JPS62270523A - 非刺激性のスプロフエン溶液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３、発明の詳細な説明 本発明は、点滴施用（ｒｌｒｏｐ　　ａｐｐｌｉｃａｔ
ｉｏｎ）に適当である非刺激性の水性スブロ７工ン溶液
に関する。

鎮痛性及び抗炎症性化合物のスプロフエンは式１）−（
テノイル）ヒドラトロピン酸である。スブロ７工ンは１
．２４．３℃の融点を有する白色ないし僅かに黄色の微
結晶粉末である。これはメタノール、エタノール、クロ
ロホルム、アセトン、ポリエチレングリフール及び１．
ＯＮ水酸化すトリウムに自由に溶ける。これは水に非常
に僅かしか溶解しない。スプロフエンはのどに非常に特
徴的な刺激を引外起こし、この挙動は化合物と関連する
ものである。この刺激は苦味のようなスプロフエンの味
によるものではなくて、むしろスプロフエン分子とのど
の粘膜にある受体（ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）との間での特
別な相互体１１０こあるものと推定される。

口などでは刺激が観察されない。刺激はスプロフエンの
調製物を飲みこみ且つ続いてそれが食道へ下りる数秒間
だけ現われ、次いで数分以内に消失する。この過程の繰
返しは感性を減するように見える。刺激の影響はスブロ
７工ン酸並びにスプロフエンのすべての公知の塩例えば
スプロフエンナトリウムと関連して起こる。この刺激の
影響を見れば、スプロフエンなどがのどの粘膜と接触し
ないようにする場合だけ、経口的に使用される投薬形が
実際的となる。そのような接触はスプロフエンをゼラチ
ンカプセル又はフィルム被覆錠剤中に封入する場合に防
止することができる。更に液体投薬形で溶解したスプロ
フエン又はスプロフエン塩は、スプロ７エンの濃度が２
０Ｂ／ｍｊ！より大きくない場合に、また粘度がポリビ
ニルピロリドンのような増粘剤で増大せしめである場合
１こ許容できる（しかしこの場合でも僅かな刺激が起こ
りうる）、許容しうる唯一の液体の経口的に使用される
投薬形はスプロフエンの濃度が一般に約２％のシロップ
である。この場合、スプロ７エンの１回の治療学的投薬
量は好ましくは１００〜２００釦ｇである。

従来点滴剤（ｄｒｏｐｓ）の形での１回の投薬は１ｍＡ
よりも多い調製剤からなるべきでなく、また今日まで使
用されてトた増粘剤が点滴薬の正確な投薬を妨害すると
いう事実を見れば、スプロフエンを点滴薬の形態で投与
することは可能でなかった。

これは適当な点滴薬の粘度がアルコールと水の粘４一 度の間にあるべきであるという事実と関連する。

点滴剤は子供及び年をとった患者にとって好適な投薬形
態である。子供用の点滴剤は勿論アルコールを含まない
。

本発明によれば、点滴施用に特に適当であり且つのどの
粘膜には無視しうる量の刺激しか引き起こさないスブロ
７工ン含有組成物が提供される。

過去の技術においては、点滴施用に適当ないずれの組成
物（アルコールと水の間の範囲の粘度を有する組成物）
でも、のどの粘膜の、スプロフエンに起因する刺激を禁
止するいずれの方法も開示されていない。

ハイニス（Ｈａｙｅｓ）は米国特許第４，４２３，０３
０号において精油と乾燥果実の水に不溶なオレオレノン
抽出物を含んでなる２トーン（ｔｏｎｅ）風味剤を有す
る口腔洗浄賦形剤を開示している。勿論このハイニスの
口腔洗浄剤は薬剤の経口投与を意図していないし、また
のどの粘膜のスプロフエンによる刺激の問題は明らかに
記載されていない。ハイニスは純粋に風味を高める目的
で精油（ｅａｓｅｎｔ　ｉａｌ　　ｏｉｌ）を用いてい
る。

精油は次の特許に言及されている： 特公昭第５６−３８３９４号；及び米国特許第２．００
１，０４６号、第２，１９６，３２２号、第２．３１１
，９２３号、第３，９２０，８１．６号、第３．９５０
．５１９号、第３，９８９，８２３号及び第４，４２３
，０３０号。

これらの参考文献は多（の精油の芳香剤としての使用を
開示し、更にある種の精油は治療の目的に使用される。

しかしながら該特許のいずれにおいても、本発明によっ
て提供されるようなのどの粘膜のスプロフエンによる刺
激を高濃度の種々の精油で禁止することに関する開示は
存在しない。

