfatter fremgangsmåten de følgende trinn: (a) tilsetning av bufferens syrekomponent og den aktive bestanddel risperidon til en mengde vann som fortrinnsvis er over romtemperatur, (b) omrøring av blanding til fullstendig oppløsning og avkjøling av løsningen til romtemperatur, (c) justering av pH med bufferens basekomponent og (d) ytterligere fortynning av løsning med vann til påkrevd sluttvolum. Ved fremstillingen av den orale løsningen kan trinn (a) foregripes av følgende trinn: oppløsing av konserveringsmiddelet i en mengde oppvarmet vann og (b) fortynning av løsning med en om lag lik mengde vann. Dersom det er ønskelig, kan ett eller flere søtnings-stoffer og smakstilsetninger tilsettes under ethvert prosesstrinn. Ved fremstilling av de parenterale løsninger kan trinn (d) umiddelbart foregripes av et trinn hvor løsningen gjøres isoton ved tilsetning av en passende mengde av et isotoniseringsmiddel, og etterfølges av autoklavering.

De følgende eksempler er ment å illustrere hensikten ved de ulike aspekter av foreliggende oppfinnelse.

Eksempel 1

Fl: oral oppløsning (pH = 3+1)

(1) 2 mg benzosyre ble oppløst i 0,5 ml vann ved omrøring ved 80-90oC. 0,4 ml vann ble satt til løsningen, og 7,5 ml vinsyre og 2 mg risperidon ble oppløst i den resulterende blandingen ved omrøring. (2) 1 mg natriumsakkarin ble oppløst i 0,05 ml vann ved omrøring. (3) Fraksjon (1) og (2) ble blandet ved omrøring, og løsningen ble avkjølt til romtemperatur. (4) 0,25 mg kirsebærsmak 1 og kirsebærsmak 2 ble satt til fraksjon (3) ved omrøring. (5) 1 mg natriumhydroksyd ble satt til fraksjon (4) for å justere pH til om lag 3. (6) Fraksjon (5) ble ytterligere fortynnet med vann til 1 ml.

På lignende måte ble det fremstilt:

F2: oral oppløsning (pH = 4+1)

F3: oral oppløsning (pH = 3) F4: oral oppløsning (pH = 5)

F5: oral oppløsning (pH = 3) F6: parenteral oppløsning (pH = 5)

Eksempel 2

Påfølgende tabeller oppsummerer risperidonkonsentrasjoner uttrykt som prosent av initiell risperidonkonsentrasjon målt etter en viss tids lagring ved en viss temperatur. Data i tabellene indikerer at sammensetningene F1-F4 tilfredsstiller de ovenfor fastslåtte krav til "fysiokokjemisk stabile" sammensetninger.

Claims

1. Vandig løsning egnet for oral og parenteral administrasjon omfattende risperidon eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at løsningen inneholder en buffer for å opprettholde pH i området 2-6, samt at den i hovedsak er fri for sorbitol.

2. Løsning ifølge krav 1, hvori nevnte pH-område oppnås med en vinsyre/natriumhydroksydbuffer.

3. Løsning ifølge krav 1, hvori mengde av risperidon varierer i området 0,01-1 vekt% basert på løsningens totalvolum.

4. Løsning ifølge krav 1 med en pH i området 3-4, hvilken løsning er egnet for oral administrasjon.

5. Løsning ifølge krav 4 som ytterligere omfatter benzosyre som konserveringsmiddel.

6. Løsning ifølge krav 5, inneholdende: (a) 1 mg/ml risperidon (b) 2 mg/ml benzosyre (c) 7,5 mg/ml vinsyre og tilstrekkelig natriumhydroksyd til å justere pH til området 3-4 (d) vann q.s. ad 1 ml.

7. Løsning ifølge krav 6 som ytterligere omfatter et eller flere søtningsstoffer og/eller smakstilsetninger.

8. Løsning ifølge krav 1 med en pH i område 5-6, hvilken løsning er egnet for parenteral administrasjon.

9. Løsning ifølge krav 4 som ytterligere omfatter natriumklorid som et isotoniseringsmiddel.

10. Løsning ifølge krav 9 inneholdende: (a) 1 mg/ml risperidon (b) 5 mg/ml natriumklorid (c) 7,5 mg/ml vinsyre og tilstrekkelig natriumhydroksyd til å justere pH til området 5-6 (d) vann q.s. ad 1 ml.

11. Fremgangsmåte for å fremstille en løsning ifølge krav 1, karakterisert ved at den omfatter følgende trinn: (a) tilsetning av bufferens syrekomponent og den aktive bestanddel risperidon til en mengde vann, (b) omrøring av blanding til fullstendig oppløsning og avkjøling av løsningen til romtemperatur, (c) justering av pH med bufferens basekomponent og (d) ytterligere fortynning av løsning med vann til påkrevd sluttvolum.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 11 for fremstilling av en oral løsning som definert i krav 5, karakterisert ved trinn (a) foregripes av følgende trinn: (a) oppløsning av konserveringsmiddelet i en mengde oppvarmet vann, og (b) fortynning av løsning med en om lag lik mengde vann.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 11 for fremstilling av en parenteral løsning som definert i krav 9, karakterisert ved trinn (d) umiddelbart foregripes av et trinn som gjør løsningen isoton ved tilsetning av en passende mengde av et isotoniseringsmiddel, og etterfølges av autoklavering.