NL1012191C2

NL1012191C2 - Gestabiliseerde antihistaminesiroop.

Info

Publication number: NL1012191C2
Application number: NL1012191A
Authority: NL
Inventors: Farah Joseph Munayyer; Frank Guazzo; Elliot Isaac Stupak; Imtiaz Ahmed Chaudry; Joel Agostinho Sequeira
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 1998-06-01
Filing date: 1999-05-31
Publication date: 2000-01-04
Also published as: US20050261280A1; SV1999000068A; PE20000565A1; DE69914192D1; NO20006079L; NO329124B1; US20030152595A1; TW589197B; ME01664B; JO2099B1; ATE257705T1; AU4308599A; RS49609B; US20020132805A1; HN1999000081A; WO1999062516A1; MY123325A; AU754469B2; DK1082117T3; JP4166948B2

Description

Titel: Gestabiliseerde antihistaminesiroop.

Inleiding tot de uitvinding:

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op het gebied van vloeibare farmaceutische formuleringen, en meer in het bijzonder op siroopformuleringen die antihistaminen be-5 vatten.

Siroopformuleringen worden gewoonlijk gebruikt voor het afgeven van farmacologische stoffen, in het bijzonder daar waar de stoffen afgegeven dienen te worden bij pedia-trische patiënten. Traditionele siropen zijn geconcentreerde 10 oplossingen van suiker (in het algemeen sucrose) in gezuiverd water, zoals Syrup NF, dat bereid wordt met 850 g sucrose en voldoende water om 1000 ml te verkrijgen volgens de werkwijze die gegeven is in de officiële monografie op blz.1990 van NF XVII The National Formulary, United States 15 Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Maryland U.S.A., 1990. Voor doeleinden van de onderhavige uitvinding echter zal de term "siroop" ook die vloeibare formuleringen omvatten die een zoete smaak hebben die geheel of gedeeltelijk verkregen wordt door kunstmatige zoetstoffen, zoals saccha-20 rine, sorbitol, aspartaam, natriumcyclamaat en dergelijke, ter voorkoming van gebitsproblemen en medische problemen die verergerd kunnen worden door zoetstoffen met een hoge calorische waarde. Zoals men zich goed realiseert in de stand der techniek, worden siropen vaak van een smaak voor-25 zien, zoals van fruit- of mintsmaak, gewoonlijk met het doel de onaangename smaak die veroorzaakt wordt door de aanwezig- 1012191' - 2 - heid van een opgeloste of gesuspendeerde farmacologisch actieve verbinding te maskeren. Een aangename smaak is in het bijzonder belangrijk indien de formulering bedoeld is voor opname door kinderen. Typische smaakstoffen die gewoonlijk 5 gebruikt worden in gezoete geneesmiddelen, voedingsmiddelen, snoepjes, dranken en dergelijke zijn ook bruikbaar in de onderhavige uitvinding; deze materialen leveren smaken zoals die van druiven, kersen, citrusvruchten, perziken, aardbeien, kauwgom, pepermunt en vele andere.

10 Siropen dienen vaak antimicrobiële componenten te be vatten teneinde een veilige opslag zonder ontwikkeling van pathogene schimmels, gisten, bacteriën en dergelijke veilig te stellen; een typisch antimicrobieel middel dat geschikt geacht wordt te zijn voor gebruik in voedingsmiddelen en an-15 dere verteerbare stoffen is natriumbenzoaat. Daarenboven kunnen siropen die geen suiker bevatten of die een mengsel van suiker en een andere zoetstof bevatten, verdikkingsmiddelen bevatten (zoals hydroxypropylmethylcellulose, waarvan sommige vormen verkrijgbaar zijn bij Dow Chemical, Midland, 20 Michigan VS onder de merknaam METHOCEL),teneinde een viskeus mondgevoel te verschaffen dat vergelijkbaar is met dat van een traditionele siroop.

