RU2349305C2 - Улучшенные готовые лекарственные формы, содержащие замещенные производные имидазола - Google Patents

Улучшенные готовые лекарственные формы, содержащие замещенные производные имидазола Download PDF

Info

Publication number
RU2349305C2
RU2349305C2 RU2005117626/15A RU2005117626A RU2349305C2 RU 2349305 C2 RU2349305 C2 RU 2349305C2 RU 2005117626/15 A RU2005117626/15 A RU 2005117626/15A RU 2005117626 A RU2005117626 A RU 2005117626A RU 2349305 C2 RU2349305 C2 RU 2349305C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
fast
dosage form
solid dosage
form according
dispersing solid
Prior art date
Application number
RU2005117626/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2005117626A (ru
Inventor
Сьюзи БЭНБЕРИ (GB)
Сьюзи БЭНБЕРИ
Паиви ЮЯРВИ (FI)
Паиви ЮЯРВИ
Леон П. ГРОТЕР (GB)
Леон П. ГРОТЕР
Уолтер ЛАНСМЭНН (US)
Уолтер ЛАНСМЭНН
Оуэн МЮРРЕЙ (US)
Оуэн МЮРРЕЙ
Юха-Матти САВОЛА (FI)
Юха-Матти САВОЛА
Original Assignee
Ар.Пи.ШЕРЕР ТЕКНОЛОДЖИЗ, ИНК.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ар.Пи.ШЕРЕР ТЕКНОЛОДЖИЗ, ИНК. filed Critical Ар.Пи.ШЕРЕР ТЕКНОЛОДЖИЗ, ИНК.
Publication of RU2005117626A publication Critical patent/RU2005117626A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2349305C2 publication Critical patent/RU2349305C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается быстродиспергируемой твердой дозированной формы, содержащей в качестве активного ингредиента эффективную дозу замещенного производного имидазола общей формулы (I) или представляет собой фармацевтически приемлемую соль, такую как соль присоединения кислоты, например, гидрохлорид, соединения общей формулы (I), отличающейся тем, что включает сетчатую структуру из активного ингредиента и водорастворимого или вододиспергируемого носителя, который является инертным по отношению к активному ингредиенту, при этом указанную сетчатую структуру получают посредством сублимации растворителя из композиции в твердом состоянии, указанная композиция включает активный ингредиент и раствор носителя в растворителе, способствующие предгастральному всасыванию активного ингредиента. Предложенная быстродиспергируемая дозированная форма обеспечивает улучшенную доставку производных имидазола
Figure 00000001
где каждый из R1, R2, R3 и Y имеет указанные в описании значения. 16 з.п. ф-лы, 4 табл.

Description

Данное изобретение относится к улучшенным готовым лекарственным формам, содержащим замещенные производные имидазола и, более конкретно, связано с такими готовыми формами, в которых замещенное производное имидазола имеет общую формулу (I)
Figure 00000001
где Y представляет собой -СН2- или -СО-, R1 представляет собой Н, галоген или гидрокси, R2 представляет собой Н или галоген, и R3 представляет собой Н или низший алкил (например, С1-С4 алкил, предпочтительно, С1 или С2 алкил) или представляет собой фармацевтически приемлемую соль, такую как соль присоединения кислоты, например гидрохлорид, соединения общей формулы (I).
Соединения вышеупомянутой формулы (I) и их соли представляют собой высокоселективные и длительнодействующие антагонисты α2-адреноцепторов и являются особенно ценными при лечении когнитивных нарушений. Соединения формулы (I) и их получение описаны в EP-A-0618906. Конкретными примерами таких соединений являются 4-(2-этил-5-фтор-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-1Н-имидазол и 4-(5-фтор-2,3-дигидро-1-инден-2-ил)-1Н-имидазол.
Несмотря на то, что соединения формулы (I) и их соли имеют хорошие свойства как таковые, они обладают недостатками, когда из них составляют препаративные формы для общепринятого перорального введения, т.е. обычного пути для введения таких соединений в желудок. Было обнаружено, что данные соединения довольно быстро разлагаются в желудочно-кишечной области, что значительно снижает эффект рассматриваемых соединений.