本発明の目的及び本質によれば、 ａ）　スプロフエン（ｓｕｐｒｏｆｅｎ）約２−３０重
量％、 ｂ）　　水溶性の無毒性塩基約０．３〜５重量％、 Ｃ）少くとも１つの製薬学的に許容しうる精油約０．１
〜２０重量％、及び ｄ）該精油を水性組成物に可溶化せしめる可溶化剤約２
〜７０重量％、但し 水を少くとも１０重量％で含んでなる 点滴施用に特に適当である水性経口ＩＬ成物が提供され
る。本発明の組成物は好ましくはアニス油（ａｎｉｓｅ
　　ｏｉｌ）又はうい外よう油（ｆｅｎｎｅｌ　　ｏｉ
ｌ）中に存在するアネトールを含むが、丁字油（ｃｌｏ
ｖｅｏｌｌ）、シナモン油（ｃｉｎａｍＩｎｏｎ　　ｏ
ｉｌ）又はシトラス油（ｃｉｔｒｕｓ　　ｏｉｌ）も適
当である。

本発明によれば好ましくは例えばアニス油及びうい沙よ
う油中に存在するアネトールを含有する精油を含むスプ
ロフエン組成物が提供される。純粋なアネトールも使用
しうる。更にアネトールを含まない精油例えば丁字油、
シナモン油及びシトラス油もスプロ７エンによるのどの
粘膜の刺激を禁止する。

本発明によれば、「精油」とは植物から蒸留される揮発
性の油に関し、その揮発性、脂肪性のないこと及び無け
ん化性により脂肪油と区別される。

「精油−１は種々の植物部分例えば果実、葉、枝又は花
からの油を含み、果実以外の部分が好適である。

更にこの術語は、そのような精油の天然誘導体例えばメ
ントール、アネトール、ユーカリブトール、カルポーン
、オイゲノール、インオイゲノール、テルベノール、テ
ルペン、テルピネン及びテルビノンを含む。典型的な精
油は、ハツカ油、スペアミント油、丁字油、サツサワラ
ス油、アニス油、シナモン油、ユーカリ油、シラタマノ
キ油、桂皮油、ショウズク油、ニオイショウブ油、パラ
油、ゲラニウム油及びタイム油である。該油の混合物も
使用できる。

本発明の組成物は少（とも１種の製薬学的に許容しうる
精油を約０．１〜２０重量％で含有しうるが、精油の好
適な範囲は組成物の約０．５〜５重量％である。用いる
精油の量は勿論実際のスプロフエンの濃度（２０−３０
０ｍ＋？／＋ａｌ）に従って変化させうる。本発明の組
成物を製造する場合には精油の１日の許容摂取量も考慮
しなければならないことを意に止めて置くべきである。

すべての精油が貧弱にしか水に溶解しないという事実を
見ると、有機溶媒例えばエタノール又は可溶化剤例えば
表面活性剤例えばポリソルベートを組成物に添加するこ
とによって透明な溶液が得られる。この目的のためには
多くの表面活性剤が使用しうる。これらの表面活性剤は
性質的に陰イオン性、非イオン性、両性又は陽イオン性
であってよい。１つの適当な表面活性剤はポリオキシエ
チレン（２０）ソルビタンモノオレ二一トのポリソルベ
ート８０である。これはソルビトール及びソルビトール
無水物の各モル当り約２０モルのエチレンオキシドと共
重合させたソルビトール及びその無水物のオレエートエ
ステルからなる。

他の表面活性剤はポリソルベート２０である（これは７
以下の酸価と０．２％以下の含水量を有し且つソルビト
ール１モル当り約２０モルのエチレンオキシドと縮合さ
せたラウリン酸のソルビトール及びそのモノ及びジ無水
物とのエステルの混合特約９７％からなる）。

スプロ７エンは貧弱にしか水に溶解しないので、スプロ
フエンの溶解度を改善するためには水溶性で無毒性の塩
基を添加する。いずれの水溶性で無毒性の塩基も使用で
きるが、好適な塩基は水酸化ナトリウムであり、最終生
成物のｐＨは５〜９、好ましくは６〜８であるべきであ
る。塩基は好ましくは約０．３〜５重１％の濃度で存在
する。

ポリプロピレングリコールはしばしばスブロフエンの可
溶化の助けとなる。精油の溶解性を改良するためにエタ
ノールを用いる場合には、この目的のためにより少ない
表面活性剤が必要である。

本発明に従って用いるのに適した更なる表面活性剤はボ
ロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）４０７である。

このボロキサマーは分子量が１０００から１６゜０００
以上までの範囲のポリエチレンボリブロビレングリコー
ルである。

単位経口投薬形において成人に対する鎮痛剤として有用
である本発明の製薬学的組成物は上述の組成物を約１＆
１４含んでなる。この場合該組成物は約２０重量％のス
プロ７エンを含む。本発明の製薬学的組成物を単位経口
投薬形において鎮痛剤として子供に投与する場合、それ
は上述の組成物を約１＋ｎＮ含有するが、この組成物は
約１０重量％のスブロ７工ンを含む。

本発明の創１成物を点滴形で投−リする場合、約２０滴
は容量１＋ｏｊ！に等しい。斯くしてスプロフエン約２
００　ｍｇ／　＋ｎｊ！が成人への投与に対して、また
スプロフエン約１００ｍ８／ｍβが子供への投与に対し
て必要とされる。

