TWI698244B - 小分子褐藻醣膠與藻褐素之組合物用於製備改善非酒精性脂肪肝之組成物的用途 - Google Patents

Abstract

本發明係關於一種小分子褐藻醣膠與藻褐素之組合物的用途，其係用於製備改善非酒精性脂肪肝之組成物，其可透過改善脂肪肝係數與血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、飯前血糖(AC)、糖化血色素(HbAlc)之血液生化參數以達到改善非酒精性脂肪肝之目的。

Description

小分子褐藻醣膠與藻褐素之組合物用於製備改善非酒精性脂肪肝之組成物的用途

本發明係涉及一種用途，特別是指小分子褐藻醣膠與藻褐素之組合物的用途用於改善非酒精性脂肪肝。

非酒精性脂肪肝與酒精性脂肪肝係屬於臨床上對於脂肪肝的分類，脂肪肝於臨床上被定義為肝臟內之脂肪含量超過肝總重量之百分之五，或肝組織切片中有百分之十之細胞呈現變性的脂肪空泡，為現代人的文明病之一，其已被大多數已開發國家包括歐美地區等認為主要之肝病之一。非酒精性脂肪肝與酒精性脂肪肝僅為臨床醫學上的區分，其導致之原因亦不相同，然而於病理學上皆能發現如：脂肪病變、脂性肝炎、肝纖維化甚至肝硬化等表徵。

相較於因長期飲酒(每天酒精飲用50公克以上)導致之酒精性脂肪肝，非酒精性脂肪肝多好發於脂肪代謝症候群、糖尿病、肥胖等之病人中，其中更伴隨高血脂症、高血糖等徵兆，於臨床研究中亦發現糖尿病患者或肥胖者(BMI過高)為非酒精性脂肪肝之高好發族群，而當非酒精性脂肪肝之狀態不斷持續，於自然之病程中有很高之機率導致非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)，而非酒精性脂肪肝炎於肝臟脂纖維化中扮演了重要的角色，然於目前為止，其相關機制與成因仍無定論，其中，於研究中顯示，糖尿病患者合併脂肪肝較一般單純脂肪肝病人，有更高的機會發生非酒精性脂肪性肝炎。

儘管目前全世界對於非酒精性脂肪肝的研究如火如荼，許多的假說與可能之機制不斷的在更新，而就細胞與動物之實驗更提出了許多可能的治療方式，但卻鮮少被用於人類臨床試驗中；依現有之技術，於人類實驗中，目前上市的糖尿病藥物，Pioglitazone雖可改善肝功能，但有增胖與膀胱癌的風險，而Liraglutide雖可幫助減重，但須皮下注射，因此仍無法找到一種不具毒性且能改善非酒精性脂肪肝且能用於人類的改善方法。

為提供一種能完全適用於人類，且不具毒性的物質，用以改善非酒精性脂肪肝，本發明之目的為提供了一種小分子褐藻醣膠與藻褐素之組合物的用途，用於改善非酒精性脂肪肝。

為達到上述目的，本發明提供一種小分子褐藻醣膠與藻褐素之組合物用於製備改善非酒精性脂肪肝之組成物的用途，其中組成物包含有效劑量之小分子褐藻醣膠與藻褐素之組合物以及醫學上可接受之載體。

較佳的，上述組成物可為：醫藥品、醫療食品或保健食品，其中，保健食品係為具特定成分，能調節生理機能，可發揮保健功效之食品，依據我國之分類可進一步包含：特殊營養食品、機能性食品、健康食品或膳食補充食品；其中，特殊營養食品係為因應特殊生理狀況需求之食品，又可進一步包含輔助食品。

較佳的，上述小分子褐藻醣膠之分子量約400道爾頓至100,000道爾頓；更佳的，上述之小分子褐藻醣膠分子量約400道爾頓至500、 600、700、800、900、1,000、1,500、2,000、5,000、10,000、20,000、30,000或50,000道爾頓，小分子褐藻醣膠之平均分子量約400道爾頓至2,000道爾頓，較佳者為500道爾頓至600、700、800、900或1,000道爾頓；在一實施例中，小分子褐藻醣膠具有之單元結構式如下：

(式I )。

較佳的，上述小分子褐藻醣膠係選自由褐藻綱( Phaeophyceae)之藻類所組成之群組經萃取而得，小分子褐藻醣膠可由商業上獲得，其可由多種褐藻萃取而得，包括但不限於，海帶、裙帶菜、馬尾菜、昆布、墨角藻等常見之食用藻類。

