JP5686978B2

JP5686978B2 - シルデナフィルクエン酸塩含有内服液剤及びその液剤含有容器

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Publication number: JP5686978B2
Application number: JP2010056871A
Authority: JP
Inventors: 鳥住　保博; 保博鳥住; 由美高橋; 大橋　晃; 晃大橋
Original assignee: Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd
Current assignee: Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd
Priority date: 2009-03-18
Filing date: 2010-03-15
Publication date: 2015-03-18
Anticipated expiration: 2030-03-15
Also published as: JP2010241798A

Description

本発明は、シルデナフィルクエン酸塩を含有する、主として、陰茎勃起機能不全治療用又は改善のための、保存安定性および使用上便宜性に優れた内服液剤及びその液剤含有容器に関する。

ホスホジエステラーゼ（以下、ＰＤＥと称す）はサイクリックＡＭＰ（以下、ｃＡＭＰと称す）やサイクリックＧＭＰ（以下、ｃＧＭＰと称す）のリン酸エステルを加水分解する酵素であり、これまでに１１種のＰＤＥが存在することが判っている。細胞の機能が損なわれた状態では多くの場合、ＰＤＥ活性が亢進しており、結果的にｃＧＭＰやｃＡＭＰが不足した状態になることが推定され、ＰＤＥを阻害する薬剤はこれらを増加させるのに有用である。

ＰＤＥの１種であるＰＤＥ５については陰茎海綿体や肺組織に豊富に存在する酵素であり、陰茎勃起不全や肺高血圧症に関与することが知られている。勃起の機序については、これまでの公知文献を統合すると、以下のように説明できる。

性的刺激により、陰茎海綿体にある末梢神経の神経型一酸化窒素合成酵素（ｎＮＯＳ）によって生成した一酸化窒素（ＮＯ）が、陰茎海綿体のグアニル酸シクラーゼを活性化してｃＧＭＰが合成される。ｃＧＭＰ濃度上昇とともに陰茎海綿体の平滑筋が弛緩して陰茎動脈から血液が流入してくる。陰茎海綿体への血液流入により陰茎体積・寸法の増大と、内圧上昇による陰茎硬化が惹起される。これに伴い陰茎静脈が圧迫されるようになり陰茎海綿体からの血液流出も抑制され、勃起が完結する。その後、射精の完了又は性的刺激の減弱によってＮＯ供給が途絶えてくると、陰茎海綿体に存在するＰＤＥ５によりｃＧＭＰが分解され、陰茎動脈からの血液流入が止まり、やがて勃起前の状態に戻る。

一方、ストレス等による交感神経の緊張による陰茎動脈収縮による海綿体血液流入の遮断、陰茎海綿体におけるｎＮＯＳ活性低下やグアニル酸シクラーゼ活性の低下、ＰＤＥ５活性の亢進、等のいずれか又はこれらが複合して起こると、陰茎が勃起しなかったり、勃起しても持続しなかったりして、性交が行えなくなる。このような病態を勃起不全、勃起機能障害あるいは勃起障害と言うが、心理的な配慮から、英名Erectile Dysfunctionの略名表示である「ＥＤ」なる表現が広く用いられるようになっている。

近年、ＰＤＥ５阻害剤が見いだされ、ＥＤ治療に革命がもたらされた。これは、陰茎海綿体のｃＧＭＰ分解酵素であるＰＤＥ５の活性を阻害し、陰茎の末梢ＮＯ神経によってもたらされる陰茎海綿体内のｃＧＭＰ量を維持・増大させ、陰茎海綿体内圧上昇（勃起）状態を持続させるものである（例えば、非特許文献１参照）。このＰＤＥ５阻害剤はＥＤに悩む患者の大部分を救った。

現在まで、数種類のＰＤＥ５阻害剤が発売されているが、いずれも固形製剤（錠剤）であり、液剤に関する技術はほとんど知られておらず、これまでに、シルデナフィルメタンスルホン酸塩の鼻内投与用水溶液剤が開示されているのみである（特許文献１参照）。しかし、これは内服用の液剤ではない。

特許文献２には、シルデナフィルクエン酸塩配合製剤の剤型として錠剤、カプセル、溶液、懸濁液、軟膏、スプレー、クリーム、ゲル等が記載されている。しかし、同文献中には、溶液又は懸濁液の具体的な製剤例や製造技術等について一切開示されていない（特許文献２参照）。

