JP2003518045A

JP2003518045A - 小児患者におけるアレルギー性状態および炎症性状態の処置のためのデスロラタジンの使用

Info

Publication number: JP2003518045A
Application number: JP2001546427A
Authority: JP
Inventors: メルトンビー．アフライム，; クリストファーアール．バンフィールド，; サミルケイ．グプタ，
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 1999-12-21
Filing date: 2000-12-19
Publication date: 2003-06-03
Also published as: AU2277301A; CA2393837A1; MXPA02006347A; WO2001045688A3; EP1239859A2; WO2001045688A2

Abstract

(57)【要約】本願明細書には、小児科患者の皮膚または上部気道および下部気道のアレルギー性状態および炎症性状態を処置するための薬剤の製造におけるデスロラタジンの使用が開示されている。本願明細書にはまた、小児科患者の皮膚または上部気道および下部気道のアレルギー性状態および炎症性状態を予防するための薬剤の製造におけるデスロラタジンの使用が開示されている。そして、本願明細書にはまた、有効量のデスロラタジンおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む、このような処置および／または予防のために効果的な小児科用薬学的組成物が開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（発明の背景）本発明は小児科患者のアレルギー性状態および炎症性状態を処置および／また
は予防するための医薬の調製のためデスロラタジン（ｄｅｓｌｏｒａｔａｄｉｎ
ｅ）の使用、ならびにこのような処置および／または予防に効果的な量のデスロ
ラタジンを含む小児科用薬学的組成物に関するものである。

【０００２】ロラタジン（Ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）は米国特許第４，２８２，２３３号に、
ヒトを含む動物のアレルギー反応を処置するのに有用な非鎮静性抗ヒスタミン剤
として開示されている。ロラタジンの１日の推薦用量は成人、および１２歳以上
の小児ならびに６歳から１１歳までの小児において１日に１０ｍｇ１回である（
シロップの形で）。

【０００３】最近、食品医薬品局（「ＦＤＡ」）は、新薬にはその薬剤を小児科患者に安全
かつ有効に使用し得方法の表示が必要であるという法令を提案した。ＦＤＡの最
新の法令は、小児科患者における薬剤の使用に関してより詳細な情報の必要性に
さらに取り組んでいる。

【０００４】小児科患者のこのような皮膚および気道のアレルギー性状態および炎症性状態
を処置または予防する安全で臨床的に有効な処置法が必要である。

【０００５】（発明の要旨）本発明は小児科患者における皮膚または気道のアレルギー性状態および炎症性
状態を処置および／または予防するための医薬の調製のためのデスロラタジンの
使用を提案し、その際上記医薬は有効量のデスロラタジンおよび薬学的に受容可
能なキャリアを含む。

【０００６】本発明は、有効量のデスロラタジンおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む
、小児科患者の皮膚または気道のアレルギー性状態および炎症性状態を処置およ
び／または予防するための薬学的組成物も提供する。

【０００７】本発明は、皮膚および気道のアレルギー性状態および炎症性状態の処置および
／または予防を必要とする小児科患者のそのような状態を処置および／または予
防する方法であって、この小児科患者にそのような処置および／または予防に効
果的な量のデスロラタジンを投与することを含む方法を提供する。

【０００８】本発明は小児科患者の季節的または慢性アレルギー性鼻炎を処置および／また
は予防する方法であって、小児科患者にそのような処置および／または予防に効
果的な量のデスロラタジンを投与することを含む方法も提供する。

【０００９】本発明はアトピー性皮膚炎またはじんましんの処置および／または予防を必要
とする小児科患者のそのような状態を処置および／または予防する方法であって
、この小児科患者にそのような処置および／または予防に効果的な量のデスロラ
タジンを投与することを含む方法を提供する。

【００１０】（発明の詳細な説明）本明細書に用いられる用語「皮膚および気道のアレルギー性および炎症性症状
」は皮膚、および鼻から肺までの上部および下部気道に認められるアレルギー性
状態および炎症性状態ならびに症状を意味する。皮膚および上部および下部気道
の典型的アレルギー性および炎症性状態としては、季節性および慢性アレルギー
性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、アレルギーおよび非アレルギー性喘息を含む喘息
、副鼻腔炎、かぜ（ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症剤）、例えばアスピリン
、イブプロフェン、またはＡＰＡＰ）等、および／またはうっ血除去薬、例えば
プソイドエフェドリン等と組み合わせて用いる）、皮膚炎、特にアレルギー性お
よびアトピー性皮膚炎、およびじんましんおよび症候性皮膚描記症ならびに網膜
症、および真性糖尿病に関連する小血管病が挙げられる。

