CN107970231A - 一种治疗二型糖尿病的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种治疗二型糖尿病的组合物。一种治疗二型糖尿病的组合物，由甘氨酸和缬氨酸中的至少一种与制剂辅料组成。本发明研究发现补充一定的甘氨酸或缬氨酸可以很大程度缓解和改善高脂饮食诱导的二型糖尿病，可以降低高脂饮食引发的高血糖，具有长期的降糖作用；还发现，甘氨酸或缬氨酸治疗二型糖尿病的机理相似，都是通过调节体内胰高血糖素和胰岛素两种激素的分泌来降血糖，使血液中的葡萄糖含量趋于正常，使机体的葡萄糖耐量趋于正常。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其是涉及一种治疗二型糖尿病的组合物。
背景技术
随着生活水平不断提高，人类糖尿病的发病率越来越高，糖尿病已经成为继心血管疾病和癌症之后的人类第三大杀手。国际世界卫生组织2017年最新报道：糖尿病患病人数从1980年的1.08亿增加到2014年的4.22亿；全球18岁以上成人糖尿病患病率从1980年的4.7％增加到2014年的8.5％；中等收入和低收入国家的糖尿病患病率上升速度更快；糖尿病时失明、肾衰竭、心脏病发作、中风和下肢截肢的主要原因。2015年，有近160万人死于糖尿病，另有220万人死于由高血糖引起的其他疾病。高血糖导致的死亡中约有半数发生在70岁之前。世界卫生组织预测，2030年糖尿病将成为第七位主要致死原因。总之，糖尿病不仅严重危害人类的健康，也给各国造成了严重的经济负担，因此预防和治疗糖尿意义重大。
糖尿病根据病因及症状分为一型糖尿病和二型糖尿病。两种糖尿病的病因不同，因此治疗手段有区别。
一型糖尿病患者体内胰腺产生胰岛素的细胞已经彻底损坏，从而完全失去了产生胰岛素的功能，因此需要终身使用胰岛素治疗，也就是说患者从发病开始就需使用胰岛素治疗，并且终身使用。
二型糖尿病患者体内产生胰岛素的能力并非完全丧失，有的患者体内胰岛素甚至产生过多，但胰岛素的作用效果却大打折扣，即“胰岛素抵抗”，因此患者体内的胰岛素只是一种相对缺乏，因此口服降糖药治疗便可获得一定的效果。目前，对于二型糖尿病患者的治疗往往是治标不治本，单纯降低血糖浓度，没有调节或改善体内葡萄糖的代谢过程，造成病人对于药物的终生依赖，对于身体容易造成长期的损伤，而且肥胖和葡萄糖耐受水平受损的人群通常患有高胰岛素血症等代谢综合征。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗二型糖尿病的组合物，所述的组合物以甘氨酸和缬氨酸中的至少一种为药效成分，对治疗和预防二型糖尿病有显著疗效。
为了实现以上目的，本发明提供了以下技术方案：
一种治疗二型糖尿病的组合物，由甘氨酸和缬氨酸中的至少一种与制剂辅料组成。
甘氨酸和缬氨酸是半必需氨基酸和必需氨基酸，在现有技术中多用于营养增补剂，并没有将两者用于治疗或预防某特定疾病的相关报道。
本发明研究发现，补充一定的甘氨酸或缬氨酸可以很大程度缓解和改善高脂饮食诱导的二型糖尿病，可以降低高脂饮食引发的高血糖，具有长期的降糖作用。
本发明进一步发现，甘氨酸或缬氨酸治疗二型糖尿病的机理相似，都是通过调节体内胰高血糖素和胰岛素两种激素的分泌来降血糖，使血液中的葡萄糖含量趋于正常，使机体的葡萄糖耐量趋于正常。
本发明还发现，相比甘氨酸，缬氨酸对胰岛素抵抗水平的改善更显著。
因此，当以甘氨酸和缬氨酸中的至少一种配成药物组合物时，其必然具有治疗二型糖尿病的效果。
优选地，所述治疗二型糖尿病的组合物由甘氨酸、缬氨酸和所述制剂辅料组成。甘氨酸和缬氨酸组合后可能会增强药效。
优选地，甘氨酸和缬氨酸可以任意质量比组合，例如1-10:1-10，例如10:1、1:1、1:10等。
本发明组合物中的药效成分—甘氨酸和缬氨酸均为水溶性化合物，因此适用的剂型广泛，可根据产品用途(药用、保健或食品)以及消费人群，选择剂型，每种剂型的优缺点不同。
以口服液为例，口服液是在汤剂、注射剂基础上发展起来的新剂型，具有剂量小、吸收较快、质量稳定、携带和服用方便、易于保存的优点，其含有多种有效成分，对质量和口感有很大的影响。在不改变主要活性成分结构和功能前提下，如何能最大限度的保留有效成分、改善口感是其选用辅料的一个难点。在口服液中添加辅料可以提高口感，改善澄清度，增强稳定性，提高产品质量。
