ES2268402T3 - Composicion a base de diclorofrenac para el tratamientyo de topico de trastornos de la cavidad orofaringea. - Google Patents

Abstract

Composición para el tratamiento tópico de los trastornos de la cavidad orofaríngea, caracterizada porque comprende una solución acuosa de la sal de diclofenac con trometamina, en la que la cantidad de dicha sal está comprendida entre 0, 1% y 0, 2% (p/p) y el pH se ajusta a un valor comprendido entre 7 y 8.

Description

Composición a base de diclorofenac para el tratamiento tópico de trastornos de la cavidad orofaríngea.

La presente invención se refiere a una composición a base de diclofenac para el tratamiento tópico de los trastornos de la cavidad orofaríngea.

Es conocido que el diclofenac [ácido 2-(2,6-dicloroanilino)fenilacético] es un producto farmacéutico ampliamente utilizado con propiedades antiinflamatorias, antipiréticas y analgésicas. Principalmente se administra sistémicamente en forma no modificada o en forma de una sal de la misma con bases minerales u orgánicas.

Sin embargo, sus sales son virtualmente insolubles en agua.

El Ejemplo 2 de la patente US nº 4.407.824 describe la preparación de la sal de diclofenac con trometamina [tris(hidroximetil)metilamina], pero no especifica su solubilidad en agua ni proporciona ningún ejemplo de ninguna forma farmacéutica que contenga la sal anteriormente indicada.

El problema de la insolubilidad en agua de las sales de diclofenac también ha sido identificado en el documento EP nº A-0 521 393, que propone resolver dicho problema por medio de la sal colina. Esta sal se describe como un compuesto que es inesperadamente soluble en agua y que resulta adecuado, inter alia, también para la preparación de lavados bucales.

Sin embargo, la sal colina adolece de los inconvenientes típicos de la colina, que es bien conocida por su olor y sabor desagradables.

Estos inconvenientes resultan particularmente desfavorables en el caso de composiciones para el tratamiento tópico de trastornos de la cavidad orofaríngea, por ejemplo lavados bucales y pulverizaciones orales, que necesitan permanecer en contacto con la mucosa durante un periodo relativamente largo para ejercer su efecto terapéutico.

A pesar de la adición de grandes cantidades de ingredientes capaces de enmascarar su sabor [0,5% (p/p) de acesulfamo y 35% (p/p) de sorbitol], las composiciones para el tratamiento tópico de los trastornos de la cavidad orofaríngea a base de la sal de diclofenac con colina resultan relativamente incomestibles.

Por lo tanto, todavía existe una gran necesidad de composiciones a base de diclofenac de sabor agradable, o como mínimo neutro, para el tratamiento tópico de trastornos de la cavidad orofaríngea.

Aunque A. Fini et al. han informado de que la solubilidad en agua de la sal trometamina se considera que es de 0,167 g en 100 ml (European J. Pharm. Sci. 4:231, 1996), los ensayos llevados a cabo por el presente inventor han demostrado que cantidades de diclofenac comprendidas entre 0,071 y 0,142 g no se disuelven en 100 ml de agua incluso en presencia de cantidades estequiométricas (entre 0,029 y 0,058 g, respectivamente) de trometamina (Ejemplos comparativos 1 y 2).

Inesperadamente, se ha descubierto que las composiciones anteriormente indicadas que contienen entre 0,071 y 0,142 g de diclofenac con cantidades estequiométricas (entre 0,029 y 0,058 g, respectivamente) de trometamina en 100 ml de agua se vuelven transparentes y permanecen transparentes durante un tiempo prolongado si se ajusta el pH a valores comprendidos entre 7 y 8 (Ejemplos 1 y 2).

También inesperadamente, se ha descubierto que la comestibilidad de estas soluciones es buena y que también resulta muy fácil de mejorar por medio de cantidades modestas de agentes aromatizantes y edulcorantes estándar.

Un objeto de la presente invención es, de esta manera, una composición para el tratamiento tópico de trastornos de la cavidad orofaríngea, caracterizado porque comprende una solución acuosa de la sal de diclofenac con trometamina, en la que la cantidad de dicha sal se encuentra comprendida entre 0,1% y 0,2% (p/p) y el pH se ajusta a un valor comprendido entre 7 y 8.

La concentración preferente de la sal de diclofenac con trometamina en la composición de la presente invención es de 0,1% (p/p).

Ventajosamente, el lavado bucal anteriormente indicado comprende otros ingredientes estándar, por ejemplo etanol, alcoholes polihidroxilados, agentes acomplejantes, agentes conservantes, humectantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y similares.

