SK54599A3 - Composition for the treatment of asthma, containing loratadine and a decongestant - Google Patents

Description

Vynález sa týka spôsobu zmierňovania symptómov alergických ochorení a konkrétnejšie zmierňovanie symptómov bronchiálnej astmy.

Doterajší stav techniky

Astma sa považuje za velmi vážnu chronickú alergickú poruchu a typicky je charakterizovaná neprimeranými reakciami dýchacích ciest s príznakmi kašľa, chripenia a stratou dychu. V detstve je jednou z najbežnejších chorôb a postihuje asi desať percent detí. Astma je ekonomicky veľmi významná, lebo spôsobuje závažné straty času v zamestnaní a v školách, je jednou z najčastejších príčin návštev u lekára a je zodpovedná za mnohé prijatia do zariadení akútnej starostlivosti a nemocníc. Astma je tiež zodpovedná za významnú úmrtnosť, zvlášť keď sa správne nelieči.

Všeobecné sa uznáva, že astma je charakterizovaná chronickým zápalom dýchacích ciest, rôznym stupňom obštrukcie dýchacích ciest s častou návratnosťou a zvýšením reakcií v dýchacích cestách na rôzne podnety. Pri silnom akútnom podráždení, ktoré chorí bežne označujú ako „astmatický záchvat, sa často pozorujú svalové kŕče, edém dýchacích ciest, abnormálna tvorba hlienu a zápalový bunkový filtrát.

Edém dýchacích ciest a bronchospazmus možno bežne úspešne liečiť bronchodilatátormi, ako sú epinefrin a P2-agonista albuterol (nazývaný tiež „salbutamol), metaproterenol, pirbuterol, terbutalin a salmeterol. Zúženie dýchacích ciest možno bežne zablokovať podávaním systémových kortikosteroidov, ako je prednizon alebo inhaláciou protizápalových liekov, ako sú beclometazon dipropionát, flunizolid, triamcinolon acetonid, cromolyn sodný a nedocromil sodný. p₂-agonisty sa používajú ako denná udržiavacia dávka a ako „záchranné liečenie, pričom sa podávajú podlá potreby, keď sa objavia príznaky silného podráždenia. Systémové kortikosteroidy sa podávajú terapeuticky, bežne vo velkých dávkach pri liečení astmatického stavu, pričom kortikosteroidy sú profylaktické a sú podávané pri vážnejších prípadoch v pravidelne rozložených dávkach bez ohľadu na skutočné príznaky. Takéto liečenie vedie k zmierneniu kašľa, chripenia a pocitu straty dychu, plus k redukcii zužovania dýchacích ciest, ktoré môže byť ľahko kvantifikované meraním zlepšenia hodnôt pacientovho núteného výdychového objemu (FEV) alebo najvyššej rýchlosti výdychového prúdenia (PEF); stanovenie a význam týchto parametrov sú popísané sa stranách 584599 v R. Berkow (editor), The Merck Manula of Diagnosis and Therapy, pätnáste vydanie, Merck Sharp & Dohme Research Laboratories, Rahway, New Jersey, 1987, zvlášť na stranách 558-9. U niektorých pacientov je na kontrolu ochorenia požadovaná ďalšia orálna, injekčná alebo inhalačná liečba, pričom cieľom liečenia je eliminácia silného akútneho podráždenia.

Štúdia ukázali, že okolo 11 percent pacientov s príznakmi nosnej alergie trpia tiež astmou a že taký vysoký počet, ako je 80 percent osôb trpiacich bronchiálnou astmou môže mať tiež alergickú rinitídu. Ako patogénny mediátor bol u ochorení ako horných, tak dolných dýchacích ciest implikovaný histidín a boli uskutočnené štúdie na stanovenie účinku antagonistov histamínového Hi receptora, „antihistamínov na astmatické príznaky. Pri starších liekoch, často identifikovaných ako „sedatívne antihistamíny, boli účinky pozorované ako škodlivé pre astmatických pacientov a je preto konvenčným názorom, že antihistamínové lieky sú pre astmatikov kontraindikované. Typický je postoj uvádzaný J. E. Donnellym et al., Inadequate Paretal Understanding of Asthma Medications, Annals of Allergy, zv. 62, str. 337-341 (1989), kde sa na stranách 338-9 tvrdí:

Možno pozorovať, že podstatné percento detí, ktoré dostávajú antibiotiká, antihistamíny a dekongestanty na svoju astmu... Tieto tri skupiny liekov nemajú miesto v liečbe detskej astmy.

