JPS6140647B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は狭心症治療に有用なニフエジピンの易
吸収性製剤に関する。 ニフエジピン〔化学名：４―（2′―ニトロフエ
ニル）―２，６―ジメチル―３，５―ジカルボメ
トキシ―１，４―ジヒドロピリジン〕は冠血管拡
張作用を有する化合物で、特に狭心症の処置に極
めて有効な医薬として用いられる物質である。 狭心症の患者は時と場所を選ばずに、しばしば
発作を起し、極端な場合には心筋に不可逆的な損
傷を起し、死に至ることすらある。したがつて、
狭心症の発作に対する処置は緊急を要するので、
これに用いる医薬製剤も、その効果が投与後に、
迅速に発現するものであることが要求される。 ところで、ニフエジピンは水に対して難溶性の
物質であるが、一般に水に難溶な物質は消化管か
らの吸収が遅く、ニフエジピンもその例にもれな
い。すなわち、ニフエジピンを原末でイヌに経口
投与し、血漿中濃度を測定すると、ニフエジピン
の血漿中最大濃度時間は投与後３時間であり、薬
物の総吸収率の指標となる尿中総排泄量は96時間
後で投与量の８〜21％という数値が得られる。従
つて狭心症の発作時に、患者にニフエジピン原末
を投与しても短時間での効果発現は望めないこと
になる。 このようなことからニフエジピン原末のみをカ
プセルや錠剤、顆粒など、服用しやすく且つ携帯
に便利な形状にしただけでは治療上の効果を期待
することは困難である。 一般に、難吸収性の化合物は、可溶化すること
により、その吸収性を増大させることが知られて
いるが、ニフエジピンの医療用薬剤においてはニ
フエジピンをこのような好ましい医療用薬剤とす
るための優れた溶剤は、知られていない。一般に
医療用薬剤の調製に使用する溶剤には、使用する
薬効物質の溶解性が高いこと、毒性が低いこと、
刺激性がないこと、保存、滅菌処理に耐え得る安
定性を有することなどの特性が要求されるがニフ
エジピンの場合には、ニフエジピンの特殊な性質
から、上記の要求特性を充足する優れた溶剤は見
出されていない現状にある。 これを更に詳しく説明すると、ニフエジピン
は、通常医療用薬剤の溶剤として用いられる溶媒
物質に対してほとんど溶解しない。すなわち、ま
ず水にはほとんど溶解せず、油脂類例えばナタネ
油、ヒマシ油、大豆油、オリーブ油、ヤシ油等に
もほとんど溶解せず、エチレングリコール、プロ
ピレングリコール、グリセリン、ベンジルアルコ
ール等のアルコール類にもあまり溶解しない。 このような場合に、通常、考えられる方法は、
医療用薬剤の製造に許容されている各種溶解補助
剤を用いることである。無毒性非イオン性界面活
性剤は、溶解補助剤として、好ましいものである
が、ニフエジピンの場合には、例えばソルビタン
モノオレエート、ソルビタンセスキオレエート、
オレイン酸モノグリセリド等にニフエジピンを加
えてもほとんど溶解せず、ポリオキシエチレンオ
クチルフエニルエーテル、ポリオキシエチレンノ
ニルフエニルエーテルにはやや溶解するが充分な
溶解は見られない。また、一方、ニフエジピン
は、セロソルブ、ジエチルアミン、ジエチレング
リコールジエチルエーテル等には良く溶解する
が、これらは特有な臭いがあるばかりか毒性が強
いことが報告されているので、これらを医薬製剤
として用いることはできない。 本発明者等は、ニフエジピンの可溶化方法につ
いて、種々研究した結果、いくつかの新知見を得
たが、本発明者は、かかる新知見の一つに基いて
達成されたものである。 すなわち、本発明者等は、ニフエジピン１重量
部に対し、分子量200〜6000のポリエチレングリ
コール５〜60重量部、およびポリオキシエチレン
ソルビタンモノオレート（ポリソルベート80）
１／1000〜１／10重量部を配合してなる製剤は、
経口投与後の血漿中ニフエジピン濃度が、ニフエ
ジピン原末を投与した場合に比し、15〜25倍高く
