CZ150999A3

CZ150999A3 - Farmaceutický prostředek pro léčbu astmatu obsahující loratadin a dekongestant

Info

Publication number: CZ150999A3
Application number: CZ991509A
Authority: CZ
Inventors: Alan G. Harris
Original assignee: Schering Corporation
Priority date: 1996-10-31
Filing date: 1997-10-29
Publication date: 1999-10-13
Also published as: BR9712705A; WO1998018470A1; AR008908A1; NZ335078A; CA2268546A1; NO992062D0; HUP9904075A2; IL129662A0; NO992062L; CN1235545A; TR199901003T2; ID23431A; SK54599A3; PE11399A1; ZA979731B; JP2000505104A; AU731756B2; EP0941091A1; PL333056A1; HUP9904075A3

Description

Vynález se týká způsobů zmírňování symptomů alergických onemocnění a konkrétněji zmírňování symptomů bronchiálního astmatu.

Dosavadní stav techniky

Astma se považuje za velmi vážnou chronickou alergickou poruchu a typicky je charakterizováno nepřiměřenými reakcemi dýchacích cest a příznaky kašle, sípění a ztráty dechu. V dětství je jednou z nejběžnějších nemocí a postihuje snad až deset procent dětí. Astma je ekonomicky velmi významné, protože způsobuje závažné ztráty času v zaměstnání a ve školách, je jednou z nejčastějších příčin návštěv u lékaře a zodpovídá za mnohá přijetí do zřízení akutní péče a nemocnic. Astma je rovněž zodpovědné za významnou úmrtnost, obzvláště když se správně neléčí.

Obecně se uznává, že astma je charakterizováno chronickým zánětem dýchacích cest, různým stupněm obstrukce dýchacích cest, jež je obvykle vratná, a zvýšením reakcí v dýchacích cestách k různým podnětům. Při silném akutním podráždění, jež nemocní běžně označují jako „astmatický záchvat , se často pozorují svalové křeče, edém dýchacích cest, abnormální tvorba hlenu a zánětlivý buněčný filtrát.

• ·

Edém dýchacích cest a bronchspasmata lze obvykle úspěšně léčit bronchodilatátory, jako jsou epinefrin a P₂-agonista albuterol (nazývaný též „salbutamol ) , metaproterenol, pirbuterol, terbutalin a salmeterol. Zúžení dýchacích cet lze obvykle blokovat podáváním systémových kortikosteroidů, jako je prednison, nebo inhalací protizánětlivých léčiv, jako jsou beclomethason dipropionát, flunisolid, triamcinolon acetonid, cromolyn sodný a nedocromil sodný. β₂-agonisté se užívají jako denní udržovací léčba, a jako „záchranná léčba, přičemž se podávají podle potřeby, když se dostaví příznaky silného podráždění. Systémové kortikosteroidy se podávají terapeuticky, obvykle ve velkých dávkách, k léčbě astmatického stavu, zatímco kortikosteroidy jsou profylaktické a jsou typicky podávány v těžších případech v pravidelných, rozložených dávkách bez ohledu na skutečné příznaky. Působení takovéto léčby vede k zmírnění kašle, sípění a pocitu ztráty dechu, plus k redukci zužování dýchacích cest, jež může být snadno kvantifikována měřením zlepšení hodnot pacientova nuceného výdechového objemu (FEV) nebo nejvyšší rychlosti výdechového proudění (PEF); stanovení a významnost těchto parametrů jsou rozebírány na stránkách 584-599 v R. Berkow (editor), The Merck Manula of Diagnosis and Therapy. patnácté vydání, Merck Sharp & Dohme Research Laboratories, Rahway, New Jersey, 1987, obzvláště na stránkách 588-9. U některých pacientů je ke kontrole onemocnění vyžadována další orální, injekční nebo inhalační léčba, přičemž končným cílem léčby je eliminace silných akutních podráždění.

