CN1562045A

CN1562045A - 强力霉素滴丸

Info

Publication number: CN1562045A
Application number: CN 200410030759
Authority: CN
Inventors: 曲韵智
Original assignee: Beijing Chia Tai Green Continent Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Beijing Chia Tai Green Continent Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2004-04-02
Filing date: 2004-04-02
Publication date: 2005-01-12

Abstract

本发明公开了一种治疗多种炎症的抗菌素药物组合物口服制剂，尤其是一种用于治疗梅毒、淋病以及衣原体或支原体感染等疾病的强力霉素滴丸。本发明的目的，在于弥补现有技术的不足，向广大患者和医务工作者提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用小，且使用携带方便的强力霉素新型口服制剂。以强力霉素或其盐类或水合物为原料，按照一定的比例，与作为基质的非离子表面活性剂聚乙二醇等可药用辅料相混合、制备而成。

Description

强力霉素滴丸

[技术领域] 本发明涉及一种治疗多种炎症的抗菌素药物口服制剂；特别是一种用于治疗梅毒、淋病以及衣原体或支原体感染等疾病的强力霉素滴丸。

[背景技术] 强力霉素，常用的英文名为Doxycycline，系土霉素六位上的羟基人工脱氧而成，又称多西环素，脱氧土霉素，长效土霉素等。这种结构上的细微变化，却使其药理性能出现了许多意想不到的特征。本品脂溶度比四环素大5倍，比土霉素大50倍，抗菌谱同四环素，但作用比后者强2～10倍。对耐药于四环素的金葡菌仍有效。临床用途同四环素，主要用于呼吸道感染，如肺炎、支气管炎和胆道感染等，口服吸收快而完全，分布于全身，脑脊液中浓度也较高。本药抗菌作用强而半衰期长，所以计量小而间隔时间长，临床上常用的是用其盐酸盐制成的注射液和口服制剂_[1]。

近年来大量的研究表明，利用现有技术得到的强力霉素注射剂、胶囊、片剂等常规制剂，在治疗多种炎症以及梅毒、淋病、抑制衣原体和支原体感染等常见病和多发病领域，均取得了很好的效果。

据强力霉素注射剂的生产厂家的产品说明书介绍，强力霉素抗菌谱广，除对常见的革兰氏阳性球菌、阴性杆菌具有一定抗菌作用外，还对衣原体，立克次体，支原体和螺旋体等原虫有抑制作用。其中对金黄色葡萄球菌MIC＝0.28mg/l，肺炎球菌MIC＝0.16mg/l，大肠杆菌MIC＝1.50mg/l，多杀巴斯德菌MIC＝0.09mg/l，对耐药金葡菌亦有效，MIC50为0.78μg/ml；对镰状疟原虫，强力霉素的EC50为14.727nmol/l，EC90为39.482nmol/l，EC99为70.179nmol/l；而浓度小于0.4μg/ml的强力霉素就可对牙周病原体发挥作用。近来的研究还发现除了良好的抑菌作用外，强力霉素还有抗逆转录作用，可抑制金属蛋白酶，从而减少癌细胞明胶分解和癌细胞转移。众多的研究文章对于治疗前述多种病症均有报道：

1.强力霉素是第二代四环素类广谱抗生素，用于治疗早期梅毒，临床治愈率100.0％，6个月血清RPR转阴率为75.0％，1年内转阴率87.5％，2年内全部转阴，不良反应轻微。通过小样本的临床观察，强力霉素是理想的治疗早期梅毒的药物_[2]。

2.强力霉素对支原体、衣原体有较强的抑制作用，口服吸收快且较完全，吸收不受食物的影响，主要经尿排泄，故用于治疗淋病有效_[3]。

3.强力霉素为一种长效、广谱的半合成四环素族抗生素，对支原体和衣原体均有杀灭作用。但是单独用于治疗支原体、衣原体感染时需用药时间较长，且易产生耐药现象。依康栓与强力霉素联合使用，能够提高疗效，缩短疗程，减少耐药菌株的产生，而且使用方法简便，副作用较少，病人容易接受_[4]。

