PT1503747E

PT1503747E - Composição à base de diclofenaco para o tratamento tópico de doenças da cavidade orofaríngea

Info

Publication number: PT1503747E
Application number: PT03749856T
Authority: PT
Inventors: Mario Pinza
Original assignee: Aziende C R Angelini Francesco
Priority date: 2002-05-10
Filing date: 2003-04-16
Publication date: 2006-11-30
Also published as: IL163871A0; AR039977A1; UA79110C2; IL163871A; CA2477773C; EP1503747B1; EP1503747A1; ITMI20020986A1; DK1503747T3; DE60307086T2; CN1303992C; ITMI20020986A0; GEP20063822B; AU2003232480A1; HK1071312A1; US20050100597A1; KR20040111415A; JP2005526120A; CA2477773A1; WO2003094905A8

Description

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DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO À BASE DE DICLOFENACO PARA O TRATAMENTO TÓPICO DE DOENÇAS DA CAVIDADE OROFARÍNGEA" A presente invenção refere-se a uma composição à base de diclofenaco para o tratamento tópico de doenças da cavidade orofaringea. É sabido que o diclofenaco [ácido 2-(2,6-dicloroanilino) fenilacético] é um produto farmacêutico com propriedades anti-inflamatórias, antipiréticas e analgésicas, vastamente utilizado; sendo administrado por via sistémica, principalmente, sob a forma não modificada ou sob a forma de um seu sal com bases minerais ou orgânicas.

No entanto, os seus sais são virtualmente insolúveis em água. 0 Exemplo 2 da Patente Norte Americana N° US 4 407 824 descreve a preparação do sal de diclofenaco com trometamina [tris(hidroximetil)metilamina] , mas não especifica a sua solubilidade em água, e não apresenta exemplo algum de uma qualquer forma farmacêutica contendo o sal acima mencionado. O problema da insolubilidade em água dos sais de diclofenaco é também divulgado na Patente Europeia EP-A 0 521 393, a qual propõe solucionar o referido problema por meio do sal de colina. Este sal é descrito como um composto que é surpreendentemente solúvel em água e também adequado, inter alia, para a preparação de soluções para lavagem da boca. 2

No entanto, os sais de colina possuem as desvantagens tipicas da colina, que são bem conhecidas pelo seu odor e sabor desagradáveis.

Estas desvantagens são particularmente desfavoráveis no caso de composições para o tratamento tópico de doenças da cavidade orofaringea, por exemplo soluções para lavagem da boca e nebulizadores orais, os quais necessitam de permanecer em contacto com a mucosa durante um período de tempo relativamente longo no sentido de exercer o seu efeito terapêutico.

Apesar da adição de grandes quantidades de ingredientes capazes de mascarar o seu sabor [0,5% (p/p) de acesulfame e 35% (p/p) de sorbitol, as composições para o tratamento tópico de doenças da cavidade orofaringea à base do sal de diclofenaco com colina são relativamente desagradáveis.

Consequentemente, existe ainda a grande necessidade de uma composição à base de diclofenaco, de sabor agradável ou pelo menos neutro, para o tratamento tópico de doenças da cavidade orofaringea.

Apesar de A. Fini et al. ter divulgado que a solubilidade do sal trometamina em água ser considerada como sendo de 0,167 g em 100 ml (European J. Pharm. Sei. _4, 231, 1996), os testes conduzidos pelo presente inventor demonstraram que quantidades de diclofenaco compreendidas no intervalo entre 0,071 e 0,142 g não se dissolvem em 100 ml de água mesmo em presença de quantidades estequiométricas (entre 0,029 e 0,058 g, respectivamente) de trometamina (Exemplos Comparativos 1 e 2). 3

Surpreendentemente, verificou-se agora que as composições acima mencionadas contendo entre 0,071 e 0,142 g de diclofenaco com quantidades estequiométricas (entre 0,029 e 0,058 g, respectivamente) de trometamina em 100 ml de água se tornam límpidas e assim permanecem durante um longo período de tempo, se o seu pH for levado para valores na ordem de 7-8 (Exemplos 1 e 2).

Também surpreendentemente, verificou-se que o paladar destas soluções é bom e que também é muito fácil melhorá-lo mediante a adição de pequenas quantidades de agentes aromatizantes e adoçantes padrão.

Um objecto da presente invenção é, portanto, uma composição para o tratamento tópico de doenças da cavidade orofaríngea, caracterizada por compreender uma solução aquosa do sal de diclofenaco com trometamina, em que a quantidade do referido sal está compreendida entre 0,1% e 0,2% (p/p) e o pH é ajustado para valores entre 7 e 8. A concentração preferida do sal de diclofenaco com trometamina na composição da presente invenção é de 0,1% (p/p)·

Vantajosamente, as soluções para lavagem da boca acima mencionadas compreendem outros ingredientes padrão, por exemplo, etanol, álcoois polihidroxilados, agentes complexantes, agentes conservantes, agentes humectantes, adoçantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e semelhantes.

