CN107929304A - 龙胆苦苷在非酒精性脂肪性肝病治疗中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及龙胆苦苷在制备治疗非酒精性脂肪性肝病药物中的应用,实验表明龙胆苦苷在果糖引起的非酒精性脂肪性肝病中能够:明显限制小鼠体重的增加和摄食量的减少;降低血清甘油三酯(TG)、尿酸(UA)、葡萄糖(GLU),以及血清谷草转氨酶(AST)和谷丙转氨酶(ALT)的水平;显著减轻果糖引起的肝细胞空泡变性和脂肪酸的沉积;降低肝组织中肿瘤坏死因子(TNF‑α)和白细胞介素6(IL‑6)水平;升高了肝组织中超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化酶(GSH‑Px)的水平,降低了丙二醛(MDA)的水平和超氧负离子的水平(O2 ‑•)。结果显示了龙胆苦苷能明显促进肝对脂肪的代谢,同时明显改善和提高了肝脏的抗氧化应激水平,减轻肝细胞的损伤,从而达到治疗肝脂肪性病变的目的。

Description

龙胆苦苷在非酒精性脂肪性肝病治疗中的应用
技术领域
本发明涉及龙胆苦苷在制备治疗非酒精性脂肪性肝病药物中的应用。
技术背景
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除酒精外和其它明确的因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征。按病理改变程度分类及病变肝组织是否伴有炎症反应和纤维化,非酒精性脂肪性肝病可分为:单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎相关肝硬化。在非酒精性脂肪性肝病发病的同时,可能伴有代谢性综合症、糖尿病、高尿酸血症等并发症。在众多的病因中,营养过剩所致过度肥胖已成为当今主要的致病因素之一。由于营养过剩引起胰岛素抵抗、瘦素抵抗以及肝细胞内甘油三酯代谢功能下降导致肝脂肪变性而损伤肝细胞,持续则引起炎症反应和氧化应激,加重肝细胞的损伤,最终向非酒精性脂肪性肝炎和非酒精性脂肪性肝炎相关肝硬化转化。在临床可见病人体重增加、肝脂肪变性、血清甘油三酯升高,胰岛素敏感性下降,并伴有血糖、尿酸、胆固醇等代谢异常。在目前的治疗方法中,除饮食调节和手术治疗外,药物治疗已成为主要手段。目前的药物治疗中,主要以胰岛素增敏剂如二甲双胍、降脂药如他丁类、肝保护剂如水飞蓟宾,谷胱甘肽等为主。而上述某些药物对NAFLD的治疗作用是有争议或不肯定的,寻求安全有效的治疗药物及方法必是各国医学界持续观注的热点问题。在现今的药物评价动物模型中,果糖长期摄入而引起的肝脂肪性变动物模型被众多研究者认可和被广泛使用。
龙胆苦苷为中药秦艽的主要活性成分。秦艽是我国传统的一味中药,其药用部位为根,我们通过80%乙醇进行提取,再将醇提取物经大孔吸附树脂D-101处理后,获得的龙胆总苷,现已成为市售药品,主要用于功能性消化不良属肝胃郁热证者,症见胃脘饱胀,脘部烧灼,该药中龙胆苦苷含量达50%以上(中国专利ZL97108434.3)。而将龙胆总苷经过重结晶获得龙胆苦苷,作为肌肉和静脉注射的龙胆苦苷粉针剂(中国专利ZL 03114558.2),及在抑制肝炎病毒药物中的应用(中国专利 ZL 200410073488.7)已获得国家专利授权。在过去的研究报道中,发现龙胆苦苷具有很好抑制四氯化碳及其他因素导致急性肝损伤有很好的治疗作用,本发明目的在于提供龙胆苦苷的新用途,及在制药中的新应用。
发明内容
本发明的目的在于提供龙胆苦苷的新用途和新应用,具体涉及龙胆苦苷作为非酒精性脂肪性肝病药物治疗的用途。
本发明实现过程如下:
解决上述问题的技术方案:从秦艽药材中制备出龙胆苦苷(纯度大于98%),此制备的龙胆苦苷制成片剂、胶囊剂、糖浆剂、颗粒剂等口服制剂,用于治疗非酒精性脂肪肝疾病。
龙胆苦苷治疗非酒精性脂肪性肝病,以常用制剂形式来使用:所述的常规药物制剂含在制剂与药学上可接受的载体赋形剂混合,该药用制剂可以是固体形式如片剂,胶囊剂,颗粒剂,也可以是液体形式如糖浆剂等口服制剂。
