CZ296221B6

CZ296221B6 - Farmaceutický prostredek ve forme sumivé tablety,zahrnující aktivní slozku a efervescentní pár

Info

Publication number: CZ296221B6
Application number: CZ20000255A
Authority: CZ
Inventors: Chiesi@Paolo; Ventura@Paolo; Mezzadri@Rosa; Brambilla@Gaetano; Acerbi@Daniela
Original assignee: Chiesi Farmaceutici S. P. A.
Priority date: 1997-07-23
Filing date: 1998-07-23
Publication date: 2006-02-15
Also published as: ES2191960T3; NO991376D0; CZ2000255A3; ITMI971746A1; CN1138535C; TR199900675T1; WO1999004765A3; EA200000062A1; US6284272B1; EA002608B1; NO326639B1; EP1003486B1; BR9801335B1; WO1999004765A2; SK922000A3; ATE232092T1; PL338502A1; HUP0003897A3; SK284551B6; HUP0003897A2

Abstract

Farmaceutický prostredek ve forme sumivé tablety,zahrnující aktivní slozku a efervescentní pár, který obsahuje kyselou slozku a zásaditou slozku, pricemz zásaditou slozkou je sodná sul glycinkarbonátu a kyselou slozkou je kyselina fumarová nebo kyselina maleinová nebo jejich farmaceuticky prijatelné soli.

Description

Farmaceutický prostředek ve formě šumivé tablety, zahrnující aktivní složku a efervescentní pár

Oblast techniky

Vynález se týká orálně podávaných, pevných rychle rozpustných farmaceutických prostředků obsahujících efervescentní pár kyselina-zásada, které jsou vhodné pro rozpouštění ve vodě nebo vodný roztok nebo cucání.

Dosavadní stav techniky

Šumivé tablety zaujímají důležité místo mezi formami dávkování léčiv a jsou jako forma dávkování léčiv voleny nejen u dospělých, ale i u dětí. Mnoho léčiv a zvláště pak analgetik, vitaminů a antibiotik bylo provedeno v tomto druhu lékové formy. Šumivé tablety vyvíjejí po jejich vložení do studené vody plyn, který způsobuje jejich efervescenci a vzniká čirý šumivý roztok. Plyn, který způsobuje efervescenci je vždy oxid uhličitý, který vzniká reakcí mezi kyselinou a zásadou jako je uhličitan nebo hydrogenuhličitan.

Šumivé tablety sestávají z alespoň tří složek:

aktivní složky;

kyseliny;

alkalické sloučeniny (zásadité složky) tvořené uhličitanem nebo hydrogenuhličitanem.

Kyselina a alkalické sloučeniny jsou nezbytnými složkami, které umožňují efervescenci a dezintegraci tablety při jejím styku s vodou.

Jako kyselá složka je nejčastěji používána kyselina citrónová v hydratované i bezvodé formě, ale je možné použít i jiné jedlé kyseliny jako je kyselina vinná, kyselina fumarová, kyselina adipová a kyselina jablečná.

Uhličitan, který představuje zdroj oxidu uhličitého, který způsobuje efervescenci, je obvykle alkalický uhličitan, který je rozpustný ve vodě. Výběr uhličitanu je velmi důležitý, protože kromě vyvolání efervescence může ovlivnit i stabilitu tablety.

Hydrogenuhličitan sodný je jedním z nej používanějších uhličitanů, protože je velmi rozpustný a jeho cena je nízká. Dále je možné použít modifikovaný hydrogenuhličitan sodný, který je získáván zahříváním běžného hydrogenuhličitanu sodného, čímž dojde k přeměně povrchu jeho částic na uhličitan sodný a tím ke zvýšení jeho stability. Je možné použít i jiné fyziologicky akceptovatelné alkalické uhličitany nebo uhličitany kovů alkalických zemin jako je (hydrogen) uhličitan draselný nebo vápenatý, uhličitan sodný nebo sodná sůl glycinkarbonátu.

Složení šumivých tablet může rovněž zahrnovat lubrikant, který musí být nutně vybrán ze skupiny zahrnující absolutně ve vodě rozpustné látky, které tvoří čirý roztok. Příklady tohoto druhu lubrikantů jsou benzoan sodný, octan sodný, kyselina fumarová, polyethylenglykoly (PEG) vyšší než 4000, alanin a glycin.

Do farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu mohou být přidána běžná vehikula jako zřeďovací látky, ligandy, pufrovací látky, sladidla, příchutě, barviva, solubilizátory, dezintegrační činidla, smáčecí činidla a další.