Een voorbeeld van een siroop die tegenwoordig op de markt te verkrijgen is bevat 1 mg/ml van het antihistamine-25 geneesmiddel loratadine, tezamen met citroenzuur, kunstmatige smaakstof, glycerine, propyleenglycol, natriumbenzoaat, sucrose en water; deze formulering heeft in de regel een pH-waarde tussen ongeveer 2 en 4. Onder bepaalde opslagcondi-ties echter, waarbij contact met lucht een rol speelt, zijn 30 afnamen van het loratadinegehalte en een daarmee gepaard gaande productie van onzuiverheden voorgevallen. Vergelijk-j bare problemen kunnen zich voordoen met formuleringen die andere chemisch gerelateerde geneesmiddelen bevatten, zoals t 1012191' - 3 - descarboëthoxyloratadine en -azatadine.

In J.S.Nairn, "Solutions, Emulsions, Suspensions and Extracts", hoofdstuk 83 in A.R.Gennaro, Ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18e Ed., Mack Publishing Co., 5 Easton Pennsylvania U.S.A., 1990 op biz. 1519 - 1520 wordt het probleem van de stabiliteit van het actieve bestanddeel in waterige media besproken. Er wordt gesteld dat door sporen van metalen geïnitieerde oxidatiereacties geminimaliseerd kunnen worden door het gebruik van citroenzuur of 10 EDTA-sequestreringsmiddelen.

Het is gewenst om een siroop te verschaffen van lora-tadine of gerelateerde antihistaminebestanddelen die stabiel is bij opslag, die uitsluitend bestanddelen bevat die als veilig bekend staan voor menselijke opname.

15 Samenvatting van de uitvinding:

Volgens de uitvinding wordt een siroopformulering verschaft die loratadine bevat of een chemisch gerelateerd antihistamine, met inbegrip van enig farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, tezamen met een stabiliserende hoeveel-20 heid van een aminopolycarboxylzuur. Geschikte aminopolycar-boxylzuren omvatten ethyleendiaminetetra-azijnzuur ("EDTA") en zouten daarvan, zoals het dinatriumzout. Het zuur of het zout is gewoonlijk aanwezig in de formulering in concentraties van ongeveer 0,05 mg/ml tot ongeveer 5 mg/ml.

25 Gedetailleerde beschrijving van de uitvinding:

Loratadine is de naam van het geneesmiddel die gegeven wordt aan de verbinding die bekend is als ethyl-4-(8-chloor-5,6-dihydro-llH-benzo/*5, 6,/cyclohepta/’l, 2-.k7pyridin- 11-ylideen)-1-piperidinecarboxylaat en die de empirische 30 formule C22H23C1N2°2 heeft. Een structuur voor deze verbinding is: 1012191' - 4 -

Ocq<OC2Hs

N

5

De verbinding descarboëthoxyloratadine is een anti-histaminisch actief metaboliet van loratadine met de volgende structuur: io l 15 Een antihistamine die hier nauw aan gerelateerd is, is azatadine met de volgende structuurformule: CH3 N.

1 20 ] u(y~j j Degradatie van siroopformuleringen die loratadine of 1 f gerelateerde antihistami-nen bevatten, wordt waargenomen ge- 25 durende tests van de opslagstabiliteit, het bewijs waarvan geleverd wordt door afnemende concentraties van de actieve ingrediënt en een daarmee gepaard gaande vorming van onzuiverheden. Twee van de onzuiverheden die gevormd worden in loratadinesiropen zijn geïdentificeerd als 2-hydroxymethyl-30 loratadine ("2-HML") en 4-hydroxymethylloratadine ("4-HML"), terwijl andere ongeïdentificeerde onzuiverheden regelmatig voorkomen en gezamenlijk als "Groep A" aangeduid worden; deze materialen zijn ongeveer 5 tot 7 in getal en elueren ge- 1012191 - 5 - zamenlijk in een HPLC-analyse, bij retentietijden die op een hogere polariteit dan die van loratadine duiden. De ernst van de degradatie kan althans bij benadering gerelateerd zijn aan het volume in fles met het product dat niet 5 gevuld is met siroop, d.w.z. de "afvulleegte" ("headspace"). Aangezien het niet praktisch is om iedere fles geheel tot aan de bovenkant te vullen, werd een test uitgevoerd waarbij de afvulleegte gevuld werd met stikstofgas; de resultaten waren niet overtuigend, waarschijnlijk tengevolge van 10 de zuurstofpermeabiliteit van de polymere afsluiting van de fles die onvermijdelijk was.

