ITMI971746A1 - Composizioni farmaceutiche sotto forma di compresse effervescenti contenenti un principio attivo instabile in presenza di acqua - Google Patents
Composizioni farmaceutiche sotto forma di compresse effervescenti contenenti un principio attivo instabile in presenza di acqua Download PDFInfo
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "COMPOSIZIONI FARMACEUTICHE SOTTO FORMA DI COMPRESSE EFFERVE-SCENTI CONTENENTI UN PRINCIPIO ATTIVO INSTABILE IN PRESENZA DI ACQUA"
Le compresse effervescenti occupano una posizione importante tra le forme farmaceutiche in quanto costituiscono un sistema di somministrazione particolarmente gradito sia agli adulti che ai bambini.
Molti farmaci e in particolare analgesici, vitamine e antibiotici sono stati sviluppati in formulazioni effervescenti.
Le compresse effervescenti quando vengono immerse in acqua fredda sviluppano un gas che provoca l'effervescenza e produce una soluzione limpida frizzante.
Il gas che provoca l'effervescenza è quasi invariabilmente anidride carbonica che si sviluppa dalla reazione tra un acido ed una base costituita da un carbonato o un bicarbonato.
Le compresse effervescenti sono costituite da almeno tre componenti:
il principio attivo;
un acido;
un carbonato o bicarbonato;
L'acido e la base sono i due componenti essenziali che assicurano l'effervescenza e la disintegrazione della compressa a contatto con l'acqua.
L'acido più comunemente impiegato è l'acido citrico nelle due forme anidra o idrata,ma si possono utilizzare anche altri acidi commestibili quali acido tartarico, fumarico, adipico,malico e analoghi.
Il carbonato, che rappresenta la fonte di anidride carbonica generatrice dell'effervescenza è in genere un carbonato di metallo alcalino solubile in acqua.
La scelta del carbonato è molto importante perchè oltre a fornire l'effervescenza della compressa ne può condizionare la stabilità.
Il bicarbonato di sodio è uno dei carbonati più utilizzati in quanto molto solubile e di basso costo. In alternativa si può utilizzare il bicarbonato di sodio modificato,cioè trattato con calore in modo da trasformarlo in carbonato sodico sulla superficie per favorirne la stabilità.
Altri carbonati sono il bicarbonato di potassio, il carbonato di sodio e glieina sodio carbonato.
Nella composizione di compresse effervescenti può essere compreso anche un lubrificante la cui scelta è forzatamente limitata a composti complètamente solubil in acqua e che diano luogo ad una soluzione limpida.Tra questi sono,comprèsi;sòdio benzoato, acetato sodico, acido fumarico, poliètilènglicoii;{PEG)'superiori al 4000, alanina, glieina e altri.
Possono essere eventualmente presenti anche altri eccipienti quali diluenti, leganti, tamponanti, dolcificanti, aromatizzanti, coloranti e altri di comune impiego in questo tipo di preparazioni.
Poiché le compresse effervescenti sono per loro natura estremamente instabili in presenza di acqua, la convenzionale procedura di granulazione ad umido e successiva compressione del granulato risulta difficilmente applicabile.
La granulazione è stata talvolta effettuata utilizzando piccolissime quantità di acqua, ad esempio mediante il metodo della fusione di acido citrico monoidrato il quale, per riscaldamento, libera parte dell'acqua di cristallizzazione che agisce da fluido di granulazione. Il granulato deve poi essere lavorato in ambienti con umidità relativa severamente controllata,normalmente inferiore al 20%.
In alternativa sono state impiegate tecniche di granulazione anidra, cioè con fasi non acquose, utilizzando solventi organici volatili quale ad esempio etanolo. Tali tecniche richiedono però speciali ambienti di lavorazione con condizioni di umidità relativa strettamente controllate (normalmente inferiore al 20%) ed equipaggiati con sistemi di sicurezza antiesplosione.
Un'altra metodica, più lunga e laboriosa, è la granulazione separata, a umido, di granuli di tipo acido e granuli di tipo basico (contenenti il carbonato) e la loro successiva miscelazione e compressione per ottenere la forma farmaceutica finale.