Studie ukázaly, že kolem 11 procent pacientů s příznaky nosní alergie trpí rovněž astmatem, a že tak vysoký počet, jako je 80 procent osob trpících bronchiálním astmatem může mít též alergickou rhinitidu. Jako patogenní mediátor byl u • · · ·

onemocnění jak horních, tak dolních cest dýchacích, implikován histidin, a byly provedeny studie k stanovení účinku antagonistů histaminového H_x receptoru, „antihistaminů , na astmatické příznaky. U starších léků, často identifikovaných jako „sedativní antihistaminy, byly účinky shledány jako škodlivé pro astmatické pacienty, a je proto konvenčním názorem, že antihistaminové léky jsou u astmatiků kontraindikovány. Typický je postoj uváděný J. E. Donnellym et al., „Inadequate Paretal Understanding of Asthma Medications , Annals of Allergv, sv. 62, str. 337-341 (1989), kde se na stránkách 338-9 tvrdí:

Lze pozorovat, že podstatné procento dětí, jež dostávají antibiotika, antihistaminy a dekongestanta na své astma ... Tyto tři skupiny léčiv nemají místo v léčbě dětského astmatu.

Nástup antihistaminů se sníženým sedativním účinkem (jako je cetirizin) a nesedativních antihistaminů (jako jsou terfenadin a loratadin) však obnovil zájem o léčbu astmatu antihistaminy. P. V. Williams et al. v kapitole nazvané „Asthma in Childern v R. E. Rakel (editor), Conn's Current Therapv 1995. W. B. Saunders Co., Philadelphia, Pennsylvania, 1995, str. 682-691, tvrdí na stránce 686 že:

Antihistaminy jsou slabými bronchodilátatory, a novější činidla, z nichž mnohá nejsou ve Spojených státech dostupná, mají určité protizánětlivé účinky. Nejsou tak účinná, jako jiná léčiva dostupná pro léčbu astmatu, a nemají tudíž roli v rutinním zvládání astmatu. Zde jsou ale zmiňovány ve smyslu odporu proti tvrzením z mnohých • · • · · · « 4 • · » · · «

I ftft I • · · · · 1 • i • · · · že antihistaminy nesmějí být s astmatem. Jejich použití u horních cest dýchacích není má pacient astma, a na astma mohou průvodních inzerátů, používány u pacientů pacientů s alergiemi kontraindikováno, když mít rovněž prospěšný účinek.

Studie provedené s obvyklým léčebným dávkováním sedativního antihistaminového léku cetirizinu u alergické rhinitidy zahrnují studie uváděné v následujících článcích: G. Bruttman et al., „Protective El effect of Cetirizine in Patients Suffering from Pollen Asthma , Annals of Alergy. sv. 64, str. 224-228 (1990), J. H. Dijkman et al. , „Prophylactic Treatment of Grass Pollen-Induced Asthma with Cetirizine , Clinical and Experimental Allergy, sv. 20, str. 483-490 (1990), J. A. Grant et al. , „Cetirizine in Patients with Seasonal Rhinitis and Concominant Asthma: Prospective, Randomized, Placebo-Controlled Trial , The Journal of Allergy and Clinical Immunology, sv. 95, str. 923-932 (1995), a D. W.

Aaronson, „Evaluation of Cetirizine in Patients with Allergic Rhinitis and Perennial Asthma , Annals of Alergy, Asthma and Immunology, sv. 76, str. 440-446 (1996). Obecně bylo nalezeno, že cetiridin způsobil určitá zlepšení astmatických příznaků, jako je tíže na hrudi, sípění, zkrácení dechu a kašel, současně se zmírněním příznaků rhinitidy. Neukázalo se však žádné významné zlepšení pulmonární funkce měřené FEV hodnotami a jinými parametry.