Показано, что атипамезол (моногидрохлорид 4-[1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазола), антагонист α2-адреноцептора, являющийся одним из примеров соединений настоящего изобретения (I), обладает увеличенной биодоступностью при введении в виде буккального спрея по сравнению с пероральным введением (R. Huupponen et al. Clin. Pharmacol. Ther. 1995; 58:506-511). Было найдено, что всасывание не является пропорциональным дозе (относительное поглощенное количество уменьшается с увеличением дозы), и на месте применения наблюдают временные неблагоприятные реакции, такие как белые пятна и онемение.
КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящее время обнаружено, что вышеупомянутой проблемы можно избежать посредством включения соединений формулы (I) в быстродиспергируемые твердые дозированные формы, таким образом, чтобы они могли всасываться через ротовую слизистую мембрану или, иначе говоря, предгастрально.
В соответствии с настоящим изобретением предоставлена быстродиспергируемая твердая дозированная форма, содержащая в качестве активного ингредиента замещенное производное имидазола общей формулы (I):
Figure 00000001
где Y представляет собой -СН2- или -СО-, R1 представляет собой Н, галоген или гидрокси, R2 представляет собой Н или галоген, и R3 представляет собой Н или низший алкил (например, С1-С4 алкил, предпочтительно С1 или С2 алкил) или фармацевтически приемлемую соль, такую как соль присоединения кислоты, например гидрохлорид, соединения общей формулы (I), таким образом, чтобы способствовать предгастральному всасыванию активного ингредиента.
Термин “предгастральное всасывание” используют для отнесения к всасыванию активного ингредиента в такую часть пищеварительного тракта, которая находится перед желудком и включает щечное, подъязычное, ротоглоточное и эзофагеальное всасывание.
Предусматривают, что такое предгастральное всасывание будет иметь место, прежде всего, в слизистых мембранах рта, гортани и слизистых мембранах пищевода. Следовательно, предпочтительно, чтобы композиция данного изобретения находилась в виде, который поддерживает активный ингредиент в контакте с щечными, подъязычными, ротоглоточными и/или эзофагеальными слизистыми мембранами.
Один пример быстродиспергируемой дозированный формы описан в патенте США №4855326, в котором плавленое, способное к прядению средство носителя, такое как сахар, объединяют с активным ингредиентом и полученную в результате смесь прядут в препарат типа “сахарная вата”. Прядомый продукт типа “сахарная вата” далее прессуют в быстродиспергируемую, высокопористую твердую дозированную форму.
Патент США №5120549 раскрывает быстродиспергируемую матричную систему, которую получают первоначально отверждением системы, образующей матрицу, диспергированной в первом растворителе, и последовательно осуществлением контакта отвержденной основы со вторым растворителем, который по существу является смешиваемым с первым растворителем при температуре ниже точки отверждения первого растворителя, причем элементы, образующие матрицу, и активные ингредиенты являются по существу нерастворимыми во втором растворителе, посредством чего первый растворитель по существу удаляют, что приводит к быстродиспергируемой матрице.
Патент США №5079018 раскрывает быстродиспергируемую дозированную форму, которая включает пористую скелетную структуру из водорастворимого, гидратируемого геля или пенообразующего материала, который гидратируют водой, делают жестким в гидратированном состоянии с помощью средства, придающего жесткость, и дегидратируют жидким органическим растворителем при температуре, равной приблизительно 0°С или ниже, чтобы оставить пустоты вместо гидратационной жидкости.
Опубликованная международная заявка № WO 93/12769 (PCT/JP93/01631) описывает быстродиспергируемые дозированные формы очень низкой плотности, образованные желированием с агаром, водными системами, содержащими элементы, образующие матрицу и активный ингредиент, и далее удалением воды с помощью сжатого воздуха или вакуумной сушки.
Патент США №5298261 раскрывает быстродиспергируемые дозированные формы, которые включают в себя частично разрушенный каркас матрицы, который подвергают вакуумной сушке при температуре выше температуры разрушения основы. Однако основу, предпочтительно, по меньшей мере, частично высушивают при температуре ниже равновесной точки замерзания основы.
Опубликованная международная заявка №WO 91/04757 (PCT/US90/05206) раскрывает быстродиспергируемые дозированные формы, которые содержат шипучий дезинтегратор, разработанный для создания бурного выделения пузырьков газа при контакте со слюной, для обеспечения быстрой дезинтеграции дозированной формы и диспергирования активного ингредиента в полости рта.