【００１１】皮膚および気道のアレルギー性状態および炎症性状態を効果的に処置または予
防するデスロラタジンの量は年齢、性別、体重、成長および発達の変化ならびに
小児科患者のアレルギー性および炎症性状態の重症度によって変動する。一般的
にはそのようなアレルギー性および炎症性状態の処置または予防に効果的なデス
ロラタジンの量は、６歳から１２歳未満の小児科患者では約２．５ｍｇ／日、２
歳から６歳未満の小児科患者では約１．２５ｍｇ／日、そして６カ月から２歳未
満までの小児科患者では約０．６０〜約０．７０ｍｇ／日、好ましくは約０．６
３ｍｇ／日であり、より好ましくは約０．６２５ｍｇ／日で、単回量または分割
量で、好ましくは、シロップの形での１日１回投与である。

【００１２】デスロラタジンは強力な選択的末梢Ｈ１−受容体拮アンタゴニスト活性を有す
る非鎮静性持続性ヒスタミンアンタゴニストである。経口投与後、ロラタジンは
速やかに代謝されて薬理学的活性代謝産物、デスカルボエトキシロラタジンまた
はデスロラタジンになる。デスロラタジンおよびロラタジンの種々の薬力学的
効果を評価するため、インビトロおよびインビボの動物薬理研究が行われた。マ
ウスにおける抗ヒスタミン活性を評価した場合（ＥＤ_５０の比較）、デスロラタ
ジンでは挙動の変化、神経学的または運動機能の変化は比較的生じなかった。腹
腔内投与後のデスロラタジンまたはロラタジンの脳Ｈ１−受容体占有能力をモル
モットで評価した。結果はデスロラタジンまたはロラタジンは中枢ヒスタミン受
容体にあまり近づかないことを示唆している。

【００１３】インビボの研究では、デスロラタジンのアレルギー性気管支ケイレンおよび咳
に対する阻止効果も期待できることが示唆されている。

【００１４】４件の二重盲検無作為化臨床研究で３２００人以上の季節性アレルギー性鼻炎
患者に対してデスロラタジンの臨床的効果および安全性が証明された。これらの
臨床研究の結果は季節性鼻炎の成人および青年期患者の処置におけるデスロラタ
ジンの有効性を証明した。

【００１５】全ての研究における効果の判定は、有効性トライアルにおける総症状スコア、
総鼻症状スコア、総−非鼻症状スコア、および健康的生活の質（ＨＱＯＬ）の分
析であった。デスロラタジン（１日１回５ｍｇ）は総症状スコア（鼻漏、くしゃ
み、うっ血／鼻詰まり、鼻のかゆみ、目のかゆみ／灼熱感、流涙、目の充血、お
よび耳／口蓋のかゆみの個々のスコアの合計）を有意に減らした。鼻症状の軽減
は、デスロラタジン（５ｍｇ）がプラセボより有意に（ｐ＜０．０１）大きかっ
た。デスロラタジン研究で分析した重要な有効性の終点（エンドポイント）は、
ＡＭＮＯＷ総合症状スコアである。このパラメーターは、２４時間後、翌日の
投与量を摂取する前の患者の全体的症状軽減の尺度である。全ての投与量範囲で
、２４時間の全投与間隔にわたって、統計的に有意な（ｐ＜０．０５）減少が維
持された。

【００１６】性別、年齢および人種によって分けられた患者サブグループ間で（全用量範囲
にわたって）デスロラタジン効果に有意差はなかった。デスロラタジンは鼻づま
りを含む季節性アレルギー性鼻炎の鼻症状（鼻づまり／うっ血、鼻漏、鼻のかゆ
み、くしゃみ）および鼻以外の症状（目のかゆみ／灼熱感、流涙／涙目／目の充
血、耳／口蓋のかゆみ）の処置および予防において、このような処置および／ま
たは予防を必要とする患者の処置および予防に特に有効である。