-1 CZ 296221 B6

Šumivé tablety jsou pohodlné, atraktivní a snadno použitelné lékové formy s předem odměřenými dávkami. Avšak tyto výhody jsou vyváženy některými technologickými problémy, z nichž dva nej důležitější jsou hygroskopicita a vlhnutí.

Všeobecně známá je nestabilita šumivých tablet, jejich sklon k absorpci vlhkosti a ztrátě reaktivity. Kvůli této jejich nestabilitě v přítomnosti vody je téměř nemožné použít běžnou mokrou granulací a následnou kompresi granulátu.

Někdy se granulace provádí pomocí velmi malého množství vody, například prostřednictvím fúze s monohydrátem kyseliny citrónové, který po zahřátí uvolní část své krystalové vody, která slouží jako granulační kapalina. Poté musí být provedena granulace za podmínek přísně regulované relativní vlhkosti, obvykle nižší než 20 %.

Jiný způsob bezvodé granulace, tedy bez přítomnosti vody, zahrnuje použití těkavých organických rozpouštědel jako je ethanol. Avšak tyto postupy vyžadují speciální výrobní podmínky s přísně regulovanou relativní vlhkostí (obvykle nižší než 20 %) a vybavení pro práci ve výbušném prostředí.

Další způsob, který je časově náročnější a pracnější, představuje oddělená mokrá granulace kyselých a zásaditých granulí, které jsou následně smíchány a lisovány do konečné podoby farmaceutického prostředku.

Přímé lisování jednoduché fyzikální směsi jednotlivých složek farmaceutického prostředku představovalo pokus o předejití výše zmíněným technologickým problémům. Avšak tento způsob byl prováděn za regulovaných termo-hygrometrických podmínek, například při teplotě nižší než 20 až 25 °C a relativní vlhkosti nižší než 30 % pomocí tabletovacích strojů se zkosenými lisovnicemi a lisovníky potaženými slitinami chrómu.

Kvůli problémům s obsluhou a stabilitou není možné tento způsob výroby snadno použít při přípravě šumivých tablet obsahujících takové aktivní složky, které nelze granulovat za mokra nebo které obsahují zbytkové procento krystalové vody, kterou lze jen obtížně odstranit. Typickými příklady tohoto druhu léčiv jsou léky na bázi komplexů cyklodextrinu, hydrátovaných aktivních složek a jejich solí, které mohou představovat problémy se stabilitou v přítomnosti vody. Podobné problémy se vyskytují pokud složky obsahují vehikula s obsahem hydratační vody nebo velmi obtížně odstranitelné zbytkové vlhkosti. Typickými představiteli takových vehikul jsou cyklodextriny.

Dalším důležitým technologickým problémem, který má vliv na výrobu šumivých tablet je lubrikace, protože lubrikační činidlo musí mít nejen lipofilní vlastnosti pro dobrou lubrikaci, ale také vysokou rozpustnost ve vodě, aby bylo dosaženo adekvátní dezintegrace a aby došlo rychle k vytvoření čirého roztoku. Většina látek používaných jako lubrikační činidla, jako je stearan hořečnatý, jsou sice účinné, ale nerozpustné ve vodě.

Výsledný roztok je po dezintegraci kalný a často má mýdlovou chuť. Jsou proto vyžadována lubrikační činidla, která jsou v ideálním případě nejedovatá, mají vysokou rozpustnost ve vodě a přijatelnou chuť. Navíc je přirozeně obtížné lubrikovat efervescentní základ - částečně kvůli povaze použitých surovin a částečně kvůli obvyklému požadavku na íychlou dezintegraci tablety, kterým je omezeno použití vysokého procentového podílu lubrikačních činidel.

Bylo prokázáno, že šumivé tablety je možné připravit jednoduchými způsoby, které jsou přímo průmyslově využitelné a které jsou založeny na použití zvláštní efervescentní směsi kyselin a sodné soli glycinkarbonátu v množství dostatečném pro rychlou dispergaci a podporu rozpouštění složek farmaceutických prostředků podle tohoto vynálezu.

-2CZ 296221 B6

Mimoto ještě bylo zjištěno, že směs jistých kyselin se sodnou solí glycinkarbonátu umožňuje připravit šumivé tablety přímým lisováním za normálních termohygrometrických podmínek a pomocí standardního tabletovacího zařízení.

Dále bylo překvapivě zjištěno, že tuto technologii lze použít i pro takové aktivní složky a/nebo vehikula, které nelze granulovat za mokra nebo které obsahují zbytkové procento obtížně odstranitelné krystalové vody.

Dále bylo zjištěno, že použití směsi jistých kyselin a sodné soli glycinkarbonátu je zvlášť výhodné pro přípravu šumivých tablet obsahujících cyklodextrin jako složku klatrátu nebo jako vehikulum, a to navzdory skutečnosti, že cyklodextriny obsahují krystalovou vodu a mají sklon velice snadno absorbovat vlhkost.