Nástup antihistamínov so zníženým sedatívnym účinkom (ako je cetirizín) a nesedatívnych antihistamínov (ako sú terfenadin a loratadin) však obnovil záujem o liečenie astmy antihistamínmi. P. V. Williams et al. v kapitole nazvanej Asthma in Children v R. E. Rakel (editor), Conn's Current Therapy 1995, W. B. Sauňders Co., Philadelphia, Pennsylvania, 1995, str. 682-691, tvrdí na strane 686, že :

Antihistamíny sú slabé bronchodilátatory a novšie činidlá, z ktorých mnohé nie sú v Spojených štátoch dostupné, majú určité protizápalové účinky. Nie sú také účinné, ako iné dostupné lieky na liečenie astmy, a nemajú teda úlohu pri rutinnom ovládaní astmy. Spomínajú sa ale v zmysle odporu proti tvrdeniu sprievodných inzerátov, že antihistamíny nesmú byť používané u pacientov s astmou. Ich použitie u pacientov s alergiami horných dýchacích ciest nie je kontrandikované, keď má pacient astmu a na astmu môžu mať tiež prospešný účinok.

Štúdie uskutočnené s bežným liečebným dávkovaním sedatívneho antihistamínového lieku cetirizinu pri alergickej rinitíde zahrňujú štúdie uvádzané v nasledujúcich článkoch :

G. Bruttman et al., „Protective El effect of Cetirizine in Patiens Suffering from Polien Asthma, Annals of Alergy, zv.64, str. 224-228 (1990), J. H. Dijkman et al., „Prophylactic Treatment of Grass Pollen-Induced Asthma with Cetirizine, Clinical and Experimental Ällergy, zv. 20, str. 483-490 (1990), J.

A. Grant et al., „Cetirizine in Patients with Seasonal Rhinitis and Concominant Asthma : Prospective, Randomized, PlaceboControlled Trial, The Journal of Allergy and Clinical Immunology, zv. 95, str. 923-932 (1995), a D. W. Aaronson, „Evaluation of Cetirizine in Patients with Allergic Rhinitis and PeΗ rennial Asthma, Annals of Alergy, Asthma and Immunology, zv. 76, str, 440-446 (1996). Všeobecne bolo zistené, že cetiridin spôsobil určité zlepšenie astmatických príznakov, ako je ťažoba na hrudi, chripenie, krátenie dychu a kašel, súčasne so zmiernením príznakov rinitídy. Nezistilo sa však žiadne výzr namné zlepšenie pulmonárnej funkcie, meranej FEV hodnotami a inými parametrami.

Študovaný bol tiež terferadin, ako uvádza A. Taytard et al., „Treatment of Bronchial Asthma with Terfendine; a Randomized Controlled Trial, British Journal of Clinical Pharmacology, zv. 24, str. 743-746 (1987), P. Rafferty et al., „Terfenadine, a Potent Histamíne Ηχ-Receptor Antagonist in Treatment of Grass Polien Sensitive Asthma, British Journal of Clinical Pharmacology, zv. 30, str. 229-235 (1990), a R. Wood-Baker et al., „A Double-Blind, Placebo Controlled Study of the Effect of the Specific Histamíne Ηχ-Receptor Antagonist, Terfenadine, in Chronic Severe Asthma, British Journal of Clinical Pharmacology, zv. 39, str. 671-675 (1995). Dvojnásobok dávky bežnej pri alergickej rinitíde, alebo 120 mg terfenadinu dvakrát denne, mal slabý pozitívny účinok na pulmonárnu funkciu. Dávkový režim použitý Raffertym et al., 180 miligramov trikrát denne, však mal zvýšené hodnoty PEF o 5,5 percent ráno a 6,2 percent večer. Rutinné podávanie abnormálne vysokých dávok by nebolo rozumné pre dobre známy kardiotoxický potenciál tohto lieku.

A. Dirksen et. al., „Effect of a Non-Sedative Anthistaminic (Loratadine) in Moderate Asthma, Ällergy, zv. 44. str. 566-571 (1989) oznamujú výsledky štúdie, v ktorej sa astmatikom podávali dávky loratadinu ako pri normálnom liečení rinitídy (10 miligramov, raz denne). Pacienti vykazovali zmenšenie príznakov astmy, ale sa ukázalo len malé zlepšenie pulmonárnej funkcie, ktorá bola popísaná ako štatisticky bezvýznamná.