Опубликованная международная патентная заявка № WO 00/67694 раскрывает быстродиспергируемые дозированные формы, полученные при подаче жидкости, содержащей биорастворимый носитель, к выходу, созданием электрического поля между выходом и поверхностью подложки, чтобы вызвать испускание жидкости из выхода с образованием, по меньшей мере, одного волокна или волокон биорастворимого носителя, причем данные волокно или волокна осаждаются на поверхности с образованием волокнистой мембраны или мата; разделением мембраны или мата на множество индивидуальных таблеток; и включением, по меньшей мере, одного активного ингредиента в и/или на таблетки. Активный ингредиент может быть включен в жидкость, содержащую биорастворимый носитель или может быть нанесен (например, распылением) на волокно или волокна, мат или мембрану и/или индивидуальные таблетки.
Примеры быстродиспергируемых дозированных форм, описанные прежде, никаким образом не являются исчерпывающими, и значительное количество дозированных форм, способных к быстрому диспергированию или дезинтеграции, также являются известными специалистам в области разработки указанных дозированных систем. Такие системы, как системы, описанные выше, основаны на методах прямого прессования, таблетирования или лиофилизации, а другие основаны на технологиях типа “тонкая пленка” или изготовлении вафель.
Дополнительные примеры быстродиспергируемых или быстрорастворимых дозированных форм, основанных на прямом прессовании, таблетировании или лиофилизации, включают, но не ограничиваются таблетками Antares Pharma Easy TecTM, описанными в ЕР патенте № 0974365, в которых полимер акрильного типа используют в качестве быстрого дезинтегранта таблеток, формованными таблетками быстрого плавления Capricorn Pharma, описанными в патенте США № 6375982, который описывает новую полутвердую формованную композицию, таблетками CLL Pharma FastOral®, описанными в международной патентной заявке WO 01/19336, которая детально описывает быстродезинтегрируемую таблетку, основанную на слабосжимаемом разбавителе, быстродезинтегрируемой таблеткой Eurand Adva TabTM, описанной в патентной заявке ЕР №0914818, которая детально описывает получение таблетки на основе спиртосахара или сахарида со средним размером частиц, равным не более 30 мкм, и дезинтегратора, быстрорастворимой системой доставки OraquickТМ фармацевтической компании KV, описанной в патенте США №6284270, которая детально описывает быстродезинтегрируемую таблетку для применения без воды и технологию SATAB Sato Pharmaceutical, описанную в патенте США №6316026, которая детально описывает препаративную форму и способ, способные предоставлять таблетки с быстрой дезинтеграцией во рту.
Еще дополнительные примеры быстродиспергируемых или растворимых систем доставки лекарств основаны на технологии типа "тонкой пленки". Данные примеры включают, но не ограничиваются пленками Kosmos Pharma FDTABTM, описанными в международной патентной заявке WO 03/030881, которая описывает водорастворимую систему доставки для глотания в виде пленочной композиции, включающей в себя глюкан и водорастворимый полимер, системой доставки лекарств Lavipharm Laboratories Quick-DisTM, описанной в патенте США №6552024, которая детально описывает пленочную дозированную единицу со слизистым поверхностным покрытием, содержащую водорастворимый гидроколлоид, эффективную дозу активного ингредиента и усилитель слизистой адгезии, и буккальными вафлями LTS Lohmann, описанными в патенте США 5948430, который описывает водорастворимую пленку, включающую водорастворимые полимеры для перорального введения с моментальной смачиваемостью.
Термин “быстродиспергируемая дозированная форма”, следовательно, охватывает все типы дозированных форм, описанных выше. Однако особенно предпочтительно, чтобы быстродиспергируемая дозированная лекарственная форма принадлежала к типу, описанному в патенте Великобритании №1548022, который представляет собой твердую быстродиспергируемую сетчатую структуру из активного ингредиента и водорастворимого или вододиспергируемого носителя, который является инертным по отношению к активному ингредиенту, сетчатую структуру получают сублимацией растворителя из композиции в твердом состоянии, причем данная композиция включает активный ингредиент и раствор носителя в растворителе.
Предпочтительным является, чтобы композиция данного изобретения дезинтегрировала в пределах 10 секунд, конкретно, менее 8 секунд при помещении в полость рта.
В случае предпочтительного типа быстродиспергируемой дозированной формы, описанной выше, композиция будет предпочтительно содержать, в дополнение к активному ингредиенту, средства, образующие матрицу и вторичные компоненты. Средства, образующие матрицу, пригодные для применения в настоящем изобретении, включают вещества, полученные из животных или растительных белков, такие как желатины, декстрины и соя, белки семян пшеницы и овса; камеди, такие как акация, гуар, агар и ксантан; полисахариды; альгинаты; карбоксиметилцеллюлозы; каррагинаны; декстраны; пектины; синтетические полимеры, такие как поливинилпирролидон; и полипептид/белковые или полисахаридные комплексы, такие как комплексы желатин-акация. Применение желатина, конкретно, рыбьего желатина, является предпочтительным.