Een andere test werd uitgevoerd waarin gebruikelijke antioxidanttoevoegingen in de siroop aanwezig waren. Idealiter is de antioxidant oplosbaar in de siroop en is veilig 15 voor gebruik in voedingsmiddelen en farmaceutische samenstellingen. Onder de wateroplosbare materialen werd gevonden dat ascorbinezuur bij 0,1 en 1 mg/ml de degradatie enig-zins verminderde, maar ook aanleiding gaf tot een onaanvaardbaar sterke kleurverandering in het product, terwijl 20 natriumbisulfiet een onaangename scherpe geur aan de siroop gaf. De olie-oplosbare antioxidanterv gebutyleerde hydroxy-tolueen en tocoferol waren niet oplosbaar in de siroop en werden derhalve eveneens niet aanvaardbaar geacht.

Gebleken is dat de toevoeging van kleine hoeveelheden 25 van een aminopolycarboxylzuur, welke term in het bijzonder zouten van de zuren omvat, in staat is om de siropen tegen degradatie te stabiliseren. Geschikte aminopolycarboxylzu-ren en zouten daarvan zijn die welke veilig zijn voor opname en voldoende oplosbaarheid in de siroopformuleringen heb-30 ben om een stabiele eenfase-samenstelling te verkrijgen. Commercieel verkrijgbare verbindingen die gebruikt kunnen worden, omvatten iminodiazijnzuur, methyliminodiazijnzuur, nitrilotriazijnzuur, ethyleendiaminetetra-azijnzuur ("EDTA"), 1012191 -6- diëthyleentriaminepenta-azijnzuur, 1,2-diaminocyclohexaan-tetra-azijnzuur, N-hydroxyethyleendiaminetriazijnzuur en gerelateerde verbindingen. Mengsels van twee of meer van de voornoemde verbindingen zijn geschikt voor gebruik. Vanuit 5 een oogpunt van directe beschikbaarheid, veiligheid, werkzaamheid en kosten, genieten de alkalimetaalzouten van EDTA thans de voorkeur, en voor het overige van deze aanvrage zal de aandacht gericht zijn op deze materialen.

Een aminopolycarboxylzuur of zout zal in de regel 10 aanwezig zijn in een siroop bij ongeveer 0,05 mg/ml tot ongeveer 5 mg/ml. Bij sterkere voorkeur zal het gehalte van aminopolycarboxylzuur ongeveer 0,1 mg/ml tot ongeveer 1 mg per ml bedragen. Zoals met ieder additief in een formulering die bedoeld is om opgenomen te worden, is het wenselijk om 15 een minimaal gehalte aan te brengen dat het gewenste resultaat levert. Dit gehalte kan gemakkelijk worden vastgesteld door middel van een versnelde opslagstabiliteitstest, waarin verpakkingen van het eindproduct opgeslagen worden bij verhoogde temperaturen boven de gebruikelijke opslagtempera-20 turen waaraan het product verwacht wordt te worden blootgesteld; de onderhavige uitvinders hebben temperaturen tot aan 55°C gebruikt voor dit doel, hoewel dergelijke temperaturen de neiging hebben een geringe verkleuring (verdonkering) van de siropen te veroorzaken, waarschijnlijk als ge-25 volg van enige caramellisering van de aanwezige sucrose.

Verwacht wordt dat de meeste geneesmiddeldegradatiereacties versneld worden bij een verhoogde temperatuur. Op vooraf vastgestelde tijdsintervallen werden sommige van de verpak-I kingen geopend en geanalyseerd teneinde de hoeveelheid ac- ! 30 tieve ingrediënten en onzuiverheden die in de formulering aanwezig zijn, vast te stellen.

Antihistaminesiroopformuleringen bevatten vaak ook andere geneesmiddelen teneinde meer dan één therapeutisch 1012191' - 7 - resultaat van een enkele dosering te verkrijgen. Typische geneesmiddelverbindingen die bij het antihistamine aanwezig zijn, zijn sympathomimetische aminedecongestanten, zoals pseudo-efedrine of fenylpropanolamine (voor het verlichten 5 van bovenste-luchtwegverstoppingen die aandoeningen zoals rhinitis en bovenste-luchtweginfecties vaak vergezellen), en analgetica, zoals aspirine, acetaminofen, ibuprofen, naproxen of ketoprofen (voor het verlichten van pijn en, behalve in het geval van acetaminofen, voor het verminderen 10 van ontsteking).