【００１７】（臨床試験の計画）（試験処置）被験者は各処置的投与の少なくとも１２時間前に試験場所に拘束された。１０
時間絶食状態にした後の第１日目の朝に各被験者は、各自の被験者番号および試
験期間に基づいて下記の処置の一つに割り当てられた：絶食（処置Ａ）、または
４時間の試験過程が終わるまで（この時点に昼食が与えられた）再び食べない（
処置Ｂ）。水を飲むことは、処置的投与後の２時間を除いて、絶食期間中も許さ
れた。被験者は投与後４時間は起きていて、真っすぐの姿勢で腰を下ろすか、歩
いていた。医者は投与時には居り、投与後少なくとも４時間はそばに居た。被験
者たちは試験場所に拘束中は医者の監督下にあった。各処置的投与は少なくとも
７日間のウォッシュアウト期間を隔てて行われた。

【００１８】（薬物動態）血液サンプルを集め、デスロラタジンの血中薬物動態プロフィールを測定した
。両期間において、血液１５ミリリットル（１５ｍＬ）を薬物投与直前（０時間
）と投与後の所定時間に集めた。全ての血液サンプルを、特定の時点でヘパリン
含有試験管に収集した。血液サンプルを、採血後３０分以内に約４℃、約３００
０ｒｐｍで２０分間遠心分離した。血漿を分離し、別々に適切にラベルを付けた
２本の試験管に移し、少なくとも−２０℃で凍結し、デスロラタジン含有量を分
析するまで凍結状態で保存した。

【００１９】デスロラタジンの血漿濃度データを用いて、当業者には周知の標準法を使って
下記の薬物動態パラメーターを推定した。

【００２０】目的の主要薬物動態変数は血中ＡＵＣおよびＣｍａｘであった。全ての血漿サ
ンプルについて、ＮＰディテクターを備えたガス／液クロマトグラフィー（ＧＬ
Ｃ／ＮＰＤ）のような検証（バリデーション）済みの方法を用いてデスロラタジ
ン濃度を測定した。上記アッセイ法の検証（バリデーション）は、その選択性、
定量限界、直線性、精度および正確さの証明を含んだ。アッセイの定量下限（Ｌ
ＯＱ）はデスロラタジンでは０．１ｎｇ／ｍＬであることが確認された。

【００２１】（評価された安全性の尺度）安全性の評価のために、身体検査、生命徴候（バイタルサイン）、心電図およ
び臨床検査テストをスクリーニング時と試験実施時に行った。その他に処置的投
与前と、両方の処置期間中毎日、生命徴候（バイタルサイン）をモニターした。
さらなる臨床検査テストおよびＥＣＧを各処置期間で投与前に行った。副作用の
評価、重症度および処置との関連性を評価した。

【００２２】（試験番号１）この試験の目的は、デスロラタジンのバイオアベイラビリティーに対する食物
の影響を評価することであった。これらの成人研究は錠剤処方に関するバイオア
ベイラビリティ／生物学的同等性（ＢＡ／ＢＥ）、シロップ処方の投与後の薬物
動態に対する食物の影響、シロップを健康な男性および女性成人に単回投与した
後のデスロラタジンの薬物動態プロフィールを明らかにするために設計された。

【００２３】（単回用量ＢＡ／ＢＥ研究）これは３０人の健康成人被験体（１８〜４５歳）における第Ｉ相、無作為化、
オープン−ラベル、三元クロスオーバー研究であった。彼らは３回の個別の場合
に、空腹状態で、ならびに、高脂肪高カロリーの朝食後に５ｍｇデスロラタジン
錠および１０ｍＬデスロラタジンシロップ（０．５ｍｇ／ｍＬ）を摂取した。

【００２４】被験者は各処置前の少なくとも１２時間は試験場所に拘束された（第１日目）
。各被験者は一晩１０時間絶食後の第１日目の朝に、彼らの被験者番号および試
験期間に基づいて以下の処置の一つを受けた：処置Ａ：１０時間絶食後にデスロラタジン（ＤＬ）５ｍｇ錠１個投与。処置Ｂ：１０時間絶食後にＤＬシロップ（０．５ｍｇ／ｍＬ）１０ｍＬ。処置Ｃ：標準高脂肪、高カロリー朝食後直ちにＤＬシロップ（０．５ｍｇ／ｍＬ
）１０ｍＬ投与。