上述制剂中可含有辅助物质、稳定剂、润湿剂和其它常用的添加剂:乳糖、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、硬脂酸镁、石膏粉、蔗糖、玉米淀粉、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、花生油、橄榄油、可可脂、乙二醇、抗坏血酸、甘露醇等。
上述的制剂可按照各种制剂常规的制备工艺制成。
实验表明龙胆苦苷在果糖引起的非酒精性脂肪性肝病中能够:有效减轻脂肪酸在肝细胞中沉积;并且抑制促炎症性细胞因子的升高,提高肝脏的抗氧化应激水平,减轻非酒精性脂肪肝的进一步恶化,并通过治疗可以使已损伤肝细胞结构和功能恢复至正常状态;同时,龙胆苦苷能够减轻此过程中高尿酸血症、糖尿病、心血管疾病等并发症发生的风险。通过组织病理学分析表明,在给予龙胆苦苷40 mg/kg和80 mg/kg剂量治疗后,小鼠肝细胞的生长状态明显优于水飞蓟宾治疗后,说明龙胆苦苷可能具有促进肝细胞生长和代谢的功能。结合其它实验结果比较,龙胆苦苷对非酒精性脂肪肝的治疗总体效果可能优于水飞蓟宾,说明龙胆苦苷在非酒精性脂肪肝治疗药物中,具有良好的开发和应用价值。
附图说明
图1 (A) 果糖对体重变化的作用;(B) 果糖对摄食量的作用;(C) 果糖对血清GLU、TG、UA、AST、ALT的作用;(D)肝脏H&E染色检查,↑空泡性变,400 倍放大。### P ≤ 0.001与正常对照组比较;
图2(A) 龙胆苦苷 (20 mg/kg, 40 mg/kg, 80 mg/kg)对体重变化的作用;(B) 龙胆苦苷 (20 mg/kg, 40 mg/kg, 80 mg/kg)对摄食量的作用;(C) 龙胆苦苷 (20 mg/kg, 40mg/kg, 80 mg/kg) 对GLU的作用;(D) 龙胆苦苷 (20 mg/kg, 40 mg/kg, 80 mg/kg) 对TG的作用;(E) 龙胆苦苷 (20 mg/kg, 40 mg/kg, 80 mg/kg) 对UA的作用。### P ≤ 0.01 与正常对照组比较, * P ≤ 0.05 和*** P ≤ 0.001 果糖组比较;
图3 (A) 龙胆苦苷 (20 mg/kg, 40 mg/kg, 80 mg/kg) 对AST的作用;(B) 龙胆苦苷(20 mg/kg, 40 mg/kg, 80 mg/kg) 对ALT的作用. ### P ≤ 0.001 正常对照组比较,* P ≤0.05和 *** P ≤ 0.001 与模型组比较;
图4(A)H&E染色,100倍放大;(B)H&E染色,400倍放大;(C)油红O染色,100倍放大。↑,空泡性变;►,脂肪酸沉积;
图5 (A) 龙胆苦苷 (20 mg/kg, 40 mg/kg, 80 mg/kg) 对TNF-α的作用;(B) 龙胆苦苷 (20 mg/kg, 40 mg/kg, 80 mg/kg) 对IL-6的作用. ### P ≤ 0.001 正常对照组比较,* P ≤ 0.05和 *** P ≤ 0.001 与模型组比较;
图6 (A) 龙胆苦苷 (20 mg/kg, 40 mg/kg, 80 mg/kg)对MDA的作用;(B) 龙胆苦苷(20 mg/kg, 40 mg/kg, 80 mg/kg)对O2 -•的作用。(C) 龙胆苦苷 (20 mg/kg, 40 mg/kg,80 mg/kg) 对GSH-Px的作用;(D) 龙胆苦苷 (20 mg/kg, 40 mg/kg, 80 mg/kg) 对SOD的作用. ## P ≤ 0.01和 ### P ≤ 0.001 与正常对照组比较, ** P ≤ 0.01 和*** P ≤ 0.001果糖组比较。
具体实施方式
为更好的理解本发明的实质,下面将用龙胆苦苷在果糖引起的小鼠非酒精性脂肪性肝病动物模型中的实验结果来说明它在制药领域中的新用途。
1.受试药物
龙胆苦苷(纯度大于98%),味苦,无色至微黄色固体粉末。
2.受试动物
SPF级昆明种小鼠,雄鼠,健康适龄,体重22~28g,购自西安交通大学实验动物中心,生产许可证号:SYXK(陕)2007-001,动物使用许可证号SYXK(陕)2010-001.
