CN112121056A - 小分子褐藻糖胶与藻褐素的组合物用于制备改善非酒精性脂肪肝的组成物的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及小分子褐藻糖胶与藻褐素的组合物用于制备改善非酒精性脂肪肝的组成物的用途，具体涉及一种小分子褐藻糖胶与藻褐素的组合物的用途，其是用于制备改善非酒精性脂肪肝的组成物，其可通过改善脂肪肝系数与血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、饭前血糖(AC)、糖化血色素(HbAlc)的血液生化参数以达到改善非酒精性脂肪肝的目的。
Description
技术领域
本发明涉及一种用途，特别是指小分子褐藻糖胶与藻褐素的组合物的用途，用于改善非酒精性脂肪肝。
背景技术
非酒精性脂肪肝与酒精性脂肪肝属于临床上对于脂肪肝的分类，脂肪肝在临床上被定义为肝脏内的脂肪含量超过肝总重量的百分之五，或肝组织切片中有百分之十的细胞呈现变性的脂肪空泡，为现代人的文明病之一，其已被大多数发达国家包括欧美地区等认为主要的肝病之一。非酒精性脂肪肝与酒精性脂肪肝仅为临床医学上的区分，其导致的原因也不相同，然而在病理学上均能发现如：脂肪病变、脂性肝炎、肝纤维化甚至肝硬化等表征。
相比于因长期饮酒(每天酒精饮用50公克以上)导致的酒精性脂肪肝，非酒精性脂肪肝多好发于脂肪代谢症候群、糖尿病、肥胖等病人中，其中更伴随高血脂症、高血糖等征兆，在临床研究中也发现糖尿病患者或肥胖者(BMI过高)为非酒精性脂肪肝的高好发族群，而当非酒精性脂肪肝的状态不断持续，在自然的病程中有很高的机率导致非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)，而非酒精性脂肪肝炎在肝脏脂纤维化中扮演了重要的角色，然而到目前为止，其相关机制与成因仍无定论，其中，在研究中显示，糖尿病患者合并脂肪肝较一般单纯脂肪肝病人，有更高的机会发生非酒精性脂肪性肝炎。
尽管目前全世界对于非酒精性脂肪肝的研究如火如荼，许多的假说与可能的机制不断的在更新，而就细胞与动物的实验更提出了许多可能的治疗方式，但却鲜少被用于人类临床试验中；依现有的技术，在人类实验中，目前上市的糖尿病药物，Pioglitazone虽可改善肝功能，但有增胖与膀胱癌的风险，而Liraglutide虽可帮助减重，但需要皮下注射，因此仍无法找到一种不具毒性且能改善非酒精性脂肪肝且能用于人类的改善方法。
发明内容
为提供一种能完全适用于人类，且不具毒性的物质，用以改善非酒精性脂肪肝，本发明的目的为提供了一种小分子褐藻糖胶与藻褐素的组合物的用途，用于改善非酒精性脂肪肝。
为达到上述目的，本发明提供一种小分子褐藻糖胶与藻褐素的组合物用于制备改善非酒精性脂肪肝的组成物的用途，其中组成物包含有效剂量的小分子褐藻糖胶与藻褐素的组合物以及医学上可接受的载体。
优选的，上述组成物可以为：医药品、医疗食品或保健食品，其中，保健食品为具有特定成分，能调节生理机能，可发挥保健功效的食品，依据分类可进一步包含：特殊营养食品、机能性食品、健康食品或膳食补充食品；其中，特殊营养食品为因应特殊生理状况需求的食品，又可进一步包含辅助食品。
优选的，上述小分子褐藻糖胶的分子量约400道尔顿至100,000道尔顿；更优选的，上述的小分子褐藻糖胶分子量约400道尔顿至500、600、700、800、900、1,000、1,500、2,000、5,000、10,000、20,000、30,000或50,000道尔顿，小分子褐藻糖胶的平均分子量约400道尔顿至2,000道尔顿，优选为500道尔顿至600、700、800、900或1,000道尔顿；更优选的，小分子褐藻糖胶的平均分子量约500、510、520、530、540、541、542、543、544、545、546、547、548、549、550、560、570、580、581、582、583、584、585、586、587、588、589、590、600、610、620、621、622、623、624、625、626、627、628、629、630、640、641、642、643、644、645、646、647、648、649、650、660、670、680、690、700道尔顿的任一、其等数值任二所组成的区间，或其等数值任二所组成的区间内的任一数值；在一实施例中，小分子褐藻糖胶具有的单元结构式如下：