【００２５】被験者を、薬剤投与前２０分間に、処方された食事を摂取した標準高脂肪、高
カロリー朝食（処置Ｃ）群と、朝食終了後５分以内に適切な用量のデスロラタジ
ンを摂取する群に無作為化した。

【００２６】（試験集団／参加基準／除外基準）（参加基準）：・被験者は１８歳から４５歳までの男性または女性であり、肥満指数（ＢＭＩ）
が１９−２７であった。・臨床検査テスト（ＣＢＣ（全血球計算値）、血液化学、尿分析）が正常範囲内
にあるかまたは臨床的に研究者／後援者にとって容認できる結果であった。・スクリーニング時、および試験場所に入る時に、濫用のリスクの高い薬の薬物
スクリーニングが陰性であった。・被験者に、医師のケアを必要とし、および／または試験の評価、処置または試
験への参加によって害される臨床的重大な疾患がない。・被験者は書面によるインフォームド・コンセントを提出し（試験関連処置を行
う前に）、そして規定および試験スケジュールを厳守する意志を示した。・被験者は正常な、または臨床的に容認される身体検査結果およびＥＣＧを示し
た。

【００２７】（除外基準）：・最初の処置的投与の前の４週間以内に臨床的に重大な局所的または全身的感染
症の医歴があった人。・試験前１４日以内にいかなる薬（アセタミノフェンを除く）も使用せず、被検
薬投与前７２時間以内にアルコールまたはキサンチン含有物質を摂取しない、と
いう要求に合わなかった人。・この試験の開始前３０日以内にいずれかの試験薬剤の臨床試験に参加した人。
・以前に麻薬患者またはアルコール中毒患者であったか、またはそうであること
が判明している人。・Ｂ型肝炎表面抗原またはＣ型肝炎抗体が陽性であった人。・ＨＩＶ抗体が陽性であった人。・臨床的に重大な食物または薬剤アレルギー歴があった人。・ロラタジンに対するアレルギーまたは不耐容が判明していた人。・喫煙者、煙草製品を使用した人、または過去６カ月以内に禁煙のための補助剤
を使用した人（尿テスト陽性）。・非外科的不妊女性、または自分の外科的不妊を元に戻すことを考えている女性
、または閉経後少なくとも１年経過していない女性。・スクリーニング時に、または試験場所に入った時に尿妊娠テストが陽性だった
女性。・授乳中だった女性。

【００２８】（試験処置）被験者を各処置的投与の少なくとも１２時間前に試験場所に拘束した。一晩１
０時間絶食した後の第１日目の朝に各被験者は下記の投与の一つを受けた。

【００２９】各投与量を炭酸を含まない室温水１８０ｍＬ（６ｆｌｏｚ）と共に投与した
。錠剤は噛んだり砕いたりせずに丸ごと呑み込んだ。投与後口腔を検査し、被験
者が錠剤／シロップを呑み込んだことを確かめた。処置Ｂまたは処置Ｃに無作為
に割り当てられた被験者では、上記ボランティアにデスロラタジンシロップ全１
０ｍＬを飲ませ、その後１０ｍＬの水道水で投与用容器（すなわち口腔注入器等
）をすすぎ、投与量を完全に摂取させるという方法で被検薬が投与された。被験
者は絶食を続けるか（処置ＡおよびＢ）または４時間の試験過程が終わるまでは
食べず（処置Ｃ）終わった時に昼食をとった。水を飲むことは、投与後２時間を
除いて絶食期間中許された。被験者は投与後４時間は起きており、真っすぐに腰
掛けるか、歩いていた。

【００３０】全ての被験者は１２０時間−血液サンプルのテスト、生命徴候（バイタルサイ
ン）テストおよび臨床検査が行われるまで試験場所に留められた。激しい運動は
許されなかった、被験者が試験場所に拘束されている間、訪問者は許可されなか
った。各試験期間の間に最低１４日間のウォッシュアウト期間をおいた。