口服液常用辅料有：溶剂、芳香剂、矫味剂、澄清剂、防腐剂等，这些辅料可同时加入，也可择其一加入，其中溶剂是必加的，以采用水。不同的辅料组合有甜味剂、芳香剂、澄清剂或防腐剂，或甜味剂、芳香剂、澄清剂和防腐剂的组合，优选甜味剂和防腐剂的组合。部分辅料兼具增甜和増香的作用，此时只需加入一种辅料即可。
针对口服液，优选地，所述甜味剂选自蛋白糖、木糖醇、阿斯巴甜和三氯蔗糖中的一种或多种。
针对口服液，优选地，所述防腐剂选自对羟基苯甲酸酯、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯和山梨酸中的一种或多种。
防腐剂可选用对羟基苯甲酸酯、丁基羟基甲苯或山梨酸，优选丁基羟基甲苯。也可以组合使用，例如羟基苯甲酸酯与丁基羟基甲苯的组合，或丁基羟基甲苯与山梨酸的组合，或对羟基苯甲酸酯与山梨酸的组合，或对羟基苯甲酸酯、丁基羟基甲苯和山梨酸的组合。
针对口服液，优选地，所述芳香剂为水果香精。
针对口服液，优选地，所述澄清剂为壳聚糖和明胶中的一种或两种混合。
以片剂为例，片剂具有剂量准确，质量稳定，服用、携带及运输方便等优点。
针对片剂，所述制剂辅料包括稀释剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂中一种或多种，优选稀释剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂。
针对片剂，优选地，所述稀释剂为纤维素类和无机盐类中的一种或多种。
例如微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙及药用碳酸钙、甘露醇等，以增加原料体积助其成型的。
针对片剂，优选地，所述粘合剂为水、乙醇、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶和聚乙烯吡咯烷酮等中的一种或多种。
针对片剂，优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇和月桂醇硫酸镁中的一种或多种。
针对片剂，优选地，所述崩解剂为低取代羟丙基、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠等中的一种或多种。
以颗粒剂为例，颗粒剂可以直接吞服，也可以用温水冲入水中饮入，应用和携带比较方便，溶出和吸收速度较快。颗粒剂所用的制剂辅料与片剂相似，涉及填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂和薄膜包衣材料中的一种或多种。
针对颗粒剂，优选地，所述填充剂为纤维素类和无机盐类中的一种或多种。
例如微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙及药用碳酸钙、甘露醇等，以增加原料体积助其成型的。
针对颗粒剂，优选地，所述粘合剂为水、乙醇、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶和聚乙烯吡咯烷酮等中的一种或多种。
针对颗粒剂，优选地，所述润湿剂为水或乙醇或两者的混合。
针对颗粒剂，优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇和月桂醇硫酸镁中的一种或多种。
针对颗粒剂，优选地，所述崩解剂为低取代羟丙基、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠等中的一种或多种。
针对颗粒剂，优选地，所述薄膜包衣材料羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、醋酸纤维素酞酸酯和聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯中的一种或多种。
以胶囊剂为例，在本发明中，胶囊主要提高药物的稳定性和生物利用度。
所述制剂辅料为胶囊壳，所述胶囊壳为硬胶囊壳或软胶囊壳。
本发明也可制成散剂，散剂便于分剂量和服用。由于甘氨酸易吸湿，因此当组合物中含有甘氨酸时，更适宜除散剂外的其他剂型。
以饮料为例，将本发明的组合物制成不同风味的饮料，作为日常饮品将深受欢迎。
饮料所用的制剂辅料为澄清剂、防腐剂和香味剂中的至少一种。
本发明的组合物也可制成散剂，例如制成功能性奶粉，加入的辅料主要为奶粉，例如脱脂奶粉，脱脂无糖奶粉。