Terfenadin byl rovněž studován, jak udávají A. Taytard et al., „Treatment of Bronchial Asthma with Terfendíne; a Randomized Controlled Trial , British Journal of Clinical Pharmacology. sv. 24, str. 743-746 (1987), P. Rafferty et al., „Terfenadine, a Potent Histamine H_I-Receptor Antagonist in • · · · •š • · · ♦ · · · • · · · · · · ··· • · · · · ·· · ·· ··

Treatment of Grass Pollen Sensitive Asthma , British Journal of Clinical Pharmacology. sv. 30, str. 229-235 (1990), a R. Wood-Baker et al., „A Double-Blind, Placebo Controlled Study of the Effect of the Specific Histamine H-L-Receptor Antagonist, Terfenadine, in Chronic Severe Asthma , British Journal of Clinical Pharmacology, sv. 39, str. 671-675 (1995) . Dvojnásobek dávky obvyklé u alergické rhinitidy, neboli 120 mg terfenadinu dvakrát denně, měl přinejlepším slabý pozitivní účinek na pulmonární funkci. Dávkový režim použitý Raffertym et al., 180 miligramů třikrát denně, však vedl ke zvýšeným hodnotám PEF o 5,5 procenta ráno a 6,2 procenta večer. Rutinní podávání abnormálně vysokých dávek by nebylo rozumné pro dobře známý kardiotoxický potenciál tohoto léku.

A. Dirksen et al., „Effect of a Non-Sedative Anthistaminic (Loratadine) in Moderate Asthma , Allercrv. sv. 44, str. 566571 (1989) sdělují výsledky studie, v níž se astmatikům podávaly dávky loratadinu jako u normální léčby rhinitidy (10 miligramů, jednou denně). Pacienti vykazovali zmenšení příznaků astmatu, ale ukázala se jen malá zlepšení pulmonární funkce, jež byla popsána jako statisticky nevýznamná.

U léčby alergické rhinitidy se často používají dekongestantní léky. Nejdůležitější z nich jsou sympatomimetické aminy mající α-adrenergickou stimulační aktivitu. Mezi šíře používanými, orálně podávanými činidly jsou fenylpropanolamin, efedrin a pseudoefedrin. Dekongestanty se dlouho používají v kombinaci s anthistaminy k léčbě alergických a jiných forem rhhinitidy a některé z publokací rozebíraných shora a týkajících se studií cetirizinu a terfenadinu ukazují, že pacientům v antihistaminových klinických studiích bylo dovoleno používat pseudoefedrin

4444

-.ífr

4·

4 · • · · • · · · · 4 • 4

4 4 4 k dalšímu zmírňování příznaků. Tomuto používání však nelze připisovat žádnou neočekávanou prospěšnost.

Podstata vynálezu

Vynález zahrnuje způsob pro zlepšení pulmonární funkce pacienta trpícího astmatem, přičemž se pacientovi podává loratadin v množstvích, jež jsou obvykle účinná v léčbě rhinitidy, a dekongestant.

Výhodným dekongestantem je pseudoefedrin a nyní výhodná denní léčba pro dosažení žádoucích výsledků podle vynálezu zahrnuje 10 miligramů loratadinu a jedno z: 240 miligramů pseudoefedrinu, podaného v prostředku s prodlouženým uvolňováním, vhodném pro 24-hodinovou účinnost, nebo dvě denní dávky o 5 miligramech loratadinu a 120 miligramech pseudoefedrinu, podaného v prostředku s prodlouženým uvolňováním, vhodném pro 12-hodinovou účinnost, nebo až do čtyř rozdělených dávek během 24 hodin s prostředkem pro okamžité uvolnění, jež dávají v souhrnu 10 mg loratadinu a 240 miligramů pseudoefedrinu. Obzvláště u prostředků s okamžitým uvolňováním mohou být jednotlivé léky podávány zvlášť, nebo v kombinované dávkovači formě.

Stručný popis obrázků

Obr. 1 je grafické znázornění ranních PEF dat získaných v klinickém testu příkladu provedení vynálezu.

Obr. 2 je grafické znázornění večerních PEF dat získaných v klinickém testu příkladu provedení vynálezu.

Obr. 3 je grafické znázornění FEV dat získaných v klinickém testu příkladu provedení vynálezu.