Charakteristické vlastností vehikul, která mohou být použita při přípravě šumivých tablet jsou popsané v následujících publikacích: Aiche JM, Pharm. Acta Helv. 49 (5/6), 169-178, 1974 a Boymond C, Labo-Pharma Probl. Těch. 25 (271), 987-995, 1977.

Avšak Faguet JP a spolupracovníci v publikaci zveřejněné v LaboPharma Probl. Těch. 26 (274), 207-210, 1978 došli po vyhodnocení účinku vlhkosti na stabilitu kyselin, uhličitanů a hydrogenuhličitanů k závěru, že když je sodná sůl glycinkarbonátu, která je všeobecně známá svou citlivostí na vlhkost, smísena s kyselinou, zejména s kyselinou citrónovou, je výsledný karbonát velmi nestálý ve vlhku, mnohem nestálejší než samotná sodná sůl glycinkarbonátu.

V několika patentech je sodná sůl glycinkarbonátu jednoduše zmíněna mezi různými vehikuly jako možná složka efervescentních kombinací, které je možné použít ve žvýkacích tabletách (EP 396335), ve farmaceutických prostředcích vytvářejících při styku s vodou suspenzi (EP 528846), ve farmaceutických prostředcích vytvořených oddělenými kyselými a zásaditými granulemi, které mohou rovněž zahrnovat pohlcovač vlhkosti (ZA 9307745), ve farmaceutických prostředcích pro orální užívání rozpustných ve studené vodě, které obsahují komplexy β-cyklodextrinu s nesteroidními protizánětlivými léčivy jako je ibuprofen, naproxen nebo ketoprofen (WO 9504528).

Avšak žádný z výše uvedených dokumentů nepopisuje přípravu šumivých tablet, při které je jakožto zásaditá složka použita sodná sůl glycinkarbonátu a žádný z těchto dokumentů ani nenavrhuje možné výhody tohoto použití.

Použití sodné soli glycinkarbonátu v efervescentních farmaceutických prostředcích je popsáno v patentových přihláškách a vědeckých článcích týkajících se farmaceutických prostředků obsahujících hydratovaný amoxycilin (PCT WO 91 15197), izosorbid-5-mononitrát (DE 4416769) a enzymy (FR 2305194). Kyselou složku v těchto farmaceutických prostředcích tvoří kyselina citrónová, vinná, jablečná nebo adipová a výrobní postup předpokládá následující stupně: vytváření hrudek, mletí hrudek, míšení a lisování nebo použití bezvodých vehikul nebo také vnější lubrikaci stroje.

Amela J. a spolupracovníci analyzovali v článku uveřejněném v Drug Dev. Ind. Pharm. 22 (5), 407-416, 1996 různé složky, které je možné použít při přípravě šumivých tablet a došli k závěru, že sodná sůl glycinkarbonátu je jedním z uhličitanů, který nemá příznivé vlastnosti z hlediska lisovatelnosti.

-3 CZ 296221 B6

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří farmaceutický prostředek ve formě šumivé tablety, zahrnující aktivní složku a efervescentní pár, který obsahuje kyselou složku a zásaditou složku, přičemž zásaditou složkou je sodná sůl glycinkarbonátu a kyselou složkou je kyselina fumarová nebo kyselina maleinová nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Jednou z preferovaných kyselin je kyselina fumarová, která může být přítomna ve formě soli jako je fumaran sodný nebo draselný. Některé farmaceutické prostředky využívají výhody lubrikačních vlastností kyseliny fumarové, jež umožňují omezit množství lubrikačního činidla.

Další preferovanou kyselinou je kyselina maleinová, která může být eventuálně přítomná ve formě soli.

Výběr kyseliny se provádí podle charakteristických vlastností aktivní složky. V některých případech je zvlášť výhodné použít směsi kyselin a/nebo solí pro modulování buď síly kyseliny nebo lubrikačních vlastností.

Použití kyseliny fumarové v efervescentních farmaceutických prostředcích je popsáno v několika dokumentech, které se vztahují k různým farmaceutickým prostředkům, ale nikdy ne v kombinaci se sodnou solí glycinkarbonátu.

EP 443381, FR 2715849, WO 93 00886, WO 91 07174, WO 91 04757 jsou příklady z patentové literatury, kde je kyselina fumarová uvedena mezi ostatními kyselinami, které jsou běžně používané v efervescentních lékových formách jako jsou farmaceutické prostředky obsahující aktivní látky, ke kterým se vztahují následující dokumenty: US 4 153 678, US 4 812 303 a US 4 704 269. V jiných dokumentech (mezi nimi například v GB 1178 294 nebo Roscheisen G. a Schidt PC Eur. J. Pharm. Biopharm 41 (5), 302308, 1995) je kyselina fumarová považována za lubrikační činidlo.