Pri liečbe alergickej rinitídy sa často používajú dekons gestantné lieky. Najdôležitejší z nich sú symptomimetické amíny, ktoré majú α-adrenergickú stimulačnú aktivitu. Spomedzi používanými, orálne podávanými činidlami sú fenylpropanolamín, efedrin a pseudoefedrin. Dekongestanty sa dlho používajú v kombinácii s antihistamínmi na liečenie alergických a iných foriem rinitídy a niektoré z horeuvedených publikácií týkajúcich sa štúdií cetirizinu a terfenadinu ukazujú, že pacientom v antihistaminových klinických štúdiách bolo dovolené používať pseudoefedrin na ďalšie zmierňovanie príznakov. Tomuto používaniu však nemožno pripisovať žiadnu neočakávanú úspešnosť.

Podstata vynálezu

Vynález zahrňuje spôsob na zlepšenie pulmonárnej funkcie pacienta trpiaceho astmou, pričom sa pacientovi podáva loratadin v množstvách, ktorý sú bežne účinné pri liečení rinitídy a dekongestantov.

Výhodným dekongestantom je pseudoefedrin a výhodná denná liečba na dosiahnutie požadovaných výsledkov podľa vynálezu zahrňuje 10 miligramov loratadinu a jedno z : 240 miligramov pseudoefedrinu, podaného v prostriedku s predĺženým uvoľňovaním, vhodnom pre 24-hodinovú účinnosť, alebo dve denné dávky s 5 miligramami loratidinu a 120 miligramami pseudoefedrinu, podaného v prostriedku s predĺženým uvoľňovaním, vhodnom pre 12hodinovú účinnosť, alebo až do štyroch rozdelených dávok v priebehu 24 hodín s prostriedkom pre okamžité uvoľnenie, ktoré dávajú v súhrne 10 mg loratadinu a 240 miligramov pseudoefedrinu. Zvlášť v prostriedkoch s okamžitým uvoľňovaním môžu byť jednotlivé lieky podávané zvlášť, alebo v kombinovanej dávkovacej forme.

Stručný popis obrázkov

Obr. 1 je grafické znázornenie ranných PEF údajov, získa6 ných v klinickom teste príkladu uskutočnenia vynálezu.

Obr. 2 je grafické znázornenie večerných PEF údajov, získaných v klinickom teste príkladu uskutočnenia vynálezu.

Obr. 3 je grafické znázornenie FEV údajov, získaných v klinickom teste príkladu uskutočnenia vynálezu.

Podrobný popis vynálezu

Odkaz na „množstvá, ktoré sú bežne účinné pri liečení rinitídy pri lieku je mienený tak, aby označoval tie dávky, ktoré sú povolené hociktorou relevantnou kontrolnou inštitúciou, ako je FDA (United States Food and Drug Administration) , na použitie pri liečbe príznakov alergickej rinitídy. Odkaz na „zlepšenie pulmonárnej funkcie je mienený tak, že zahrňuje ulahčenie procesov výmeny plynov v plúcach, zvlášť keď sa prejaví klinicky zlepšením meraných hodnôt FEV alebo PEF u pacienta; takéto zlepšenie je bežne sprevádzané znížením pacientovho vnímania krátkosti dychu.

Loratadin, chemicky etyl-4-(8-chlór-5,6-dihydro-llH-benzo [5,6] cyklohepta[1,2-b]pyridín-ll-ylidén)-1-piperidín-karboxylát, s empirickým vzorcom C22H23CIN2O2 a molekulovou hmotnosťou 382,89, je velmi používaný nesedatívny antihistamínový liek s výborným profilom bezpečnosti. Aktívny liek a jeho prostriedky sú popísané v US patente 4 282 233, Vilanimu. Liek možno ľahko pripraviť podľa postupu popísaného v US patente 4 731 447, Schumacherovi et al. Pre účely vynálezu môže byť loratadin podávaný v niekoľkých dávkovacích formách, zahrňujúcich, ale bez obmedzenia, tabletky, kapsule, sirupy alebo injekčné : Ako pri väčšine liekov, orálne podávanie vo forme tabletiek alebo kapsúl je výhodné pre pacientove pohodlie.

Účinná antihistamínová dávka loratadinu je v rozmedzí od asi 5 do 40 miligramov denne. Pre systémové polčasy loratadinu a jeho aktívnych metabolitov môže byť denná dávka podávaná raz za 24 hodín alebo rozdelená na 2, 3 alebo 4 časti výhodne rovnaké, na podávanie zodpovedajúce dávkovaniu dekongestantného lieku. Typická denná dávka loratadinu na odstránenie príznakov alergickej rinitídy je 10 miligramov. Spoločnosť Schering Corporation z Kenilworthu, New Jersey, predáva 10 miligramové tabletky pod názvom CLARITIN®.

