PL215221B1 - Kompozycja oparta na diklofenaku do miejscowego leczenia zaburzen czesci ustnej jamy gardla - Google Patents

Description

Obecny wynalazek odnosi się do kompozycji opartej na diklofenaku do miejscowego leczenia zaburzeń części ustnej jamy gardła.

Wiadomo, że diklofenak [kwas 2-(2,6-dichloroanilino)fenylooctowy] jest szeroko stosowanym produktem farmaceutycznym o własnościach przeciwzapalnych, przeciwgorączkowych i przeciwbólowych. Jest głównie podawany ogólnoustrojowo w postaci niezmodyfikowanej lub w postaci soli z mineralnymi lub organicznymi zasadami.

Jednakże, sole diklofenaku są praktycznie nierozpuszczalne w wodzie.

US 5,972,906 odnosi się do sposobów leczenia urazów lub stanów błony śluzowej w celu zmniejszenia bólu z nimi związanego, obejmujących miejscowe podawanie skutecznej ilości kompozycji zawierającej niesterydowy lek przeciwzapalny oraz kwas hialuronowy w postaci wolnego kwasu, jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, ich fragmentów i/lub podjednostek.

EP 0 373 103 dotyczy wodnego, doustnego preparatu farmaceutycznego zawierającego diklofenak, który może być zastosowany do leczenia bólu i zmian zapalnych, jak również sposób wytwarzania takiego preparatu.

Przykład 2 opisu patentowego US-4 407 824 opisuje preparat soli diklofenaku z trometaminą [tris(hydroksymetylo)metyloaminą], ale nie podaje jego rozpuszczalności w wodzie i nie daje żadnego przykładu postaci farmaceutycznej zawierającej wyżej wymienioną sól. W dokumencie tym brak jest również jakiejkolwiek dyskusji odnośnie możliwego wpływu pH roztworu na rozpuszczalność wspomnianej soli.

Problem braku rozpuszczalności soli diklofenaku w wodzie jest również wspomniany w opisie patentowym EP-A-0 521 393, w którym proponuje się jego rozwiązanie przez zastosowanie soli choliny. Sól tą opisano jako związek, który jest nieoczekiwanie rozpuszczalny w wodzie i odpowiedni, między innymi, również do przygotowania płynów do mycia jamy ustnej.

Jednakże sól z choliną ma typowe wady choliny, które są dobrze znane, polegające na nieprzyjemnym zapachu i smaku.

Te wady są szczególnie niekorzystne w przypadku kompozycji do miejscowego stosowania w leczeniu zaburzeń części ustnej jamy gardła, na przykład płynów do mycia ust i rozpylanych preparatów do ust, które muszą pozostawać w kontakcie z błonami śluzowymi przez stosunkowo długi okres czasu dla wywołania działania terapeutycznego.

Pomimo dodatku dużych ilości składników zdolnych do maskowania smaku tej soli [0,5% (m/m) amidosulfonianu octowego i 35% (m/m) sorbitu], kompozycje do stosowania miejscowego w przypadku zaburzeń części ustnej jamy gardła, oparte na soli diklofenaku z choliną są stosunkowo niesmaczne.

Chociaż A.Fini i współautorzy podali, że szacuje się iż rozpuszczalność w wodzie soli trometaminowej wynosi 0,167 g w 100 ml (European Pharm. Sci. 4, 231, 1996), testy przeprowadzone przez twórcę obecnego wynalazku wykazały, że diklofenak w ilości w zakresie od 0,071 do 0,142 g nie rozpuszcza się 100 ml wody nawet w obecności stechiometrycznych ilości (odpowiednio od 0,029 do 0,058 g) trometaminy (Przykłady Porównawcze 1 i 2).