成人への投与にかｔして好適なスプロフエン組成物は水
酸化ナトリウム、アニス油、ポリソルベート８０、エタ
ノール、プロピレングリコール及び水を含む。子供への
投与に対して好適なスプロフエンは水酸化ナトリウム、
アニス油、ポリソルベート２０、ボロキサマー４０７及
び水を含む。

本発明の組成物は本発明の目的に厳密には必須でない他
の試剤例えば甘味剤、保存剤及び染料を含む。

生体内での研究は本発明のスプロフエン処方物を用いて
次のように行なった； 一１１＝ イア２４人 （ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）　　１００ｍｇ／
ｍｊ！　　成人ボランティア１２人 効果　　　　　　　　２００ｍＨ／ａ＋β　成人患者５
０人１００１１１＆／伯！　子供１１２人 次の実施例】の処方物を子供への投与に対して用い、そ
して次の実施例２の処方物を成人への投与のために用い
た。のどの刺激は報告がなかった。

生物存在性を血液中のスプロフエンの量を評価すること
によって決定し、一方効果は苦痛及び炎症に対する処方
物の効果の尺度であった。次の実施例１及び２の処方物
の生物存在性及１効果の双方は良好であることが決定さ
れた。

本発明は種々の共合に実際に移してよく、多くの特別な
具体例は続〈実施例を参照して本発明を例示するために
記述される。表示するすべての量は全組成物の１ＩＩＦ
Ｉ／ＩＩＩＮである。次の実施例の組成物は次のように
室温で処方した： 水を適当な容器中に入れ、水溶性塩基を添加した。次い
でスプロフエンを添加し、溶解し、次いですべての他の
成分（例えば精油、有機溶媒及び表面活性剤）の混合物
を添加し、良く混合した。

実施例１ 咳（Ｌ− スプロ７エン　　　　　　　　　　　　　１００水酸化
ナトリウム　　　　　　　　　　　１５アニス油　　　
　　　　　　　　　　　　　５ポリソルベート２０　　
　　　　　　　　２０ポリオキサマー４０？　　　　　
　　　　　２５水　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　８３５実施例２ 吋／ｊＬ− スブロ７工ン　　　　　　　　　　　　　２００水酸化
ナトリウム　　　　　　　　　　　　３０アニス油　　
　　　　　　　　　　　　　５０ポリソルベート８０　
　　　　　　　　　２５エタノール　　　　　　　　　
　　　　　４００水　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　１７５ポリプロピレングリコール
　　　　　　１２０実施例３ １■／叫Ｌ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ａ）スプロフエン（ｓｕｐｒｏｆｅｎ）約２〜３０
   重量％、 ｂ）水溶性の無毒性塩基約０．３〜５重量 ％、 ｅ）少くとも１つの製薬学的に許容しうる 精油約０．１〜２０重量％、及び ｄ）該精油を水性組成物に可溶化せしめる 可溶化剤約２〜７０重量％、但し 水を少くとも１０重量％で含んでなる 点滴施用に特に適した水性経口組成物。 ２、該精油がアネトールを含有する特許請求の範囲第１
   項記載の組成物。 ３、該精油がアニス油またはういきよう油を含んでなる
   特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ４、該精油が丁字油、シナモン油又はシトラス（ｃｉｔ
   ｒｕｓ）油を含んでなる特許請求の範囲第１項記載の組
   成物。 ５、ｐＨが５〜９である特許請求の範囲第１項記載の組
   成物。 ６、ｐＨは６〜８である特許請求の範囲第５項記載の組
   成物。 ７、該精油が約０．５〜５重量％をなす特許請求の範囲
   第１項記載の組成物。 ８、該可溶化剤が有機溶媒を含んでなる特許請求の範囲
   第１項記載の組成物。 ９、該可溶化剤が表面活性剤である特許請求の範囲第１
   項記載の組成物。 １０、該可溶化剤がプロピレングリコールを含んでなる
   特許請求の範囲第１項記載の組成物。 １１、該有機溶媒がエタノールを含んでなる特許請求の
   範囲第８項記載の組成物。 １２、該可溶化剤が有機溶媒と表面活性剤の混合物を含
   んでなる特許請求の範囲第１項記載の組成物。 １３、該可溶化剤がポリソルベート（Ｐｏｌｙｓｏｌｖ
   ａＬｅ）８０を含んでなる特許請求の範囲第９項記載の
   組成物。 １４、スプロフエンを約２０重量％で含有する特許請求
   の範囲第１項記載の組成物約１ｍｌを含んでなる単位経
   口投薬形の鎮痛剤として成人に有用な製薬学的組成物。 １５、スプロフエンを約１０重量％で含有する特許請求
   の範囲第１項記載の組成物約１ｍｌを含んでなる単位経
   口投薬形の鎮痛剤として子供に有用な製薬学的組成物。 １６、水酸化ナトリウム、アニス油、ポリソルベート８
   ０、エタノール及びプロピレングリコールを含む特許請
   求の範囲第１４項記載の組成物。 １７、水酸化ナトリウム、アニス油、ポリソルベート２
   ０、及びポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）４０７を
   含む特許請求の範囲第１５項記載の組成物。