Užitočné dekongestantné lieky zahrňujú miestne dekongestanty a systémové dekongestanty. Miestne dekongestanty sú typicky podávané vo forme kvapiek alebo aerosolov ako sú nosné .'reje a obsahujú také lieky, ako sú oxymetazolin, fenylefrin, naíazolin, xylometazolin, efedrin, epinefrin, metylhexanamín, tetrahydrozolin a xylometazolin. Miestne dekongestanty nie sú výhodné na dlhodobú terapiu pre prípadný výskyt rinitis medicamentosa, ktorú bežne možno liečiť len prerušením podávania lieku.

Vhodné systémové dekongestantné liekové zlúčeniny pre prax podľa vynálezu zahrňujú symptomimetické amíny fenylpropanolamín, efedrin, pseudoefedrin a fenylefrin, pričom odkaz na liek špecificky zahrňuje jeho farmaceutický prijateľnú sol, ak je potrebná. Najviac z nich je používaný pseudoefedrin, pre jeho rovnováhu medzi účinnosťou a bezpečnosťou. Na formuláciu prostriedkov sa používa jeho hydrochlorid, sulfát alebo iná, vo vode rozpustná sol. Pseudoefedrin sulfát je chemicky [S-(R*, R*)]-α-[1(metylamino)etyl]benzénmetanol sulfát s empirickým vzorcom (C10H15NO) 2*H2SO₄, a molekulovou hmotnosťou 428, 54. Extrakcia tejto zlúčeniny z Ma Huang a chemická syntéza danej zlúčeniny sú v odbore dobre známe. Pre účely vynálezu môžu byť pseudoefedrinové soli podávané v ktorejkoľvek z niekoľkých dávkovacích foriem, vrátane, ale bez obmedzenia, tabletiek, kapsúl, sirupov alebo injekčné : ako u väčšiny liekov, orálne podávanie vo forme tabletiek alebo kapsúl je výhodné pre pacientovo pohodlie.

Typicky sa bude pseudoefedrin sulfát alebo hydrochlorid podávať dospelým v denných dávkach 120 až 360 miligramov a deťom v denných dávkach 60 až 180 miligramov na uvoľnenie kongescie pri alergickej rinitíde. Systémový polčas pseudoefedrinu je však podstatne kratší u loratadinu. V prostriedkoch na okamžité uvoľnenie sa bežne podávajú jednotlivé dávky v množstve 60 miligramov dospelému pacientovi štyrikrát v každom 24-hodinovom období. Sú však známe pevné prostriedky na predľženie uvoľňovania, keď napríklad 120 miligramov lieku je účinné 12 hodín a 240 miligramov účinkuje až 24 hodín.

Nie je podstatné, aby sa loratadin a dekongestant dávkovali spolu. Napríklad : loratadin môže byť podávaný raz denne, ale dekongestant je podávaný častejšie na udržanie terapeutickej systémovej hladiny lieku. Pokiaľ sú lieky dávkované spoločne, nie je potrebné, aby boli prítomné v rovnakom prostriedku alebo dávkovej forme.

Prostriedky, ktoré kombinujú dávky antihistaminických liekov a dekongestantných liekov sú v odbore dobre známe. Pre loratadin zahrnujú prostriedok, ktorý obsahuje 5 miligramov loratadinu a 60 miligramov pseudoefedrin sulfátu na okamžité uvoľnenie poťahu tabletky, spolu so 60 miligramami pseudoefedrinu, ktorý sa uvolňuje riadenou rýchlosťou z erodovatelného nosiča tabletky na poskytnutie účinnosti počas 12 hodinovom období. Tento užitočný produkt je v Spojených štátoch komerčne dostupný od spoločnosti Schering Corporation z Kenilworthu, New Jersey, pod názvom CLARITIN-D® 12 HOUR. Iný prostriedok obsahuje 10 miligramov loratadinu na okamžité uvoľnenie z poťahu tabletky spolu s 240 miligramami pseudoefedrinu, ktorý sa uvolňuje riadenou rýchlosťou z erodovatelného nosiča tabletky na poskytnutie účinnosti počas 24 hodinového obdobia. Táto technika je popísaná v US patente 5 314 697, Kwanovi et al., a užitočný produkt je v Spojených štátoch komerčne dostupný od spoločnosti Schering Corporation z Kenilworthu, New Jersey, pod názvom CLARITIN-D® 24 HOUR. Také kombinované prostriedky väčšine pacientov budú vyhovovať pre pohodlnosť.

Tento vynález bude ďalej vysvetlený pomocou odkazu na nasledujúci príklad, ktorý žiadnym spôsobom neobmedzuje pripojené nároky.

