FORMULACIONES MEJORADAS LAS CUALES CONTIENEN DERIVADOS DE IMIDAZOL SUBSTITUIDOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona a formulaciones mejoradas las cuales contienen derivados de imidazol substituidos y está más particularmente relacionada con tales formulaciones donde el derivado de imidazol substituido es de la fórmula general (I)
en donde ? es -CH2- o -CO-, ¾ es H, halo o hidroxi , R2 es H o halo, y R2 es H o alquilo inferior (por ejemplo alquilo de ¾ a C4, preferentemente alquilo de Ci a C2) , o una sal aceptable farmacéuticamente, tal como una sal de adición de ácido, por ejemplo el clorhidrato, de un compuesto de la fórmula general (I) . Los compuestos de la fórmula (I) mencionada anteriormente y sus sales son altamente selectivos y antagonistas de acción larga de -adrenoceptores y son especialmente valiosos en el tratamiento de desórdenes cogniti os . Los compuestos de la fórmula (I) y sus preparación han sido descritos en la Patente Europea A-0 618 906. Los ejemplos específicos de tales compuestos son 4- (2-
Ref.:163659 etil-5-fluoro-2 , 3-dihidro-lH-inden-2-il) -lH-imidazol y '4- (5-fluoro-2 , 3-dihidro-l~inden-2-il) -lH-imidazol . Aunque los compuestos de la fórmula (I) y sus sales tienen buenas propiedades como tales, tienen algunas desventajas, cuando se formulan para administración oral convencional, es decir, la ruta normal para administrar tales compuestos en el estómago. Se ha encontrado que los compuestos además se descomponen rápidamente en el área gastrointestinal, lo cual disminuye significativamente el efecto de los compuestos en cuestión. Se ha mostrado que el atipamezol (monoclorhidrato de 4-[l- (2, 3-dimetilfenil) etil]-lH-imidazol) , un antagonista del a2-adrenoceptor que es uno de los ejemplos para los compuestos de la presente invención (I) tienen biodisponibilidad incrementada cuando se administran como una aspersión bucal comparada con la administración oral ( . Huupponen et al. Clin. Pharmacol . Ther. 1995: 58:506-511), Se encontró que la absorción no es proporcional a la dosis (la cantidad relativa absorbida disminuye con la dosis incrementada) y se observan reacciones adversas temporales tales como manchas blancas y entumecimiento en el sitio de la aplicación. Sumario de la Invención Se ha encontrado ahora que el problema mencionado anteriormente puede ser evitado por formular los compuestos de la fórmula (I) en formas de dosis sólidas de dispersión rápida de tal forma que pueden ser absorbidos a través de la membrana mucosal oral o de otra forma pregástricamente . De acuerdo a la presente invención, se proporciona una forma de dosis sólida, de dispersión rápida la cual contiene, como un ingrediente activo, un derivado de imidazol substituido de la fórmula general (I) :
en donde Y es -CH2- o -C0- , ¾. es H, halo, o hídroxi, R2 es H o halo, y R3 es H o alquilo inferior (por ejemplo alquilo de C2 a C4, preferentemente alquilo de Ci o C2) , o una sal aceptable farmacéuticamente, tal como una sal de adición de ácido, por ejemplo el clorhidrato, de un compuesto de la fórmula general (I) , para así promover la absorción pregástrica del ingrediente activo. El término "absorción pregástrica" es usado para referirse a la absorción del ingrediente activo en aquella parte del canal alimentario antes del estómago e incluye la absorción bucal, sublingual, orofaringea y esofágica. Está previsto que tal absorción pregástrica ocurrirá principalmente en las membranas mucosas en la boca, faringe y membranas mucosas del esófago. Se prefiere por lo tanto ~que la composición de la invención deba estar en la forma la cual mantiene el ingrediente activo en contacto con las membranas mucosas de la boca, sublingual, faringe y/o del esófago . Un ejemplo de una forma de .dosis de dispersión rápida es descrito en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. 4855326 en la cual se combina un agente portador agitable cuando está fundido, tal como azúcar, con un ingrediente activo y la mezcla resultante se gira en una preparación "algodón de azúcar" . El producto "algodón de azúcar" girado es entonces comprimido en una forma de dosis sólida altamente porosa, de dispersión rápida. La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. 5120549 describe un sistema de matriz de dispersión rápida el cual es preparado por solidificar primero un sistema de formación de matriz dispersado en un primer solvente y subsecuentemente poner en contacto la matriz solidificada con un segundo solvente que es substancialmente miscible con el primer solvente en una temperatura menor que-el punto de solidificación del primer solvente, los elementos formadores de matriz e ingredientes activos son substancialmente insolubles en el segundo solvente, donde el primer solvente es substancialmente removido lo cual resulta en una matriz de dispersión rápida.
