JP2000515556A - ニメスライド含有経口投与用薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ヒドロアルコール性溶液中及び口腔及び鼻咽頭粘膜の炎症治療に口腔及び鼻咽頭腔に局所使用及び適用するために慣習的な賦形剤及び補形剤の混合物中にニメスライド有効物質を含有する薬剤。

Description

【発明の詳細な説明】 ニメスライド含有経口投与用薬剤 本発明は目的は、経口又は鼻咽頭使用のためのニメスライド含有液状薬剤に関 する。 ニメスライド（４-ニトロ-２-フエノキシ-メタン-スルホアニリド）は、効力 のある、非ステロイド系抗炎症薬であり、現在リューマチ性関節炎が原因である 、痛みを伴う炎症状態の治療に使用され、これは解熱作用も有する（ベルギー特 許第８０１８１２号明細書）。他の非ステロイド系抗炎症剤に比べて、ニメスラ イドは、より良い治癒割合、低い急性胃腸毒性及び一般に良好な許容量を有する 。 ニメスライドは、その官能性酸性基がスルホアニリドフラクションから成ると いう事実のゆえに他のＮＳＡＩＤとそれ自体化学的に異なる。 ニメスライドは水中に実質上不溶である著しく疎水性の物質である（室温での 水溶性：０．０１ｍｇ／ｍｌ）。 ニメスライドの難水溶性及び“湿潤性”は、薬剤中でこれを使用する際に重大 な制限となる。というのはこの問題が薬物放出及び一定のバイオアベイラビリテ ィーを満足させないからである。したがって容認された液状薬剤を開発するのが 困難であった。 ニメスライドの低い溶解性及び湿潤性によって引き起される欠点を克服するた めに、水中でのその溶解性を増加させるのが必要である。 多くの研究がこの目的のために実施されている。この研究は多くの特許（ＷＯ ９４／２８０３１，ＭＩ９１Ａ００１３９６）を導き、これらの特許には、種々 の製造法を使用してシクロデキストリン中にニメスライドを含有させることがで きることが記載されている。シクロデキストリン中に含有するための生成物は、 固形経口投与薬剤の開発に有効に使用されるが、流動性又は液状形の調製と結び つく問題を満足に解決しない。 今までのところその注意は、他のＮＳＡＩＤと同様にニメスライド分子の局所 使用も評価されているが、ニメスライドの系統的投与と結びつく問題に主に集中 している。事実、リュマチ学、皮膚科学及び外傷学に於けるニメスライド分散液 の局所投与についての研究及び特許がある（ＷＯ９６／１１００２）。液体、チ ンキ及び口腔洗浄液の形での抗炎症剤を歯科口腔病学（歯周炎症、たとえば歯肉 炎、及び歯周炎、口内炎、舌炎）で及び耳鼻咽喉科学（扁桃炎、咽頭炎、喉頭炎 ）で種々の症状の治療に局所的に投与することができる。 ニメスライドの化学的及び物理的性質のゆえに、水をベースとする流動性又は 液状薬剤中にこれを使用することは、スルホアニリド基の塩化によって得られる 物質の溶解に重点がおかれる。この様な塩化は、強塩基、たとえばアルカリ金属 又はアルカリ土類金属の水酸化物、アミノ酸、たとえばリジン、コリン、グリシ ンを使用して得られる。この様な溶解処理は、最終生成物の製造の間に直ちに生 じ、得られる可溶性中間体は単離前に必要としない。 ニメスライドの塩化によって得られた溶液は高いｐＨを有し、胃腸ｐＨ中での 増加に関連する起り得る問題のために、経口投与用薬剤中にこれを使用すること ができない。 この課題は、口腔の局所治療の場合あまり重要ではない。それはこの溶液が飲 みこまれず、限定された投与域に接触して限定された時間の間、残存するという 点からである。 ニメスライドが一部エタノール中に溶解するという事実を考慮すると、その溶 解は薬学的に容認されたヒドロアルコール性溶液の割合を変化して使用すること によって促進される。 本発明の目的は、口腔洗浄液、チンキ又は液体の形でニメスライドを含有する 、局所投与用薬剤を示すことである。 しかしニメスライド有効物質の溶解は、得られた溶液の好ましくない感覚器官 上の特徴を考慮すると、局所使用のための液状又は流動性薬剤の開発に関連する 課題を解決しない。 発明の詳細な説明 本発明による薬剤は、ニメスライド有効物質を、溶液の形で及び慣習的な賦形 剤及び補形剤の混合物の形で、口腔及び口腔咽頭腔に局所使用及び適用するため の液状又は流動性薬剤形として含む。 本発明による薬剤は、液体、チンキ及び口腔洗浄液から成る。 