Другие средства, образующие матрицу, пригодные для использования в настоящем изобретении, включают сахара, такие как маннит, декстрозу, лактозу, галактозу и трегалозу; циклические сахара, такие как циклодекстрин (включая его производные, такие как гидроксипропил-β-циклодекстрин); неорганические соли, такие как фосфат натрия, хлорид натрия и силикаты алюминия; и аминокислоты, имеющие от 2 до 12 атомов углерода, такие как L-глицин, L-аланин, L-аспарагиновая кислота, L-глутаминовая кислота, L-гидроксипролин, L-изолейцин, L-лейцин и L-фенилаланин. Использование глицина, особенно в сочетании с маннитом, является предпочтительным.
Одно или более из средств, образующих матрицу, могут быть введены в раствор или в суспензию перед отверждением. Средство, образующее матрицу, может присутствовать в дополнение к поверхностно-активному веществу или при исключении поверхностно-активного вещества. В дополнение к образованию основы средство, образующее основу, может способствовать поддержанию дисперсии активного ингредиента в растворе или суспензии. Данное является особенно полезным в случае активных ингредиентов, которые недостаточно растворимы в воде и должны, следовательно, быть суспендированы в большей степени, чем растворены.
Вторичные компоненты, такие как консерванты, антиоксиданты, поверхностно-активные вещества, усилители вязкости, красители, ароматизаторы, подсластители или средства, маскирующие вкус, могут также быть введены в композицию. Пригодные красители включают красный, черный и желтый оксиды железа и красители FD & C, такие как FD & C синий №2 и FD & C красный №40, доступные от Ellis & Everard. Пригодные ароматизаторы включают ароматы мяты, малины, лакрицы, апельсина, лимона, грэйпфрута, карамели, ванили, вишни и винограда и сочетания данных ароматов. Пригодные подсластители включают аспартам, ацесульфам К и тауматин. Пригодные средства, маскирующие вкус, включают бикарбонат натрия, ионообменные смолы, соединения включения циклодекстрина, адсорбаты или микрокапсулированные активные вещества.
Предпочтительно, не включать модификатор рН, такой как гидроксид натрия, поскольку данный модификатор может вызывать нежелательное осаждение и аггрегацию во время получения твердой дозированной формы. Соль присоединения кислоты, конкретно, гидрохлоридная соль, соединения формулы (I), является предпочтительной для включения в твердую дозированную форму.
В общей формуле (I), приведенной выше:
R1, предпочтительно, представляет галоген, более предпочтительно, фтор и, наиболее предпочтительно, 5-фтор;
R2, предпочтительно, представляет собой Н;
R3, предпочтительно, представляет собой этил;
Y, предпочтительно, представляет собой -СН2-.
Данное изобретение будет теперь описано с дополнительными подробностями в следующих примерах.
Жидкие готовые формы, имеющие композиции, иллюстрированные в таблице 1 ниже (все количества даны в мас.%/мас.), получают посредством добавления рыбьего желатина медленно к очищенной воде и обеспечения достаточного времени для растворения при поддержании перемешивания в течение всего процесса вплоть до и включая стадию дозирования, которая будет описана далее. По мере достижения полного растворения рыбьего желатина добавляют маннит и дают ему раствориться. После данной операции добавляют глицин (где данное является применимым) и дают ему раствориться. Далее добавляют аромат мяты и подсластитель. Как только данные компоненты полностью диспергируются, добавляют активный ингредиент, фипамезол, являющийся одним из примеров для соединений настоящего изобретения, для получения конечного раствора.