Nieoczekiwanie stwierdzono, że wyżej wymienione kompozycje zawierające od 0,071 do 0,142 g diklofenaku ze stechiometrycznymi ilościami (odpowiednio od 0,029 do 0,058 g) trometaminy w 100 ml wody stają się klarowne i pozostają takie przez długi okres czasu, jeśli ich pH znajduje się w zakresie 7-8 (Przykłady 1 i 2).

Nieoczekiwanie stwierdzono także, że smak tych roztworów jest dobry i że można również bardzo łatwo poprawić go przez dodanie umiarkowanych ilości standardowych środków aromatyzujących i słodzących.

Jedynym przedmiotem obecnego wynalazku jest więc kompozycja do miejscowego stosowania w leczeniu zaburzeń części ustnej jamy gardła, charakteryzująca się tym, że zawiera wodny roztwór soli diklofenaku z trometaminą, w którym ilość tej soli wynosi od 0,1% do 0,2% (wag./wag.) i pH znajduje się w zakresie pomiędzy 7 i 8.

Korzystne stężenie soli diklofenaku z trometaminą w kompozycji według wynalazku wynosi 0,1% (wag./wag.).

Korzystnie, wyżej wymieniony płyn do ust zawiera inne standardowe składniki, na przykład etanol, alkohole polihydroksylowe, środki kompleksujące, środki konserwujące, substancje pochłaniające wilgoć, środki słodzące, środki aromatyzujące, środki barwiące i podobne.

PL 215 221 B1

Typowymi przykładami tych składników są:

Alkohole wielohydroksylowe: gliceryna, glikol propylenowy i poli(glikol etylenowy);

Środki kompleksujące: wersenian sodu;

Środki konserwujące: p-hydroksy benzoesan metylu i p-hydroksy benzoesan propylu, benzoesan sodu;

Substancje pochłaniające wilgoć: polietyleno glikolo rycynooleinian glicerylu;

Środki słodzące: sacharynian sodu, sorbit, acesulfam i ksylitol;

Środki żelujące: kopolimer blokowy poli(glikolu etylenowego) i poli(glikolu propylenowego), takie jak na przykład, PoIoxamerTM 407;

Środki aromatyzujące: środek o zapachu miętowym, naturalny środek o zapachu wieloowocowym i środek o zapachu granatu;

Środki barwiące: żółcień chinolinowa E 104 i błękit patentowy E 131.

Typowymi przykładami zaburzeń części ustnej jamy gardła które, na które korzystnie działa kompozycja według obecnego wynalazku są: zapalenie dziąseł, zapalenie języka, zapalenie jamy ustnej, afty, paradontoza, zapalenie tkanki przyzębia, zapalenie krtani, zapalenie gardła i zapalenie śluzówki wywołane radioterapią i chemioterapią. Ponadto, kompozycja według obecnego wynalazku jest użyteczna w leczeniu skutków występujących po zabiegach operacyjnych chirurgii zębowej i/lub ogólnej.

Korzystnymi postaciami podawania kompozycji według obecnego wynalazku są płyny do ust i rozpylane płyny do ust.

Te postaci podawania można łatwo sporządzić zgodnie z technikami znanymi chemikom pracującym w farmacji, i obejmującymi takie etapy jak mieszanie, rozpuszczanie, sterylizacja i temu podobne.

Następujące przykłady służą do ilustrowania wynalazku, jednakże bez jego ograniczania.

P r z y k ł a d 1. Płyn do płukania ust A

100 g Płukanki do ust A zawiera:

Sól diklofenaku z trometaminą* 0,104 g

Ksylitol 10,000 g

Poloxamer TM 407 0,500 g

Benzoesan sodu 0,500 g

Naturalny środek aromatyzujący o zapachu mięty 0,500 ml

Wodny roztwór E 131 (1 mg/ml) 0,200 ml

Bufor fosforanowy o pH 7,8** do 100 g pH 7,6 * równoważne z 0,074 g diklofenaku w postaci kwasu * jeden litr roztworu w oczyszczonej wodzie zawiera: bezwodny dwuzasadowy fosforan sodu (5,803 g), bezwodny jednozasadowy fosforan potasu (3,522 g) i 1N wodorotlenek sodu (18,70 ml).