Bylo rovněž popsáno použití kyseliny maleinové jakožto kyselé složky efervescentních párů, ovšem nikdy ne ve spojení se sodnou solí glycinkarbonátu.

V konkrétním provedení tohoto vynálezu obsahuje aktivní složka farmaceutického prostředku zbytkové procento vlhkosti nebo obtížně odstranitelné krystalové vody. Příklady tohoto druhu aktivních složek jsou komplexy léčiv jako je komplex piroxikamP-cyklodextrin, levodopamethylester a karbidopa-hydrát.

Komplex piroxikam-p-cyklodextrin byl popsán v EP 153998, kde je rovněž uveden příklad vytváření šumivé tablety. V tomto případě byla efervescentní směs tvořena dvojicí kyselina citronová-sodná sůl glycinkarbonátu. Avšak tablety podle příkladu uvedeného v EP 153998 mají nepříznivé vlastnosti jako je neprůhlednost vzniklého roztoku, velké rozměry a hmotnost a nízká tekutost uvažované směsi, která má být lisována. Navíc, jak bylo později zjištěno, přítomnost sacharosy jakožto zřeďovací látky a sladidla snižuje stabilitu tohoto farmaceutického prostředku.

Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu může zahrnovat jiná vehikula jako:

lubrikační činidlo vybrané ze skupiny zahrnující PEG vyšší než 4000 a nejlépe PEG 6000, benzoan sodný, fumaran sodný a draselný, leucin, alanin;

sladidlo vybrané ze skupiny zahrnující aspartam, sacharin, cyklamát, cukry, nejlépe aspartam;

zřeďovací látku zvolenou ze skupiny zahrnující laktózu, mannitol, sorbitol nebo jejich směsi a nejlépe sprejově sušenou (SD) laktózu a případně vonné látky, ligandy, konzervační látky nebo jiné.

-4 CZ 296221 B6

Sprejové sušená laktóza je upřednostňovanou zřeďovací látkou, protože usnadňuje tekutost směsi, čímž je zlepšena i její lisovatelnost a zpracovatelnost.

Konkrétní efervescentní směs podle předmětného vynálezu umožňuje spolu s výše uvedenými přísadami přípravu vysoce rozpustných, stabilních a malých šumivých tablet přímým lisováním směsi složek, které je možné provádět za standardních termohygrometrických podmínek normálních farmaceutických výrobních provozů s použitím standardních lisů s normálními lisovnicemi a lisovníky. Rovněž tak následné zpracování, skladování a balení tablet je možné provádět při normální teplotě a vlhkosti. Efervescentní směsi podle tohoto vynálezu se při kontaktu s vodou rozpouštějí a vytvářejí čirý roztok určený pro orální podávání. Pro orální podávání jsou upřednostňovány roztoky před suspenzemi, protože léčiva v roztoku jsou tělem absorbována mnohem rychleji. Rovněž z hlediska stravitelnosti jsou pacienty přijímány roztoky lépe než suspenze. Nicméně v některých případech nedojde k rozpuštění aktivní složky a směs nevytvoří čirý roztok, ale suspenzi. V každém případě i pro tento druh aktivních složek představuje možnost přípravy tablet přímým lisováním a získání rychle se dezintegrujícího farmaceutického prostředku podstatné zlepšení.

Dalšími výhodami směsi podle tohoto vynálezu je, díky použití sodné soli glycinkarbonátu, nízký obsah sodných iontů v porovnání se směsmi obsahujícími jiné sodné soli karbonátu a méně šumivá perlivá efervescence, která je pro pacienty příjemnější.

Navíc směs podle tohoto vynálezu je možné díky její malé velikosti, snadné efervescenci a rychlé dezintegraci připravit ve formě určené pro rychle rozpuštění nebo cucání v ústech. Jakmile je prostředek vložen do úst dojde při kontaktu se slinami k rychlé dezintegraci tablety a rychlému vytvoření snadno polykatelného roztoku nebo vodné disperze.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady dále ilustrují předmětný vynález :

Příklad 1

Složení šumivé tablety s obsahem 20 miligramů piroxikamu

Komplex piroxikam-[3-cyklodextrin (1: 2,5)