【００３１】絶食状態のもとでシロップ処方物を単回投与した後のデスロラタジンの平均血
液動態プロフィールが図１に示される。

【００３２】（試験番号２）（小児科被験者における単回投与−薬物動態（２歳以上、６歳未満））このオープン−ラベル研究の目的は、健康な２歳以上６歳未満の小児科被験者
に５ｍＬ（２．５ｍｇ）デスロラタジンシロップ（０．５ｍｇ／ｍＬ）を経口単
回投与した後のデスロラタジンおよび３−ＯＨデスロラタジンの薬物動態プロフ
ィールを特徴づけることであった。これらの小児科被験者は正常または臨床的に
容認できる臨床検査結果を示し、臨床的に重大な病気はなく、正常または臨床的
に容認されるＥＣＧを有することがわかった。

【００３３】２歳以上３歳未満、３歳以上４歳未満、４歳以上５歳未満、５歳以上６歳未満
の各年齢群に少なくとも４名、全部で１８名の健常な小児科被験者（男子１２名
、女子６名）が参加し、このオープン−ラベル、一施設研究を上首尾に完了した
。この研究では、各被験者に５ｍＬ量（２．５ｍｇ）のデスロラタジンシロップ
（０．５ｍｇ／ｍＬ）を一回経口投与した。

【００３４】投与後３週間以内に被験者をスクリーニングし、参加基準に適合した人々を投
与前２４時間以内に試験施設に拘束した。スクリーニング時に行われた臨床的理
学的安全性テストを拘束時に各被験者で再度行った。翌朝、全ての被験者は被検
薬剤を投与された。生命徴候（バイタルサイン）を毎日検査した。安全性と薬物
動態評価のために血液サンプルを投与前と投与後の所定の時間に採取した。被験
者を連続的に観察し、研究中に質問を行って、有害事象の発生リスクを調べた。
被験者は異常な経験または不快感があった場合は報告するように指示された。激
しい運動は許されなかった。被験者が研究場所に拘束されている間、訪問者（親
または法的保護者以外の）は許可されなかった。安全性および薬物動態評価のた
めの２４時間の試験関連処置の後に被験者は解放された。彼らは３、４、５日目
に、４８時間、７２時間および９６時間の試験関連処置のために研究施設に戻っ
た。全ての試験関連処置が５日目に完了した後、被験者は研究から放免された。

【００３５】２歳以上、６歳未満の小児科被験者および１８〜４５歳の成人にデスロラタジ
ンを投与した後のデスロラタジンの平均血中濃度−時間（０〜９６時間）プロフ
ィールを図１に示す。

【００３６】得られた薬物動態パラメーターを表１に示す。

【００３７】

【表１】２歳以上６歳未満の健康な小児科ボランティアに投与したデスロラタジンシロ
ップ５ｍＬ（２．５ｍｇ）の単回経口投与は安全で耐容性は良かった。５ｍｇ用
量を投与した成人に見られるものと同様の全身曝露を小児科被験者（２歳以上６
歳未満）で得るためには２．５ｍｇ投与量を５０％減らして１．５ｍｇにしなけ
ればならない（試験番号４を参照）。

【００３８】（試験番号３）小児科被験者（２歳以上６歳未満）における単回投与薬物動態１８名の健常小児科被験者におけるこのオープン−ラベル研究は６歳以上１２
歳未満の健康な小児科ボランティアに経口投与したデスロラタジンシロップの２
．５ｍｇ（５ｍＬ）を１回投与した後のデスロラタジンおよび３−ＯＨデスロラ
タジンの薬物動態プロフィールを特徴づけるように設計された。これらの小児科
被験者は臨床的に重大な疾患がなく、正常または臨床的に容認されるＥＣＧを有
するという正常または臨床的に容認される臨床検査結果を示すことが判明した。

【００３９】本研究の目的は６歳以上１２歳未満の健康な小児科被験者に１０ｍＬ（５ｍｇ
）デスロラタジンシロップ（０．５ｍｇ／ｍＬ）を単回経口投与した後のデスロ
ラタジンの薬物動態プロフィールを特徴づけることであった。

【００４０】６歳以上７歳未満、７歳以上８歳未満、８歳以上９歳未満、９歳以上１０歳未
満、１０歳以上１１歳未満、および１１歳以上１２歳未満の各年齢群に少なくと
も３名、全部で１８名の小児科被験者（男子９名、女子９名）が参加し、このオ
ープン−ラベル単一施設研究を上首尾に完了した。この研究において、各被験者
は１０ｍＬ（５ｍｇ）のデスロラタジンシロップ（０．５ｍｇ／ｍＬ）を１回経
口投与された。