P r z y k ł a d 2

Płyn do płukania ust B

100 g Płynu do płukania ust B zawiera tą samą kompozycję co Płyn do płukania do ust A z wyjątkiem tego, że:

zawiera on również naturalny środek aromatyzujący o zapachu wieloowocowym (0,04 ml) i naturalny środek aromatyzujący o zapachu granatu (0,02 ml), i zamiast 0,2 ml wodnego roztworu E131 (1 mg/ml) zawiera on 0,25 ml wodnego roztworu

E 124 (10 mg/ml).

Przykład Porównawczy 1 Płyn do płukania C

Przygotowany został płyn do płukania zawierający tą sama kompozycję co Płyn do płukania A, z wyjątkiem tego, że zamiast buforu fosforanowego o pH 7,8 zawierał on oczyszczoną wodę.

Przykład porównawczy 2 Płyn do płukania ust D

Przygotowany został płyn do płukania ust zawierający tą samą kompozycję co Płukanka do ust B, z wyjątkiem tego, że zamiast buforu fosforanowego o pH 7,8 zawierał oczyszczoną wodę.

Stabilność

Stwierdzono, że płyny do płukania ust A i B są stabilne.

W przeciwieństwie do nich z płynów do płukania ust C i D z upływem czasu, szczególnie w zimnym otoczeniu, wydzielał się osad diklofenaku.

PL 215 221 B1

Takie zachowanie się było całkowicie nieoczekiwane, biorąc pod uwagę, że płyny do płukania ust zawierają taką ilość soli diklofenaku z trometaminą, która jest mniejsza niż (cytowany powyżej) graniczna wartość rozpuszczalności podany przez Finiego i współautorów.

Claims (8)

1. Kompozycja do miejscowego leczenia zaburzeń części ustnej jamy gardła, znamienna tym, że zawiera wodny roztwór soli diklofenaku z trometaminą, w którym ilość tej soli wynosi od 0,1% do 0,2% (wag./wag.) i pH jest ustalone w zakresie od 7 do 8.

2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera 0,10% (wag./wag.) soli diklofenaku z trometaminą.

3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że dodatkowo zawiera środek słodzący wybrany z grupy obejmującej sacharynian sodu, sorbit, acesulfam i ksylitol.

4. Kompozycja według któregokolwiek z poprzednich zastrz. od 1 do 3, znamienna tym, że dodatkowo zawiera środek konserwujący wybrany z grupy obejmującej benzoesan sodu, p-hydroksybenzoesan metylu i p-hydroksybenzoesan propylu.

5. Kompozycja według któregokolwiek z poprzednich zastrz. od 1 do 4, znamienna tym, że dodatkowo zawiera środek żelujący składający się z kopolimeru blokowego poli(glikolu etylenowego) i poli(glikolu propylenowego).

6. Kompozycja według któregokolwiek z poprzednich zastrz. od 1 do 5, znamienna tym, że zawiera ponadto dopuszczalny farmaceutycznie środek aromatyzujący.

7. Kompozycja według któregokolwiek z poprzednich zastrz. od 1 do 5, znamienna tym, że zawiera ponadto farmaceutycznie dopuszczalny środek barwiący.

8. Kompozycja według któregokolwiek z poprzednich zastrz. od 1 do 7, znamienna tym, że jest stosowana w leczeniu zapalenia dziąseł, zapalenia języka, zapalenia jamy ustnej, aft, paradontozy, zapalenia tkanki przyzębia, zapalenia krtani, zapalenia gardła, zapalenia śluzówki jamy ustnej spowodowanego przez radioterapię chemioterapię, i skutków występujących po zabiegach chirurgii zębowej i/lub ogólnej.