在一實施例中，藻褐素(Fucoxanthin)之分子式為C ₄₂H ₅₈O ₆，結構類似ß-胡蘿蔔素或維他命A，屬於類胡蘿蔔素之一種，屬褐藻綱之葉綠體中之常見色素，可由商業上獲得或自上述褐藻萃取而得，較佳者為海洋生技股份有限公司販售之高穩定藻褐素。

較佳的，上述組合物中之小分子褐藻醣膠與藻褐素之比例係自5：1至1：5；更佳的，上述組合物中之小分子褐藻醣膠與藻褐素之比例係自1：1至1：5。

更佳的，上述之小分子褐藻醣膠之有效劑量係為每天0.4克至2克；藻褐素係之有效劑量係為每天0.4克至2克，更佳的，上述之小分子褐藻醣膠之有效劑量係為每天1.65克；藻褐素係之有效劑量為每天1.65克。

較佳的，上述之組合物可以多種形式存在，該等形式包含，但不限於液體、半固體及固體藥劑形式，諸如溶液(solution)、乳劑(emulsion)、懸浮液(suspension)、貼片(patch)、擦劑(liniment)、氣溶膠(aerosol)、糊劑(paste)、泡沫(foam)、滴劑(drop)、油膏(salve)、粉末(powder)、錠劑(tablet)、丸劑(pill)、口含錠(lozenge)、片劑(troche)、口嚼膠(chewing gum)、膠囊(slurry)、脂質體(liposome)、滅菌注射劑(injection)以及其他類似或適用本發明之劑型。

更佳的，上述之組合物為經腸道或非經腸道的劑型，其中，該經腸道的劑型係口服劑型，其口服劑型係溶液、懸浮液、錠劑或膠囊；該非經腸道的劑型係針劑。

較佳的，上述改善非酒精性脂肪肝包含：降低脂肪肝係數、肝臟硬度；降低血液生化參數，該血液生化參數選自由血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、飯前血糖(AC)、糖化血色素(HbAlc)及其組合所組成的群組，或改善胰島素阻抗性。

本發明的優點在於，透過本發明之小分子褐藻醣膠與藻褐素之組合物，以達成用於改善非酒精性脂肪肝；本發明之小分子褐藻醣膠與藻褐素之組合物進一步可用於改善血清丙氨酸氨基轉移酶表現量、降低肝脂肪係數、降低糖化血色素以及改善胰島素阻抗性。

本發明將由下列的實施例做為進一步說明，這些實施例並不限制本發明前面所揭示的內容。熟習本發明之技藝者，可以做些許之改良與修飾，但不脫離本發明之範疇。

製備例1 製備含有小分子褐藻醣膠與藻褐素之組合物

本實施例之目的係為製備含有小分子褐藻醣膠與藻褐素之組合物，其係以下述之方式製備。將褐藻原料清洗及降低重金屬含量後，分別依習知方法萃取以取得藻褐素和小分子褐藻醣膠後進行滅菌，再將半成品乾燥造粒後，以小分子褐藻醣膠與藻褐素為1比1之比例，秤取550毫克進行充填，以製成膠囊狀，完成含有小分子褐藻醣膠與藻褐素之組合物；其中，小分子褐藻醣膠與藻褐素膠囊係來自海洋生技股份有限公司，且小分子褐藻醣膠分子量係介於500道爾頓至1000道爾頓。

實施例1 給予含有小分子褐藻醣膠與藻褐素之組合物予受試者並測量脂肪肝、肝纖維化及新陳代謝指標

受試者為以腹部超音波確診為脂肪肝，且為非酒精性脂肪肝疾病、無正在服用維他命E、Pioglitazone或無正在注射Liraglutide之病人。將受試者以雙盲試驗隨機分為兩組，第一組服用由製備例1所製備之含有小分子褐藻醣膠與藻褐素之組合物之膠囊，實驗為期6個月，每天服用6顆膠囊(每顆含275毫克之小分子褐藻醣膠與275毫克藻褐素)，分為早上3顆與晚上3顆，是為實驗組；第二組服用由纖維素所組成之安慰劑膠囊，實驗同為6個月，每天服用6顆，分為早上3顆，晚上3顆，是為對照組。實驗組與對照組之受試者皆分別於試驗初次、4週後、8週後、12週後、16週後與24週後檢測肌酸酐(Creatinine, Cr)、肝功能指數包含：丙氨酸氨基轉移酶(Alanine transaminase, ALT)與天門冬氨酸氨基轉移酶(Aspartate transaminase, AST)、飯前血糖(Ante Cibum glucose, AC)與以肝纖維化掃描(Fibroscan)偵測脂肪肝與肝纖維化之數值；兩組試驗組之受試者皆分別於試驗初次、4週後、12週後與24週後檢測尿酸(Uric acid, UA)、膽固醇血脂肪包含：高密度脂蛋白(High Density Lipoprotein, HDL)與低密度脂蛋白(Low Density Lipoprotein, LDL)、三酸甘油脂(Triglyceride, TG)、脂聯素(Adiponectin)、瘦體素(Leptin)與胰島素(Insulin)；兩組試驗組之受試者皆分別於試驗初次、12週後與24週後檢測糖化血色素(HbAlc)。