为了保证有效剂量，本发明组合物中制剂辅料的含量宜保持在90％以下。当然，实际生产中，可根据用途不同适当调整。
综上，与现有技术相比，本发明达到了以下技术效果：
(1)首次发现了甘氨酸和缬氨酸的医药用途——治疗或预防二型糖尿病，为二型糖尿病的治疗和预防提供新产品；
(2)本发明所提供的组合物能使机体内的血糖代谢过程趋于正常，从病因上彻底治疗糖尿病，具体表现为：改善胰高血糖素的分泌紊乱症状，降低血糖含量，改善胰岛素的分泌紊乱症状，不会引发胰岛素抵抗症状，安全性更好；
(3)适用范围广，可用于食品、药品或保健品等领域；
(4)适用的剂型广泛，便于推广。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为四组小鼠体内甘氨酸的水平变化；
图2为四组小鼠体内缬氨酸的水平变化；
图3为16周期间实验小鼠的体重变化；
图4为16周期间实验小鼠的进食量变化；
图5为注射葡萄糖后血液中胰高血糖素的变化；
图6为注射葡萄糖后血液中胰岛素的变化；
图7为葡萄糖耐受测试时两小时内血糖浓度变化；
图8为四组小鼠糖耐量曲线下面积；
图9为注射葡萄糖后胰岛素抵抗水平变化。
具体实施方式
下面将结合附图和具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，但是本领域技术人员将会理解，下列所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实验
甘氨酸和缬氨酸对高脂诱导糖尿病的药理
1)实验药物：Sigma公司购入的甘氨酸和缬氨酸。Research dietsD1249260Kcal％高脂饲料。
2)实验动物：北京市维通利华公司购入7周龄C57BL/6小鼠，雄性，SPF级。于北京市实验动物研究中心饲养一周后进行实验(每笼≤5只)。
3)实验试剂：生理盐水，山东齐都药业，胰岛素检测试剂盒(Millipore Rat/MouseInsulin ELISA Kit EZRMI-13K)，胰高血糖素检测试剂盒(Mercodia Glucagon ELISA，10-1271-01)。
4)实验仪器：罗氏血糖仪活力型ACCU-CHEK Active，分光光度计，离心机，HD型恒温水浴锅。
5)实验过程：
取健康C57BL/6小鼠40只，随机分为4组。
第一组：空白对照组(简称chow)，正常饲料饲养。
第二组：高脂饲料组(简称HFD)，高脂饲料饲养。
第三组：甘氨酸(Glycine)组(简称Gly+HFD)，高脂饲料饲养，饮用水中加(1.5g/kg/Day)甘氨酸。
第四组：缬氨酸(Valine)组(简称Val+HFD)，高脂饲料饲养，饮用水中加(1.5g/kg/Day)缬氨酸。
四组均连续饲养16周，同时每隔2周对其进行一次葡萄糖耐受测试，第16周进行葡萄糖耐受测试时取静息0点以及葡萄糖注射后15分钟血清，检测血液中胰高血糖素和胰岛素水平变化。同时每周检测体重和进食。
实验结果
如图1至9，具体如下。
注：图1和2中，*P<0.05and**P<0.01,vs.Chow；#P<0.05and##P<0.01,vs.HFD。图3和4中，*P<0.05and**P<0.01,vs.Chow；#P<0.05and##P<0.01,vs.HFD。图5至8中，*P<0.05and**P<0.01,vs.Chow；#P<0.05and##P<0.01,vs.HFD。图9中，*P<0.05and**P<0.01,vs.Chow；#P<0.05and##P<0.01,vs.HFD。
1、饮用甘氨酸或缬氨酸后小鼠体内甘氨酸和缬氨酸水平检测及结果：
饮用甘氨酸或缬氨酸后血液中氨基酸的水平变化如图1(显示甘氨酸的水平变化)和图2(显示缬氨酸的水平变化)，由此可确定，饮用两种氨基酸后，血液中相应的氨基酸水平提高。
2、甘氨酸和缬氨酸降低高脂喂养小鼠体内血糖水平的测定及结果：
16周期间动物的体重以及进食量变化分别如图3和图4，结果显示，饮用甘氨酸和缬氨酸后进食量没有明显变化，体重有一定程度的减少。
注射葡萄糖后血液中胰高血糖素的变化、胰岛素的变化分别如图5和图6所示。由结果可确定，在进食量不变化的情况下，饮用甘氨酸或缬氨酸后，能增强注射血糖后胰高血糖素分泌的抑制，抑制胰岛素过量分泌。