各结构式所述的n为大于0的整数，例如：1、2、3等；当n＝1时，优选的为如式IV之三醣结构：
优选的，上述小分子褐藻糖胶选自褐藻纲(Phaeophyceae)的藻类经萃取而得，小分子褐藻糖胶可由商业上获得，其可由多种褐藻萃取而得，包括但不限于，海带、裙带菜、马尾菜、昆布、墨角藻等常见的食用藻类。
在一个实施例中，藻褐素(Fucoxanthin)的分子式为C42H58O6，结构类似β-胡萝卜素或维他命A，属于类胡萝卜素的一种，属褐藻纲的叶绿体中的常见色素，可由商业上获得或从上述褐藻萃取而获得，优选的为海洋生技股份有限公司销售的高稳定藻褐素。
优选的，上述组合物中的小分子褐藻糖胶与藻褐素的比例为自5：1至1：5；更优选的，上述组合物中的小分子褐藻糖胶与藻褐素的比例为自1：1至1：5。
更优选的，上述的小分子褐藻糖胶的有效剂量为每天0.4克至2克；藻褐素的有效剂量为每天0.4克至2克，更优选的，上述的小分子褐藻糖胶的有效剂量为每天1.65克；藻褐素的有效剂量为每天1.65克。
优选的，上述的组合物可以以多种形式存在，这样的形式包含，但不限于液体、半固体及固体药剂形式，如溶液(solution)、乳剂(emulsion)、悬浮液(suspension)、贴片(patch)、擦剂(liniment)、气溶胶(aerosol)、糊剂(paste)、泡沫(foam)、滴剂(drop)、油膏(salve)、粉末(powder)、锭剂(tablet)、丸剂(pill)、口含锭(lozenge)、片剂(troche)、口嚼胶(chewing gum)、胶囊(slurry)、脂质体(liposome)、灭菌注射剂(injection)以及其他类似或适用本发明的剂型。
更优选的，上述的组合物为经肠道或非经肠道的剂型，其中，该经肠道的剂型是口服剂型，其口服剂型是溶液、悬浮液、锭剂或胶囊；该非经肠道的剂型是针剂。
优选的，上述改善非酒精性脂肪肝包含：降低脂肪肝系数、肝脏硬度；降低血液生化参数，该血液生化参数选自血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、饭前血糖(AC)、糖化血色素(HbAlc)及其组合，或改善胰岛素阻抗性。
本发明的优点在于，通过本发明的小分子褐藻糖胶与藻褐素的组合物，以达到用于改善非酒精性脂肪肝；本发明的小分子褐藻糖胶与藻褐素的组合物进一步可用于改善血清丙氨酸氨基转移酶表达量、降低肝脂肪系数、降低糖化血色素以及改善胰岛素阻抗性。
附图说明
图1为实验组与对照组的肝脂肪衰减系数变化的时间趋势图，纵坐标为肝脂肪系数衰减变化，以衰减系数(单位为dB/m)表示，横坐标为时间，单位为月；
图2为实验组与对照组的血清丙氨酸氨基转移酶变化的时间趋势图，纵坐标为血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)变化量，单位为U/L，横坐标为时间，单位为月；
图3为实验组与对照组的糖化血色素变化的时间趋势图，纵坐标为糖化血色素(HbA1c)变化量，单位为％，横坐标为时间，单位为月；
图4为实验组与对照组的饭前血糖变化的时间趋势图，纵坐标为饭前血糖(AC)变化量，单位为mmol/L，横坐标为时间，单位为月；
图5为实验组与对照组的胰岛素变化的时间趋势图，纵坐标为胰岛素(Insulin)变化量，单位为μIU/mL，横坐标为时间，单位为月；
图6为实验组与对照组的三酸甘油脂变化的时间趋势图，纵坐标为三酸甘油脂(Triglyceride,TG)变化量，单位为mg/dL，横坐标为时间，单位为月；
图7为实验组与对照组的瘦素变化的时间趋势图，纵坐标为瘦素(Leptin)变化量，单位为μg/L，横坐标为时间，单位为月；
图8为实验组与对照组的脂联素变化的时间趋势图，纵坐标为脂联素(Adiponectin)变化量，单位为ng/mL，横坐标为时间，单位为月。
具体实施方式
本发明将由下列的实施例作为进一步说明，这些实施例并不限制本发明前面所公开的内容。本领域技术人员可以做一些改进与修饰，但不脱离本发明的范畴。