•fc ····

-.:7. -.

• ··

Podrobný popis vynálezu

Zdejší odkaz na „množství, jež jsou obvykle účinná v léčbě rhinitidy u léku je míněn tak, aby označoval ty dávky, jež jsou povoleny kteroukoli relevantní kontrolní institucí, jako je FDA (United States Food and Drug Administration) , pro použití v léčbě příznaků alergické rhinitidy. Zdejší odkaz na „zlepšení pulmonární funkce je míněn tak, že zahrnuje ulehčení procesů výměny plynů v plicích, obzvláště jak se projeví klinicky zlepšením měřených hodnot FEV nebo PEF u pacienta; takováto zlepšení jsou obvykle provázena snížením pacientova vnímání krátkosti dechu.

Loratadin, chemicky ethyl-4-(8-chlor-5,6-dihydro-llííbenzo[5,6]cyklohepta[l, 2-bJpyridin-ll-yliden) -1-piperidinkarboxylát o empirickém vzorci C₂₂H₂₃C1N₂O₂ a molekulové hmotnosti 382,89, je velmi široce používaný nesedativní antihistaminový lék s výborný profilem bezpečnosti. Aktivní lék a jeho prostředky jsou popsány v US patentu 4 282 233, Vilanimu. Lék lze rovněž snadno připravit podle postupu popsaného v US patentu 4 731 447, Schumacherovi et al. Pro účely vynálezu může být loratadin podáván v několika dávkovačích formách zahrnujících, ale bez omezení, tablety, kapsle, sirupy, nebo injekčně: Jako u většiny léků, orální podávání ve formě tablet nebo kapslí je výhodné pro pacientovo pohodlí.

Účinná antihistaminová dávka loratadinu je v rozmezí od asi 5 do asi 40 miligramů denně. Pro systémové poločasy loratadinu a jeho aktivních metabolitů může být denní dávka dávána jednou za každých 24 hodin, nebo rozdělena na 2, 3, nebo 4 části, s výhodou stejné, pro podávání odpovídající dávkování dekongestantního léku. Typická denní dávka φ» ♦ · · • · φφφφ

s.

φ φ φ φ · · • · φ φ • · · φφ « φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φ · φφ φ · loratadinu k odstranění příznaků alergické rhinitidy je 10 miligramů. Společnost Schering Corporation z Kenilworthu, New Jersey, prodává 10 miligramové tablety pod názvem CLARITIN®.

Užitečné dekongestantni léky zahrnují místní dekongestanty a systémové dekongestanty. Místní dekongestanty jsou typicky podávány ve formě kapek nebo aerosolů jako jsou nosní spreje, a obsahují takové léky, jako jsou oxymetazolin, fenylefrin, nafazolin, xylometazolin, efedrin, epinefrin, methylhexanamin, tetrahydrozolin a xylometazolin. Místní dekongestanty nejsou výhodné pro dlouhodobou terapii pro případný výskyt rhinitis medicamentosa, jíž obvykle lze léčit jen přerušením podávání léku.

Vhodné systémové dekongestantni lékové sloučeniny pro praxi podle vynálezu zahrnují sympatomimetické aminy fenylpropanolamin, efedrin, pseudoefedrin a fenylefrin, přičemž odkaz na lék zde specificky zahrnuje jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, pokud je jí zapotřebí. Nej šíře z nich je používán pseudoefedrin, díky jeho příznivé rovnováze mezi účinnosti a bezpečností. Pro formulaci prostředků se typicky používá jeho hydrochlorid, sulfát nebo jiná ve vodě rozpustná sůl. Pseudoef edrin sulfát je chemicky [S-(R*, R*) ]-a[1 (methylamino) ethyl]benzenmethanol sulfát s empirickým vzorcem (C₁₀H₁₅NO) ₂-H₂SO₄ a molekulovou hmotností 428,54. Extrakce této sloučeniny z Ma Huang a chemická syntéza dané sloučeniny jsou v oboru dobře známé. Pro účely vynálezu mohou být pseudoefedrinové soli podávány v kterékoli z několika dávkovačích forem, včetně, ale bez omezení, tablet, kapslí, sirupů, nebo injekčně: Jako u většiny léků, orální podávání ve formě tablet nebo kapslí je výhodné pro pacientovo pohodlí.