Un sistema con cui si,è cercato di ovviare alle precedenti difficoltà di preparazione rimane quello della compressione diretta della semplice miscela fisica dei vari componenti. Tale operazione deve essere però condotta a condizioni termoigrometriche controllate, ad esempio a temperature inferiori a 20-25°C e a umidità relative inferiori al 30% ed utilizzando comprimitrici munite di matrici speciali e punzoni rivestiti da leghe di cromo.
Per problemi di operatività e di stabilità questo tipo di lavorazione non trova facile applicazione nella preparazione di compresse effervescenti di particolari principi attivi non granulabili ad umido o che contengono una percentuale residua di acqua di cristallizzazione difficilmente eliminabile. Tipici esempi di questo tipo di farmaci sono i conplessi con ciclodestrine oppure i principi attivi (e/o loro sali) idrati o che presentano problemi di stabilità in presenza di acqua. Problemi analoghi si possono incontrare quando entrano nella composizione eccipienti che contengono acqua di idratazione o umidità residua difficilmente eliminabile. Eccipienti di questo tipo sono ad esempio le ciclodestrine.
E' stato ora trovato, e costituisce oggetto della presente invenzione, che compresse effervescenti possono essere preparate con metodiche semplici e di immediata applicazione industriale mediante l'utilizzo di una particolare coppia effervescente costituita da acido fumarico e glieina sodio carbonato.
In particolare è stato trovato, e costituisce un secondo aspetto dell'invenzione che l'utilizzo della coppia acido fumarico e glieina sodio carbonato permette di preparare, per compressione diretta a condizioni termoigrometriche normali, con apparecchiature comprimitrici standard, compresse effervescenti contenenti principi attivi e/o eccipienti non granulabili ad umido o che contengono una percentuale residua di acqua di cristallizzazione eliminabile con difficoltà.
E' stato inoltre trovato, e costituisce un terzo aspetto dell'invenzione che l'utilizzo della coppia acido fumarico e glieina sodio carbonato risulta particolarmente vantaggioso nella preparazione di compresse effervescenti contenenti una ciclodestrina come componente di un complesso di inclusione o come eccipiente. Le ciclodestrine presentano infatti acqua di idratazione e tendono ad assorbirla molto facilmente.
L'utilizzo combinato di acido fumarico e di glieina sodio carbonato come componenti di una coppia acido-base effervescente non è mai stato sino ad ora esemplificato.
Le caratteristiche dei due eccipienti, considerati separatamente, sono state descritte in Aiache JM, Pharm Acta Helv 49 (5/6), 169-178, 1974 e in Boymond C, Labo-Pharma Probi Tech 25(271), 987-995, 1977 insieme con quelle di altri eccipienti inpiegabili nella preparazione di compresse effervescenti.
Faguet JP et al in Labo-Pharma Probi Tech 26(274), 207-210, 1978, tuttavia,dopo aver valutato gli effetti dell'umidità sulla stabilità di acidi, carbonati e bicarbonati, concludono che glieina sodio carbonato, pur essendo di per sé stessa mediamente sensibile all'umidità, quando è in miscela con un acido, nella fattispecie acido citrico, è tra i carbonati più sensibili all'umidità.
In alcuni documenti brevettuali anteriori acido fumarico e glieina sodio carbonato sono semplicemente elencati, tra vari altri eccipienti, come possibili componenti di coppie effervescenti applicabili a compresse masticabili (brevetto EP 396335), a formulazioni che a contatto con acqua producono una sospensione (brevetto EP 528846), a composizioni costituite da granuli acidi e basici separati che possono contenere anche un composto adsorbente dell'umidità (domanda di brevetto ZA 9307745), a formulazioni orali solubili in acqua fredda di complessi con p-ciclodestrine di antiinfiammatori non steroidei quali ibuprofene, naprossene o chetòprofene (domanda di brevetto internazionale PCT WO 9504528).Nessuno di questi documenti insegna però a preparare compresse effervescenti contenenti la coppia acido fumarico e glieina sodio carbonato, né tantomeno ne prevede i vantaggi.
L'uso della sola glieina sodio carbonato in formulazioni effervescenti è descritto in domande di brevetto e pubblicazioni scientifiche riferite rispettivamente a: formulazioni di amossicillina idrato (domanda di brevetto internazionale PCT WO 9115197), di isosorbide-5-mononitrato (domanda di brevetto DE 4416769), di enzimi (brevetto FR 2305194) e alla preparazione di derivati carbonati di metalli alcalini di amminoacidi con solubilità maggiore di NaHC03 impiegabili in conposizioni effervescenti (brevetto US 3,392,195).
