TW420615B

TW420615B - Aqueous risperidone formulations

Info

Publication number: TW420615B
Application number: TW084104959A
Authority: TW
Inventors: Marc K J Francois; Willy M A C Dries
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1994-07-11
Filing date: 1995-05-19
Publication date: 2001-02-01
Also published as: ATE206931T1; NZ289432A; CA2194564A1; US5616587A; HRP950397A2; CZ2797A3; DE69523313T2; CZ285204B6; NO320366B1; PL179972B1; EP0769965A1; EP0769965B1; RU2161965C2; TR199500778A1; AP774A; SK2297A3; EE03426B1; HK1010691A1; FI116510B; HU222352B1

Description

420615 A7 __B7_ 五、發明説明（1 ) 本發明係有關供口服及非經腸給藥用之具物理化學穗定性之瑞斯派瑞酮（r>ispe「idone)水溶液。 ΕΡ-0,196,132 (1984)揭示一未經緩衝之口服液，其中含有作為治精神病成分之1,2-筆並異鸣唑-3-基衍生物、對控笨甲酸甲酷、對羥苯甲酸丙酷、酒石酸（約為活性成分之1.37當量）、糖!納、覆盆子和醋栗香精、多元醇山 '梨糖醇和甘油（1,2,3-丙三醇）及相當少量的水（< 30% v/v)。該文中更進一步地揭示含有10毫克/毫升1,2-苯並異B琴唑-3-基衍生物、乳酸（5.5當量）、糖精鈉、可可香料和極少量水（5% v/v)於聚乙二醇中之口服滴液。同時揭示由4毫克/奄升1,2-苯並異鸣唑-3-基衍生物、對羥苯甲酸甲酯、對經笨甲酸丙酯、？L酸和聚乙二酵組成之未經緩衝之注射用水溶液。本發明之瑞斯派瑞銅水性製劑與先前技藹這些製劑之不同在於其為經鍰衝且不含山梨糖醇。此夕卜，本發明製劑更易順應目前規定之需乘。經濟部中央橾隼局員工消費合作社印装 (請先閲讀背面之注意事項再填寫木頁) 這些年來，豁藥製劑規定之需求變得更為嚴苛。舉例而言，防腐劑例如對經苯甲酸酷類之使用現在已被阻止。同時當溫度變化相當大而可能影響豁藥產品的完整性時，貯藏期間之穗定性需求在規定核准部門中變得更為主要，迫使現今醫藥產品之發展中，面對新的挑戰待解決。有關當局宣布之另一事項係關於豁藥產品之生物利用率必須可預知和可再生。舉例而言，此項需汞意指產品在經口服攝入K及注射後之分解性應為可預知和可再生。本發明係有關一項發規，即一經媛衝之水溶液（其中 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公嫠） 420615 A7 _____B7___ 五、發明説明（2 ) 笨並異鸣吨衍生物為瑞斯派瑞酮）具有令人滿意之口服生物利用率，在不含或含極少量防腐劑下即可保存，且易於稀釋。特別相關之事實為配方中若包含山梨糖醇，則該口腋液之物理化學穗定性不能令人滿意。出乎意外地，將溶液高溫貯藏（亦即模擬長期貯藏的狀況）時，發現山梨糖醇會引起瑞斯派瑞酮之分解。最近Μ多元醇麥芽糖酵所作之類似觀察使人聯想到瑞斯派瑞酮可能與其他多元酵很不相容。從組成物中除去山梨糖醇成分後，即得到具物理化學穩定性之口服瑞斯派瑞酮溶液。因此不同於先前技藝組成物之優點係翮於在其他水性糸統中之易溶性及改進之物理化學穩定性。本發明係有關供口腋及非經腸給藥用之水溶液，含有水、瑞斯派瑞酮或其製藥上可接受之酸加成鹽，其特點為所述溶液含有媛衝劑以維持pH於2至6之範圍内，及主要為不含山梨糖酵。經濟部中夹標隼局員工消費合作社印裝 {請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 與技藝中之組成物相較下，標題組成物的特點為其經改良之物理化學穗定性。”物理化學稱定性”一詞如同本文之定義係意指一溶液，於80^0或801CM下的溫度貯藏至多 4星期後，瑞斯派瑞酮之殘留童為瑞斯派瑞酮初濃度之80 %或8〇炻以上。