これらの薬剤はニメスライド有効物質を、０．００１％〜１０％に及ぶ濃度で 溶液の形で含有する。 賦形剤の成分は粉末、液体又はクリーム状混合物であり、これは水中又はヒド ロアルコール性溶液中に可溶であり、一般に薬剤及び食品中に溶剤、甘味料、着 色料、風味剤、増粘剤、界面活性剤等として使用される。 薬剤は、たとえば“Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook，Mack． Publ.，N.Y.,米国”に記載されているように慣習的方法に従って製造された、薬 学的に容認された賦形剤９０％〜９９．９９９％から成る。 本発明は、特にニメスライド有効物質（ＣＡＳ Ｎｏ．５１ ８０３−７８− ２）又はその活性誘導体の１種を含有する液状薬剤に関し、この薬剤中にニメス ライドは、０．００１〜１０％ｗ／ｖの濃度で存在し、溶液のベースはヒドロア ルコール性であり、そしてその溶液はｐＨ値８±２を有することを特徴とする。 更に、アルコールは１個又はそれ以上のＯＨ-基を有し、特にエチルアルコー ル及び（又は）グリセリンであってもよい。 上記薬剤は炭素原子３〜６個を有する炭水化物、特にソルビート及びキシリト ールを含有してもよい。 Ｈ₂Ｏとアルコール＋炭水化物の重量比は１：２５〜４：１であるのが好まし い。 必要ならば、ｐＨ安定性を酸-対応する酸の塩から成る系を用いて達成する。 この薬剤を口腔洗浄液又はチンキ剤の形で投与し、口腔及び鼻咽頭粘膜の炎症 の局所治療に、必要とされる。 本発明の薬剤は、口腔、口腔咽頭及び喉頭粘膜への局所適用に容認された溶液 の形でニメスライドを含有する薬剤形を得ることができ、以前使用された他の抗 炎症薬の薬理学的性質に比べて、良好な性質を有する有効物質を使用する可能性 が今までのところなかった治療領域に、上記薬剤を使用することができることを 示す。 本発明を２つの例によって詳述する。 例１ ニメスライドロ腔洗浄剤0.1％ 品質−量 組成 ％重量／容量 ニメスライド 0.100 エチルアルコール 15.000 水酸化ナトリウム 0.080 重炭酸ナトリウム 2.000 ナトリウム サッカリナート 0.300 安息香酸ナトリウム 0.500 ルトロール(Lutrol)F127^* 0.700 ミント風味剤^* 0.500 EDTA Na₂ 0.025 メチレンブルー 0.005 精製水（適量） 100％ ^*これら２つの物質の存在はポリエチレン容器の黄ばみを引き起す。 例２ ニメスライドロ腔洗浄剤0.25％ 品質−量 組成 ％重量／容量 ニメスライド 0.250 エチルアルコール 10.000 グリセリン 5.000 ソルビトール 5.000 水酸化ナトリウム 0.080 重炭酸ナトリウム 2.000 ナトリウム サッカリナート 0.200 安息香酸ナトリウム 1.000 ルトロール F127^* 2.000 ミント風味剤^* 0.700 EDTA Na₂ 0.025 メチレンブルー 0.005 精製水（適量） 100％^* この２つの物質の存在は、ポリエチレン容器の黄ばみを引き起す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ニメスライドは０．００１〜１０％ｗ／ｖの濃度で存在し、溶液のベースは ヒドロアルコール性であり、そして溶液はｐＨ値８±２を有することを特徴と する、ニメスライド有効物質（CAS-No.51 803-78-2）又はその活性誘導体の１ つを含有する、液状薬剤。 ２．アルコールが１個又はそれ以上のＯＨ-基を有し、特にエチルアルコール及 び（又は）グリセリンである、請求の範囲１記載の薬剤。 ３．薬剤が炭素原子３〜６個を有する炭水化物、特にソルビトール及びキシリト ールも含有する、請求の範囲１記載の薬剤。 ４．Ｈ₂Ｏとアルコール＋炭水化物の重量比が１：２５〜４：１である、請求の 範囲２又は３記載の薬剤。 ５．ｐＨ安定性を酸−対応する酸の塩から成る系を用いて達成する、請求の範囲 ４記載の薬剤。 ６．他の薬学的に容認された物質を含有する、請求の範囲１ないし５のいずれか に記載の薬剤。 ７．口腔洗浄液又はチンキ剤の形である、請求の範囲１ないし６のいずれかに記 載の薬剤。 ８．口腔及び鼻咽頭粘膜の炎症の局所治療に、請求の範囲１ないし７のいずれか に記載の液状薬剤を使用する方法。