Son ejemplos típicos de estos ingredientes:

alcoholes polihidroxilados: glicerol, propilenglicol y polietilenglicol;

agentes acomplejantes: edetato sódico;

agentes conservantes: p-hidroxibenzoato de metilo y p-hidroxibenzoato de propilo, benzoato sódico;

humectantes: ricinoleato de gliceril polietilenglicol;

edulcorantes: sacarinato sódico, sorbitol, acesulfamo y xilitol; agentes gelificantes: copolímeros en bloque de polietilenglicol y polipropilenglicol, tales como, por ejemplo, Poloxamer^{TM} 407;

agentes aromatizantes: agente aromatizante de menta, agente aromatizante de tutti frutti natural y agente aromatizante de granadina;

agentes colorantes: amarillo quinolina E-104 y azul patente E-131.

Son ejemplos típicos de trastornos de la cavidad orofaríngea que se benefician del tratamiento con la composición de la presente invención: gingivitis, glositis, estomatitis, afta, paradentosis, paradentitis, laringitis, faringitis y mucositis causada por radioterapia y quimioterapia. Además, la composición de la invención resulta útil en el tratamiento de efectos secundarios de la cirugía dental y/o general.

Las formas de dosificación preferentes de la composición de la presente invención son lavados bucales y pulverizaciones orales.

Estas formas de dosificación pueden prepararse con facilidad de acuerdo con técnicas conocidas por los químicos farmacéuticos, e incluyen etapas tales como mezcla, disolución, esterilización y similares.

Los ejemplos siguientes sirven para ilustrar la invención.

Ejemplo 1 Lavado bucal A

100 g de Lavado bucal A contienen:

	sal de diclofenac con trometamina*	0,104 g
	xilitol	10,000 g
	Poloxamer^{TM} 407	0,500 g
	benzoato sódico	0,500 g
	agente aromatizante de menta natural	0,500 ml
	solución acuosa de E-131 (1 mg/ml)	0,200 ml
	tampón fosfato** pH 7,8 cs	100 g
	pH	7,6
	* \hskip0.14cm igual a 0,074 g de diclofenac ácido
	** un litro de solución en agua purificada contiene:
	\hskip0.35cm \begin{minipage}[t]{148mm} fosfato sódico dibásico anhidro (5,803 g), fosfato potásico monobásico anhidro (3,522 g) e hidróxido sódico 1 N (18,70 ml). \end{minipage}

Ejemplo 2 Lavado bucal B

100 g de Lavado bucal B presentan la misma composición que el Lavado bucal A, excepto en que:

-

también contienen agente aromatizante de tutti frutti natural (0,04 ml) y agente aromatizante de granadina natural (0,02 ml), y

-

en lugar de 0,2 ml de solución acuosa de E-131 (1 mg/ml), contiene 0,25 ml de solución acuosa de E-124 (10 mg/ml).

Ejemplo comparativo 1

Lavado bucal C

Se preparó un lavado bucal que presentaba la misma composición que el Lavado bucal A, excepto en que contenía agua purificada en lugar del tampón fosfato pH 7,8.

\newpage

Ejemplo comparativo 2

Lavado bucal D

Se preparó un lavado bucal que presentaba la misma composición que el Lavado bucal B, excepto en que contenía agua purificada en lugar del tampón fosfato pH 7,8.

Estabilidad

Se descubrió que los Lavados bucales A y B eran estables.

En contraste, los Lavados bucales C y D liberados a lo largo del tiempo, especialmente bajo condiciones frías, formaban un precipitado de diclofenac.

Este comportamiento resultó completamente inesperado, ya que los lavados bucales contenían una cantidad de sal de diclofenac con trometamina que era inferior al límite de solubilidad informado por Fini et al. (citado anteriormente).

Claims (8)

1. Composición para el tratamiento tópico de los trastornos de la cavidad orofaríngea, caracterizada porque comprende una solución acuosa de la sal de diclofenac con trometamina, en la que la cantidad de dicha sal está comprendida entre 0,1% y 0,2% (p/p) y el pH se ajusta a un valor comprendido entre 7 y 8.

2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque contiene 0,1% (p/p) de la sal de diclofenac con trometamina.

3. Composición según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque comprende además un edulcorante seleccionado de entre el grupo constituido por sacarinato sódico, sorbitol, acesulfamo y xilitol.

4. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 3, caracterizada porque comprende además un agente conservante seleccionado de entre el grupo constituido por benzoato sódico, p-hidroxibenzoato de metilo y p-hidroxibenzoato de propilo.

5. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 4, caracterizada porque comprende además un agente gelificante constituido por un copolímero en bloque de polietilenglicol y polipropilenglicol.

6. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 5, caracterizada porque comprende además un agente aromatizante farmacéuticamente aceptable.

7. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 6, caracterizada porque comprende además un agente colorante farmacéuticamente aceptable.

8. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 7, caracterizada porque se utiliza en el tratamiento de gingivitis, glositis, estomatitis, afta, paradentosis, paradentitis, laringitis, faringitis, mucositis de la cavidad oral causada por radioterapia y quimioterapia, y de efectos secundarios de la cirugía dental y/o general.