【００４１】被験者を投与３週間以内にスクリーニングし、参加基準に適合するものを投与
前２４時間以内に試験施設に拘束した。拘束時に、スクリーニング時に行われた
臨床的理学的安全性テストを各被験者で再度行った。翌朝、全ての被験者に被検
薬を投与した。生命徴候（バイタルサイン）を毎日検査した。安全性と薬物動態
評価のために血液サンプルを投与前と投与後の所定の時間に採取した。被験者を
連続的に観察し、試験期間を通じて質問を行い、有害事象の発生リスクを調べた
。被験者は異常な経験または不快感があった場合は報告するように指示された。
激しい運動は許されなかった。被験者が研究場所に拘束されている間、訪問者（
親または法的保護者以外の）は許可されなかった。安全性および薬物動態評価の
ための２４時間の試験関連処置の後に被験者は試験場所から解放された。彼らは
３、４、および５日目に、４８時間目、７２時間目および９６時間目の試験関連
処置のために試験施設に戻った。５日目に全ての試験関連処置が完了した後、被
験者は試験から放免された。

【００４２】（ｉ）小児科被験者（６歳以上１２歳未満）に５ｍＬ（２．５ｍｇ）のデスロ
ラタジンシロップ（０．５ｍｇ／ｍＬ）を１回投与した後、および（ｉｉ）成人
被験者（１８〜４５歳）に１０ｍＬ（５．０ｍｇ）のデスロラタジンシロップ（
０．５ｍｇ／ｍＬ）を１回投与した後の、デスロラタジンの平均血中濃度を図２
に示す。

【００４３】得られた薬物動態パラメーターを表２に示す。

【００４４】

【表２】６歳以上１２歳未満の健康な小児科被験者に投与したデスロラタジンシロップ
の単回経口投与は安全で耐容性は良かった。５ｍｇを投与した成人と同様の全身
的曝露を小児科被験者で得るためには用量を５０％減らして２．５ｍｇにすべき
である（試験番号５を参照されたい）。

【００４５】上記の諸研究の研究結果に基づき、薬物動態研究を２歳以上６歳未満および６
歳以上１２歳未満の小児科被験者で繰り返した。

【００４６】（試験番号４）（２〜５歳の健康な小児科ボランティアにおけるデスロラタジンシロップの単
回投与量の薬物動態）（試験の目的）：このオープン−ラベル研究の目的は２歳以上６歳未満の健康な小児科被験者に
経口投与した際の２．５ｍＬ（１．２５ｍｇ）デスロラタジンシロップ（０．５
ｍｇ／ｍＬ）の単回投与後のデスロラタジンの薬物動態プロフィールを特徴づけ
ることである。このオープンラベル研究に参加するために選ばれたこれらの小児
科被験者は正常なまたは臨床的に容認できる理学的検査結果を有し、臨床的に重
大な疾患がなく、正常または臨床的に容認できるＥＣＧを示さなければならない
。

【００４７】（試験計画）：各年齢層に少なくとも３名を含む、合計１８名の健康な男子または女子小児科
ボランティアに２．５ｍＬ（１．２５ｍｇ）のデスロラタジンシロップ（０．５
ｍｇ／ｍＬ）の単回用量を経口投与する。試験番号２のプロトコルに従う。

【００４８】（試験結果）：作成されたデスロラタジンの濃度−時間曲線から下記の薬物動態パラメーター
を求める：・濃度−時間曲線下の面積（ＡＵＣ_０−∝、ＡＵＣ_０−ｔ）・ピーク濃度（Ｃ_ｍａｘ）・ピーク濃度に達するまでの時間（Ｔ_ｍａｘ）（試験番号５）（６歳以上１２歳未満の健康な小児科被験者におけるデスロラタジンシロップ
の単回投与量の薬物動態）（試験の目的）：このオープン−ラベル研究の目的は６歳以上１２歳未満の健
康な小児科被験者に５．０ｍＬ（２．５ｍｇ）デスロラタジンシロップ（０．５
ｍｇ／ｍＬ）を経口単回投与した後のデスロラタジンおよび３−ＯＨデスロラタ
ジンの薬物動態プロフィールを特徴づけることである。このオープン−ラベル試
験に参加するために選ばれたこれらの小児科患者は正常なまたは臨床的に容認で
きる理学的検査結果を有し、臨床的に重大な病気はなく、正常または臨床的に容
認できるＥＣＧを示していなければならない。