特許第３２６３３７９号特開２００１−２３３７７０号公報

医療用医薬品集２００９年版ＪＡＰＩＣ２００８

これまでに、ＰＤＥ５阻害剤含有内服液剤については技術情報が全く存在しなかったが、本発明者らは、ＰＤＥ５阻害剤含有内服液剤の有用性に着目して、長年に渡り鋭意研究を行ってきた。

すなわち、本発明者らは、特に、ＰＤＥ５阻害剤の使用形態を考慮した場合には、通常の固形剤とは異なる事情により剤形を液剤とすることにより、特別に服用の便宜性が向上するであろうことに着目して、安定性に優れたＰＤＥ５阻害剤含有内服液剤の研究を行い、本発明を完成させた。

また、通常、内服液剤では、固形剤と異なり、その剤の安定性を確保するのが困難なため、非常に限られた薬剤でのみ内服液剤が使用され得ることが知られている。その点でも、本発明の内服液剤は、その安定性が非常に優れていることに大きな特徴といえる。さらに、様々な容器に充填して保存し、使用可能であるから有用である。

服用便宜性、さらには容器廃棄時のプライバシー等を鑑みると、容器本体および蓋は樹脂容器であることが好ましく、また、つまみ部をねじ切ることで飲み口部を開口させるようにした１回飲み切りの使い捨てタイプのポリエチレン製容器であれば一層好ましいことも本発明の特徴である。

通常、ポリエチレン製容器は、透明であり、ガラス瓶等容器に比べて酸素透過性が高く、長期保存安定性を確保するためには窒素ガス置換下で充填し、かつ脱酸素剤と共に包装袋に密封されることが一般的である。

すなわち、本発明の課題は、ＰＤＥ５阻害剤を内服液剤にすることが果たして可能かどうか、また、内容物（液剤）のみならず、その収納容器の材質、保存条件等、いかなる条件のもとで理想的なＰＤＥ５阻害剤の内服液剤が得られるかを解明し、ひいては、安定性が優れた陰茎勃起機能不全治療用又は改善用の液剤を提供し、かつ、実使用に便利な構造と材料の容器を提供することである。

本発明者らは、かかる課題を解明かつ解決するために、まずシルデナフィルクエン酸塩含有液剤について鋭意研究を進めてきた。その結果、クエン酸でｐＨ調整した場合には内服液剤として好ましい酸性領域において室温（２５℃）状態で保存すると数週間以内に結晶が析出してしまい製剤的に不安定であることを見出した。さらに検討を進めてゆくなかで、クエン酸以外のｐＨ調整剤を用いて、特定のｐＨ範囲内で内服液剤を製造すれば、極めて安定なシルデナフィルクエン酸塩含有内服液剤が得られることを見出した。

また、本発明の液剤が安定剤を添加しなくても、また、特に遮光保存を要せず、さらに、ガス透過バリア性を考慮しない材質の収容容器であっても、充分な保存安定性が実現できるという驚くべき結果も見出した。

さらに、かかる知見をもとに、使用上および廃棄便宜性を兼ね備えた、つまみ部をねじ切ることで飲み口部を開口させるようにしたポリエチレン製の飲み切り・使い捨てタイプの容器に当該液剤を充填した、シルデナフィルクエン酸塩含有内服液剤容器仕様が可能であることも見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、以下に記すとおりである。
（１）シルデナフィルクエン酸塩と、クエン酸以外のｐＨ調製剤を含有し、かつ保存料を含有しないことを特徴とする内服液剤。
本発明として、好適には、
（２）ｐＨ調整剤が、乳酸、酒石酸、リンゴ酸又は水酸化ナトリウムである、上記（１）に記載の内服液剤、
（３）内服液剤のｐＨが、２．５〜４．５である、上記（１）−（２）から選択されるいずれか１項に記載の内服液剤、
（４）内服液剤のｐＨが、３．０〜４．０である、上記（１）−（２）から選択されるいずれか１項に記載の内服液剤、
（５）さらに、甘味料及び／又は香料を含有する、上記（１）−（４）から選択されるいずれか１項に記載の内服液剤、
（６）陰茎勃起機能不全治療用又は改善のための、上記（１）−（５）から選択されるいずれか１項に記載の内服液剤、
（７）樹脂性容器に充填されてなることを特徴とする、上記（１）−（５）から選択されるいずれか１項に記載の内服液剤、
（８）樹脂性容器がポリエチレン製容器である、上記（７）に記載の内服液剤、
（９）樹脂性容器が、つまみ部をねじ切ることで飲み口部を開口させるようにした樹脂製容器である、上記（７）又は（８）に記載の内服液剤
（１０）樹脂性容器が、使い捨て、かつ、飲み切りタイプの樹脂性容器である、上記（７）−（９）から選択されるいずれか１項に記載の内服液剤、及び
（１１）固形製剤よりも薬効が早く発現することを特徴とする、上記（１）−（１０）から選択されるいずれか１項に記載の内服液剤である。