La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. 5079018 describe una forma de dosis de dispersión rápida la cual comprende una estructura de esqueleto poroso de un material que forma gel o espuma hidratable, soluble en agua que ha sido hidratado con agua, hecho rígido en el estado hidratado con un agente de rigidez y deshidratado con un solvente orgánico líquido en una temperatura de aproximadamnete 0°C ó abajo para dejar espacios en el lugar del líquido de hidratacion. La Solicitud Internacional Publicada No. WO
93/12769 (PCT/JP93/01631) describe formas de dispersión rápida de muy ba a densidad formadas por gelificar, con agar, sistemas acuosos que contienen los elementos formadores de matriz y el ingrediente activo, y después remover agua por aire forzado o secado por vacío. La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. 5298261 describe formas de dosis de dispersión rápida las cuales comprenden una red de matriz parcialmente colapsada que ha sido secada por vacio arriba de la temperatura de colapso de la matriz. Sin embargo, la matriz es preferentemente por lo menos parcialmente secada abajo del punto de congelamiento de equilibrio de la matriz. La Solicitud Internacional Publicada No. WO 91/04757 (PCT/US90/05206) describe formas de dosis de dispersión rápida las cuales contienen un agente de desintegración diseñado para efervescencia en contacto con la saliva para proporcionar desintegración rápida de la forma de dosis y dispersión del ingrediente activo en la cavidad oral. Solicitud de Patente Internacional Publicada No. WO 00/67694 describe formas de dosis de dispersión rápida producidas por suministrar un líquido que contiene un portador disuelto biológicamente a una salida, estableciendo un campo eléctrico entre la salida y una superficie de soporte para provocar que el líquido salga de la salida para formar por lo menos una fibra o fibrilas del portador disuelto biológicamente, en donde la fibra o fibrilas depositadas en la superficie forman una telaraña o estera, separando la telaraña o estera en una pluralidad de tabletas individuales; e incorporar por lo menos un ingrediente activo en y/o sobre las tabletas. El ingrediente activo puede ser incorporado en el líquido que contiene el portador disuelto biológicamente o puede ser aplicado (por ejemplo por aspersión) en la fibra o fibrilas, la telaraña o estera y/o las tabletas individuales. Los ejemplos de formas de dispersión rápida descritos, previamente no están para ser medios exhaustivos y un número substancial de formas de dosis capaces de dispersión rápida o desintegración también serán conocidos para aquellos expertos en la técnica del desarrollo de sistemas de dosis. Tales sistemas como aquellos descritos anteriormente son basados en técnicas de compresión directa, tableteado o liofilización, y otros son basados en tecnologías de "película delgada" o bolo. Ejemplos adicionales de formas de dosis de dispersión rápida o disolución rápida basadas en compresión directa, tableteado o liofilización incluyen pero no están limitados a tabletas Easy Tec™' de Antares Pharma descritas en la Patente Europea No. 0 974 365 en la cual un polímero del tipo acrílico es usado como un desintegrante de tabletas rápido, tabletas moldeadas fundida rápidamente de Capricorn Pharma descritas en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica no. 6,375,982 la cual describe una composición moldeada semisólida novedosa, tabletas FastOral ® de CLL Pharma descritas en la Solicitud Internacional de Patente WO 01/19336 