临床上多用其盐类或水合物制成不同的药物组合物制剂，例如：盐酸强力霉素注射剂、盐酸强力霉素胶囊等。

然而由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，而强力霉素刺激性强，胃肠道反应更为多见，如恶心、呕吐，食欲减退，口腔炎等_[1]，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。

而注射液又容易产生过敏反应或不良反应等，同时还存在着操作难度大，患者痛苦也大，使用不方便，制造和医疗成本高，患者经济负担重的缺点。因此，有必要寻求更好的强力霉素剂型以满足临床治疗的需要。

[发明内容] 本发明的目的，在于补充现有技术的不足，向广大患者和医务工作者提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用更小，且使用携带方便的强力霉素滴丸及其制备方法。

本发明所述及的强力霉素滴丸是以强力霉素或其盐类或水合物为原料，与作为基质的聚乙二醇等非离子表面活性剂相混合、制备而成的一种颗粒型药物组合物口服制剂。通过以下的工艺过程即可得到本发明所述及的强力霉素滴丸：

一.配方

强力霉素——英文名Doxycycline，别名有多西环素，脱氧土霉素，长效土霉素等，以下统称为强力霉素；

基质——聚乙二醇_1500～20000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、硬脂酸聚烃氧40酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、吐温、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠等药用辅料中的任意一种或两种以上的混合物；

强力霉素或其盐类或水合物与基质的比例按重量份计为1∶(1～6)。

二.制备工艺

第一步按照重量份计，以1∶(1～6)的比例，将强力霉素或其盐类或水合物与基质混合均匀，置于加热容器内边搅拌边加热直至得到含有强力霉素或其盐类或水合物和基质的药物组合物熔融液和/或乳浊液和/或混悬液；

第二步采用自制的或通用的滴丸机(如江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机)，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在(50～100)℃，冷凝剂的温度冷却并保持在(40～-5)℃；

第三步待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别稳定处于以上第二步所要求的温度状态时，将含有强力霉素或其盐类或水合物和基质的药物组合物熔融液和/或乳浊液和/或混悬液置于滴丸机的滴头储料桶内，以适当的速度通过滴头滴入冷凝剂中(冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种)；

第四步由滴丸机的出口将收缩成型的滴丸取出，去掉表面的冷凝剂，干燥即得。

[有益效果] 利用现有技术得到的强力霉素制剂多为以其盐酸盐为原料制成的注射剂、胶囊或片剂等。

由于制备技术等原因，使大多数口服制剂服用后存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，而强力霉素刺激性强，胃肠道反应更为多见，如恶心、呕吐，食欲减退，口腔炎等，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。

而注射液又容易产生过敏反应或不良反应等，同时也还存在着操作难度大，患者痛苦也大，使用不方便，制造和医疗成本高，患者经济负担重的缺点。

本发明所涉及的强力霉素滴丸与目前已有的强力霉素剂型相比，具有如下有益效果：

1.本发明所涉及的强力霉素滴丸，利用表面活性剂聚乙二醇等为基质，与强力霉素(包括其盐类)制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积增大，且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快。从而提高了生物利用度，发挥高效、速效作用等。

与传统口服制剂的给药方式相比，存在着本质区别。用固体分散技术制备的滴丸，可采用口服和舌下给药，能使药物有效成分与粘膜表面充分接触，通过粘膜上皮细胞吸收，直接进入循环系统。尤其舌下含化给药，可不经胃肠道和肝脏而直接进入循环系统，有效地避免了首过效应，也避免了胃肠道刺激症状，从而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用药方便等特点。

与注射液相比，避免了药物及其溶剂和辅料直接进入血液循环的过程，可有效地减少急性毒副作用发生，使用安全，作用持久、应用范围广；同时注射液还易产生过敏反应或不良反应，以及操作难度大，患者痛苦也大，使用不方便，制造和医疗成本高，患者经济负担重的缺点。