本發明的幾個組成物之特點為甚至在更嚴苛的條件下（特別是於高溫下延長貯藏時間），瑞斯派瑞 _的濃度不改變。下文中，組成物各成分之量Μ製劑總容積為基準之重量百分比（w/v)、或每毫升最終溶液之容積或重量示之。 4 本紙張尺度適用中_國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐) 經濟部中央搮隼局員工消费合作社印装 420615 A7 B7 _ 五、發明説明（3 ) 比率意欲定義以重量對重里計算之比率。瑞斯派瑞酮即一般的3- [2- [4- (6-氟-1,2-苯並異卩琴唑 -3-基）-1-六氫眼陡基]乙基]_6,7,8,9-四氫-2-甲基-4R-ϋ比喷並[1,2-a]喃陡-4-酮，其製法及藥理活性教述於ΕΡ-0 ,196,132。本文中所用瑞斯派瑞酮一詞涵蓋自由驗型及其製藥上可接受之酸加成鹽。瑞斯派瑞酮的溶解度在形成此等鹽型時增加，將齡型與適當酸反應可得到此等鹽型。適當酸包括，舉例而言，無機酸例如氣鹵酸，如鹽酸或氫溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等；或有機酸舉例而言，如，醋酸、丙酸、控醋酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、號拍酸、馬來酸、延胡索酸、蘋果酸、酒石酸、撺檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己基胺磺酸、柳酸、對胺柳酸、帕馬酸等。上文中所用加成鹽一詞也涵蓋瑞斯派瑞酮及其盥可形成之溶劑合物。此等溶劑合物如水合物、酵化物等。根據本發明之溶液具有從2到6,較佳為從3到5之pH。口服液最佳為具有從3到4之pH值，非經腸溶液從5到6。組成物的ρΗΜ鑀衝劑系維持之。緩衝劑糸包括適量的酸（例如磷酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、或撺樣酸）及鹼（特別是氮氧化納或磷酸氫二納）之混合液。較理想為，於Μ中性、微酸或微鹼飲料稀釋後，媛衝液有足夠的能力維持於意指之pH範圍内。所要之pH範園最便利為使用酒石酸/氫氧化納緩衝液獲得，特別是就瑞斯派瑞酮酒石酸鹽為目前在水性介質中 5 表紙伕尺度適用中國固家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 420615 經濟部中央樣隼局貝工消費合作社印策 A7 B7五、發明説明（4 ) (尤其是在稀釋後）顯現具最佳溶解性的鹽型之觀點而言。如此，室溫時瑞斯派瑞酮酒石酸鹽的溶解度為約80奄克 /奄升，或瑞斯派瑞酮鹽酸鹽溶解度（19.6毫克/毫升）之約 4倍。本發明組成物中瑞斯派瑞酮之最（w/v)在從0.01%至1 %之範圍内，較佳為從0.02%至0.5%,最佳為從0.05% 至0.25%，特別是於口眼液中為0.1% (1毫克/毫升）和於非經腸溶液中大約0.2% (2毫克/毫升）。為了預防微生物如細菌、酵母和真菌在有可能重覆使用的口服用組成物中生長，可加入防腐劑。適當防腐劑必須具物理化學穗定性且於上文提及的pH範圍内有效，其包括苯甲酸、山梨酸、對羥苯甲酸甲酿、對羥苯甲酸丙酯、四氫蹄睡脲（=Germall 115®)和二哦喷腺（=Germall II®)、苯氧乙酵、苯甲酵、第四级化合物例如苯甲基烧鎌氯等。有一呰防腐劑，例如苯甲酸、山梨酸、Germall 115®、Germall II®和苯甲酵，具有得到澄清、透明溶液，於貯藏時沒有任何雲狀物出現之優點。防腐劑的濃度可在從0.05%至1%之範圍內，特別是從0.1%至0.5%, 最佳為約0.2%。最佳防腐劑為苯甲酸，用量為約2毫克/ 奄升。非經腸溶液不需要任何防腐劑的存在。非經腸溶液根據技藝悉知方法予以滅菌，例如其可通過裝備0.2微米聚偏二氟乙稀漶器之不轉綱濂器座，無菌過濾入適當之玻璃燒瓶中，裝填入安飯（例如2笔升）中，然後於121°C高歷滅 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 420615 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（5 ) 菌30分鐘（「1。，121315分鐘）。口服用組成物視需要可含有製劑技藝中已知之附加成分例如甜味劑、調味物質、增溶劑、黏度調節劑等。舉例而言，活性成分的水溶性可利用於溶液中加入製藥上可接受之共溶劑、環糊精或其衍生物而增強。