3.实验试剂
纯净水,果糖,水飞蓟宾。
4.试验方法
4.1供试药品的配制
龙胆苦苷用纯净水分别配制成浓度为2 mg/mL,4 mg/mL,8 mg/mL的水溶液,4℃密闭保存备用。
4.2龙胆苦苷对果糖引起的小鼠非酒精脂肪肝的作用
将昆明种小鼠80只,在SPF条件下适应性饲养7天,然后随机将小鼠分成6组,即:
空白对照组(正常组: 20只小鼠),
果糖控制组(模型组: 20只小鼠),
果糖+水飞蓟宾40 mg/kg控制组(水飞蓟宾组: 10只小鼠),
果糖+龙胆苦苷20 mg/kg控制组(龙胆苦苷20 mg/kg剂量组: 10只小鼠),
果糖+龙胆苦苷40 mg/kg控制组(龙胆苦苷40 mg/kg剂量组: 10只小鼠),
果糖+龙胆苦苷80 mg/kg控制组(龙胆苦苷80 mg/kg剂量组: 10只小鼠)。
试验周期总共为12周,每天每组给予80g 标准的食物,每天记录各组的饮食量,另外每隔3天记录一次各组小鼠的体重。从第1周到第12周,除正常组小鼠自由饮用不含果糖的饮用水,其余各组小鼠自由饮用含有10%果糖的饮用水。在第8周结束后,分别从正常组和模型组随即选取10只小鼠,以H&E染色检查肝细胞形态,并且测定血清中谷草转氨酶(AST),谷丙转氨酶(ALT),葡糖糖(GLU),尿酸(UA)和甘油三酯(TG)的水平;从第9周开始到第12周结束,水飞蓟宾和三个不同剂量的龙胆苦苷研究组,分别每组每天灌胃给予水飞蓟宾和相应剂量的龙胆苦苷,每天1次。
第12周结束后,所有小鼠禁食12小时后,麻醉,眦取血液,移除肝组织。其中一部分肝组织浸入4%的多聚甲醛溶液中用于H&E染色、油红O染色检查,剩余部分保存于-80℃冰箱中用于丙二醛(MDA),超氧阴离子自由基(O2 -•),肿瘤坏死因子(TNF-α),白细胞介素-6(IL-6),超氧化歧化酶(SOD),谷胱甘肽过氧化酶(GSH-Px)水平的测定。血液离心后取上清,用于AST,ALT,GLU,UA和TG水平的测定。
4.3. 小鼠平均体重增加的百分率和平均每周摄食量的计算
平均体重=每组中每只小鼠体重的和÷10
每组初始体重=适应性饲养最后1天的平均体重(或第8周结束时的平均体重)
平均每周体重增加的百分率(%)={[平均体重- 每组初始体重]÷每组初始体重} ×100%。
每周中平均每天摄食量(g)=每周摄食量的总和÷天数(7)。
4.4. GLU、UA、TG的测定
血清中GLU、UA、TG分别以葡萄糖己糖激酶法、甘油磷酸氧化酶法、 酶偶联比色法用生化分析仪进行测定并读取数据。
4.5. AST和ALT的的测定
AST和ALT用干化学法酶法,用生化分析仪进行测定并读取数据,严格按照全自动干式化学分析说明书进行操作检测。
4.6. TNF-α、IL-6的测定
TNF-α、IL-6通过酶联免疫吸附测定试剂盒(ELISA)进行测定,操作过程严格按照试剂盒操作说明进行操作,吸收波长在450 um处进行测定。
4.7. O2-•、MDA、SOD、GSH-Px的测定
肝组织中SOD、GSH-Px、MDA分别用黄嘌呤氧化酶法,2-硝基苯甲酸酶活性测定法、TBARS-硫代巴比妥酸法分别进行测定。O2 -•的测定按照试剂盒说明进行,其原理为羟胺与O2 -•氧化反应生成的亚硝酸,对氨基苯磺酸与亚硝酸反应生成粉红色的偶氮化合物来检测亚硝酸,最终计算出O2 -•水平。
4.8. 组织病理学的观察
4.8.1 H&E染色
将肝组织用4%的多聚甲醛处理24小时后,用石蜡包埋,切片(5 μm),置于干净的载玻片上,以二甲苯脱蜡,梯度乙醇处理,蒸馏水洗,用苏木精-伊红染色后于显微镜下进行观察并拍照。
4.8.2 油红O