本発明の液剤は、安定剤を添加しなくても極めて安定なシルデナフィルクエン酸塩含有内服液剤である。また、安定性が優れ、かつ、必要に応じて適宜容器が選択できることを特徴とする服用に便利な陰茎勃起機能不全治療用又は改善用の内服液剤であるため有用である。

「陰茎勃起機能不全治療」とは、何らかの原因により、性交に必要とされるほどの陰茎勃起が発現しなかったり、いったん勃起しても持続せず正常な性交渉が行えなかったりする病気又は症状を治癒させることを意味し、「陰茎勃起機能不全改善」とは、このような病気又は症状を軽減或いは抑制させることをいう。

シルデナフィルクエン酸塩は公知の化合物であり市販されているため入手できる。また、ｐＨ調整剤はクエン酸以外であれば特に限定されないが、例えば、乳酸、酒石酸、リンゴ酸及び水酸化ナトリウム等のｐＨ調製剤は医薬品添加物辞典２００５に収載されている。

「ｐＨ調整剤」とは、通常、添加物辞典等に記載されているｐＨ調整剤であるが、好適には、リンゴ酸、乳酸、酒石酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、アジピン酸、水酸化ナトリウム等であり、さらに好適には、リンゴ酸、乳酸、水酸化ナトリウム又は酒石酸である。

内服液剤のｐＨは、好適には、２．５〜４．５であり、さらに好適には、３．０〜４．０である。

「甘味料」とは、通常、食品として使用されている甘味料であるが、好適には、一般的甘味料としてブドウ糖、果糖、白糖等であり、糖アルコ−ルとして還元麦芽糖水アメ、キシリト−ル、ソルビト−ル、エリスリトール等であり、人口甘味料としてアセスルファムＫ、スクラロ−ス、アスパルテーム、ステビア等である。

「保存料」、「香料」とは、一般に、食品添加物辞典に記載されている保存料、香料である。

本発明の液剤の１日投与量における、シルデナフィルクエン酸塩の含有量は１ｍｇ〜１２０ｍｇであり、好ましくは、５ｍｇ〜７０ｍｇである。

これらを１日１回、性行為の約１時間前に服用する。また、肺動脈性肺高血圧症の場合は当該量を３回に分けて服用する。なお、液剤の容量は特に限定されないが、１回当たりの液量は１００ｍＬ以下が望ましく、５０ｍＬ以下が更に望ましい。

本発明の液剤には、服用性および嗜好性を持たせるために、さらに甘味料及び／又は香料を適量含有させることができる。

さらに、本発明の内服液剤の収納容器は、服用シーンの便宜、および、廃棄時の便宜を兼ね備えるために、つまみ部をねじ切ることで飲み口部を開口させるようにしたポリエチレン製の飲み切り・使い捨てタイプの容器であることが望ましい。かかる容器は、例えば、通常のブローフィルシール（ＢＦＳ）成型機を用いて成型される。ＢＦＳ成型は、樹脂容器を成型機で成型し、直ちに薬液を充填・密封する。