瑞斯派瑞酮和缓衝劑的苦味，及一些配方與ί>Η有關的使人不愉快的味道，可視需要以一或多種增強甜味劑例如糖精、糖精納或鉀或妈、阿西沙芬（acesulfame)鉀或或環己基胺磺酸納掩蓋之。甜味劑的濃度可在從0.04%到0.15 %之範圍内，特別是為約0.1 %。基於瑞斯派瑞酮與山梨糖醇之不相容性，一般相信溶液不應含有多元醇例如甘露糖醇、果糖、糖糖、麥穿糖等甜味劑。搮題溶液的口味視補要可進一步地利用加入一或多種調味物質使其更適當。適當的調味物質為水果香料例如樱桃、覆盆子、黑醋栗或草莓味，或較強的香料例如焦糖巧克力香料、薄荷清潦香料、幻想香料等。以組合調味較方便使用。本發明組成物中，發規兩個權桃香料的組合得到很好的掩飾效果。調味物質的總濃度可在從0.01%到0.5%之範圍內，較佳為從 0- 03%到0.2%及最佳為從0.05%到0.1%。根據本發明之緩衝溶液非常適於以水和飲料例如咖啡、茶、不含酒精的飲料等加Μ稀釋。如此通常會增加口腋液的口感，因而，增加病人對藥物的順從。根據本發明之特別口服組成物含有 (a) 0.02%至0.5%瑞斯派瑞嗣； 7 i^lv —HIS ^^^^1 ^^^^1 ^iB^— V~J {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4206 1 Α7 87 經濟部中央橾準局員工消费合作社印製五、發明説明（6 ) (b) 0.1釤至0.5%防腐劑； (c) 適最緵衝劑以調整pH於從2至6之範圍内；及 (d) 水。根據本發明最佳之口服組成物含有 (a) 0.1% (1毫克/毫升）瑞斯派瑞酮； (b) 0.2% (2毫克/毫升）苯甲酸； (c) 0.75% (7·5奄克/毫升）酒石酸和足量1N氫氣化納以調整pH於從2至6之範園內（大約1毫克/毫升）；及 (d) 水，加至1〇〇%(1毫升）。根據本發明之非經腸組成物較佳為含有一或多種等漆壓劑，特別是氯化納，其量足以使最終溶液與待治療患者之體液等滲壓。根據本發明最佳之非經腸組成物含有 (a) 0.2% (2毫克/毫升）瑞斯派瑞酮； (b) 0·5%(5毫克/毫升）氯化納； (c) 0.75% (7.5毫克/毫升）酒石酸和足量1Ν氬氧化納Μ調整pH於從2至6之範圍内（大約3.5毫克/毫升）；及 (d) 水，加至100%(1毫升）。於進一步之觀點中，本發明係有闞製備如上文所述瑞斯派瑞_溶液之方法，其特點為將活性成分瑞斯派瑞酮、防腐劑或等滲壓劑、及嬢衝劑之酸和鹼成分溶於水中。特別是，該製法包括下列步驟：（a)將鍰衝劑之酸成分及活性成分瑞斯派瑞酮加到少量水中（較佳為在室溫以上之溫度）（b)攪拌混合液至完全溶解並將溶液冷卻至室溫，（e)以緩衝劑之齡成分調整ph及ω)再以水稀釋溶液 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） ---------^— (請先閲靖背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 20 6 經濟部中央摞準篇負工消費合作社印家 A7 B7 五、發明説明（7 ) 至所需之終容積。於口服液之製備中，步驟（a)之前有下列步驟：（a)將防腐劑溶於少最經加熱之水中及〇>)以大約等量的水稀釋該溶液。視需要，在製備之任何步驟中可加入一或多種甜味劑及調味物質。於非經腸溶液之製備中，步驟（d)之前可直接進行加入適量等渗壓劑使溶液大約等滲颳之步驟，隨後進行高壓滅菌。下面實例意欲從各觀點說明本發明之範画，惟不對其構成侷限。奮例1 EJL：口服液（pH=3±1) 用畺.亲克/袭并□腩液瑞斯派瑞_ 2 酒石酸 7.5 苯甲酸 2 樱桃番料1 、 0.25 樱桃香料2 0.5 糖精鈉 1 Μ氧化納大約1 (至最終pH=3± 1) 純水至最終容積1奄升於 80 - 9〇°c；, 搜拌下，將2毫克苯甲酸溶於0.5奄升水中。於溶液中加入0.4毫升水.攢拌下將7_5毫克酒石酸和2毫克瑞斯派瑞酮溶於生成的混合液中。 (2)攪拌下，將1毫克糖精納溶於0.05毫升水中。 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210'乂297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) t- r 420615 Α7 Β7 五、發明説明（8 ) (3)將（1)和（2)部分搜拌混合並將溶液冷卻至室溫。 