la cual detalla una tableta de desintegración rápida en base a un agente de dilución compresible con bajo apriete, tableta de desintegración rápida de Eurand's Adva Tab™ descritas en la Patente Europea No. de Solicitud de Patente Europea 0 914 818 la cual detalla una formulación de tableta en base a un alcohol de azúcar o sacárido de tamaño de partícula promedio de no más de 30 µp? y un desintegrante, el sistema de suministro de disolución rápida Oraquick™ de V Pharmaceutical Company descrito en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. 6,284,270 la cual detalla una tableta de desintegración rápida para uso sin agua y tecnología SATAB de Sato Pharmaceutical descrita en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. 6,316,026 la cual detalla una formulación y un proceso capaz de producir tabletas con desintegración rápida en la boca. Aún ejemplos adicionales de sistemas de suministro de fármacos de dispersión o disolución rápida se basan en tecnología de "película delgada" . Estos incluyen pero no se limitan a película FDTAB™ de Kosmos Pharma descritas en la Solicitud de Patente Internacional WO 03/030881 la cual describe un sistema de suministro soluble en agua ingerible en la forma de una composición de película la cual comprende un glucano y un polímero soluble en agua. El sistema de suministro de fármacos Quick-Dis™ de Lavipharm Laboratories descrito en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. 6,552,024 la cual detalla una unidad de dosis de película de recubrimiento de superficie mucosal la cual contiene un hidrocoloide soluble en agua, una dosis efectiva de ingrediente activo y un incrementador de adhesión mucosal y galletas delgadas Buccal de LTS Lohmann descritas en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. 5,948,430 la cual describe una película soluble en agua la cual comprende polímeros solubles en agua para administración oral con capacidad de humectación instantánea. El término "forma de dosis de dispersión rápida" , por lo tanto comprende todos los tipos de formas de dosis descritas en los párrafos precedentes. Sin embargo, es particularmente preferido que la forma de dosis de dispersión rápida sea del tipo descrito en la Patente del Reino Unido No. 1548022, es decir, una red de dispersión rápida, sólida del ingrediente activo y un portador dispersable en agua, soluble en agua el cual es inerte hacia el ingrediente activo, la red que ha sido obtenida por sublimar solvente a partir de una composición en el estado sólido, esa composición que comprende el ingrediente activo y una solución del portador en un solvente. Es preferido que la composición de la invención se desintegre dentro de 10 segundos, particularmente menos de 8 segundos, después de ser colocada en la cavidad oral. En el caso del tipo preferido de forma de dosis de dispersión rápida descrito anteriormente, la composición contendrá preferentemente, además del ingrediente activo, agentes formadores de matriz y componentes secundarios. Agentes de formación de matriz adecuados para uso en la presente invención incluyen materiales derivados de proteínas animales o vegetales, tales como gelatinas, dextrinas y soya, proteínas de semilla de trigo y psyllium; gomas tales como acacia, guar, agar y xantano; polisacáridos , alginatos, carboximetilcelulosas , carrageninas; dextranos; pectinas; polímeros sintéticos tales como polivinilpirrolidona; y complejos de polipéptido/proteína o polisacáridos tales como complejos de gelatina-acacia. Es preferido el uso de