Antihoestmiddelen, zoals codeïne, hydrocodon of dex-tromethorfan, voor het verlichten van hoesten, en slijm afbrekende middelen zoals guaifenesin, voor het verhogen van de hoestproductiviteit, worden ook in combinatieproducten 15 toegevoegd. Om het even welke van deze additionele ingrediënten, met inbegrip van de zouten daarvan en andere geneesmiddelen van dezelfde therapeutische klassen, zijn geschikt om in de siropen van de onderhavige uitvinding te worden toegevoegd.

20 De uitvinding zal verder worden beschreven aan de hand van de volgende voorbeelden, die niet bedoeld zijn om de reikwijdte van de uitvinding, zoals die in de aangehechte conclusies gedefinieerd is, te beperken. Daar waar hier "percentages" gebruikt worden, wordt een gewichtspercentage 25 bedoeld, tenzij uit de context duidelijk anders kan worden afgeleid.

Voorbeeld 1

Een siroop werd samengesteld die de volgende ingrediënten bevatte, waarin de hoeveelheden van alle ingrediënten, 30 behalve water, uitgedrukt zijn in milligram.

101 219f - 8 -

Ingrediënt Hoeveelheid loratadine, gemicroniseerd 1 citroenzuur 8,78 smaakstof 2,5 5 glycerine 100 propyleenglycol 100 natriumbenzoaat 1 dinatrium-EDTA 0,25 sucrose 600 10 water tot 1,0 ml

Deze siroop wordt bereid onder gebruikmaking van de volgende werkwijze: (a) ongeveer 80% van het water wordt in een vat geplaatst, verwarmd tot 75 - 85°C, waarin de suiker ' aanwezig is, en geroerd teneinde een oplossing te vormen; . 15 (b) het citroenzuur wordt in de oplossing aangebracht en het roeren wordt voortgezet zodat een oplossing wordt gevormd, vervolgens wordt het natriumbenzoaat toegevoegd en opgelost; (c) de oplossing wordt gekoeld tot 30 - 35°C, onder voortdurend roeren, en het dinatrium-EDTA wordt toegevoegd en opge-20 lost; (d) het glycerine wordt toegevoegd en het roeren wordt voortgezet terwijl de oplossing afkoelt tot 25 - 30°C; (e) in een apart vat wordt het propyleenglycol en loratadine samengevoegd en geroerd teneinde een oplossing te vormen (merk op dat het gebruik van gemicroniseerde loratadinedeel-25 tjes de tijd, die nodig is om oplossen te bewerkstelligen, vermindert), vervolgens wordt de smaakstof toegevoegd en wordt er geroerd om homogeniteit te verkrijgen; (f) het product van stap (e) wordt gecombineerd met het product van stap (d) onder roeren teneinde homogeniteit te verzekeren, 30 en voldoende water wordt toegevoegd om een geschikt gewicht van de formulering te verkrijgen; en (g) de resulterende j siroop wordt door filters, die in staat zijn de helderheid te verhogen, geleid. De siroop is een heldere, kleurloze i vloeistof (die gemakkelijk gekleurd kan worden als gewenst, 1012191 - 9 - zoals door toevoeging van een geschikte farmaceutisch aanvaardbare wateroplosbare kleurstof aan de suikeroplossing van stap (a)) en wordt benoemd als Monster A.

Een andere siroop wordt op overeenkomstige wijze ge-5 formuleerd behalve dat het bovendien 1 mg/ml dinatriumzout van EDTA bevat. Dit wordt benoemd als Monster B.