Typicky se bude pseudoefedrin sulfát nebo hydrochlorid podávat dospělým v denních dávkách 120 až 360 miligramů a ·· ···· .:2. -.

·· ·· ► · · · ř · · · • fcfc ··« • » • fc ·· dětem v denních dávkách 60 až 180 miligramů pro uvolnění kongesce u pseudoefedrinu alergické rhinitidy. Systémový poločas je však významně kratší u loratadinu. V prostředcích pro okamžité uvolnění se obvykle podávají jednotlivé dávky o 60 miligramech dospělému pacientovi čtyřikrát v každém 24-hodinovém období. Jou všaak známé četné tuhé prostřeky pro prodloužené uvolňování, jež například činí 120 miligramů léku účinným po 12-hodinové období, a 240 miligramů účinnými po celých 24 hodin.

Není podstatné, aby se loratadin a dekongestant dávkovaly dohromady. Například: Loratadin může být podáván jednou denně, zatímco dekongestant je podáván častěji pro udržení terapeutické systémové hladiny léku. I pokud jsou léky dávkovány společně, není nutné, aby byly přítomné ve stejném prostředku nebo dávkové formě.

Prostředky, jež kombinují dávky antihistaminických léků a dekongestantních léků jsou v oboru dobře známé. Pro loratadin zahrnují prostředek, jenž obsahuje 5 miligramů loratadinu a 60 miligramů pseudoefedrin sulfátu pro okamžité uvolnění z potahu tablety, spolu s 60 milgramy pseudoefedrinu, jenž se uvolňuje řízenou rychlostí z erodovatelného nosiče tablety k poskytnutí účinnosti po 12-hodinové období. Tento užitečný produkt je ve Spojených státech komerčně dostupný od společnosti Schering Corporation z Kenilworthu, New Jersey, pod názvem CLARITIN-D® 12 HOUR. Jiný prostředek obsahuje 10 miligramů loratadinu pro okamžité uvolnění z potahu tablety spolu s 240 miligramy pseudoefedrinu, jenž se uvolňuje řízenou rychlostí z erodovatelného nosiče tablety k poskytnutí účinnosti po 24hodinové období. Tato technika je popsána v US patentu

314 697, Kwanovi et al. , a užitečný produkt je ve Spojených státech komerčně dostupný od společnosti Schering Corporation ·· ··«·

-.íw • · fc· • · « fc fc · · · • · · · · « • · ♦ · fc* z Kenilworthu, New Jersey, pod názvem CLARITIN-D® 24 HOUR. Takové kombinované prostředky budou u většiny pacientů považovány za výhodné pro pohodlnost.

Tento vynález bude dále vysvětlen pomocí odkazu na následující příklad, jenž není zamýšlen tak, aby jakýmkoli způsobem omezoval připojené nároky.

Příklad provedení vynálezu

Byla provedena klinická zkouška, v níž bylo 193 dospělých pacientů trpících jak astmatem, tak rhinitidou, dáno do náhodného uspořádání, přičemž dostávali buď shora popsaný produkt CLARITIN-D® -12 HOUR, anebo placebo, dvakrát denně po šest týdnů v průběhu podzimní alergické sezóny. Všichni pacienti užívali, a to i v průběhu studie, bronchodilatační lék albuterol z tlakovaného aerosolového inhalátoru s měřenou dávkou, jak měli předepsáno lékařem ke kontrole astmatických příznaků. Během studie neměli pacienti povolenou užívat žádnou jinou léčbu rhinitidy nebo astmatu.

Pacienti byli před začátkem studie hodnoceni, mezi jiným, měřením FEV a PEF rychlosti pro vytvoření dat základní čáry, a hodnocení byla během studie opakována každý týden.