【００４９】（試験計画）：各年齢層に少なくとも３名の被験者を含む、６歳以上１２歳未満の合計１８人
の健康な男性また女子小児科ボランティアに、５ｍＬ（２．５ｍｇ）デスロラタ
ジンシロップ（０．５ｍｇ／ｍＬ）を単回経口投与した。試験番号３のプロトコ
ルに従う。

【００５０】（試験結果）：得られたデスロラタジンの濃度−時間曲線から下記の薬物動態パラメーターが求
められる：・濃度−時間曲線下の面積（ＡＵＣ_０−∝、ＡＵＣ_０−ｔ）・ピーク濃度（Ｃ_ｍａｘ）・ピーク濃度に達するまでの時間（Ｔ_ｍａｘ）米国特許第４，６５９，７１６号はデスロラタジン、それを含む薬学的組成物
を作成する方法、ならびにデスロラタジンおよびそれを含む薬学的組成物を用い
て哺乳動物のアレルギー反応を処置する方法を開示している。

【００５１】米国特許第５，５９５，９９７号はデスロラタジンを含む薬学的組成物、デス
ロラタジンを用いて種々の疾病状態、例えばアレルギー性鼻炎を処置および予防
する方法を開示している。

【００５２】デスロラタジンはシャーリング・コーポレーション（ＳｃｈｅｒｉｎｇＣｏ
ｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ケニワース、Ｎ．Ｊ．から入手できる。

【００５３】デスロラタジンシロップ（０．５ｍｇ／ｍｌ）は、国際出願日２７／０５／９
９の国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９９／１０４６９に開示されている。

【００５４】デスロラタジンの薬学的組成物はいかなる投与法でも、例えば経口、非経口、
例えば皮下（「ＳＣ」）、筋肉内（「ＩＭ」）、および腹腔内（「ＩＰ」）、局
所または膣内投与または吸入（経口または鼻孔内）等で使用できる。デスロラタ
ジンは経口投与するのが好ましい。

【００５５】このような薬学的組成物はデスロラタジンまたは同等量の薬学的に受容可能な
デスロラタジン塩と、適切な不活性の薬学的に受容可能な液体または固体のキャ
リアまたは希釈剤とを組み合わせることによって処方できる。デスロラタジンは
、それを等量の薬学的に受容可能な酸と混合することによって薬学的に受容可能
な酸付加塩に変換し得る。一般的に適切な薬物学的に容認できる酸には、鉱酸、
例えばＨＮＯ_３、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_３ＳＯ_４、ＨＣｌ、ＨＢｒ等、有機酸、例えば
非制限的に酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、マレイン酸、琥珀酸
、酒石酸、グルクロン酸およびクエン酸ならびに、ｐ−トルエンスルホン酸、２
−ナフタレンスルホン酸、またはメタンスルホン酸のようなアルキルまたはアリ
ールスルホン酸等が挙げられる。好ましい薬物学的に容認できる塩類はトリフル
オロアセテート、トシレート、メシレート、およびクロリドである。デスロラタ
ジンは酸付加塩としてよりも遊離塩基としてより安定であり、デスロラタジン遊
離塩基を本発明の薬学的組成物に使用するのがより好ましい。

【００５６】固体形製剤には粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤、および坐剤が
挙げられる。粉末および錠剤は約５〜約９５パーセントの活性成分を含んでなる
。適切な固体キャリアは例えば炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、糖、またはラクトース等、当業者に公知のものである。錠剤、粉末、カ
シェ剤およびカプセル剤が経口投与に適した固体投与型として用いられ得る。薬
物学的に容認できるキャリアおよび種々の組成物のための製法はゲナロ（Ａ．Ｇ
ｅｎｎａｒｏ）編、レミントンの薬物科学「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓＰｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ」、１８版、（１９９０）、Ｍａｃｋ
ＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．、イーストン、ペンシルバニアに見いだされ得る
。