制备例1制备含有小分子褐藻糖胶与藻褐素的组合物
本实施例的目的为制备含有小分子褐藻糖胶与藻褐素的组合物，其是以下述的方式制备的。将褐藻原料清洗及降低重金属含量后，分别依照现有方法萃取以取得藻褐素和小分子褐藻糖胶后进行灭菌，再将半成品干燥造粒后，以小分子褐藻糖胶与藻褐素为1比1的比例，秤取550毫克进行充填，以制成胶囊状，完成含有小分子褐藻糖胶与藻褐素的组合物；其中，小分子褐藻糖胶与藻褐素胶囊是来自海洋生技股份有限公司，且小分子褐藻糖胶分子量介于500道尔顿至1000道尔顿。
实施例1给予含有小分子褐藻糖胶与藻褐素的组合物于受试者并测量脂肪肝、肝纤维化及新陈代谢指标
受试者已以腹部超音波确诊为脂肪肝，且为非酒精性脂肪肝疾病、无正在服用维他命E、Pioglitazone或无正在注射Liraglutide的病人。将受试者以双盲试验随机分为两组，第一组服用由制备例1所制备的含有小分子褐藻糖胶与藻褐素的组合物的胶囊，实验为期6个月，每天服用6颗胶囊(每颗含275毫克的小分子褐藻糖胶与275毫克藻褐素)，分为早上3颗与晚上3颗，作为实验组；第二组服用由纤维素所组成的安慰剂胶囊，实验同为6个月，每天服用6颗，分为早上3颗，晚上3颗，作为对照组。实验组与对照组的受试者均分别在试验初次、4周后、8周后、12周后、16周后与24周后检测肌酸酐(Creatinine,Cr)、肝功能指数包含：丙氨酸氨基转移酶(Alanine transaminase,ALT)与天门冬氨酸氨基转移酶(Aspartatetransaminase,AST)、饭前血糖(Ante Cibum glucose,AC)与以肝纤维化扫描(Fibroscan)检测脂肪肝与肝纤维化的数值；两组试验组的受试者均分别在试验初次、4周后、12周后与24周后检测尿酸(Uric acid,UA)、胆固醇血脂肪包含：高密度脂蛋白(High DensityLipoprotein,HDL)与低密度脂蛋白(Low Density Lipoprotein,LDL)、三酸甘油脂(Triglyceride,TG)、脂联素(Adiponectin)、瘦体素(Leptin)与胰岛素(Insulin)；两组试验组的受试者均分别在试验初次、12周后与24周后检测糖化血色素(HbAlc)。
实施例2含有小分子褐藻糖胶与藻褐素的组合物在试验初次对受试者的脂肪肝、肝纤维化及新陈代谢指标的影响
依实施例1的实验方式，在试验初次分别记录两试验组的年龄、BMI、空腹血糖、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、尿酸、肌酸酐、天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶指数、肝脏硬度、脂肪肝数值、糖化血色素、三酸甘油脂、脂联素、瘦素与胰岛素，如表1所示，脂肪肝系数(CAP)显示实验组的脂肪肝略比对照组更为严重，但从后述的最终实验结果可知，实验组较对照组有更好的辅助改善效果，其余数值则均无统计学上的差异，以确立此试验分组的随机性。
表1两试验组在实验初次的脂肪肝、肝纤维化及新陈代谢指标
实施例3含有小分子褐藻糖胶与藻褐素的组合物12周后对受试者的脂肪肝、肝纤维化及新陈代谢指标的影响
将如制备例1所述含有小分子褐藻糖胶与藻褐素的组合物制成的胶囊给予实施例1的实验组受试者服用，经3个月后分析脂肪肝、肝纤维化及新陈代谢指标的数值，实验组与对照组的病人，在试验后3个月测量脂肪肝、肝纤维化及新陈代谢指标的数值，并将各病人各指标的数值减去试验前各指标的数值后，得到一差值，此差值即为3个月后的指标变化，其中，试验前各指标的数值为实施例2所测得的数值，如表1所示，将实验组与对照组病人的指标变化平均并计算标准差后，如表2所示；接着，将1减去3个月后实验组各指标变化平均减去3个月后对照组各指标变化平均除以试验前实验组各指标变化平均减去试验前对照组各指标变化平均，即可得到3个月后各指标的有效改善率(％)，同时，在6个月后也以上述方式分析病人的脂肪肝、肝纤维化及新陈代谢指标的数值并如表3所示。有关肝脏硬度、胰岛素和胰岛素阻抗性分别在3个月后及6个月后的改善率如表4所示。