In tutti questi documenti anteriori la componente acida è sempre diversa da acido fumarico.
Amela J et al nella pubblicazione Drug Dev Ind Pharm 22(5), 407-16, 1996 analizzano vari componenti utilizzabili per la preparazione di compresse effervescenti e concludono che glieina sodio carbonato è tra i carbonati che non possiedono buone caratteristiche di comprimibilità.
L'uso del solo acido fumarico in formulazioni effervescenti è descritto in vari documenti anteriori riferiti a diverse formulazioni, ma mai in combinazione con glieina sodio carbonato.
Citiamo a titolo esemplificativo EP 443381, FR 2715849, WO 9300886, WO 9107174,WO 9104757 in cui acido fumarico è elencato assieme ad altri acidi di comune impiego in forme farmaceutiche effervescenti e US 4,153,678, US 4,812,303, US 4,704,269 in cui sono descritte formulazioni di determinati principi attivi. In altri documenti {tra cui ad esempio GB 1178294, Roscheisen G e Schmidt PC Eur J Pharm Biopharm 41(5), 302-8, 1995) l'acido fumarico è invece considerato come lubrificante.
Le formulazioni oggetto dell'invenzione sono essenzialmente costituite da:
un ingrediente attivo che per ragioni di stabilità non è granulabile ad umido o che contiene percentuali residue di umidità o di acqua di cristallizzazione ineliminabile o eliminabile con difficoltà; una coppia acido-base effervescente rappresentata da acido fumarico e glieina sodio carbonato.
Ingredienti attivi preferiti sono complessi di farmaci in ciclodestrine e ancor più preferito è un complesso di piroxicam in β-ciclodestrina.
Altri eccipienti che possono entrare a far parte della formulazione sono:
un lubrificante quale PEG superiore a 4000 e preferibilmente PEG 6000, sodio benzoato, sòdio e potassio fumarato, leucina,alanina; un dolcificante quale aspartame, saccarina, ciclamati, zuccheri e preferibilmente aspartame;
un diluente quale ad esempio lattosio, marinitolo, sorbitolo o loro miscele e preferibilmente lattosio spray-dried (SD) che facilita anche la scorrevolezza della miscela
ed eventuali agenti aromatizzanti, leganti,conservanti o altri.
La scelta della particolare coppia effervescente, unitamente agli additivi indicati, permette di preparare delle compresse effervescenti altamente solubili, stabili e di dimensioni ridotte, per compressione diretta della miscela dei componenti che può essere lavorata alle condizioni termoigrometriche standard di un normale reparto di produzione farmaceutica, utilizzando macchine comprimitrici standard che montano punzoni e matrici normali.Anche le successive manipolazioni, lo stoccaggio e il confezionamento delle conpresse possono essere effettuate a condizioni di temperatura e umidità normali.
I seguenti esempi di preparazione, che hanno lo scopo di illustrare ulteriormente l'invenzione, sono riferiti a compresse effervescenti di un complesso di piroxicam in β-ciclodestrina.
II complesso piroxicam-p-ciclodestrina è stato descritto in EP 153998, in cui era esenplificata anche una formulazione in compresse effervescenti. La coppia effervescente in questo caso era rappresentata da acido citrico e glieina sodio carbonato.
Compresse corrispondenti alla formulazione esemplificata in EP 153998 presentano però caratteristiche sfavorevoli quali opacizzazione della soluzione prodotta, dimensioni e peso elevati e scarsa scorrevolezza della miscela di polveri da comprimere. Inoltre la presenza di saccarosio quale diluente e dolcificante compromette la stabilità della formulazione stessa, come è stato successivamente verificato.
Esempio 1
Composizione di una compressa effervescente con un contenuto in piroxicam pari a 20 mg
Complesso piroxicam-p-ciclodestrina (1:2.5) 191,2 mg
Glieina sodio carbonato 260,0 mg
Acido fumarico 180,0 mg
PEG 6000 20,0 mg
Lattosio SD 208,8 mg
Aroma di limone 25,0 mg Aspartame 15,0 mg PiroxicanH3-ciclodestrina, lattosio SD, glieina sodio carbonato, aroma di limone, aspartame e PEG 6000 sono setacciati e premiscelati.Si aggiunge acido fumarico e si miscela fino ad ottenere una miscela omogenea
La miscela viene successivamente compressa in una macchina comprimitrice rotativa tradizionale equipaggiata con punzoni rotondi, in acciaio cromato.La lavorazione è effettuata a temperatura ambiente e ad un'umidità relativa non superiore a 55-60%.