U pacientů, kteří dostávali danou kombinaci léků bylo zjištěno, že jim přináší značné snížení příznaků jak rhinitidy, tak astmatu, v porovnání s pacienty, kteří dostávali jen placebo.

Obr. 1 ukazuje výsledky z ranního měření PEF rychlostí pro pacienty, kteří dostávali loratadin a pseudoefedrin sulfát (plná čára) a placebo (tečkovaná čára) . Na svislé ose je střední změna PEF rychlosti od hodnot základní čáry, vyjádřená

4 4 · • 4 4«	44 4444 4 4 ·	44 4 4	44 • 4
* 4	4 4 4 4 ·	444	4 4 4
	• 4 4 44 4	4 • 4	4 44

v litrech za minutu. Během studie nastalo jasné, statisticky významné zlepšení díky podáváni kombinace léků.

Obr. 2 je podobnou reprezentací výsledků z večerního měření PEF rychlostí pro pacienty, jejichž skupiny jsou identifikovány shora. Podobné jasné, statisticky významné zlepšení během studie je výsledkem podávání dané kombinace léků.

Obr. 3 je reprezentací dalších výsledků studie, jak byly vytvořeny měřením FEV v první vteřině („FEV/' ) . Na svislé ose je ukázána střední změna od základní čáry FEV_X hodnot, vyjádřená v litrch. Data od pacientů, kteří dostávali loratadin a pseudoefedrin jsou identifikována plnými sloupci, zatímco co data od pacientů, kteří dostávali jen placebo, jsou představována prázdnými sloupci. Velmi jasné, statisticky významné zlepšení během studie je výsledkem podávání dané kombinace léků.

Velikost zlepšení v pulmonárni funkci zde ukázaná bude významná pro dobrý stav astmatických pacientů, bez ohledu na to, zda pacient trpí rhinitidou nebo ne.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

• ·· ···· ·· ·· • • · • « · • • · · • • · • 9 · • · 2 • • · Φ · 4 ·♦· 9 9 · • · ·»

1. Použití loratadinu a dekongestantu k výrobě farmaceutického prostředku pro zlepšení pulmonární funkce pacienta trpícího

astmatem, vyzná č u j í c í s e tím, že prostředky zahrnují loratadin v množstvích, jež jsou obvykle účinná v léčbě rhinitidy, a dekongestant. - 2 . Použití podle nároku 1, vyznač u j í c í se t í m, že

dekongestant je vybrán ze skupiny sestávající z fenylprpanolaminu, efedrinu, fenylefrinu, pseudoefedrinu, a kombinací dvou nebo více z nich.
3. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že dekongestant obsahuje pseudoefedrin.
4. Použití podle nároku 3, vyznačující se tím, že pseudoef edrin je podáván v množství 60 až 360 miligramů za den.
5. Použití podle nároku 3, vyznačující se tím, že pseudoef edrin je podáván v množství 120 až 240 miligramů za den.
6. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že loratadin je podáván v množství 5 až 40 miligramů za den.
7. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že loratadin je podáván v množství 10 miligramů za den.

• · φφ φφφ φφ φφφφ «· ·· ► · · φ » · · · φφφ ·φφ φ · • φ · ·
8. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že se podává 10 miligramů loratadinu za den a 120 až 240 miligramů pseudoefedrinu za den.
9. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že loratadin a dekongestant se podávají v oddělených prostředcích.
10. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že loratadin a dekongestant jsou podávány v jediném prostředku.
11. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že loratadin a pseudoefedrin jsou přítomny v jediném tuhém prostředku, v němž jsou loratadin a část pseudoefedrinu přítomny v potahu, a zbývající pseudoefedrin je přítomen v erodovatelném nosiči.
12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že loratadin a pseudoefedrin jsou přítomny v jediném tuhém prostředku, v němž je loratadin přítomen v potahu a pseudoefedrin je přítomen v erodovatelném nosiči.