JP4166948B2 - 安定化剤としてアミノポリカルボン酸を含有する安定化抗ヒスタミンシロップ - Google Patents

安定化剤としてアミノポリカルボン酸を含有する安定化抗ヒスタミンシロップ Download PDF

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Description

【０００１】
（発明の導入）
本発明は、液体医薬品処方物の分野に関し、そしてより詳細には、抗ヒスタミンを含有するシロップ処方物に関する。
【０００２】
シロップ処方物は、一般に、薬理学的薬剤の送達に使用され、詳細には、その薬剤は、小児患者に送達される。伝統的なシロップは、ＮＦ ＸＶＩＩ Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９９０の１９９０頁の公式の研究論文において与えられる手順に従って、８５０グラムのスクロースと十分な水とで１０００ｍＬに調製されたＮＦであるシロップのような、精製水中で糖（一般にはスクロース）を濃縮させた溶液である。しかし、本発明の目的のために、用語「シロップ」はまた、より高いカロリーの甘味料により悪化され得る歯および医療的問題を避けるための人工的甘味料（例えば、サッカリン、ソルビトール、アスパルテーム、シクラメートナトリウムなど）により全体的にまたは部分的に提供される甘みを有する液体処方物を包含する。当該分野においてよく理解されるように、シロップは、頻繁に、フルーツまたはミント味のように味付けられており、これは通常、溶解したまたは懸濁した薬理学的活性物質の存在によりもたらされる望ましくない味をマスキングするためである。処方物が子供による経口摂取が意図される場合、快適な味が特に重要である。加糖した医薬品、食品、キャンディ、飲料などに一般的に使用される代表的な香味料はまた、本発明において有用である。これらの物質は、グレープ、チェリー、シトラス、ピーチ、ストロベリー、バブルガム、ペパーミントおよびその他多くのような味を与える。
【０００３】
シロップは、しばしば、病原体である糸状菌、酵母、細菌などが増殖することなく安全に保存されるのを確実にするために、抗菌性成分を含むべきである。食品および他の経口摂取が可能な物質における使用に適切であると思われる代表的な抗菌剤は、安息香酸ナトリウムである。さらに、糖を含有しないか、または糖と別の甘味料との混合物を含むシロップは、濃化剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（そのいくつかの形態は、ＭＥＴＨＯＣＥＬの登録商標の下で、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｍｉｄｌａｎｄ、Ｍｉｃｈｉｇａｎ ＵＳＡより入手可能である））を含み、伝統的なシロップと類似した粘性の食感（Ｍｏｕｔｈ−ｆｅｅｌ）を提供し得る。
【０００４】
現在市販されているシロップの例は、１ｍｇ／ｍＬの抗ヒスタミン薬物ロラタジン（ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）を、クエン酸、人工矯味矯臭剤、グリセリン、プロピレングリコール、安息香酸ナトリウム、スクロースおよび水と共に含む。この処方物は、代表的には、約２〜４の間のｐＨ値を有する。しかし、大気との接触を含む特定の保存条件下では、ロラタジン含量の損失および不純物の同時生成が起こる。同様の問題が、他の化学的に関連する薬物（例えば、デスカルボエトキシロラタジンおよびアザタジン）を含む処方物に起こり得る。
【０００５】
Ｊ．Ｓ．Ｎａｉｒｎ、「Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ、Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ ａｎｄ Ｅｘｔｒａｃｔｓ」８３章、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９９０、１５１９〜１５２０頁は、水溶性媒体における活性剤の安定性の問題を議論する。微量な金属開始酸化反応は、クエン酸またはＥＤＴＡ封鎖剤の使用を通じて最小化し得ることが言われている。
【０００６】
ロラタジンまたは関連した抗ヒスタミン成分の保存安定性シロップ処方物を提供することが所望されており、これは、ヒトの経口摂取について安全であると認識される成分のみを含む。
【０００７】
（発明の要旨）