實施例2 含有小分子褐藻醣膠與藻褐素之組合物於試驗初次對受試者之脂肪肝、肝纖維化及新陳代謝指標的影響

依實施例1之實驗方式，於試驗初次分別記量兩試驗組之年齡、BMI、空腹血糖、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、尿酸、肌酸酐、天門冬氨酸氨基轉移酶、丙氨酸氨基轉移酶指數、肝臟硬度、脂肪肝數值、糖化血色素、三酸甘油脂、脂聯素、瘦素與胰島素，如表1所示，脂肪肝係數(CAP)顯示實驗組之脂肪肝略比對照組較為嚴重，但從後述之最終實驗結果可知，實驗組較對照組有更好的輔助改善效果，其餘數值則皆無統計學上之差異，以確立此試驗分組之隨機性。 表1 兩試驗組於實驗初次之脂肪肝、肝纖維化及新陳代謝指標

實施例3 含有小分子褐藻醣膠與藻褐素之組合物12週後對受試者之脂肪肝、肝纖維化及新陳代謝指標的影響

將如製備例1所述含有小分子褐藻醣膠與藻褐素之組合物製成之膠囊給予實施例1之實驗組受試者服用，經3個月後分析脂肪肝、肝纖維化及新陳代謝指標之數值，實驗組與對照組之病人，於試驗後3個月測量脂肪肝、肝纖維化及新陳代謝指標之數值，並將各病人各指標之數值減去試驗前各指標之數值後，得到一差值，此差值即為3個月後之指標變化，其中，試驗前各指標之數值為實施例2所測得之數值，如表1所示，將實驗組與對照組病人之指標變化平均並計算標準差後，如表2所示；接著，將1減去3個月後實驗組各指標變化平均減去3個月後對照組各指標變化平均除以試驗前實驗組各指標變化平均減去試驗前對照組各指標變化平均，即可得到3個月後各指標之有效改善率(%)，同時，於6個月後亦以上述方式分析病人之脂肪肝、肝纖維化及新陳代謝指標之數值並如表3所示。有關肝臟硬度、胰島素和胰島素阻抗性分別於3個月後及6個月後之改善率如表4所示。 表2 兩試驗組於3個月後之脂肪肝、肝纖維化及新陳代謝指標與改善率

表3 兩試驗組於6個月後之脂肪肝、肝纖維化及新陳代謝指標與改善率

表4 肝臟硬度、胰島素和胰島素阻抗性於3個月後及6個月後之有效改善率

其中，於3個月後實驗組肝脂肪係數(CAP)平均降低了16.95±42.529 dB/m，相較於對照組之有效改善率達57.1%，於6個月後實驗組之肝脂肪係數(CAP)平均降低了26.62±25.841 dB/m，相較於對照組之有效改善率達76.2%，同時參照圖1可以發現，實驗組之病患，於試驗後1個月與3個月，相較於對照組，有降低肝脂肪係數之趨勢，於試驗後6個月，相較於對照組，具有顯著差異。

其中，於3個月後實驗組之丙氨酸氨基轉移酶指數平均降低了6.952±9.362單位/升(U/L)，相較於對照組之有效改善率達85.7%，於6個月後實驗組之丙氨酸氨基轉移酶指數平均降低了5.571±10.438單位/升(U/L)，相較於對照組之有效改善率達76.2%，同時參照圖2可以發現，實驗組之病患，於試驗後1個月，相較於對照組，有降低丙氨酸氨基轉移酶指數之趨勢，於試驗後3個月與6個月，相較於對照組，具有顯著差異。

其中，於3個月後實驗組之糖化血色素(HbA1c)平均降低了0.033±0.114%，於6個月後實驗組之糖化血色素(HbA1c)平均降低了0.049±0.123%，同時參照圖3可以發現，實驗組之病患，於試驗後3個月，相較於對照組，有降低糖化血色素之趨勢，於試驗後6個月，相較於對照組，具有顯著差異。