Sodná sůl glycinkarbonátu

Kyselina fumarová

PEG 6000

Sprejové sušená laktóza

Citrónová příchuť

Aspartam

191,2 miligramů 260,0 miligramů 180,0 miligramů 20,0 miligramů

208,8 miligramů 25,0 miligramů 15,0 miligramů

Komplex piroxikam-P-cyklodextrin, sprejové sušená laktóza, sodná sůl glycinkarbonátu, citrónová příchuť a PEG 6000 byly prosety a předmíchány. Byla přidána kyselina fumarová a složky byly míchány dokud nedošlo k vytvoření homogenní směsi. Poté byla směs lisována ve standardním rotačním tabletovacím stroji opatřeném kulatými pochromovanými lisovníky. Způsob byl prováděn při teplotě místnosti a relativní vlhkosti nižší než 55 až 60 %. Vyrobené tablety měly následující rozměry: průměr přibližně 13 milimetrů, tloušťku 5 milimetrů a hmotnost přibližně 900 miligramů.

Příklad 2

Test roztoku aktivní složky

Pro stanovení procentového obsahu rozpuštěné aktivní látky na konci efervescence byla provedena analýza tablet připravených podle příkladu 1. Maximální doba rozpouštění efervescencí činila 1,5 minuty. Experimentální podmínky simulovaly příjem šumivých tablet pacientem.

Šumivá tableta byla rozpuštěna ve třech druzích vody. Na konci efervescence (za 1,5 minuty) byl stanovován obsah komplexu piroxikam-P-cyklodextrin v roztoku.

Získané údaje, které jsou uvedeny v tabulce 1, ukazují, že koncentrace aktivní složky v roztoku je vždy vyšší než 70 % nominálního obsahu aktivní složky v tabletě.

Tabulka 1

Rozpustnost komplexu piroxikam-P-cyklodextrin v 50 mililitrech vody

Druh vody % rozpuštěné aktivní látky demineralizovaná voda72,4 pitná voda85, 6 přírodní nesycená voda77, 0

Příklad 3

Rychlost rozpouštění šumivých tablet obsahujících komplex piroxikam-P-cyklodextrin ve srovnání se standardními tabletami Rychlost rozpouštění šumivých tablet připravených podle příkladu 1 byla porovnávána s rychlostí rozpouštění standardních tablet obsahujících komplex piroxikam-p-cyklodextrin. Měření bylo prováděno na přístroji USP Apparatus 2 (lopatky) v destilované vodě při teplotě 37 °C.

Doba rozpouštění (minuty) mg standardní5 tablety10 mg šumivé tablety5

Rozpuštěný piroxikam

100

Příklad 4

Byl porovnáván profil orální absorpce piroxikamu uvolněného ze šumivých tablet obsahujících komplex piroxikam-p-cyklodextrin (dále piroxikam-p-CD)připravených podle předmětného vynálezu s profilem orální absorpce komplexu piroxikam-P-CD komerčně dostupného ve formě standardních tablet. Test byl prováděn po podání jediné orální dávky, odpovídající 20 miligramům piroxikamu, uvedených dvou farmaceutických prostředků šestnácti zdravým dobrovolníkům podle koncepce náhodného dvojitého zkřížení.

Výsledky, které jsou uvedeny v tabulce 2, potvrdily chování uvedených dvou farmaceutických prostředků v testu rozpustnosti tím, že byla pozorována rychlejší absorpce aktivní složky po

-6CZ 296221 B6 podání efervescentního farmaceutického prostředku podle předmětného vynálezu. Ve srovnání se standardním farmaceutickým prostředkem bylo v případě šumivé tablety dosaženo 15 minut po podání nápadně vyšších koncentrací v plazmě (Cp 1,93 μΐ/ml oproti 0,77 μΐ/ml), stejně jako vyššího obnažení léčiva během první hodiny po podání, což dokládají údaje AUC (AUC = plocha pod křivkou, tj. plocha pod křivkou závislosti koncentrace v plazmě na čase).

Tabulka 2

Hlavní farmakokinetické parametry (střední hodnota ± standardní odchylka), statistické porovnání a standardní 90 % interval spolehlivosti (90 % IS)

F armakokinetické parametry	Tablety komplexu piroxikam-P-CD (n=16)	Šumivé tablety komplexu piroxikam-P-CD (n=16)	90 % IS p*
Cp 15 min (pg/ml)	0,77 (0,310-1,90)	1,93 (1,33-2,80)	160-389 0,003
Cp 30 min (pg/ml)	2,01 (1,47-2,73)	2,26 (1,64-3,10)	100-127 0,106
Cp 45 min (pg/ml)	2,15 (1,76-2,62)	2,22(1,66-2,97)	94-114 0,570
Cp 1 hodina (pg/ml)	2,08 (1,75-2,46)	2,09(1,58-2,77)	93-109 0,845
C_raax (pg/ml)	2,23 (1,83-2,72)	2,35 (1,74-3,16)	96-116 0,330
AUC 1 hodina (pg, hod/ml)	1,55 (1,19-2,01)	1,88 (1,40-2,53)	107-138 0,018