gelatina, particularmente gelatina de pescado. Otros agentes formadores de matriz adecuados para uso en la presente invención incluyen azúcares tales como manitol, dextrosa, lactosa, galactosa y trehalosa; azúcares cíclicos tales como ciclodextrina (incluyendo derivados de la misma, tales como hidroxipropil-ß-ciclodextrina) ; sales inorgánicas tales como fosfato de sodio, cloruro de sodio y silicatos de aluminio; y aminoácidos que tienen 2 a 12 átomos de carbono tales como L-glicina, L-alanina, ácido L~ aspártico, ácido L-glutámico, L-hidroxiprolina, L-isoleucina, L-leucina y L-fenilalanina . Es preferido el uso de glicina particulamente en combinación con manitol. Uno o más agentes formadores de matriz pueden ser incorporados en la solución o suspensión antes a la solidificación. El agente formador de matriz puede estar presente además de un tensioactivo o a la exclusión de un tensioactivo . Además de formar la matriz, el agente formador de matriz puede auxiliar a mantener la dispersión del ingrediente activo dentro de la solución o suspensión. Esto es especialmente útil en el caso de agentes activos que no son suficientemente solubles en agua y deben, por lo tanto, ser suspendidos más que ser disueltos. Componentes secundarios tales como conservadores, antioxidantes, tensioactivos , incrementadores de viscosidad, agentes colorantes, agentes saborizantes, edulcorantes, o agentes de enmascaramiento de sabor pueden también ser incorporados en la composición. Agentes de coloración adecuados incluyen óxido de fierro rojo, negro y amarillo y tintes FD & C tales como azul No. 2 FD & C y Rojo No. 40 FD & C disponibles de Ellis & Everard. Agentes de sabor adecuados incluyen sabores de menta, frambuesa, licor, naranja, limón, toronja, caramelo, vainilla, cereza y uva y combinaciones de estos. Edulcorantes adecuados incluyen aspartame, acesulfame y taumatin. Agentes de enmascaramiento de sabor adecuados incluyen bicarbonato de sodio, resinas de intercambio de iones, compuestos de inclusión de ciclodextrina , adsorbatos o activos microencapsulados . Es preferido no incluir un modificador de pH tal como hidróxido de sodio porque esto puede provocar precipitación no deseada y agregamiento del ingrediente activo durante preparación de la forma de dosis sólida. La sal de adición de ácido, particularmente la sal clorhidrato, del compuesto de la fórmula (I) es preferida para incorporación en la forma de dosis sólida. En la fórmula general anterior (I) : Rx es preferentemente halo, más preferentemente halo, y más preferentemente 5-fluoro; R2 es preferentemente H; R3 es preferentemente etilo;
Y es preferentemente -CH2-. La invención ahora será descrita, en detalle adicional, en los siguientes ejemplos. Las formulaciones líquidas que tienen las composiciones ilustradas en la Tabla 1 posterior (todas las cantidades en % en p/p) se hacen por agregar la gelatina de pescado lentamente al agua purificada y permitiendo un tiempo suficiente para disolución mientras se mantiene el agitamiento a través del proceso y para incluir la etapa de dosificación a ser descrita posteriormente en la presente. Ante disolución completa de la gelatina de pescado, se agrega el manitol y se permite disolver. Después de esto, se agrega glicina (donde sea aplicable) y se permite disolver. El sabor de menta y edulcorante son entonces agregados. Una vez que ha sido totalmente dispersado, el ingrediente activo, fipamezol, que es uno de los ejemplos para los compuestos de la presente invención, es agregado para producir la solución final.