将肝组织用4%的多聚甲醛处理24小时后,用OTC包埋,切片(10 μm),至于干净的载玻片上,分别用蒸馏水和异丙醇处理,用油红O染色30分钟,用蒸馏水洗三次,再以苏木精染色后于显微镜下进行观察并拍照。
5. 数据分析
所有数据通过SPSS 19.0统计软件进行分析,以means ± S.E.M (standard error ofmean)表示。显著性分析通过单因素方差分析中LSD-t 进行检验。P ≤ 0.05认为具有显著性差异。
6. 实验结果
6.1 果糖喂养8周后,血清GLU、TG、 UA、 AST、 ALT的变化以及肝H&E染色检查
如图1A-1D可见,连续8周果糖喂养后,与正常对照组相比较,被果糖喂养的6个组小鼠体重增加的百分比(相对于初始体重)显著(P ≤ 0.5)逐渐升高,并且其饮食量显著(P ≤0.5)逐渐下降。通过检测它们血清中GLU、TG、UA、AST和ALT,显示与正常对照组比较,血清GLU、TG、UA、AST和ALT水平显著(P ≤ 0.5)升高。通过HE染色,观察肝细胞形态发现,正常组小鼠肝细胞染色较深且形态稳定,而模型组小鼠肝细胞染色模糊且出现明显的损伤,具体表现为广泛的空泡性病变,以及一些肝细胞核出现萎缩。这些变化说明,8周果糖连续喂养后,小鼠肝脏细胞损伤,并且引起了明显的代谢性功能紊乱。
6.2. 给药4周治疗后,血清GLU、TG、 UA水平的变化
图2A-2E所示,连续给药4周后,与模型组比较,小鼠体重增加的百分比(相对于第八周体重)在水飞蓟宾组和三个龙胆苦苷给药组显著逐渐下降,同时摄食量显著提高;与模型组比较,水飞蓟宾组和三个龙胆苦苷给药组血清UA显著(P ≤ 0.5)下降,并且水飞蓟宾组、龙胆苦苷40 mg/kg剂量组和龙胆苦苷80 mg/kg剂量组小鼠血清GLU、TG水平显著(P ≤ 0.5)降低。说明由果糖引起的代谢性功能紊乱在给予龙胆苦苷治疗后,恢复了正常性代谢。
6.3. 给药4周治疗后,血清AST和ALT水平的变化
如图3A-3B所示,连续给药4周后,与模型组比较,水飞蓟冰组和三个龙胆苦苷给药组血清AST和ALT水平都显著(P ≤ 0.5)下降。说明由果糖可能引起的肝细胞损伤在给予龙胆苦苷治疗后,使受损伤的肝细胞可能得到了明显恢复。
6.4 给药4周治疗后,肝脏H&E染色和油红O染色检查
如图4A-4C所示,12周果糖喂养后,H&E染色显示正常对照组肝细胞形态无明显变化,形态稳定;但果糖组小鼠肝细胞染色模糊(100 ×),大面积的空泡性变(400 ×)和细胞核萎缩。连续给药4周后,以上病理性改变明显缓解,大部分肝细胞形态恢复正常。与水飞蓟宾组比较,在龙胆苦苷40 mg/kg剂量组和龙胆苦苷80 mg/kg剂量组中,H&E染色显示肝细胞的生长状态明显好于水飞蓟宾治疗效果。油红O染色发现果糖组小鼠肝细胞大面积脂肪酸沉积,连续给药4周后,在龙胆苦苷40 mg/kg剂量组和龙胆苦苷80 mg/kg剂量组未见有明显的脂肪酸沉积,说明龙胆苦苷促进了肝脏对脂肪的代谢,避免了脂肪酸沉积于肝细胞造成肝损伤。
6.5 给药4周治疗后,肝脏IL-6和TNF-α水平的变化
如图5A-5B所示,果糖可以起肝细胞脂肪性病变,导致脂质过氧化,引起细胞膜损伤,可进一步导致促炎症性细胞因子水平升高,介导炎症反应。促炎症性细胞因子在单纯性的脂肪肝恶化为脂肪肝性肝炎、肝纤维化和肝硬化的过程中起着重要作用。它们一方面能诱导白细胞侵入脂肪化肝脏组织中,引起一系列的炎症反应;另一方面能引起局部细胞活动增强。这两方面会进一步导致较多的氧化物、细胞毒性物质的产生,加重肝细胞膜和DNA的损伤,破坏肝组织。