* Hladina významnosti vypočtená z analýzy proměnných (ANOVA) C_max Maximální koncentrace v plazmě

Příklad 5

Stabilita efervescentní směsi a šumivých tablet připravených podle příkladu 1 byla testována při teplotě 25 °C za různých podmínek relativní vlhkosti. Jak směs, tak tablety byly skladovány při relativní vlhkosti 11 %, 33 %, 52 % a 75 % a byl pozorován nejprve vzrůst hmotnosti a později její mírný pokles (viz. tabulky 3 a 4).

Toto chování lze vysvětlit dvěma souběžnými jevy: absorpcí vlhkosti a uvolňováním oxidu uhličitého.

Při porovnání těchto dvou jevu bylo zjištěno, že absorpce vlhkosti v prvních dnech převládá nad uvolňováním oxidu uhličitého.

Nicméně ztráta oxidu uhličitého byla tak malá, že nedošlo k ovlivnění efervescenčních charakteristik tablet.

Tabulka 3

Změny hmotnosti směsi v % při skladování při teplotě přibližně 25 °C a různé relativní vlhkosti (R. V.)

R. V. Počet dní

	1	2	3	4	7	9	11
11 %	0,06	0,09	0,11	0,09	0,08	0,07	0,07
33%	0,22	0,24	0,23	0,22	0,21	0,20	0,20
52%	0,30	0,30	0,29	0,29	0,27	0,27	0,27
75 %	0,42	0,42	0,41	0,40	0,35	0,33	0,34

Tabulka 4

Změny hmotnosti šumivých tablet v % při skladování při teplotě přibližně 25 °C a různé relativní vlhkosti (R. V.)

R. V.	Počet dní
1	2	3	4	7	9	11
11 %	0,05	0,10	0,14	0,10	0,08	0,07	0,07
33 %	0,19	0,20	0,20	0,18	0,17	0,16	0,16
52%	0,26	0,25	0,24	0,23	0,21	0,21	0,20
75%	0,17	0,15	0,13	0,12	0,08	0,07	0,07

Efervescentní směs a tablety podle předmětného vynálezu absorbovaly velmi malé množství vody (3,5 % směs a 3,0 % tablety) i za velmi nepříznivých podmínek, například skladování po dobu 11 dní při relativní vlhkosti 75 %.

Jak vyplývá z údajů v tabulkách 5 a 6, nebyly ani za těchto zvlášť nepříznivých podmínek podstatně změněny chemické, technologické a efervescentní vlastnosti tablet.

Tabulka 5

Hodnoty vlhkosti v procentech a čistota směsi po 11 dnech skladování při různé relativní vlhkosti

Test	Původní hodnota	Hodnoty po 11 dnech
11 %	33 %	52%	75%
1) Vlhkost (%) 2,4	3,6	4,1	4,5	5,9
2) Čistota	< 0, 005	< 0, 005	< 0, 005	< 0,005	< 0, 005

-8CZ 296221 B6

Tabulka 6

Chemické a technologické vlastnosti tablet po 11 dnech skladování při různé relativní vlhkosti

Test Původní hodnota	Hodnoty po 11 dnech
11 %	33 %	52%	75%
Efervescenční
vlastnosti
(dezintegra- vyhovující	vyhovující	vyhovující	vyhovující	vyhovující
ce <5 min)
1) Vlhkost (%) 2,5	3,3	3,9	4,4	5,5
2) Čistota < 0, 005	< 0, 005	< 0,005	< 0, 005	< 0, 005

1) Stanovení procenta absorbované vlhkosti bylo provedeno metodou Karla Fischera.

2) Čistota byla odvozena stanovením procentového obsahu 2-aminopyridinu, který je hlavním produktem rozkladu piroxikamu.

Příklady 6 až 14

Analogicky k postupu uvedenému v příkladu 1 byly připraveny tablety mající dále uvedené složení:

Příklad 6

Ambroxol-hydrochlorid

a) Ambroxol-hydrochlorid Sprej ově sušená laktóza Sodná sůl glycinkarbonátu Kyselina fumarová PEG 6000 Aspartam miligramů

800 miligramů

400 miligramů

260 miligramů miligramů miligramů

Směs byla přímo lisována do tablet o průměru 17 milimetrů a tloušťce 5,5 milimetrů.

b) Ambroxol-hydrochlorid Sprejově sušená laktóza Sodná sůl glycinkarbonátu Kyselina maleinová PEG 6000

Aspartam miligramů

600 miligramů

400 miligramů

250 miligramů miligramů miligramů

Směs byla přímo lisována do tablet o průměru 17 milimetrů a tloušťce 5,0milimetrů.