16周葡萄糖耐受测试结果如图7(显示血糖浓度)和8(显示糖耐量曲线下面积)所示。由结果可确定，在进食量不变化的情况下，饮用甘氨酸或缬氨酸后，患病动物的葡萄糖耐量明显改善，趋近健康鼠。
注射葡萄糖后胰岛素抵抗水平如图9所示，由结果可确定，小鼠在补充缬氨酸后胰岛素抵抗水平得到显著改善，相比甘氨酸组，其对胰岛素抵抗的改善更加显著。
综上文所述，可确定本发明达到了以下技术效果：
1、本发明甘氨酸和缬氨酸对高脂诱导2型糖尿病的有效剂量均为1.5g/kg/Day，在实际应用时可能因施用对象不同有所变化。
2、甘氨酸和缬氨酸都可以改善体内胰高血糖素和胰岛素两种激素的分泌紊乱问题，使血液中的葡萄糖含量趋于正常，使机体的葡萄糖耐量趋于正常，使小鼠的体重有所减少，也降低了β胰岛细胞的工作负荷。
3、相比甘氨酸，缬氨酸对胰岛素抵抗水平的改善更为显著。
虽然以上实验仅仅测试的单纯化合物的测试，但根据甘氨酸和缬氨酸已知的理化性质，可预期其制成的口服剂型均能达到以上药效，两种氨基酸适用的剂型及相应辅料如发明内容所述。
本发明可根据成分种类、成分含量、剂型等产生多个实施例方式。例如：
实施方式1：以甘氨酸为药效成分的口服液；
实施方式2：以甘氨酸为药效成分的片剂；
实施方式3：以甘氨酸为药效成分的胶囊；
实施方式4：以甘氨酸为药效成分的颗粒剂；
实施方式5：以甘氨酸为药效成分的饮料；
实施方式6：以缬氨酸为药效成分的口服液；
实施方式7：以缬氨酸为药效成分的片剂；
实施方式8：以缬氨酸为药效成分的胶囊；
实施方式9：以缬氨酸为药效成分的颗粒剂；
实施方式10：以缬氨酸为药效成分的饮料；
实施方式11：以甘氨酸和缬氨酸两者为药效成分的口服液；
实施方式12：以甘氨酸和缬氨酸两者为药效成分的片剂；
实施方式13：以甘氨酸和缬氨酸两者为药效成分的胶囊；
实施方式14：以甘氨酸和缬氨酸两者为药效成分的颗粒剂；
实施方式15：以甘氨酸和缬氨酸两者为药效成分的饮料。
以上多个实施方式可调整单位产品中的药剂量大小，以适应不同的用途，如药品、保健品、食品等。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (10)
1.一种治疗二型糖尿病的组合物，其特征在于，由甘氨酸和缬氨酸中的至少一种与制剂辅料组成。
2.根据权利要求1所述的治疗二型糖尿病的组合物，其特征在于，由甘氨酸、缬氨酸和所述制剂辅料组成。
3.根据权利要求2所述的治疗二型糖尿病的组合物，其特征在于，甘氨酸与缬氨酸的质量比为1-10:1-10。
4.根据权利要求1所述的治疗二型糖尿病的组合物，其特征在于，所述组合物为口服液；
所述制剂辅料为溶剂、芳香剂、矫味剂、澄清剂和防腐剂中一种或多种。
5.根据权利要求1所述的治疗二型糖尿病的组合物，其特征在于，所述组合物为片剂；
所述制剂辅料为稀释剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂中一种或多种。
6.根据权利要求1所述的治疗二型糖尿病的组合物，其特征在于，所述组合物为颗粒剂；
所述制剂辅料为填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂和薄膜包衣材料中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的治疗二型糖尿病的组合物，其特征在于，所述组合物为胶囊剂；
所述制剂辅料为硬胶囊壳或软胶囊壳。
8.根据权利要求1所述的治疗二型糖尿病的组合物，其特征在于，所述组合物为饮料；
所述制剂辅料为澄清剂、防腐剂和香味剂中的至少一种。
9.根据权利要求1所述的治疗二型糖尿病的组合物，其特征在于，所述组合物为散剂。
10.根据权利要求1所述的治疗二型糖尿病的组合物，其特征在于，所述制剂辅料的含量在90％以下。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN111938158A (zh) * | 2020-08-18 | 2020-11-17 | 王意 | 一种防止肠道Akkermansia muciniphila菌丰度降低的组合物 |
| CN113209069A (zh) * | 2021-06-09 | 2021-08-06 | 上海市第一妇婴保健院 | 二甲基甘氨酸在制备降血糖药物中的应用 |
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