25 ml-porties van de twee siropen worden geplaatst in 50 ml flint-glazen vaatjes, vervolgens afgesloten met rubberen stoppen en aluminium dekseltjes. De afgesloten 10 vaatjes worden opgeslagen bij 55°C totdat zij verwijderd worden en geanalyseerd worden door middel van "high performance" vloeistofchromatografie. De resultaten van de analyses zijn als volgt: "NQ" geeft een resultaat aan dat onder de kwantificeringslimiet ligt (0,1%) maar boven de de-15 tectielimiet (0,02%):

Monster Opslag Percentage degradatie producten (weken) 2-HML 4-HML totaal A 3 0,23 0,19 0,42 6 0,33 0,32 0,8la 20 B 3 0,11 NQ 0,11 6 0,10 NQ 0,10 12 0,15 0,14 0,62b 1 2 3 4 5 6 1012191' a: monster bevatte 0,16% van een niet-geïdentificeerd degra- 2 datieproduct 3 b: monster bevatte twee niet-geïdentificeerde degradatie- 4 producten met gehaltes van 0,21% en 0,12%.

5

Deze resultaten geven een significante remming door 6 EDTA van de degradatie van het loratadine gedurende de zware opslagcondities van de test aan.

ί* - 10 -

Voorbeeld 2

Monster A van het voorgaande voorbeeld en op overeenkomstige wijze bereide siropen die ook 0,1, 0,25, 0,5 of 0,75 mg/ml dinatrium-EDTA bevatten, worden verpakt als in 5 het voorgaande voorbeeld en opgeslagen en getest op overeenkomstige wijze. De volgende resultaten worden verkregen, "ND" geeft een concentratie onder de detectiegrens weer, zoals hiervoor vermeld.

EDTA Opslag Percentage degradatieproducten (mg/ml) (weken) 2-HML 4-HML totaal 0 3 0,25 0,21 0,69a 6 0,29 0,24 0,67b 9 0,49 0,53 1,54c

15 0,1 3 NQ NQ NQ

6 0,10 NQ 0,10 9 0,12 0,11 0,33d

0,25 3 NQ NQ NQ

20 6 NQ NQ NQ

9 0,10 NQ 0,10

0,5 3 NQ ND NQ

6 0,10 ND 0,10 25 9 0,11 0,10 0,21

0,75 3 NQ NQ NQ

6 0,10 ND 0,10

9 0,10 0,10 0,2C

30 a: Monster bevatte 0,11% van Groep A-degradatieproducten en 0,12% van een niet-geïdentificeerd degradatieproduct b: Monster bevatte 0,14% van een niet-geïdentificeerd degradatieproduct ii I

j 10121^1» - 11 - c: Monster bevatte drie niet-geïdentificeerde degradatiepro-ducten met gehaltes van 0,17%, 0,13% en 0,22% d: Monster bevatte 0,10% van een niet-geïdentificeerd degra-datieproduct.

5 Deze resultaten geven aan dat 0,25% dinatrium-EDTA

een redelijk gehalte voor de opslagbescherming van de geteste siroop zou vormen.

Voorbeeld 3

Een gestabiliseerde siroop werd geformuleerd volgens 10 de hiervoor beschreven algemene werkwijze, zodat deze de volgende ingrediënten bevat, waarin alle hoeveelheden behalve die van water, uitgedrukt zijn in milligram: ingrediënt____ hoeveelheid loratadine, gemicroniseerd 1 15 citroenzuur 8,78 smaakstof 1,5 glycerine 100 propyleenglycol 100 natriumbenzoaat 1 20 dinatrium-EDTA 0,25 kleurstof 1 sucrose 400 water tot 1,0 ml

Deze siroop bleek een aanvaardbare opslagstabiliteit 25 te hebben.