CZ 296221 B6

Příklad 7

Paracetamol

Paracetamol (acetaminophen) Sodná sůl glycinkarbonátu Kyselina fumarová PEG 6000

500 miligramů 260 miligramů 180 miligramů 10 miligramů

Směs byla přímo lisována do tablet o průměru 13 milimetrů a tloušťce 5,1 milimetrů.

Příklad 8

Kombinace paracetamol/domperidone maleát

Paracetamol (acetaminophen) Domperidon-maleát Sodná sůl glycinkarbonátu Kyselina fumarová PEG 6000 Aspartam

500 miligramů 10 miligramů 400 miligramů 300 miligramů 10 miligramů 20 miligramů

Směs byla přímo lisována do tablet o průměru 15 milimetrů a tloušťce 5,7 milimetrů.

Příklad 9

Nimesulid

a) Nimesulid Sprej ově sušená laktóza Sodná sůl glycinkarbonátu Kyselina fumarová PEG 6000

50 miligramů 500 miligramů 800 miligramů 180 miligramů 40 miligramů

Směs byla přímo lisována do tablet o průměru 17 milimetrů a tloušťce 5,2 milimetrů.

b) Numesulid β-cyklodextrin Sprej ově sušená laktóza Sodná sůl glycinkarbonátu Kyselina fumarová PEG 6000

50 miligramu 300 miligramů 50 miligramů 300 miligramů 180 miligramů 20 miligramů

Směs byla přímo lisována do tablet o průměru 13 milimetrů a tloušťce 4,98 milimetrů.

CZ 296221 B6

Příklad 10

Ibuprofen

Ibuprofen Sprejově sušená laktóza Sodná sůl glycinkarbonátu Kyselina fumarová PEG 6000

200 miligramů 610 miligramů 600 miligramů 360 miligramů 30 miligramů

Směs byla přímo lisována do tablet o průměru 20 milimetrů a tloušťce 5,2 milimetrů.

Příklad 11

Momiflumát

Momiflumát Sprejově sušená laktóza Sodná sůl glycinkarbonátu Kyselina fumarová PEG 6000

175 miligramů 300 miligramů 650 miligramů 800 miligramů 50 miligramů

Směs byla přímo lisována do tablet o průměru 20 milimetrů a tloušťce 5,0 milimetrů.

Příklad 12

Levodopa-methylester (LDME)

LDME Sprejově sušená laktóza Sodná sůl glycinkarbonátu Kyselina fumarová

314 miligramů 146 miligramů 260 miligramů 180 miligramů

Směs byla přímo lisována do tablet o průměru 13 milimetrů a tloušťce 5,0milimetrů.

Příklad 13

Karbidopa - monohydrát

Karbidopa - monohydrát Sprejově sušená laktóza Sodná sůl glycinkarbonátu Kyselina fumarová

27 miligramů 433 miligramů 260 miligramů 180 miligramů

Příklad 14

Kombinace LDME/karbidopa-monohydrát

- 11 CZ 296221 B6

LDME

Karbidopa-monohydrát

Sprej ově sušená laktóza Sodná sůl glycinkarbonátu Kyselina fumarová PEG 6000

314 miligramů miligramů

539 miligramů

520 miligramů

360 miligramů miligramů

Příklady 15, 16 a 17

V následujících příkladech jsou popsány výsledky měření rychlosti rozpouštění tablet připravených podle příkladů 6, 7 a 14. Hodnoty byly stanoveny na přístroji USP Apparatus 2 (lopatky).

Příklad 15

Ambroxol-hydrochlorid

Podmínky: médium = 0,1 N HC1; objem = 750 mililitrů;

rychlost = 50 min¹ (otáček za minutu); teplota = 37 °C

Doba: 5 minut % rozpuštěného léčiva: 98 %

Příklad 16

Paracetamol

Podmínky:

médium = destilovaná voda; objem = 900 mililitrů, rychlost = 50 min¹ (otáček za minutu); teplota = 37 °C

Doba: 5 minut % rozpuštěného léčiva: 90,9 %

Příklad 17

Kombinace LDME/karbidopa-monohydrát

Podmínky:

médium = 0,1 N HCI, objem = 750 mililitrů, rychlost = 50 min-¹ (otáček za minutu), teplota = 37 °C

Doba: 5 minut % rozpuštěného léčiva (karbidopa): 94 % % rozpuštěného léčiva (LDME): 99 %