本発明の実施例等を以下に記載するが、本発明は、これらに限定されるものではない。
（比較例１）
精製水にシルデナフィルクエン酸塩を溶解させた後、クエン酸溶液を加えて、シルデナフィルとして２５ｍｇ／２０ｍＬ、ｐＨ３．０の液剤を調製した。
（比較例２）
精製水にシルデナフィルクエン酸塩を溶解させた後、クエン酸溶液を加えて、シルデナフィルとして２５ｍｇ／２０ｍＬ、ｐＨ４．０の液剤を調製した。
（比較例３）
精製水にシルデナフィルクエン酸塩を溶解させた後、クエン酸溶液を加えて、シルデナフィルとして２５ｍｇ／２０ｍＬ、ｐＨ５．０の液剤を調製した。

（実施例１）
精製水にシルデナフィルクエン酸塩を溶解させた後、乳酸溶液を加えて、シルデナフィルとして２５ｍｇ／２０ｍＬ、ｐＨ３．０および３．５の液剤を調製した。
（実施例２）
精製水にシルデナフィルクエン酸塩を溶解させた後、酒石酸溶液を加えて、シルデナフィルとして２５ｍｇ／２０ｍＬ、ｐＨ３．０および３．５の液剤を調製した。
（実施例３）
精製水にシルデナフィルクエン酸塩を溶解させた後、リンゴ酸溶液を加えて、シルデナフィルとして２５ｍｇ／２０ｍＬ、ｐＨ３．０および３．５の液剤を調製した。
（実施例４）
精製水にシルデナフィルクエン酸塩を溶解させた後、水酸化ナトリウム溶液を加えて、シルデナフィルとして２５ｍｇ／２０ｍＬ、ｐＨ４．０の液剤を調製した。

＜試験例１＞液剤安定性試験１
（１）被験物質
シルデナフィルクエン酸塩は市販の医療用バイアグラ錠（登録商標，ファイザー製）を抽出した後、再度クエン酸塩としてから使用した。
ｐＨ調整剤のクエン酸は市販の和光純薬工業株式会社製のものを使用した。
（２）試験方法
比較例１−３で得た液剤を透明ガラス瓶に入れて、各温度条件のもとで保管し、一定期間にわたり性状を観察した。
（３）試験結果
結果を表１に示す。４０℃以上の保存条件でのシルデナフィルの含量は、いずれのｐＨにおいても９７％以上であり、極めて良好な保存安定性が得られることが判明した。その一方で、室温２５℃保存では５日から３週間で結晶が析出した。

（表１）
保存条件比較例１（ｐＨ３）比較例２（ｐＨ４）比較例３（ｐＨ５）
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
２５℃ ３週間で結晶析出５日間で結晶析出１週間で結晶析出
４０℃ ８週間で変化なし８週間で変化なし８週間で変化なし
５０℃ ８週間で変化なし８週間で変化なし８週間で変化なし
６０℃ ６週間で変化なし６週間で変化なし６週間で変化なし
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
表１の結果より、シルデナフィルクエン酸塩を、クエン酸を用いてｐＨ調製した液剤は、室温保存では結晶が析出してしまうため利用できないことが判明した。

＜試験例２＞液剤安定性試験２
（１）被験物質
シルデナフィルクエン酸塩は市販の医療用バイアグラ錠（登録商標，ファイザー製）を抽出した後、再度クエン酸塩としてから使用した。
ｐＨ調整剤の乳酸は市販の株式会社武蔵野化学研究所製のものを、また、酒石酸、リンゴ酸および水酸化ナトリウムは市販の和光純薬工業株式会社製のものを使用した。
（２）試験方法
試験例１で得られた室温での保存結果を鑑み、更に過酷な低温条件下での安定性試験を実施することにした。
実施例１−４で得た液剤を透明ガラス瓶に入れて、各温度条件のもとで保管し、一定期間にわたり性状を観察した。
（３）試験結果
結果を表２に示す。全ての温度範囲、保存条件でのシルデナフィルの含量は、いずれのｐＨにおいても対開始時９８％以上であり、極めて良好な保存安定性が得られることが判明した。

（表２）
実施例１実施例２実施例３実施例４
条件ｐＨ３及び３．５ｐＨ３及び３．５ｐＨ３及び３．５ｐＨ４
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
５℃ ２ケ月で変化なし２ケ月で変化なし２ケ月で変化なし２ケ月で変化なし
４０℃ １５週で変化なし１５週で変化なし１５週で変化なし１５週で変化なし
５０℃ ８週で変化なし８週で変化なし８週で変化なし８週で変化なし
６０℃ ６週で変化なし６週で変化なし６週で変化なし６週で変化なし
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
表２の結果より、シルデナフィルクエン酸塩を、クエン酸以外のｐＨ調製剤で調整した液剤は、保存料を要さず、保存安定性の極めて優れた液剤となることが判明した。