其中，請參表2，於3個月後實驗組之貝塔胰島細胞(β cell)平均降低了30.74±174.05%，有效改善率達52.4%；請參表3，於6個月後實驗組之貝塔胰島細胞(β cell)平均降低了18.74±195.423%，有效改善率達81%。

其中，請參表4，從實驗組相較於對照組之肝臟硬度、胰島素和胰島素阻抗性於3個月後及6個月後之有效改善率可知，本發明組合物亦有助於改善病患之肝臟硬度、胰島素和胰島素阻抗性。

其中，參照圖4可以發現，飯前血糖(Ante Cibum, AC)之實驗組病患，於試驗後1個月、3個月與6個月，相較於對照組，有降低飯前血糖之趨勢。

如圖5至圖8所示，分別為試驗後1個月、3個月與6個月之胰島素變化、三酸甘油脂(Triglyceride, TG)之變化、瘦素(Leptin)變化、以及脂聯素(Adiponectin)變化，於實驗組與對照組之間並無改善之趨勢。

參照丙氨酸氨基轉移酶係數、肝脂肪係數、糖化血色素、貝塔胰島細胞之改善，用以判斷病人之非酒精性脂肪肝有改善之效果，綜以上述，小分子褐藻醣膠與藻褐素之組合物得以用於改善非酒精性脂肪肝之組成物。

圖1為實驗組與對照組之肝脂肪衰減係數變化之時間趨勢圖，縱座標為肝脂肪係數衰減變化，以衰減係數(單位為dB/m)表示，橫坐標為時間，單位為月； 圖2為實驗組與對照組之血清丙胺酸胺基轉移酶變化之時間趨勢圖，縱座標為血清丙胺酸胺基轉移酶(ALT)變化量，單位為U/L，橫坐標為時間，單位為月； 圖3為實驗組與對照組之糖化血色素變化之時間趨勢圖，縱座標為糖化血色素(HbA1c)變化量，單位為%，橫坐標為時間，單位為月； 圖4為實驗組與對照組之飯前血糖變化之時間趨勢圖，縱座標為飯前血糖(AC)變化量，單位為mmol/L，橫坐標為時間，單位為月； 圖5為實驗組與對照組之胰島素變化之時間趨勢圖，縱座標為胰島素(Insulin)變化量，單位為µIU/mL，橫坐標為時間，單位為月； 圖6為實驗組與對照組之三酸甘油脂變化之時間趨勢圖，縱座標為三酸甘油脂(Triglyceride, TG)變化量，單位為mg/dL，橫坐標為時間，單位為月； 圖7為實驗組與對照組之瘦素變化之時間趨勢圖，縱座標為瘦素(Leptin)變化量，單位為µg/L，橫坐標為時間，單位為月； 圖8為實驗組與對照組之脂聯素變化之時間趨勢圖，縱座標為脂聯素(Adiponectin)變化量，單位為ng/mL，橫坐標為時間，單位為月。

Claims (10)

1. 一種具有小分子褐藻醣膠與藻褐素之組合物用於製備降低脂肪肝係數之藥物的用途，其中該藥物包含有效劑量之小分子褐藻醣膠與藻褐素之組合物以及醫學上可接受之載體。
2. 如請求項1所述之用途，其中該小分子褐藻醣膠之分子量係自400道爾頓至100,000道爾頓。
3. 如請求項1所述之用途，其中該小分子褐藻醣膠之平均分子量係自400道爾頓至2,000道爾頓。
4. 如請求項1所述之用途，其中該組合物中小分子褐藻醣膠與藻褐素之比例係自5：1至1：5。
5. 如請求項4所述之用途，其中該小分子褐藻醣膠之有效劑量係每天0.4克至2克；藻褐素之有效劑量係每天0.4克至2克。
6. 如請求項1至5中任一項所述之用途，其中該藥物為經腸道或非經腸道的劑型。
7. 如請求項6所述之用途，其中該經腸道的劑型係口服劑型，其口服劑型係溶液、懸浮液、錠劑或膠囊。
8. 如請求項6所述之用途，其中該非經腸道的劑型係針劑。
9. 一種具有小分子褐藻醣膠與藻褐素之組合物之用途，其係用作降低脂肪肝係數之保健食品。
10. 如請求項9所述之用途，其中該小分子褐藻醣膠之分子量係自400道爾頓至100,000道爾頓且平均分子量係自400道爾頓至2,000道爾頓；該組合物中小分子褐藻醣膠與藻褐素之比例係自5：1至1：5；該小分子褐藻醣膠之有效劑量係每天0.4克至2克；以及藻褐素之有效劑量係每天0.4克至2克。

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