本発明に従って、ロラタジンまたは化学的に関連する抗ヒスタミンを含むシロップ処方物を提供する。これには、安定化させる量のアミノポリカルボン酸と共に任意の薬学的に受容可能なそれらの塩が含まれる。適切なアミノポリカルボン酸には、エチレンジアミン四酢酸（「ＥＤＴＡ」）およびその塩（例えば、二ナトリウム塩）が含まれる。その酸または塩は、通常、約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬの濃度で処方物中に存在する。
【０００８】
（発明の詳細な説明）
ロラタジンは、エチル４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン）−１１−イリデン）−１−ピペリジンカルボキシレートとして公知である化合物に与えられた薬物名であり、そして化学式Ｃ22Ｈ23ＣＩＮ2Ｏ2を有する。この化合物の構造は、以下である：
【０００９】
【化１】
Figure 0004166948
この化合物デスカルボエトキシロラタジンは、ロラタジンの抗ヒスタミン活性代謝物であり、これは、以下の構造を有する：
【００１０】
【化２】
Figure 0004166948
密接に関連する抗ヒスタミンは、アザタジンであり、これは、以下の構造式を有する：
【００１１】
【化３】
Figure 0004166948
ロラタジンまたは関連する抗ヒスタミンを含むシロップ処方物の分解は、活性成分の濃度傾斜および不純物の同時形成により示されるように、保存安定性試験の間に観察される。ロラタジンシロップ中に形成される２つの不純物は、２−ヒドロキシメチルロラタジン（「２−ＨＭＬ」）および４−ヒドロキシメチルロラタジン（「４−ＨＭＬ」）として同定されており、一方、他の未同定の不純物は、通常生じ、そして「群Ａ」として総括的に示されている。この物質の数は約５から７で、そしてＨＰＬＣ分析においてロラタジンより高い極性を示す保持時間で共に溶出する。分解の重症度は、少なくとも製品ボトル中のシロップで満たされない用量（すなわち、「ヘッドスペース」）とほぼ関連し得る。各ボトルを完全に先まで充填することは実際的ではないので、試験は、ヘッドスペースに窒素ガスを充填して行った。この結果は、おそらくポリマー性ボトル閉口時の避け難い酸素浸透に起因して到達しなかった。
【００１２】
一般的な抗酸化剤添加物をシロップに組み込んで別の試験を行った。理想的には、抗酸化剤は、シロップに可溶であり、かつ食品および薬学的調製物における使用に安全である。水溶性材料の間では、０．１および１ｍｇ／ｍＬのアスコルビン酸は、分解をいくらか減少させるが、製品の許容できない強力な色の変化もまたもたらすことが見出されており、一方、亜硫酸ナトリウムは、シロップに対して辛い、不快な匂いを与える。油可溶性抗酸化剤であるブチル化ヒドロキシトルエンおよびトコフェノールは、このシロップには可溶でなく、従って、許容できないことが見出された。
【００１３】
少量のアミノポリカルボン酸（この用語は、特にその酸の塩を含む）の添加は、シロップを分解に対して安定化させ得ることが見出されている。有用なアミノポリカルボン酸およびその塩は、経口摂取に安全でかつ安定した単相組成物を作製するためにシロップ処方物中での十分な溶解性を有するものである。使用可能な市販の化合物としては、イミノ二硝酸、メチルイミノ二酢酸、ニトリロ三酢酸、エチレンジアミン四酢酸（「ＥＤＴＡ」）、ジエチレントリアミン五酢酸、１，２−ジアミノシクロヘキサン四酢酸、Ｎ−ヒロドキシエチレンジアミノ三酢酸および関連化合物が挙げられる。前述の２つ以上の混合物は使用に適する。容易な利用可能性、安全性、効力および費用の局面から、ＥＤＴＡのアルカリ金属塩が、現在好ましく、そしてこの説明の残りは、これらの物質に焦点を当てる。
【００１４】
アミノポリカルボン酸または塩は、代表的には、シロップ中に約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬで存在する。より好ましくは、アミノカルボン酸のレベルは、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬである。経口摂取が意図される処方物中の任意の添加成分と共に、所望の結果を生じる最低レベルを組み入れることが所望される。このレベルは、加速化保存安定性試験（ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ ｓｔｏｒａｇｅ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔ）により容易に決定され得、ここでは、最終製品のパッケージを、製品が曝されると予期される通常の保存温度より高い温度で保存される。本発明者らは、そのような温度は、おそらく含まれるスクロースのいくらかのカラメル化に起因して、シロップの少々の変色（褐色化）をもたらしがちであるが、この目的のために温度を５５℃まで上げて行った。大部分の薬物分解反応は、温度の上昇により加速されると予期される。予め決められた間隔で、いくらかのパッケージを開いて、そして処方物中に存在する活性成分および不純物の量を決定するために分析する。