【００５７】液体型製剤には溶液、懸濁液、および乳液がある。一例として非経口注射のた
めの水または水−プロピレングリコール溶液を挙げることもできる。固体形製剤
は経口投与または投与のために使用する直前に液体製剤に変えることができる。
静脈、筋肉内または皮下に注射するための非経口形は通常滅菌溶液の形であり、
張度調節剤（塩類またはグルコース）および緩衝剤を含み得る。経口溶液、懸濁
液および乳液には乳白剤を含むことができる。液体形製剤には鼻孔内投与のため
の用液も含まれ得る。

【００５８】吸入のために適したエアゾール製剤は溶液および粉末型固体を含むことができ
る。これらは窒素等、不活性圧縮ガスのような薬物学的に容認できるキャリアと
組み合わせることができる。

【００５９】使用直前に、経口または非経口投与のための液体形製剤に変換することができ
る固体形製剤も含まれる。このような液体型には溶液、シロップ、懸濁液および
乳液がある。

【００６０】上記医薬製剤は単一投与型であるのが好ましい。このような形では、上記製剤
は、適切量の活性成分、例えば所望目的を達するために効果的な量の活性成分を
含む適切なサイズの単位投与量に小分けされる。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は（ｉ）２−５歳の小児科ボランティアに単回量、５ｍＬ（２．５ｍｇ）
のデスロラタジンシロップ（０．５ｍｇ／ｍＬ）を投与後、および（ｉｉ）１８
−４５歳の健康な成人ボランティアに、単回量、１０ｍＬ（５．０ｍｇ）のデス
ロラタジンシロップ（０．５ｍｇ／ｍＬ）を投与した後の、デスロラタジンの平
均血中濃度（ｎｇ／ｍＬ血漿）の経時的な（ゼロから９６時間まで）変化を示す
グラフである。

【図２】図２は（ｉ）６−１１歳の小児科ボランティアに単回量１０ｍＬ（５ｍｇ）の
デスロラタジンシロップ（０．５ｍｇ／ｍＬ）を投与後、および（ｉｉ）１８−
４５歳の健康な成人ボランティアに単回量（１０ｍＬ）（５．０ｍｇ）のデスロ
ラタジンシロップ（０．５ｍｇ／ｍＬ）を投与した後の、デスロラタジンの平均
血中濃度（ｎｇ／ｍＬ血漿）の経時的な（ゼロから９６時間まで）変化を示すグ
ラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 37/08 Ａ６１Ｐ 37/08 Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者アフライム，メルトンビー．アメリカ合衆国ニュージャージー 07059，ワレン，ウィスペリングウェイ 11 (72)発明者バンフィールド，クリストファーアール．アメリカ合衆国ニュージャージー 08829，ハイブリッジ，ロビンレーン４ (72)発明者グプタ，サミルケイ．アメリカ合衆国ニュージャージー 08816，イーストブランスウィック，ドブソンロード 14 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB01 CC17 DD11 EE01 4C086 AA01 AA02 BC27 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA34 ZA59 ZA89 ZB13 【要約の続き】

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】小児科患者の皮膚または気道のアレルギー性状態および炎症
性状態を処置および／または予防するための医薬の調製のためのデスロラタジン
の使用であって、該医薬は、有効量のデスロラタジンおよび薬学的に受容可能な
キャリアを含む、使用。
【請求項２】有効量のデスロラタジンおよび薬学的に受容可能なキャリア
を含む、小児科患者の皮膚または気道のアレルギー性状態および炎症性状態を処
置および／または予防するための薬学的組成物。
【請求項３】前記小児科患者が６歳から１２歳未満の年齢であり、前記有
効量のデスロラタジンが約２．５ｍｇ／日である、請求項１または２に記載の使
用または薬学的組成物。
【請求項４】前記小児科患者が２歳から６歳未満の年齢であり、前記有効
量のデスロラタジンが約１．２５ｍｇ／日である、請求項１または２に記載の使
用または薬学的組成物。
【請求項５】前記小児科患者が６ヶ月から２歳未満の年齢であり、前記有
効量のデスロラタジンが約０．６０〜０．７０ｍｇ／日である、請求項１または
２に記載の使用または薬学的組成物。
【請求項６】前記皮膚または気道の前記アレルギー性状態および炎症性状
態が、季節的アレルギー性鼻炎、慢性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、じ
んましん、またはアレルギー性喘息である、請求項１または２に記載の使用また
は薬学的組成物。