C4)攪拌下，將0·25毫克權桃香料1和〇.5毫克樱桃香料2 加到（3)部分中。 (5) 將1毫克氫氧化納加到（4)部分Μ調整pH至約3。 (6) 進一步地Μ水將（5)部分稀釋至1毫升。以相同方法製備出： ΕΖ：口服液1、成分用啬.毫克/柰井口服液 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中失標隼扃員工消費合作社印11 瑞斯派瑞嗣 0.5 酒石酸 7.5 苯甲酸 2 樱桃香料1 0.25 權桃香料2 0*5 糖精納 1 氫氧化納至最終pH=4 土 1 純水 .至最終容積1毫升 SJB^.(pH=3) 成分. mm .豪克/要弁口ffl?液瑞斯派瑞酮 0.5 酒石酸 7.5 氛化納 5 糖精納 1 氫氧化納至最終pH=3 純水 10 42〇6 15 A7 B7 經濟部中央標準扃員工消費合作社印製五、發明説明（9 ) ΕΑ' Ο^ΕΜ.(ρΗ=5) 瑞斯派瑞嗣酒石酸氣化納糖精納 . 氫氧化納純水 EL·· 〇Jgm(pH=3) 成分瑞斯派瑞_ 酒石酸苯甲酸氫氧化納純水 m-非經腸濟液瑞斯派瑞酮酒石酸氯化納氫氧化鈉注射用水用畺.表克/豪弁□腕游 0.5 7.5 5 X 至最終ί>Η=5 至最終容積1毫升用畺.畜克/毫并口脶液 1 7.5 2 大約1 (至最終ρΗ=3) -至最終容積1毫升用嗇.豪京/豪弁非經腸滚液 2 7.5 5 大約3.75 (至最終ρΗ=5) 至最終容積1毫升 11 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁〕本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 420615 Τ：〜 [WX 五、發明説明（4

專利申請案第84104959號 ROC Patent Appln. No.84104959 補充之試驗資料中文本一附件二 Supplemental Test Data in Chinese — Enel. H (民國86年4月> 曰送呈） (Submitted on April , 1997) 瑞斯派瑞酮（risperidone) 口服溶液的穩定性詖絡在進行本案申請人之瑞斯派瑞酮口服溶液試驗的起初，先製備兩種具不同強度的不同水溶液配方。經濟部中央標準局員工消費合作社印製組成份配方1 配方2 瑞斯派瑞酮 0.5毫克 2.0毫克山梨糖醇(70%) 0.43毫升 0.385毫升糖一 120毫克糖精納一 1毫克氣化納一 5毫克香料一 1毫克甲基浪若本(paraben) 1.8毫克 1.8毫克丙基派若本 0.2毫克 0.2毫克氳氡化鈉加至pH 5 加至pH 3 水加至1毫升加至1毫升該兩種配方的穩定性在室溫（RT)和3〇β〇下經到量經過1年後，瑞斯派瑞鲖的含量減少如下所示： -12-1 -

97-9jansen.492a-E ^^——1— ^^1 ^^^1 - - i tn I 士^.- I HI IJI] ^SJ (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國铒家榡準（CNS > A4规格（210X297公釐） 42〇615 A7 ___B7 五、發明説明（）配方1在RT:2.6% 配方 1 在30Τ〇 : 3.1% 配方2在RT : 0 % 配方 2 在30¾ ·· 2.1% 以上數字顯然太大而無法爲醫禁註册主管當局所接受。有鑑於這些實驗性之端斯派瑞酮口服溶液所呈現出之穩定性問題，於是本案發明人就開始一個比較性的研究，其中，八種不同的瑞斯派瑞酮溶液在各别的穩定性性質上被拿來比較。從同時調配之可注射的瑞斯派瑞酮溶液的穩定性看來，我們假設穩定性的間題可能係由糖精釣、甲基派若本（methy丨-paraben)和丙基派若本、或者山梨糖醇任一種所造成的。經濟部中夹標準局員工消费合作社印製 r^i. - - ^^^1 «^^1— ^^^1 In - - 1^1 t - i - 1.H 一β, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 故，在該比較性研究中的溶液係由pH値爲3或5之各存在有糖猜納、甲基派若本和丙基派若本、或者山梨糖醇的瑞斯派端围水溶液所组成。爲了加速該試驗記綠，穩定性試驗在80·〇的溫度下進行◊在第1天、第5天、第17天和第28天分别從該測試溶液t取出樣品液。用高效能液體層析法（HPLC)測定從測試溶液樣品液中失去的瑞斯派瑞酮的量。 