- 12 CZ 296221 B6

Příklad 18

Byly porovnávány profily orální absorpce levodopy a karbidopy uvolněné ze šumivých tablet obsahujících kombinaci LDME/ karbidopa-hydrochlorid připravených podle příkladu 14 s profily orální absorpce levodopy a karbidopy uvolněných z komerčně dostupných standardních tablet (Sinemet®). Studie byla prováděna po podání jediné orální dávky uvedených dvou farmaceu-

tických prostředků šesti zdravým dobrovolníkům podle koncepce zkřížení. Výsledky, které jsou uvedeny v tabulkách 7 a 8 dokládají rychlou absorpci a vyšší obnažení aktivní složky během prvních hodin po podání šumivé formy ve srovnání se standardním komerčně dostupným farmaceutickým prostředkem. Symboly použité v tabulce: Cp = koncentrace v plazmě; C_max = maximální koncentrace v plazmě; T_max - doba potřebná k dosažení maximální koncentrace; AUClh. AUC2h. AUCt = plocha pod křivkou závislosti koncentrace v plazmě na čase po 1 hodině, 2 hodinách respektive celkem.
Tabulka 7
Hlavní farmakokinetické parametry levodopy (střední hodnota 1 standardní odchylka) po orálním podání šumivých tablet obsahujících kombinaci LDME/karbidopa-monohydrát podle příkladu 14 ve srovnání se standardními komerčně dostupnými tabletami obsahujícími kombinaci LDME/karbidopa-monohydrát (Sinemet®) stanovené u šesti zdravých dobrovolníků.
Farmakokinetické parametry	Tablety Sinemet®	Šumivé tablety obsahující kombinaci LDME/karbidopa monohydrát
Cp 15 min (ng/ml)	12921321	278711338
Cp 30 min (ng/ml)	9651304	17051989
Cp 45 min (ng/ml)	11581703	13391882
Cp 1 hodina (ng/ml)	9991541	10231691
c ^max (ng/ml)	221811289	300011592
T ¹ max (hodina)	0,610,3	0,310,2
AUC 1 hodina (ng, hod/ml)	9861466	168311074
AUCt	547314678	512314485

(ng, hod/ml)

- 13 CZ 296221 B6

Tabulka 8

Hlavní farmakokinetické parametry karbidopy (střední hodnota ± standardní odchylka) po orálním podání šumivých tablet obsahujících kombinaci LDME/karbidopa-monohydrát podle příkladu 14 ve srovnání se standardními komerčně dostupnými tabletami obsahujícími kombinaci LDME/karbidopa-monohydrát (Sinemet®) stanovené u šesti zdravých dobrovolníků.

F armakokinetické parametry

Tablety Sinemet®

Cp 30 min (ng/ml)	52+31
Cp 45 min (ng/ml)	52+32
Cp 1 hodina (ng/ml)	59+39
Cp 1,5 hodiny (ng/ml)	69+47
Cp 2 hodiny (ng/ml)	49+32
c ''-'max (ng/ml)	75+51
T ^Á max (hodina)	2,6+1,7
AUC 2 hodiny (ng. hod/ml)	44+12
AUCt (ng. hod/ml)	230+144

Šumivé tablety obsahující kombinaci

LDME/karbidopa monohydrát

46+33

63+46

66+45

72+46

68+42

88+65

1,5+0,8

105+72

255+168

- 14 CZ 296221 B6

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostředek ve formě šumivé tablety, zahrnující aktivní složku a efervescentní pár, který obsahuje kyselou složku a zásaditou složku, vyznačující se tím, že zásaditou složkou je sodná sůl glycinkarbonátu a kyselou složkou je kyselina fumarová nebo kyselina maleinová nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že aktivní složka je nestálá v přítomnosti vody.
3. Farmaceutický prostředek podle některého z nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje vehikulum nestálé ve vodě.
4. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím dále obsahuje cyklodextrin.
5. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím aktivní složkou je komplex piroxikam-P-cyklodextrin.
6. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 až 5,vyznačující se tím aktivní složkou je kombinace methylesteru levodopa a monohydrátu karbidopa.

že že že
7. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jedno další vehikulum, vybrané ze skupiny sestávající z ligandů, lubrikačních činidel, sladidel, solubilizátorů, barviv, příchutí, ředidel, dezintegračních činidel, smáčedel a směsí těchto činidel.
8. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že ředidlem je laktóza, sušená rozprašováním.
9. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 až 8, v y z n a č u j í c í se t í m , že efervescentní pár je aktivován vodou nebo slinami a tableta je v podstatě zcela desintegrovatelná jak ve vodě, tak přímo v ústech.
10. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že šumivé tablety jsou připraveny přímým lisováním za normálních termohygrometrických podmínek pomocí standardního lisovacího zařízení.