连续给药4周后,通过检测肝脏中促炎症性细胞因子发现,水飞蓟宾组和三个龙胆苦苷给药组肝脏中IL-6和TNF-α水平都显著(P ≤ 0.5)低于模型组。说明由果糖引起的促炎症性细胞因子IL-6和TNF-α水平升高在给予龙胆苦苷治疗后,可能阻止因过度的炎症反应而引起的单纯性脂肪肝的进一步恶化。
6.6. 给药4周治疗后,肝脏氧化应激状态的变化
如图6A-6D所示,在果糖引起非酒精性脂肪肝中,肝细胞中脂肪沉积为第一次肝细胞损伤打击,第二次肝细胞损伤打击是由氧化应激引起的进一步损伤。通过测定肝组织中O2 -•、MDA、SOD、GSH-Px水平,发现与正常组比较,果糖显著地引起MDA、O2 -•水平的升高,但是SOD、GSH-Px水平无显著的变化,说明引起了肝过氧化应激。连续给药4周后,MDA、O2 -•水平恢复正常,并且SOD、GSH-Px水平显著升高,说明龙胆苦苷具有抗氧化应激作用,能降低氧化应激水平,改善由氧化应激引起的肝细胞损伤,减轻单纯脂肪肝的进一步恶化。
7. 结论
实验结果表明:在果糖喂养引起的小鼠非酒精性脂肪性肝病中,龙胆苦苷能够有效减轻脂肪酸在肝细胞中沉积;并且抑制促炎症性细胞因子的升高,提高肝脏的抗氧化应激水平,减轻非酒精性脂肪肝的进一步恶化,并通过治疗可以使已损伤肝细胞结构和功能恢复至正常状态;同时,龙胆苦苷能够减轻此过程中高尿酸血症、糖尿病、心血管疾病等并发症发生的风险。通过组织病理学分析表明,在给予龙胆苦苷40 mg/kg和80 mg/kg剂量治疗后,小鼠肝细胞的生长状态明显优于水飞蓟宾治疗后,说明龙胆苦苷可能具有促进肝细胞生长和代谢的功能。结合其它实验结果比较,龙胆苦苷对非酒精性脂肪肝的治疗总体效果可能优于水飞蓟宾,说明龙胆苦苷在非酒精性脂肪肝治疗药物中,具有良好的开发和应用价值。
下面发明人给出了用龙胆苦苷防治非酒精性脂肪性肝病的实施实例。
实施例1
药用龙胆苦苷制备成片剂,以生产片剂产品1000片为例,所用原料和辅料及其重量配比如下:
龙胆苦苷 200 g
淀粉 100 g
其制备工艺按制剂学片剂的常规工艺进行,每片重0.3 g,每片含龙胆苦苷200 mg。
用法用量:口服,每次1片,一日1次,小儿酌减,15天一个疗程。
实施例2
药用龙胆苦苷制备成胶囊剂,以生产胶囊剂产品1000例为例,所用原料和辅料及其重量配比如下:
龙胆苦苷 200 g
淀粉 100 g
其制备工艺按制剂学胶囊剂的常规工艺进行,每粒重0.3 g,每粒含龙胆苦苷200 mg。
用法用量:口服,每次1粒,一日1次,小儿酌减,15天一个疗程。
实施例3
药用龙胆苦苷制备成颗粒剂,以生产颗粒剂产品1000例为例,所用原料和辅料及其重量配比如下:
龙胆苦苷 200 g
蔗糖 400 g
糊精 400 g
其制备工艺按制剂学颗粒剂的常规工艺进行,每袋重1 g,1 g含龙胆苦苷200 mg。
用法用量:口服,每次1袋,一日1次,小儿酌减,15天一个疗程。
实施例4
药用龙胆苦苷制备成糖浆剂,以生产糖浆剂产品1000 mL例为例,所用原料和辅料及其重量配比如下:
龙胆苦苷 200 g
蔗糖 600 g
蒸馏水 1000 mL
其制备工艺按制剂学糖浆剂的常规工艺进行,每瓶10 mL,每1 mL含龙胆苦苷200 mg。
用法用量:口服,每次1瓶,一日1次,小儿酌减,15天一个疗程。

Claims (3)

1.龙胆苦苷在制备治疗非酒精性脂肪性肝病药物中的应用。
2.根据权利要求1所述应用,其特征在于:龙胆苦苷在制备治疗果糖引起的非酒精性脂肪性肝病药物中的应用。
3.根据权利要求1所述应用,其特征在于:所述龙胆苦苷为胶囊剂、片剂、糖浆剂或颗粒剂。
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