J.測試溶液的製備與組成 -12-2 - 本紙張尺^用中國國家揉準（CNS > ( 210X297公釐i Λ η ；·Λ Ζ £-, U Ο t ^ Α7 Β7 五、發明説明（) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製系列1 (pH値爲3) 溶液A 瑞斯派瑞S同 2毫克酒石酸 7.5毫克氣化鈉1N 5毫克氫氧化鈉加至pH 3 水加至1毫升溶液B 糖猜鈉 1毫克溶液A 加至1毫升溶液C 甲基派若本 1.8毫克丙基派若本 0.2毫克溶液A 加至1毫升溶液D 山梨糖醇 0.385毫升溶液A 加至1毫升系列2 (pH値爲5) 溶液E 瑞斯派瑞酮 2毫克酒石酸 7.5毫克氣化鈉 5毫克氫氧化鈉加至pH 3 水加至1毫升 -12-3 ™ •^^1- ^^^1 ^^^1 HI» -: - - p— n- - ---- 一^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（2丨0X297公釐） 420615 A7 B7 五、發明说明（ ) 溶液F 糖精鈉溶液Ε 1毫克加至1毫升溶液G 甲基派若本丙基派若本溶液Ε 1 -8毫克 0.2毫克加至1毫升溶液Η 山梨糖醇70% 溶液Ε 0.385毫升加至1毫升 ^^1· ^^^1 ttn nn - I 1^1^1 I— I J-reJ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 2JPLC之測定結果下表係我們藉由分析以上不同之端斯派填酮溶液所得之 HPLC測定結果。各個測定結果係兩個獨立測量値的平均值0 溶液r 组成物整體之瑞斯派瑞酮的百分率一 1 天 5 天 17天 28天 A — 102.7 101.0 96.3 9〇T〇~~ B 糖精鈉 102.0 99.9 98.6 87.9 C 派若本類 102.2 無損 98.7 89.6 D 山梨糖醇 63.7 62.8 58.1 45.8 E 一 85.3 98.0 95.8 92.5 F 糖精鉤 95.7 94.7 92.4 83.8 G 派若本類 96.1 無損 91.1 84.4 H 山梨糖酵 61.1 57.9 42.1 22,4 -12-4 - 本紙張尺度適用中國國家揉) Α4规格(210X297公釐） 420615 A7 B7 五、發明説明（） 3.討論該包含山梨糖醇之瑞斯派瑞酮溶液顯示活性成份的流失量最大（特别是在pH値5時），至於其他的溶液都具有相當的穩定性，且該穩定性在pH値爲3和5 之間的差别在統計學上是不重要和可忽略的。 ----------: 衣·--.---f 訂 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印I -12-5 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2丨0X297公釐）

Claims

六、申請專利範圍專利申請案第84104959號 ROC Patent Appln. No.84104959 修正之申請專利範圍中文本_附件一 Amended Claims in Chinese — Enel. I (民國89年3月8日送呈) (Submitted on March 8 , 2000) 」i2〇m A a 條'丄年月日' a & - ¾補充 1. 一種適於口服及非經腸給藥之水溶液醫藥組成物，其含有水、瑞斯派瑞酮(risperidone)或其製藥上可接受之酸加成鹽，其特點為所述溶液含有緩衝劑以維持pH於2至6之範圍内，及主要為不含山梨糖醇，且瑞斯派瑞酮之量以溶液總容積為基準，在從0.01%至1 %重量比之範圍内。 2. 根據申請專利範圍第1項之水溶液醫藥組成物，其中所述 pH範圍係以酒石酸/氫氧化鈉緩衝劑得到的。 3. 根據申請專利範圍第1項之水溶液醫藥組成物，具有適於口服給藥之從3至4之pH。 4. 根據申請專利範圍第3項之水溶液醫藥組成物，進一步地含有苯甲酸作為防腐劑。 5. 根據申請專利範圍第4項之水溶液醫藥組成物，含有 (a) 1毫克/毫升瑞斯派瑞酮； (b) 2毫克/毫升苯甲酸； (c) 7.5毫克/毫升酒石酸和足量氫氧化鈉以調整pH於從 3至4之範圍内；及 (d) 水，加至1毫升。 6. 