2.本发明所涉及的强力霉素滴丸，体积小，重量轻，适用于随身携带。含入口腔后，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不仅起效快，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用。

3.本制剂每个滴丸所含的药物剂量准确，适于不同疾病、不同病情、不同年龄的患者更灵活准确地掌握用药剂量。

4.制备滴丸的生产工艺、设备简单，操作方便，自动化程度高，劳动强度低，生产效率高。同时生产车间无粉尘，也有利于劳动保护和环保。

制备滴丸需要采用高科技手段和设备，主药在基质中分散均匀，剂量准确，丸重差异较片剂小；生产成本低于同品种片剂的50％以下。

5.本制剂是由固体药物与基质加热、熔融成液态后，滴入不相混溶的冷凝液中制成的。因此，药物的稳定性高，不易水解、氧化，且操作是在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量，增加了稳定性。

综上所述，使本发明所涉及的强力霉素滴丸具有三效(速效、高效、长效)、三小(服用剂量小、毒性小、副作用小)、五方便(生产方便、贮存方便、运输方便、携带方便、使用方便)的优点。

[具体实施方式] 本发明所述及的强力霉素滴丸，一个具体实施的实例如下：

一.配方

本实例中的药物原料采用强力霉素盐酸盐，定义如下：

中文名称：盐酸强力霉素；

汉语拼音：Yansuan Qianglimeisu；

英文名：Doxycycline Hyclate；

化学名称：

6-甲基-4-(二甲氨基)-3，5，10，12，12a，-五羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-2-并四苯甲酰胺盐酸盐半乙醇半水合物；

分子式：C₂₂H₂₄N₂O₈.HCl.1/2 C₂H₅OH.1/2 H₂O；

分子量：512.93；

化学结构式：

HCL.1/2 C₂H₅OH.1/2H₂O

密度：0.45g/cm³；

性状：本品为淡黄色或黄色结晶性粉末，无臭，味苦，易溶于水或甲醇，在乙醇或丙酮中微溶，在氯仿中几乎不溶。

本实例中的基质采用聚乙二醇₄₀₀₀，具体资料如下：

中文名称：聚乙二醇₄₀₀₀；

汉语拼音：Juyierchun 4000；英文名称：MACROGOL 4000；

分子式：HOCH2(CH2OCH2)nCH2OH，其中n代表氧乙烯基的平均数；

凝点：为(50～54)℃；

性状：本品为白色蜡状固体、薄片或颗粒状粉末，略有特殊臭，在水或乙醇中易溶，在乙醚中不溶。

原料与基质的比例为1∶2。

二.制备工艺

第一步按照重量份计，以1∶2的比例，将盐酸强力霉素原料药粉与聚乙二醇₄₀₀₀混合均匀，置于加热容器内边搅拌边加热直至得到含有盐酸强力霉素和聚乙二醇₄₀₀₀的药物组合物熔融液和/或乳浊液和/或混悬液；

第二步采用自制的滴丸机，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度保持在(50～100)℃，并使冷凝柱内冷凝剂的温度为(40～-5)℃；

第三步待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度已经分别稳定处于第二步所要求的温度状态时，将含有盐酸强力霉素和聚乙二醇₄₀₀₀的药物组合物熔融液和/或乳浊液和/或混悬液通过滴丸机的滴头，以适当的速度滴入甲基硅油中(本实例的冷凝剂选用甲基硅油)；