Voorbeeld 4

Een gestabiliseerde siroop werd geformuleerd volgens de hiervoor beschreven algemene werkwijze zodat deze de volgende ingrediënten bevatte, waarin alle hoeveelheden, behal-30 ve die van water, in milligram zijn uitgedrukt: 101 2tgrf ’ - 12 - ingrediënt____ hoeveelheid loratadine, gemicroniseerd 1 citroenzuur 0,48 natriumcitraat 0,6 5 smaakstof 1,5 glycerine 350 propyleenglycol 100 sorbitol 150 natriumbenzoaat 1 10 dinatrium-EDTA 0,25 natriumcyclamaat 0,75 hydroxypropylmethylcellulose 0,5 kleurstof 1 water tot 1,0 ml 15 Deze siroop blijkt aanvaardbare opslagstabiliteit te hebben. METHOCEL™ K100M, K4M en A4M van Dow Chemical zijn enige van de hydroxypropylmethylcelluloseproducten die geschikt zijn voor gebruik in de uitvinding; het vervangen van i de verschillende beschikbare producten kan ertoe leiden dat 20 de viscositeit van de siroop verandert; derhalve dienen ex-- perimenten te worden uitgevoerd om het geschikte type en de hoeveelheid die nodig is om een gegeven siroop met de gewen-^ ste eigenschappen te bereiden, vast te stellen, i Voorbeeld 5 25 Een gestabiliseerde siroop wordt geformuleerd vol gens de hiervoor beschreven algemene procedure, zodat deze de volgende ingrediënten bevat, waarin alle genoemde hoeveelheden, behalve die van water, uitgedrukt zijn in milligram : 30 ingrediënt_ hoeveelheid loratadine, gemicroniseerd 1 citroenzuur 0,48 natriumcitraat 0,6 1012191 - 13 - smaakstof 1 glycerine 350 propyleenglycol 100 sorbitol 150 5 natriumbenzoaat 1 dinatriura-EDTA 0,25 saccharine 0,75 hydroxypropylmethylcellulose 0,5 water tot 1,0 ml 10 Deze siroop blijkt aanvaardbare opslagstabiliteit te hebben.

Voorbeeld 6

Een gestabiliseerde siroop wordt geformuleerd volgens de hiervoor beschreven algemene procedure zodat deze 15 de volgende ingrediënten bevat, waarin alle genoemde hoeveelheden, behalve die van water, uitgedrukt zijn in milligram: ingrediënt_ hoeveelheid loratadine 1 20 citroenzuur 0,48 natriumcitraat 0,6 smaakstof 2,5 glycerine 450 sorbitol 250 25 propyleenglycol 100 natriumbenzoaat 1 dinatrium-EDTA 0,25 water tot 1,0 ml

Deze siroop blijkt een aanvaardbare opslagstabiliteit 30 te hebben.

Voorbeeld 7

Een gestabiliseerde siroop wordt geformuleerd volgens de hiervoor beschreven algemene procedure, maar het 1012191 -14- descarboëthoxyloratadine wordt vervangen door loratadine, zodat deze de volgende ingrediënten bevat, waarin alle hoeveelheden, behalve die van water, uitgedrukt zijn in milligram: 5 ingrediënt_ hoeveelheid descarboëthoxyloratadine 1 citroenzuur 8,78 smaakstof 2,5 glycerine 100 10 propyleenglycol 100 natriumbenzoaat 1 dinatrium-EDTA 0,25 sucrose 400 water tot 1,0 ml 15 Deze siroop blijkt een aanvaardbare opslagstabiliteit te hebben.

Voorbeeld 8

Een gestabiliseerde siroop wordt geformuleerd volgens de hiervoor beschreven algemene procedure, maar het 20 azatadine wordt door loratadine vervangen, zodat deze de volgende ingrediënten bevat, waarin alle hoeveelheden, behalve die van water, uitgedrukt zijn in milligram: ingrediënt_ hoeveelheid azatadine - 1 25 citroenzuur 8,78 smaakstof 2,5 glycerine 100 propyleenglycol 100 j natriumbenzoaat 1 30 sucrose 600 water tot 1,0 ml

Deze siroop blijkt een aanvaardbare opslagstabiliteit te hebben.

T012191 - 15 -

Voorbeeld 9

Een gestabiliseerde siroop voor pediatrisch gebruik wordt geformuleerd volgens de hiervoor beschreven algemene procedure, zodat deze de volgende ingrediënten bevat, waar-5 in alle hoeveelheden, behalve die van water, uitgedrukt zijn in milligram: ingrediënt_ hoeveelheid loratadine 0,5 pseudo-efedrinesulfaat 3 10 acetaminofeen 32 dextromethorfaanhydrobromide 1,5 citroenzuur 8,78 smaakstof 1,5 glycerine 100 15 propyleenglycol 100 natriumbenzoaat 1 dinatrium-EDTA 0,25 kleurstof 1 sucrose 400 20 water tot 1,0 ml

Deze siroop blijkt een aanvaardbare opslagstabiliteit te hebben.

1012191

Claims

1. Antihistaminische siroopformulering bevattende ongeveer 0,05 tot ongeveer 5 mg/ml van een aminopolycarboxyl-zuur, met inbegrip van de zouten daarvan.