Tabla 1 : Formulaciones
1 sal clorhidrato de 4- (2-etil-5-fluoro-indan-2-il ) -1H-imidazol 2 suministrado por Croda Colloids Ltd (no hidrolizado, gelatina de pescado secada por aspersión) Qs= suficiente para dar Se dosifican las soluciones preparadas anteriormente en los empaques de ampolletas multiestratificados preformados del tamaño de dosis requerida (variada 20 mg y 40 mg, ó 10 mg y 30 mg en el caso de los Ejemplos de formulación 6 y 7) . Se preparan también formas de dosis de 80 mg usando la composición descrita (datos no mostrados) . Una vez dosificados, los empaques de ampolletas llenados son pasados a través de un túnel de congelamiento de nitrógeno líquido para asegurar un producto congelado. Los productos congelados son inmediatamente colocados en almacenamiento temporal en -25°C (±5°C) antes al secado por congelamiento. Las soluciones dosificadas son subsecuentemente secadas por congelamiento usando una temperatura de +20°C y una presión de cámara de 0.5 mbares. Después del secado por congelamiento, un material destapado compuesto de hoja de papel es usado para sellar el producto secado final en los empaques de ampolletas. Comparando el Ejemplo 4 con los Ejemplos restantes, notablemente el Ejemplo 2, se nota que la presencia de glicina tiene un efecto benéfico en la apariencia y propiedades estructuradas de las formas de dosis de dispersión rápida sólida. Los ejemplos 1, 3, 5, 6 y 7 han incrementado los niveles de los excipientes estructurales principales (gelatina y manitol) y exhiben una mejora marginal sobre los Ejemplos 2 y 4 los cuales dejan una capa delgada de residuo cuando las formas de dosis se remueven a partir de sus empaques en el empaque de ampolleta. Las pruebas de desintegración indican que las tabletas de dispersión rápida tienen un tiempo de desintegración en la cavidad oral de menos de 2 a 3 segundos y las tabletas empacadas son adecuadamente estables después de cuatro semanas de almacenamiento. Estudios farmacocinéticos 1. Comparación de administración bucal contra administración oral en humanos Se demuestra la absorción mejorada por la ruta pregástrica por comparación entre administración oral de fipamezol como una solución y administración como una aspersión bucal . Protocolo A (Ejemplo comparativo) Se administra oralmente el fipamezol en solución en dosis incrementada (0.5, 1, 3, 9, 18, 30 y 60 mg) a voluntarios saludables (hombres Caucásicos, 18-35 años de edad, 60-90 kg de peso corporal) . Se toman muestras sanguíneas en intervalos para evaluación farmacocinética hasta 24 horas después de cada dosis. Se miden las concentraciones de fipamezol en plasma con HPLC-MS/MS. Se evaluán la seguridad y tolerabilidad por determinaciones de laboratorio de seguridad estándar, registros de ECG, presión sanguínea y mediciones de ritmo cardiaco y por cuestionamiento de evento adverso. Se evalúan las farmacocinéticas usando el programa farmacocinético Topfit 2.0. Se lee Cmax y tmax a partir de las curvas de concentración contra tiempo y la via media de fase de eliminación aparente a partir de la parte terminal semi-logaritmica de la curva. Se calculan los valores AUC tanto para infinidad y hasta el último punto de datos medióles. El estudio tiene un diseño de placebo controlado de doble ciego de grupo paralelo. Se encuentra que el fipamezol es seguro y bien tolerado. Los datos farmacocinéticos son mostrados en la Tabla 2 posterior, a partir de la cual puede ser visto que las concentraciones de plasma pico de fipamezol logradas son pequeñas (aproximadamente 2 ng/ml) incluso después de la dosis oral de 60 mg más alta. El nivel de absorción no es proporcional a dosis, sugiriendo que la biodisponibilidad de fipamezol no metabolizado por la ruta oral es insatisfactoria . Tabla 2 : Farmacocinéticas de fipamezol administrado oralmente como una solución