第四步由滴丸机的出口将收缩成型的滴丸取出，用离心机甩干即得。

三.试验结果

实验一选择不同基质进行组方的实验

实验设计：为了观察盐酸强力霉素与不同基质进行组方对本发明所涉及产品的影响，分别以聚乙二醇₂₀₀₀、聚乙二醇₄₀₀₀、聚乙二醇₆₀₀₀、聚乙二醇₈₀₀₀、聚乙二醇₁₀₀₀₀、硬脂酸钠、硬脂酸聚烃氧40酯、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠等药用辅料中的任意一种为基质，将盐酸强力霉素分别与以上基质以1∶2的比例混合均匀，其它均按照[具体实施方式]中规定的步骤，将各组配制好的物料分别置于加热容器内加热直至得到含有盐酸强力霉素和基质的药物组合物熔融液和/或乳浊液和/或混悬液，采用自制的滴丸机，调节其温度控制系统使满足[具体实施方式]中制备工艺第二步的要求，以甲基硅油为冷凝剂，按照[具体实施方式]所给出的工艺过程进行制备，可以得到10个盐酸强力霉素与不同基质的组方实验，并得到10组不同的实验结果见附表一。

实验二盐酸强力霉素与基质不同配比的实验

实验设计：为了观察盐酸强力霉素和基质以不同的比例进行混合对本发明所涉及产品的影响，选用聚乙二醇₄₀₀₀作为基质，分别以1∶1/1∶2/1∶3/1∶4/1∶5/1∶6的比例将盐酸强力霉素与聚乙二醇₄₀₀₀混合均匀，其它均按照[具体实施方式]中规定的条件与步骤，将各组配制好的物料分别置于加热容器内加热，直至得到含有盐酸强力霉素和聚乙二醇₄₀₀₀的药物组合物熔融液和/或乳浊液和/或混悬液，采用自制的滴丸机，调节其温度控制系统使满足[具体实施方式]中制备工艺第二步的要求，以甲基硅油为冷凝剂，按照[具体实施方式]所给出的工艺过程进行制备，可以得到6个盐酸强力霉素与基质不同配比的试验，并得到6组不同的试验结果见附表二。

表一盐酸强力霉素与不同基质相混合的实验

基质名称	有效成分(％)	圆整率(％)	溶散时限(分钟)	丸重差异(％)	硬度
基质名称	有效成分(％)	圆整率(％)	溶散时限(分钟)	丸重差异(％)	硬度	聚乙二醇₂₀₀₀	33.3	81	＜30	＞10	++
聚乙二醇₄₀₀₀	33.3	92	＜30	＜10	+++	聚乙二醇₂₀₀₀	33.3	81	＜30	＞10	++
聚乙二醇₄₀₀₀	33.3	92	＜30	＜10	+++	聚乙二醇₆₀₀₀	33.3	94	＜30	＜10	+++
聚乙二醇₈₀₀₀	33.3	95	＜30	＜10	+++	聚乙二醇₆₀₀₀	33.3	94	＜30	＜10	+++
聚乙二醇₈₀₀₀	33.3	95	＜30	＜10	+++	聚乙二醇₁₀₀₀₀	33.3	94	＜30	＜10	+++
硬脂酸钠	33.3	72	＜30	＞10	+	聚乙二醇₁₀₀₀₀	33.3	94	＜30	＜10	+++
硬脂酸钠	33.3	72	＜30	＞10	+	硬脂酸聚烃氧40酯	33.3	69	＜30	＞10	+
聚氧乙烯单硬脂酸脂	33.3	76	＜30	＞10	++	硬脂酸聚烃氧40酯	33.3	69	＜30	＞10	+
聚氧乙烯单硬脂酸脂	33.3	76	＜30	＞10	++	聚醚	33.3	88	＜30	＜10	+++
羧甲基淀粉钠	33.3	85	＜30	＜10	++	聚醚	33.3	88	＜30	＜10	+++