Os exemplos típicos destes ingredientes são: 4 - álcoois polihidroxilados: glicerol, propilenoglicol e polietilenoglicol; - agentes complexantes: edetato de sódio - agentes conservantes: p-hidroxibenzoato de metilo e p-hidroxibenzoato de propilo, benzoato de sódio; agentes humectantes: ricinoleato de gliceril polietilenoglicol; - adoçantes: sacarinato de sódio, sorbitol, acesulfame e xilitol; agentes gelificantes: copolimeros em bloco de polietilenoglicol e polipropilenoglicol tal como, por exemplo, Poloxamer™ 407; - agentes aromatizantes: agente aromatizante menta, agente aromatizante natural tutifruti e agente aromatizante groselha; - agentes corantes: E-104 amarelo quinolina e E-131 azul panteteado.

Exemplos típicos de doenças da cavidade orofaríngea que beneficiam do tratamento com composições da presente invenção são: gengivite, glossite, estomatite, aftas, paradentose, paradentite, laringite, faringite e mucosites causadas pela radioterapia e quimioterapia. Adicionalmente, a composição da presente invenção é útil no tratamento de efeitos pós cirurgia geral e/ou dentária.

As formas de dosagem preferidas da composição da presente invenção são soluções para lavagem da boca e nebulizadores orais.

Estas formas de dosagem podem ser prontamente preparadas de acordo com as técnicas conhecidas pelos químicos 5 farmacêuticos, e incluem fases de mistura, dissolução, esterilização e semelhantes.

Os exemplos que se seguem servem para ilustrar a invenção. Exemplo 1

Solução para lavar a boca "A" 100 g da Solução para lavar a boca "A" contém: sal de diclofenaco com trometamina* 0,104 g xilitol 10,000 g Poloxamer™ 407 0,500 g Benzoato de sódio 0,500 g Agente aromatizante natural menta 0,500 ml Solução aquosa de E-131 (1 mg/ml) 0,200 ml Tampão fosfato** pH 7,8 qbp pH 100 7,6 g * igual a 0,074 g de diclofenaco acidico **um litro de solução em água esterilizada contém: fosfato de sódio dibásico desidratado (5,803 g), fosfato de sódio monobásico desidratado (3,522 g) e hidróxido de sódio 1 N (18,70 ml).

Exemplo 2

Solução para lavar a boca "B" 100 g da solução para lavar a boca "B" tem a mesma composição que a solução para lavar a boca "A", excepto que: 6 - contém também o agente aromatizante natural tutifruti (0,04 ml) e o agente aromatizante natural groselha (0,02 ml) e - em vez de 0,02 ml da solução aquosa de E-131 (1 mg/ml), contém 0,25 ml da solução aquosa de E-124 (10 mg/ml).

Exemplo Comparativo 1

Solução para lavar a boca “C"

Foi preparada uma solução para lavar a boca, possuindo a mesma composição que a solução para lavar a boca "A", excepto o facto de esta conter água esterilizada em vez do tampão fosfato pH 7,8.

Exemplo Comparativo 2

Solução para lavar a boca "D"

Foi preparada uma solução para lavar a boca, possuindo a mesma composição que a solução para lavar a boca "B", excepto o facto de esta conter água esterilizada em vez do tampão fosfato pH 7,8.

Estabilidade

As soluçoes para lavar a boca, "A" e "B", revelaram ser estáveis.

Pelo contrário, as soluções para lavar a boca, "C" e "D", libertam ao longo do tempo um precipitado de diclofenaco, especialmente sob condições de frio. 7

Este comportamento foi inteiramente inesperado no que se refere às soluções para lavar a boca que contêm uma quantidade de sal de diclofenaco com trometamina que é inferior ao limite de solubilidade divulgado por Fini et. ai. (acima citado).

Lisboa, 15 de Setembro de 2006

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição para o tratamento tópico de doenças da cavidade orofaríngea, caracterizada por compreender uma solução aquosa do sal de diclofenaco com trometamina, em que a quantidade do referido sal está compreendida entre 0,1% e 0,2% (p/p) e o pH é ajustado para valores entre 7 e 8.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por conter 0,1% (p/p) do sal de diclofenaco com trometamina.

3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada por compreender ainda um adoçante seleccionado de entre o grupo constituído por sacarinato de sódio, sorbitol, acesulfame e xilitol.

4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes 1 a 3, caracterizada por compreender ainda um agente conservante seleccionado de entre o grupo constituído por benzoato de sódio, p-hidroxibenzoato de metilo e p-hidroxibenzoato de propilo.

5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes 1 a 4, caracterizada por compreender ainda um agente gelificante que consiste num copolímero em bloco de polietilenoglicol e polipropilenoglicol. 2

6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes 1 a 5, caracterizada por compreender ainda um agente aromatizante farmaceuticamente aceitável. qualquer uma das 6, caracterizada por agente corante

7. Composição de acordo com reivindicações precedentes 1 a compreender ainda um farmaceuticamente aceitável.

8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes 1 a 7, caracterizada por ser utilizada no tratamento de: gengivite, glossite, estomatite, aftas, paradentose, paradentite, laringite, faringite, mucosite da cavidade oral causada pela radioterapia e quimioterapia e de outros efeitos pós cirurgia geral e/ou dentária. Lisboa, 15 de Setembro de 2006