Príklad uskutočnenia vynálezu

Bola uskutočnená klinická skúška, v ktorej bolo 193 dospelých pacientov trpiacich astmou aj rinitídou, náhodne usporiadaných, pričom dostávali už hore popísaný produkt CLARITIN-D® -12 HOUR alebo placebu, dvakrát denne šesť týždňov počas jesennej alergickej sezóny. Všetci pacienti užívali, a to aj počas štúdie, bronchodilatačný liek albuterol z tlakovaného aerosólového inhalátora s odmeranou dávkou, ako mali predpísané lekárom na kontrolu astmatických príznakov. V priebehu štúdie nemali pacienti povolené užívať žiadny iný liek na rinitídu alebo astmu.

Pacientov pred začiatkom štúdie vyhodnotili, medzi iným, meraním FEV a PEF rýchlosti na vytvorenie údajov základnej čiary, a hodnotenie bolo v priebehu štúdie opakované každý týždeň.

Pacienti, ktorí dostávali uvedenú kombináciu liekov bolo zistené, že im značne znižuje príznaky ako rinitídy, tak astmy, v porovnaní s pacientami, ktorí dostávali len placebo.

Obr. 1 ukazuje výsledky ranného merania PEF rýchlostí u pacientov, ktorí dostávali loratadin a pseudoefedrin sulfát (plná čiara) a placebo (bodkovaná čiara). Na zvislej ose je stredná zmena PEF rýchlosti od hodnôt základnej čiary, vyjadrená v litroch za minútu. V priebehu štúdie nastalo jasné, štatisticky významné zlepšenie vďaka podávaniu kombinovaných liekov.

Obr. 2 je podobnou reprezentáciou výsledkov z večerného merania PEF rýchlostí u pacientov, ktorých skupiny sú identifikované hore. Podobne jasné, štatisticky významné zlepšenie v priebehu štúdie je výsledkom podávania danej kombinácie liekov.

Obr. 3 reprezentuje ďalšie výsledky štúdie, ako boli vytvorené meraním FEV v prvej sekunde (,,FEVi„) . Na zvislej ose je ukázaná stredná zmena od základnej čiary FEVi hodnôt, vyjadrená v litroch. Údaje od pacientov, ktorí dostávali loratadin a pseudoefedrin sú identifikované plnými stĺpcami, ale údaje od pacientov, ktorí dostávali len placebo, sú predstavované prázdnymi stĺpcami. Velmi jasné, štatisticky významné zlepšenie v priebehu štúdie je výsledkom podávania uvedenej kombinácie liekov.

Veľkosť zlepšenia v pulmonárnej funkcii bude tu významná pre dobrý stav asmatických pacientov, bez ohladu na to, či pacient trpí rinitídou alebo nie.

Claims (12)

1. Použitie loratadinu a dekongestantu na výrobu farmaceutického prostriedku, na zlepšenie pulmonárnej funkcie pacienta trpiaceho astmou, vyznačujúci sa tým, že prostriedky zahrňujú loratadin v množstvách, ktoré sú bežne účinné pri liečbe rinitídy a dekongestantov.

2. Použitie podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že dekongestant je vybraný zo skupiny pozostávajúej z fenylpropanolamínu, efedrinu, fenylefedrinu, pseudoefedrinu a kombináciou dvoch alebo viacerých z nich.

3. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že dekongestant obsahuje pseudoefedrin.

4. Použitie podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že pseudoefedrin je podávaný v množstvách 60 až 360 miligramov za deň.

5. Použitie podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že pseudoefedrin je podávaný v množstvách 120 až 240 miligramov za deň.

6. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že loratadin je podávaný v množstvách 5 až 40 miligramov za

I deň.

7. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že loratadin je podávaný v množstve 10 miligramov za deň.

8. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa podáva 10 miligramov loratadinu za deň a 120 až 240 miligramov pseudoefedrinu za deň.

/λ

9. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že loratadin a dekongestent sa podávajú v oddelených prostriedkoch .

10. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že loratadin a dekongestent sa podávajú v jednom prostriedku.

11. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že loratadin a dekongestent sú prítomné v jednom pevnom prostriedku, v ktorom sú loratadin a časť pseudoefedrinu prítomné v poťahu a zvyšný pseudoefedrin je prítomný v erodovateľnom nosiči.

12. Použitie podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že loratadin a pseudoefedrin sú prítomné v jednom pevnom prostriedku, v ktorom je loratadin prítomný v poťahu a pseudoefedrin je prítomný v erodovateľnom nosiči.