【００１５】
抗ヒスタミン性シロップ処方物はまた、頻繁に、単回用量で１つより多い治療結果を得るために、他の薬物も含む。抗ヒスタミンとともに含まれる代表的な薬物は、プソイドエフェドリンまたはフェニルプロパノールアミンのような交感神経作用アミンうっ血除去薬（鼻炎のような障害をしばしば付随する上気道充血および上呼吸感染の軽減のために）、およびアスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセンまたはケトプロフェンのような鎮痛薬（痛みの軽減およびアセトアミノフェンの場合を除く炎症の減少のために）である。咳を軽減するためのコデイン、ヒドロコドンまたはデキストロメトロファンのような鎮咳薬、および咳の発生の増大のためのグアイフェネシンのような去痰薬もまた、組み合わせ製品に含まれる。それらの塩および同じ治療クラスの他の薬物を含む任意のこれらのさらなる成分は、本発明のシロップに包含するのに適切である。
【００１６】
本発明は、以下の実施例によってさらに記載され、これらの実施例は、添付された特許請求の範囲により規定される本発明の範囲を限定することが意図されない。用語「パーセント」が本明細書中で使用される場合、内容が明らかに他のものを示さない限り、重量パーセントを表すことが意図される。
【００１７】
（実施例１）
シロップを以下の成分を含有するように処方した。ここで、水を除く全ての量は、ミリグラムを表す。
【００１８】
Figure 0004166948
【００１９】
このシロップを以下の手順を用いて調製する：（ａ）約８０％の水を容器に入れ、７５〜８５℃まで加熱し、糖を充填し、そして攪拌して溶液を形成する；（ｂ）クエン酸をこの溶液に充填し、そして攪拌を溶液を形成するまで継続し、次いで安息香酸ナトリウムを添加し、そして溶解する；（ｃ）この溶液を、３０〜３５℃まで攪拌を継続しながら冷却し、そしてＥＤＴＡ二ナトリウムを添加し、そして溶解させる；（ｄ）グリセリンを添加し、そして溶液を２５〜３０℃まで冷却する間攪拌を継続する；（ｅ）別の容器に、プロピレングリコールおよびロラタジン（ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）を組み合わせ、そして攪拌して溶液を形成し（微粉化ロラタジン粒子の使用は、溶解するまでに必要とされる時間を減少することに注意のこと）、次いで矯味矯臭薬を添加し、そして均質になるまで攪拌する；（ｆ）工程ｅの産物を、確実に均質になるまで攪拌しながら、工程ｄの産物と組み合わせ、そして十分な水を添加し、適切な処方重を提供する；そして（ｇ）得られたシロップを、浄化用フィルターに通す。このシロップは、透明で無色の液体であり（これは、例えば、工程ａの糖溶液に適切な薬学的に受容可能な水溶性色素を添加することにより容易に所望の色にし得る）そしてサンプルＡと名づける。
【００２０】
別のシロップを、１ｍｇ／ｍＬのＥＤＴＡの二ナトリウム塩をさらに含むことを除いて同様に処方する。これを、サンプルＢと名づける。
【００２１】
この２つのシロップの２５ｍＬの部分を５０ｍＬのフリントガラスバイアル中に入れ、次いで、ラバーストッパーおよびアルミニウムキャップで密封する。この密封したバイアルを、封を取り除くまで５５℃で保存し、そして高速液体クロマトグラフィーにより分析する。分析の結果は、以下の通りである。ここで「ＮＱ」は、定量の限界（０．１％）を下回るが、検出の限界（０．０２％）を上回る結果を示す：
Figure 0004166948
【００２２】
これらの結果は、試験の厳密な保存条件の間のロラタジン分解のＥＤＴＡによる有意な阻害を示す。
【００２３】
（実施例２）
前述の実施例および同様に調製したシロップ（これもまた、０．１、０．２５、０．５または０．７５ｍｇ／ｍＬのＥＤＴＡ二ナトリウムを含む）からのサンプルＡを、前記の実施例のようにパッケージングし、そして同様に保存および試験する。以下の結果を得る。ここで、「ＮＤ」は、前記の検出限界未満の濃度を示す。
【００２４】
Figure 0004166948
【００２５】
これらの結果は、０．２５％のＥＤＴＡ二ナトリウムが、試験したシロップの保存保護に適切なレベルであることを示唆する。
【００２６】
（実施例３）
安定化シロップを、以下の成分を含むように、前記の一般的な手順に従って処方する。ここで、水以外の全ての量を、ミリグラムで表す。
【００２７】
Figure 0004166948
【００２８】
このシロップが、受容可能な保存安定性を示すことを見出す。
【００２９】