Le dimensioni finali della compressa sono di circa 13 mm di diametro, 5 mm di spessore per un peso dì circa /900 mg .
Esempio 2
Studio della dissoluzione,del principio attivo
Sulle compresse preparate secondo l'esempio 1 è stato condotto uno studio finalizzato alla determinazione del grado di solubilizzazione del principio attivo alla fine dell'effervescenza. Il tempo massimo di disgregazione con effervescenza è di 1.5 min.Le condizioni sperimentali hanno simulato l'assunzione delle compresse effervescenti da parte del paziente.
La compressa effervescente è stata fatta disciogliere in tre tipi di acqua.A fine effervescenza (1.5 min)è stata determinata la quantità di piroxicam-{3-ciclodestrina in soluzione.
I dati ottenuti, riportati in Tabella 1, dimostrano che il principio attivo è presente in soluzione sempre oltre il 70% della quantità nominale per compressa.
Esempio3
II profilo di assorbimento orale di piroxicam dalla nuova formulazione del suo complesso con β-ciclodestrina (β-CD) in compresse effervescenti preparate secondo la presente invenzione è stato valutato in confronto con compresse standard del complesso piroxicam-0CD reperibili in commercio.
Lo studio è stato eseguito mediante la somministrazione delle due formulazioni in dose singola orale equivalente a 20 mg di piroxicam in sedici volontari sani secondo un disegno crossover randomizzato.
I risultati dello studio, presentati in Tabella 2, hanno confermato il più rapido assorbimento del principio attivo dopo la somministrazione della formulazione effervescente che, rispetto alla formulazione solida attualmente in commercio, determina, a 15 min dalla somministrazione, concentrazioni piasmatiche significativamente più elevate (1.93 pg/mL rispetto a 0.77 pg/mL), come pure una maggiore esposizione al farmaco nella prima ora dopo la somministrazione illustrata dai dati di AUC (Area Under thè Curve, cioè l'area sottesa dalla curva dei valori di concentrazione piasmatica rispetto al tempo)a 1h.
Esempio 4
La stabilità di miscele effervescenti e di compresse effervescenti preparate secondo l'esempio 1 è stata valutata a 25°C e a differenti condizioni di umidità relativa.
Sia le miscele che le compresse effervescenti conservate a condizioni di umidità relativa di 11%, 33%, 52% e 75% hanno mostrato un aumento di peso all'inizio dello studio e successivamente una leggera diminuzione {V. Tabella 3 e Tabella 4).
Questo comportamento è dovuto a due fenomeni correlati: l'assorbimento di umidità e la conseguente liberazione di anidride carbonica.
Durante i primi giorni l'assorbimento di umidità prevale rispetto alla liberazione di anidride carbonica.
La perdita di anidride carbonica è stata comunque così bassa da non influenzare le caratteristiche di effervescenza delle compresse.
Le miscele e le compresse effervescenti della presente invenzione anche nelle condizioni di conservazione più sfavorevoli,come ad esempio 11 giorni al 75% di umidità relativa assorbono una quantità di acqua molto ridotta (3.5% le miscele e 3.0% le compresse).
A queste condizioni particolarmente sfavorevoli, inoltre, le caratteristiche chimiche, tecnologiche e di effervescenza delle compresse non vengono sostanzialmente influenzate, come risulta dalle Tabelle 5 e 6.
Claims (5)
- RIVENDICAZIONI 1. Composizione farmaceutica che consiste in compresse effervescenti contenenti un principio attivo farmaceutico e una coppia effervescente, in cui la coppia effervescente è costituita da acido fumarico e glieina sodio carbonato.
- 2. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 1 in cui il principio attivo è instabile in presenza di acqua.
- 3. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 1 contenenti un eccipiente instabile in presenza di acqua.
- 4. Composizioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni da 1 a 3 in cui è presente una ciclodestrina.
- 5. Conposizioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni da 1 a 4 in cui il principio attivo è il complesso piroxicam-p-ciclodestrina.
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