根據申請專利範圍第5項之水溶液醫藥組成物，進一步地 -13 - ja84179WC-claim(9 JANSEN) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !!.^.!| 訂-- -------線. . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8B8C8D8 420615 六、申請專利範圍含有一或多種甜味劑及/或調味物質。 7. 根據申請專利範圍第1項之水溶液醫藥組成物，具有適於非經腸給藥之從5至6之pH。 8. 根據申請專利範圍第3項之水溶液醫藥組成物，進一步地含有氯化鋼作為等渗壓劑。 9. 根據申請專利範圍第8項之水溶液醫藥組成物，含有 (a) 1毫克/毫升瑞斯派瑞酮； (b) 5毫克/毫升氯化納； (c) 7.5毫克/毫升酒石酸和足量氫氧化納以調整pH於從 5至6之範圍内；及 (d) 水，加至1毫升。 I I I ------- ----1! I 訂---------P I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財A局員工消費合作社印製 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 420615 Τ：〜 [WX 五、發明説明（4

專利申請案第84104959號 ROC Patent Appln. No.84104959 補充之試驗資料中文本一附件二 Supplemental Test Data in Chinese — Enel. H (民國86年4月> 曰送呈） (Submitted on April , 1997) 瑞斯派瑞酮（risperidone) 口服溶液的穩定性詖絡在進行本案申請人之瑞斯派瑞酮口服溶液試驗的起初，先製備兩種具不同強度的不同水溶液配方。經濟部中央標準局員工消費合作社印製組成份配方1 配方2 瑞斯派瑞酮 0.5毫克 2.0毫克山梨糖醇(70%) 0.43毫升 0.385毫升糖一 120毫克糖精納一 1毫克氣化納一 5毫克香料一 1毫克甲基浪若本(paraben) 1.8毫克 1.8毫克丙基派若本 0.2毫克 0.2毫克氳氡化鈉加至pH 5 加至pH 3 水加至1毫升加至1毫升該兩種配方的穩定性在室溫（RT)和3〇β〇下經到量經過1年後，瑞斯派瑞鲖的含量減少如下所示： -12-1 - 97-9jansen.492a-E ^^——1— ^^1 ^^^1 - - i tn I 士^.- I HI IJI] ^SJ (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國铒家榡準（CNS > A4规格（210X297公釐）六、申請專利範圍專利申請案第84104959號 ROC Patent Appln. No.84104959 修正之申請專利範圍中文本_附件一 Amended Claims in Chinese — Enel. I (民國89年3月8日送呈) (Submitted on March 8 , 2000) 」i2〇m A a 條'丄年月日' a & - ¾補充 1. 一種適於口服及非經腸給藥之水溶液醫藥組成物，其含有水、瑞斯派瑞酮(risperidone)或其製藥上可接受之酸加成鹽，其特點為所述溶液含有緩衝劑以維持pH於2至6之範圍内，及主要為不含山梨糖醇，且瑞斯派瑞酮之量以溶液總容積為基準，在從0.01%至1 %重量比之範圍内。 2. 根據申請專利範圍第1項之水溶液醫藥組成物，其中所述 pH範圍係以酒石酸/氫氧化鈉緩衝劑得到的。 3. 根據申請專利範圍第1項之水溶液醫藥組成物，具有適於口服給藥之從3至4之pH。 4. 根據申請專利範圍第3項之水溶液醫藥組成物，進一步地含有苯甲酸作為防腐劑。 5. 根據申請專利範圍第4項之水溶液醫藥組成物，含有 (a) 1毫克/毫升瑞斯派瑞酮； (b) 2毫克/毫升苯甲酸； (c) 7.5毫克/毫升酒石酸和足量氫氧化鈉以調整pH於從 3至4之範圍内；及 (d) 水，加至1毫升。 6. 根據申請專利範圍第5項之水溶液醫藥組成物，進一步地 -13 - ja84179WC-claim(9 JANSEN) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !!.^.!| 訂-- -------線. . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製