Dosis (mg) Cma Tmax (h) Ti/2 (h) AUCt (ng- (ng/ml) h/ml) 0.5 0.05 0.88 - — 1 0.08 ¦ 0.83 — 0.1 3 0.23 0.67 - 0.3 9 1.09 0.67 2.2 4.2 18 1.31 0.83 2.4 6.0 30 1.59 1.25 3.1 6.8 60 1.97 1.06 1.8 8.2 Protocolo B (Aspersión bucal) El protocolo usado es substancialmente como el protocolo A, excepto que la administración es por aspersión bucal (dosis sencilla de 0.75, 1.5, 3, 7.5, 15, 30, 60 y 90 mg) . Todas las dosis son encontradas para ser bien toleradas sin ningún otro efecto adverso que el eritema y blanquecimiento bucal, los cuales se ven frecuentemente después de la administración. Los datos farmacocinéticos son mostrados en la Tabla 3. Tabla 3 : Farmacocineticas de fipamezol administrado como una aspersión bucal
Dosis (mg) ^ma (h) Tl/2 (h) AUCt (ng- (ng/ml) h/ml) 0.75 1.53 0.72 1.47 4.60 1.5 3.13 0.72 1.65 9.99 3 4.76 0.78 1.60 15.4 7.5 13.00 0.72 1.78 40.8 15 25.93 0.72 1.97 84.1 30 49.23 0.72 2.12 157 60 92.93 0.46 3.00 231 90 172.0 0.53 3.16 467 Como puede ser visto se absorbe rápidamente el fipamezol en una forma dependiente a dosis a partir de la mucosa bucal en circulación sistémica. La vida media de fase de eliminación aparente está en el intervalo de aproximadamente 1.2 a 3.5 horas, con los tiempos más largos que corresponden a las dosis más grandes. Hay una correlación lineal entre la dosis fipamezol Cmax y valores AUC0-inf. 2. Farmacocinéticas de formas de dosis de dispersión rápida en perros En este estudio se administra oralmente el fipamezol como una tableta de dispersión rápida (formulación como para el Ejemplo 3 anterior) (20 mg/kg) por medio de la cavidad bucal a perros sabueso de raza pura (1 macho y 1 hembra) . A través del estudio (8 días, y 4 días pre estudio) los sujetos son monitoredos para viabilidad, cambios en el comportamiento, reacción al tratamiento y enfermedad-salud. Además, se registran el peso corporal y consumo de alimentos. Se recolecta sangre en 10, 20, 30 y 45 minutos y 1, 1.25, 1.5, 2, 2.5, 3, 4 8 horas después de la administración para análisis de nivel d plasma (método LC/MS/MS) . . No se observan signos clínicos adversos en la hembra (el macho muestra ritmo cardiaco elevado) . No hay efecto adverso en el peso corporal , aunque el consumo de alimentos en el día de administración es bajo, probablemente debido a la recolección frecuente de sangre.
Con referencia a la figura, la cual es una gráfica que muestra concentración de plasma contra tiempo, puede ser observado que el fipamezol es absorbido rápidamente, con concentración de plasma pico que se alcanza dentro de 10 minutos. 3. Comparación entre aspersión bucal y tableta de disolución rápida La forma de dosis de disolución ráida y aspersión bucal son comparadas directamente por administración de una dosis sencilla de 30 mg de fipamezol a dos grupos de sujetos humanos . En contraste con el descubrimiento descrito anteriormente para aspersión bucal, no se observa eritema y blanquecimiento bucal con las formas de dosis de disolución rápida las cuales por lo tanto ofrece 'ventajas en términos de conformidad del paciente. Se muestran los resultados en la Tabla 4. Como puede ser visto a partir de la Tabla 4, la concentración de plasma máxima promedio (Cmax) para la tableta de disolución rápida es menor, pero la desviación estándar (SD, por sus siglas en inglés) y coeficiente de varianza (% de CV, por sus siglas en inglés) son también inferiores. Este efecto es confirmado en una prueba subsecuente (12 sujetos) en el cual SD Cma¾ son 26.2 y 13.5 para aspersión bucal y forma de dosis de disolución rápida respectivamente. El SD y % de CV inferior sugiere que puede ser más fácil controlar la Cmax objetiva si la administración es por tableta de disolución rápida la cual por lo tanto ofrece ventajas en términos de seguridad del paciente. Tabla 4: Cnax que sigue a la administración de dosis sencilla de 30 mg de fipamezol
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.