＜試験例３＞液剤安定性試験３
（１）被験物質および容器
シルデナフィルクエン酸塩は市販の医療用バイアグラ錠（登録商標，ファイザー製）を抽出した後、再度クエン酸塩としてから使用した。
リンゴ酸（和光純薬工業株式会社製）を使用して、ｐＨを３．５に調製した液剤（実施例３）を作製した。
各液剤は市販の、透明ガラス瓶、褐色ガラス瓶、完全遮光したガラス瓶、透明ＰＥＴ瓶、半透明ＰＰ（ポリプロピレン）瓶、半透明ＰＥ（ポリエチレン）瓶、透明ＰＥＮ（ポリエチレンナフタレート）瓶にそれぞれ充填した。
（２）試験方法
それぞれの容器に充填された各液剤は、３５００Ｌｕｘ／ｈｒの光安定性試験機に入れて光安定性試験を実施した。照射３４３時間後（１２０万Ｌｕｘ・ｈｒ）の時点で液剤の性状を観察した。
（３）試験結果
性状の変化を調べた結果を表３に、ｐＨの変化を調べた結果を表４に、シルデナフィルの含量の変化を調べた結果を表５にそれぞれ示す。いずれの条件においても、極めて良好な保存安定性が、窒素ガス置換下でない通常の充填条件の下で得られることが判明した。

（表３）性状の変化
容器実施例３（ｐＨ３．５）
――――――――――――――――――――――
透明ガラス瓶無色透明のまま変化なし
褐色ガラス瓶無色透明のまま変化なし
ガラス瓶完全遮光無色透明のまま変化なし
透明ＰＥＴ瓶無色透明のまま変化なし
半透明ＰＰ瓶無色透明のまま変化なし
半透明ＰＥ瓶無色透明のまま変化なし
透明ＰＥＮ瓶無色透明のまま変化なし
――――――――――――――――――――――

（表４）ｐＨの変化
容器実施例３（ｐＨ３．５）
――――――――――――――――――――――
透明ガラス瓶１０２．５％
褐色ガラス瓶１０４．１％
ガラス瓶完全遮光１０６．５％
透明ＰＥＴ瓶１０２．５％
半透明ＰＰ瓶１００．９％
半透明ＰＥ瓶１０２．８％
透明ＰＥＮ瓶１０４．７％
――――――――――――――――――――――
ｐＨ変化（％）＝１００×（照射後ｐＨ値／初期ｐＨ値）

（表５）シルデナフィルの含量変化
容器実施例３（ｐＨ３．５）
――――――――――――――――――――――
透明ガラス瓶９７．６％
褐色ガラス瓶９７．６％
ガラス瓶完全遮光９８．７％
透明ＰＥＴ瓶９９．７％
半透明ＰＰ瓶９８．２％
半透明ＰＥ瓶９８．８％
透明ＰＥＮ瓶９９．７％
――――――――――――――――――――――
含量変化（％）＝１００×（照射後含量ｍｇ／初期含量ｍｇ）

Claims

シルデナフィルクエン酸塩と、リンゴ酸、乳酸、酒石酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸又は水酸化ナトリウムを含有し、かつ保存料を含有しないことを特徴とする、陰茎勃起機能不全治療用又は改善のための内服液剤（ただし、ワイン酒剤を除く）。
シルデナフィルクエン酸塩と、乳酸、酒石酸、リンゴ酸又は水酸化ナトリウムを含有し、かつ保存料を含有しないことを特徴とする、陰茎勃起機能不全治療用又は改善のための内服液剤（ただし、ワイン酒剤を除く）。
内服液剤のｐＨが、２．５〜４．５である、請求項１−２から選択されるいずれか１項に記載の内服液剤。
内服液剤のｐＨが、３．０〜４．０である、請求項１−２から選択されるいずれか１項に記載の内服液剤。
さらに、甘味料及び／又は香料を含有する、請求項１−４から選択されるいずれか１項に記載の内服液剤。