なり、且つ最高血中濃度到達時間も１時間とな
り、総吸収率の指標となる尿中排泄率は投与量の
約60〜80％となるという知見を得た。この知見
は、ニフエジピンをポリエチレングリコール単独
もしくは、ポリオキシエチレンソルビタンモノオ
レエート単独と配合してなる製剤における、経口
投与後の血中濃度が、それぞれいずれも極めて低
く、到底実用に供し得ないことからみて、全く予
測し得ないものである。 したがつて、本発明は、ニフエジピン１重量部
に対し、分子量200〜6000のポリエチレングリコ
ール５〜60重量部およびポリオキシエチレンソル
ビタンモノオレエート１／1000〜１／10重量部を
配合してなることを特徴とする易吸収性ニフエジ
ピン製剤を提供するものである。 本発明の製剤に使用する分子量200〜6000のポ
リエチレングリコールは、ニフエジピン１重量部
に対し、５〜60重量部好ましくは30〜50重量部の
割合で使用され、ポリオキシエチレンソルビタン
モノオレエートは、１／1000〜１／10重量部好ま
しくは、５／1000〜２／100重量部の割合で使用
される。 ポリエチレングリコールは低分子量すなわち分
子量200〜600のものが液状、分子量600〜2000の
ものが半固形、分子量2000以上のものが固形であ
り、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエー
トは液状乃至粘稠の物質である。したがつて、使
用するポリエチレングリコールが、低分子量のも
のであるか、高分子量のものであるかによつて、
本発明による製剤は、液状組成物から固体組成物
まで種々の剤形のものとして得られることにな
る。得られる剤形が液状であれば、液剤、注射
剤、軟カプセル剤に、また、半固形であれば軟膏
などに、また固形であれば散剤、顆粒剤、錠剤、
坐剤などに用いることができる。 本発明のニフエジピン製剤には、必に応じ、医
薬として許容される賦形剤、例えば乳糖、澱粉、
セルロース、白糖など及び／または、トコフエロ
ール、アスコルビン酸などの安定化剤、サツカリ
ン、白糖、クエン酸、リンゴ酸、ブドウ糖、果
糖、アミノ酸、グリチルリチンなどの矯味剤、ハ
ツカ油、オレンジ油、ペパーミント油、レモン油
などの矯臭剤、カロチン、タール色素などの着色
剤等を加え得ることは言うまでもない。 次に本発明の実施例を掲げるが、これら実施例
により本発明は限定されるものではない。 実施例 １ ニフエジピン 100.0ｇ ポリエチレングリコール400 3000.0ｇ ポリソルベート80 5.0ｇ ―メントール 10.0ｇ サツカリン 0.5ｇ 上記成分を均一に溶解し、常法により軟カプセ
ル剤１万カプセルとする。 実施例 ２ ニフエジピン 100.0ｇ ポリエチレングリコール6000 3000.0ｇ ポリソルベート80 10.0ｇ 結晶セルロース 300.0ｇ ステアリン酸マグネシウム 1.0ｇ ニフエジピン、ポリエチレングリコール6000、
およびポリソルベート80の上記数量を計量し、50
℃でニフエジピンを溶解させ、冷後粉砕し、次い
で、これに結晶セルロース、ステアリン酸マグネ
シウムを加え、常法により錠剤１万錠とする。 実施例１および実施例２により得られた製剤に
ついて、経口投与後の血漿中のニフエジピン濃度
を時間の経過にしたがつて測定した結果を表１に
示す。 また、経口投与後の尿中総排泄率を表２に示
す。 これにより、本発明の製剤が、ニフエジピン溶
解、吸収に関する特性において著しく優れたもの
であることが判る。

【表】

【表】

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ ニフエジピン１重量部に対し、分子量200〜
   6000のポリエチレングリコール５〜60重量部およ
   びポリオキシエチレンソルビタンモノオレート
   １／1000〜１／10重量部を配合してなることを特
   徴とする易吸収性ニフエジピン製剤。