2. Siroop volgens conclusie 1, welke een antihistami- 5 nisch ingrediënt bevat, gekozen uit de groep bestaande uit: loratadine; descarboëthoxyloratadine; azatadine; en iedere combinatie van twee of meer daarvan.

3. Siroop volgens conclusie 1, welke de antihistaminische ingrediënt loratadine bevat.

4. Siroop volgens conclusie 1, welke de antihistamini sche ingrediënt descarboëthoxyloratadine bevat.

5. Siroop volgens conclusie 1., welke de antihistaminische ingrediënt azatadine bevat.

6. Siroop volgens conclusie 1, waarin het aminopolycar-15 boxylzuur gekozen wordt uit de groep bestaande uit: iminodi- azijnzuur; methyliminodiazijnzuur; nitrilotriazijnzuur; ethyleendiaminet tra-azijnzuur; diëthyleentriaminepenta-azijnzuur; 1,2-diaminocyclohexaan-tetra-azijnzuur; N-hydro-xyethyleendiaminetriazijnzuur; en iedere combinatie van . 20 twee of meer daarvan.

7. Siroop volgens conclusie 1, waarin het aminopolycar- Ί boxylzuur ethyleendiaminetetra-azijnzuur omvat.

] 8. Siroop volgens conclusie 1, waarin het aminopolycar- boxylzuur ongeveer 0,1 - 1 mg/ml omvat.

9. Siroop volgens conclusie 7, waarin het aminopolycar- boxylzuur ongeveer 0,25 tot ongeveer 0,5 mg/ml omvat.

10. Siroop volgens conclusie 1, welke verder een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een decontestivum, een analgeticum, een antihoestmiddel, een slijmuitdrijfmiddel, 30 of iedere combinatie van twee of meer daarvan bevat. T012191 - 17 -

11. Siroop volgens conclusie 1, welke bovendien een de-congestivum, gekozen uit de groep bestaande uit pseudo-efe-drine en fenylpropanolamine bevat.

12. Siroop volgens conclusie 1, welke verder het decon-5 gestivura pseudo-efedrine bevat.

13. Siroop volgens conclusie 12, welke de antihistamini-sche ingrediënt loratadine bevat.

14. Antihistaminische siroopformulering bevattende loratadine of descarboëthoxyloratadine en ongeveer 0,05 tot on- 10 geveer 5 mg/ml van een aminopolycarboxylzuur of een zout daarvan.

15. Siroop volgens conclusie 14, waarin het aminopoly-carboxylzuur gekozen wordt uit de groep bestaande uit: imi-nodiazijnzuur; methyliminodiazijnzuur; nitrilotriazijnzuur; 15 ethyleendiaminetetra-azijnzuur; diëthyleentriaminepenta- azijnzuur; 1,2- diaminocyclohexaan-tetra-azijnzuur; N-hydro-xyethyleendiaminetriazijnzuur; en iedere combinatie van twee of meer daarvan.

16. Siroop volgens conclusie 14, waarin het aminopoly-20 carboxylzuur ethyleendiaminetetra-azijnzuur bevat.

17. Siroop volgens conclusie 14, waarin het aminopolycarboxylzuur ongeveer 0,1-1 mg/ml omvat.

18. Siroop volgens conclusie 14, waarin het aminopolycarboxylzuur ongeveer 0,-25 tot ongeveer 0,5 mg/ml omvat.

19. Siroop volgens conclusie 14, welke verder een analge- ticum bevat.

20. Siroop volgens conclusie 14, welke verder een decon-gestivum, gekozen uit de groep bestaande uit pseudo-efedrine en fenylpropanolamine bevat.

21. Siroop volgens conclusie 20, welke verder een analge- ticum bevat.

22. Een antihistaminische siroopformulering bevattende loratadine en ongeveer 0,05 tot ongeveer 5 mg/ml van een 1012191 - 18- ami nopoly carboxyl zuur of een zout daarvan.

23. Een antihistaminische siroopformulering bevattende descarboëthoxyloratadine en ongeveer 0,05 tot ongeveer 5 mg/ml van een aminopolycarboxylzuur of een zout daarvan. '1 1012191 i