表2两试验组在3个月后的脂肪肝、肝纤维化及新陈代谢指标与改善率
表3两试验组在6个月后的脂肪肝、肝纤维化及新陈代谢指标与改善率
表4肝脏硬度、胰岛素和胰岛素阻抗性在3个月后及6个月后的有效改善率
其中，在3个月后实验组肝脂肪系数(CAP)平均降低了16.95±42.529dB/m，相比于对照组的有效改善率达57.1％，在6个月后实验组的肝脂肪系数(CAP)平均降低了26.62±25.841dB/m，相比于对照组的有效改善率达76.2％，同时参照图1可以发现，实验组的病患，在试验后1个月与3个月，相比于对照组，有降低肝脂肪系数的趋势，在试验后6个月，相比于对照组，具有显著差异。
其中，在3个月后实验组的丙氨酸氨基转移酶指数平均降低了6.952±9.362单位/升(U/L)，相比于对照组的有效改善率达85.7％，在6个月后实验组的丙氨酸氨基转移酶指数平均降低了5.571±10.438单位/升(U/L)，相比于对照组的有效改善率达76.2％，同时参照图2可以发现，实验组的病患，在试验后1个月，相比于对照组，有降低丙氨酸氨基转移酶指数的趋势，在试验后3个月与6个月，相比于对照组，具有显著差异。
其中，在3个月后实验组的糖化血色素(HbA1c)平均降低了0.033±0.114％，在6个月后实验组的糖化血色素(HbA1c)平均降低了0.049±0.123％，同时参照图3可以发现，实验组的病患，在试验后3个月，相比于对照组，有降低糖化血色素的趋势，在试验后6个月，相比于对照组，具有显著差异。
其中，请参表2，在3个月后实验组的贝塔胰岛细胞(βcell)平均降低了30.74±174.05％，有效改善率达52.4％；请参表3，在6个月后实验组的贝塔胰岛细胞(βcell)平均降低了18.74±195.423％，有效改善率达81％。
其中，请参表4，从实验组相比于对照组的肝脏硬度、胰岛素和胰岛素阻抗性在3个月后及6个月后的有效改善率可知，本发明组合物也有助于改善病患的肝脏硬度、胰岛素和胰岛素阻抗性。
其中，参照图4可以发现，饭前血糖(Ante Cibum,AC)的实验组病患，在试验后1个月、3个月与6个月，相比于对照组，有降低饭前血糖的趋势。
如图5至图8所示，分别为试验后1个月、3个月与6个月的胰岛素变化、三酸甘油脂(Triglyceride,TG)的变化、瘦素(Leptin)变化、以及脂联素(Adiponectin)变化，在实验组与对照组之间并无改善的趋势。
参照丙氨酸氨基转移酶系数、肝脂肪系数、糖化血色素、贝塔胰岛细胞的改善，用以判断病人的非酒精性脂肪肝有改善的效果，综合以上所述，小分子褐藻糖胶与藻褐素的组合物得到用于改善非酒精性脂肪肝的组成物。
Claims (10)
1.一种具有小分子褐藻糖胶与藻褐素的组合物用于制备改善非酒精性脂肪肝的组成物的用途，其中组成物包含有效剂量的小分子褐藻糖胶与藻褐素的组合物以及医学上可接受的载体。
2.根据权利要求1所述的用途，其中小分子褐藻糖胶的分子量自400道尔顿至100,000道尔顿。
3.根据权利要求1所述的用途，其中小分子褐藻糖胶的平均分子量自400道尔顿至2,000道尔顿。
4.根据权利要求1所述的用途，其中该组合物中小分子褐藻糖胶与藻褐素的比例为自5：1至1：5。
5.根据权利要求4所述的用途，其中该小分子褐藻糖胶的有效剂量为每天0.4克至2克；藻褐素的有效剂量为每天0.4克至2克。
6.根据权利要求1所述的用途，其中该组成物为医药品、医疗食品或保健食品。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的用途，其中该组合物为经肠道或非经肠道的剂型。
8.根据权利要求7所述的用途，其中该经肠道的剂型是口服剂型，其口服剂型是溶液、悬浮液、锭剂或胶囊。
9.根据权利要求8所述的用途，其中该非经肠道的剂型是针剂。
10.根据权利要求1所述的用途，其中改善非酒精性脂肪肝包含：降低脂肪肝系数、肝脏硬度；降低血液生化参数，该血液生化参数选自血清丙氨酸氨基转移酶、饭前血糖、糖化血色素及其组合，或改善胰岛素阻抗性。
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