（実施例４）
安定化シロップを、以下の成分を含むように、前記の一般的な手順に従って処方する。ここで、水以外の全ての量は、ミリグラムで表す。
【００３０】
Figure 0004166948
【００３１】
このシロップが、受容可能な保存安定性を示すことを見出す。
Ｄｏｗ ＣｈｅｍｉｃａｌからのＭＥＴＨＯＣＥＬTM Ｋ１００Ｍ、Ｋ４ＭおよびＡ４Ｍは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース産物であり、これは、本発明における使用に適切である；種々の利用可能な産物の置換は、シロップの粘性の変化を引き起こし得、そのため、実験は、所望の特性を有する所定のシロップを調製するに必要な適切なグレードおよび量を決定するために行なわれるべきである。
【００３２】
（実施例５）
安定化シロップを、以下の成分を含むように、前記の一般的な手順に従って処方する。ここで、水以外の全ての量は、ミリグラムで表す。
【００３３】
Figure 0004166948
【００３４】
このシロップが、受容可能な保存安定性を示すことを見出す。
【００３５】
（実施例６）
安定化シロップを、以下の成分を含むように、前記の一般的な手順に従って処方する。ここで、水以外の全ての量は、ミリグラムで表す。
【００３６】
Figure 0004166948
【００３７】
このシロップが、受容可能な保存安定性を示すことを見出す。
【００３８】
（実施例７）
安定化シロップを、以下の成分を含むように、前記の一般的な手順に従って（しかし、ロラタジンをデスカルボエトキシロラタジン（ｄｅｓｃａｒｂｏｅｔｈｏｘｙｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）と置換する）処方する。ここで、水以外の全ての量は、ミリグラムで表す。
【００３９】
Figure 0004166948
【００４０】
このシロップが、受容可能な保存安定性を示すことを見出す。
【００４１】
（実施例８）
安定化シロップを、以下の成分を含むように、前記の一般的な手順に従って（しかし、ロラタジンをアザタジンと置換する）処方する。ここで、水以外の全ての量は、ミリグラムで表す。
【００４２】
Figure 0004166948
【００４３】
このシロップが、受容可能な保存安定性を示すことを見出す。
【００４４】
（実施例９）
小児使用のための安定化シロップを、以下の成分を含むように、前記の一般的な手順に従って処方する。ここで、水以外の全ての量は、ミリグラムで表す。
【００４５】
Figure 0004166948
【００４６】
このシロップが、受容可能な保存安定性を示すことを見出す。

Claims (10)

  1. 以下からなる群から選択される抗ヒスタミンを含有するシロップ処方物：ロラタジン、デスカルボエトキシロラタジン、アザタジンおよびそれらの任意の２つ以上の組み合わせ、ならびに０．０５〜５ｍｇ／ｍＬのアミノポリカルボン酸またはその塩。
  2. アミノポリカルボン酸を、０．１〜１ｍｇ／ｍＬ含有する、請求項１に記載のシロップ処方物。
  3. アミノポリカルボン酸を、０．２５〜０．５ｍｇ／ｍＬ含有する、請求項１に記載のシロップ処方物。
  4. アミノポリカルボン酸が以下からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載のシロップ処方物。
  5. イミノ二酢酸、メチルイミノ二酢酸、ニトリロ三酢酸、エチレンジアミン四酢酸、ジエチレントリアミン５酢酸、１，２−ジアミノシクロヘキサン４酢酸、Ｎ−ヒドロキシエそれらの２つ以上の任意の組み合わせをさらに含有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載のシロップ処方物。
  6. 以下からなる群から選択されるうっ血除去薬をさらに含有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載のシロップ処方物：プソイドエフェドリン、フェニルプロパノールアミンおよびそれらの塩。
  7. うっ血除去薬が、プソイドエフェドリンまたはその塩である、請求項５または６のいずれかに記載のシロップ処方物。
  8. 抗ヒスタミンが、ロラタジンである、請求項１〜７のいずれか１項に記載のシロップ処方物。
  9. 抗ヒスタミンが、デスカルボエトキシロラタジンである、請求項１〜７のいずれか１項に記載のシロップ処方物。
  10. アミノポリカルボン酸が、エチレンジアミン４酢酸もしくはその塩である、請求項１〜９のいずれか１項に記載のシロップ処方物。
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