由表一的结果可以看到：在实施例中，当选择不同的基质时，对圆整率、丸重差异和硬度等指标影响较大，而溶散时限所受影响不明显。

表二盐酸强力霉素与基质不同配比的实验

盐酸强力霉素∶基质	有效成分(％)	圆整率(％)	溶散时限(分钟)	丸重差异(％)	硬度
盐酸强力霉素∶基质	有效成分(％)	圆整率(％)	溶散时限(分钟)	丸重差异(％)	硬度	1∶1	50.0	78	＞30	＞10	++
1∶2	33.3	92	＜30	＜10	+++	1∶1	50.0	78	＞30	＞10	++
1∶2	33.3	92	＜30	＜10	+++	1∶3	25.0	93	＜30	＜10	+++
1∶4	20.0	95	＜30	＜10	+++	1∶3	25.0	93	＜30	＜10	+++
1∶4	20.0	95	＜30	＜10	+++	1∶5	16.7	96	＜30	＜10	+++
1∶6	14.3	96	＜30	＜10	+++	1∶5	16.7	96	＜30	＜10	+++

本实验的基质选用聚乙二醇₄₀₀₀由表二的结果可以看到：在实施例中，当原料与基质的混合比例为1∶2时，圆整率指标达到了较好的水平，而其它指标也相应的进入一个较佳的范围。

注：附表中的硬度表示方法，将滴丸置于玻璃板上，用手指按，并观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按才变形，“+++”表示不变形。

通过本具体实施方式所得到的药物组合物盐酸强力霉素滴丸，在以聚乙二醇₄₀₀₀作为基质，盐酸强力霉素与聚乙二醇₄₀₀₀的比例为1∶2的条件下，所得滴丸的部分物理指标如下：

1.每丸重量：30mg，丸重差异＜10％；

2.密度：1.23g/cm³，误差＜10％；

3.有效成分含量：10mg/丸，误差＜10％；

4.性状：本品呈黄色颗粒状，味苦。

部分参考资料如下：

1.江明性主编《药理学》.人民卫生出版社，第二版P.330

2.刘军连，陈淑珍，周晓光，吕世超，李斌，雷鹏程.强力霉素治疗青霉素过敏的早期梅毒16例临床观察.医学临床研究2003；8-20(8)P.633

3.庞湖，何金华，罗淑华，许云.大观霉素、利福平、强力霉素治疗急性淋病186例.皮肤病与性病2002，24-1 P.47

4.李爱丽，郑大慈.依康栓与强力霉素联合治疗女性生殖道衣原体、支原体感染的临床观察.青海医药杂志2002，32-8P.36

Claims

1.一种广谱抗菌素的药物组合物制剂强力霉素滴丸，主要由强力霉素或其盐类或其水合物与基质组成，强力霉素或其盐类或其水合物与基质的比例按重量份计为1∶1～1∶6。

2.权利要求1所述及的强力霉素滴丸，其特征在于：所述盐类是由下列内容定义的强力霉素盐酸盐：

中文名称：盐酸强力霉素；

汉语拼音：Yansuan Qianglimeisu；

英文名称：Doxycycline Hyclate；

化学名称：6-甲基-4-(二甲氨基)-3，5，10，12，12a，-五羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-2-并四苯甲酰胺盐酸盐半乙醇半水合物，分子式为C₂₂H₂₄N₂O₈·HCl·¹/₂C₂H₅OH·¹/₂H₂O；

分子式：C₂₂H₂₄N₂O₈·HCl·¹/₂C₂H₅OH·¹/₂H₂O；

分子量：512.93；

3.权利要求1所述及的强力霉素滴丸，其特征在于：所述盐类是强力霉素钙。

4.权利要求1所述及的强力霉素滴丸，其特征在于：所述水合物是强力霉素一水物。

5.权利要求1所述及的强力霉素滴丸，其特征在于：所述基质是羧甲基淀粉钠、聚乙二醇_1500～20000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、硬脂酸聚烃氧40酯、虫胶、聚醚、吐温、十二烷基硫酸钠等可药用辅料中的任意一种或两种以上的混合物。

6.权利要求1所述及的强力霉素滴丸，其特征在于：在所述及的基质中，更为优选的是聚乙二醇_2000～10000、聚醚、羧甲基淀粉钠。

7.权利要求1所述及的强力霉素滴丸，其特征在于：强力霉素或其盐类或其水合物与基质的比例更为优选的范围是1∶1～1∶4。