Таблица 1
Готовые формы
  Пример №
Ингредиент 1 2 3 4 5 6 7
Фипамезол1 4,00 4,00 4,00 4,00 4,00 4,00 5,00
Рыбий желатин2 (3101) 5,25 5,00 5,25 5,00 5,25 6,30 6,30
Маннит ЕР/USP 4,00 3,75 4,00 3,75 4,00 4,8 4,80
Глицин ЕР/USP 2,00 2,00 2,00 - 2,00 2,50 1,00
Мята (порошок) - 0,20 0,25 0,20 - 0,75 0,75
Мята (жидкая) 0,50 - - - 0,50 - -
Ацесульфам К 0,50 0,25 0,25 0,25 - - -
Аспартам - - - - 0,50 0,75 0,75
Очищенная вода ЕР/USP Qs100 Qs100 Qs100 Qs100 Qs100 Qs100 Qs100
1 4-(2-этил-5-фториндан-2-ил)-1Н-имидазол, гидрохлоридная соль
2 Поставлено Croda Colloids Ltd (негидролизованный, высушенный распылением рыбий желатин)
Qs = достаточно для добавления
Полученные выше растворы дозируют в предварительно сформированные многослойные блистерные упаковки с требуемым размером дозы (различным образом 20 мг и 40 мг или 10 мг и 30 мг в случае примеров готовой формы 6 & 7). Также готовят формы для дозировки 80 мг, используя описанную композицию (данные не показаны). После дозирования заполненные блистерные упаковки пропускают через туннель для замораживания с жидким азотом для обеспечения замороженного продукта. Замороженные продукты немедленно помещают на временное хранение при -25°С (±5°С) перед лиофилизацией. Дозированные растворы последовательно лиофилизируют, используя температуру +20°С и давление в камере, равное 0,5 мбар. После лиофилизации используют композитный материал для крышек из бумажной фольги для запечатывания конечного высушенного продукта в блистерных упаковках.
Сравнивая пример 4 с оставшимися примерами, особенно примером 2, отмечают, что присутствие глицина благоприятно влияет на внешний вид и структурные свойства твердых быстродиспергируемых дозированных форм. Примеры 1, 3, 5, 6 и 7 имеют увеличенные уровни основных структурных эксципиентов (желатин и маннит) и проявляют значительное улучшение по сравнению с примерами 2 и 4, которые оставляют тонкий слой осадка, когда дозированные формы удаляют из их блистерной упаковки.
Дезинтеграционные тесты показывают, что быстродиспергируемые таблетки имеют время дезинтеграции в полости рта, меньшее, чем 2-3 секунды, и упакованные таблетки являются приемлемым образом стабильными после четырех недель хранения.
Фармакокинетические исследования
1. Сравнение буккального и перорального введения у людей
Улучшенное всасывание посредством предгастрального пути продемонстрировано при сравнении между пероральным введением фипамезола в виде раствора и введением в виде буккального спрея.
Методика А (сравнительный пример N8)
Фипамезол вводят перорально в растворе при увеличивающихся дозах (0,5, 1, 3, 9, 18, 30 и 60 мг) здоровым добровольцам (мужчины европейского типа, 18-35 лет, масса тела 60-90 кг). Образцы крови отбирают через интервалы для фармакокинетической оценки вплоть до 24 часов после введения каждой дозы. Концентрации фипамезола в плазме измеряют с помощью ВЭЖХ-МС/МС. Безопасность и переносимость оценивают стандартными лабораторными определениями безопасности, регистрации ЭКГ, кровяному давлению и измерению частоты сердечного ритма и посредством опроса о неблагоприятных событиях.
Фармакокинетику оценивают, используя фармакокинетическую программу Topfit 2.0. Значения Сmax и tmax считывают с кривых зависимости концентрации от времени и значения времени полужизни на кажущейся фазе элиминирования из полулогарифмической терминальной части кривых. Значения AUC рассчитывают как для неопределенности и вплоть до последней измеряемой точки данных. Исследование является параллельно-групповым с двойным слепым плацебо-контролем.
Обнаружено, что фипамезол является безопасным и хорошо переносимым. Фармакокинетические данные показаны в таблице 2 ниже, из которой можно видеть, что достигаемые пиковые коцентрации фипамезола в плазме являются небольшими (приблизительно 2 нг/мл) даже после наивысшей пероральной дозы 60 мг. Уровень всасывания не является пропорциональным дозе, что позволяет предположить, что биодоступность неметаболизированного фипамезола посредством перорального пути является неудовлетворительной.
Таблица 2
Фармакокинетика фипамезола, вводимого перрально в виде раствора
Доза (мг) Сmax (нг/мл) tmax (час) t1/2 (час) AUCt (нг-час/мл)
0,5 0,05 0,88 - -
1 0,08 0,83 - 0,1
3 0,23 0,67 - 0,3
9 1,09 0,67 2,2 4,2
18 1,31 0,83 2,4 6,0
30 1,59 1,25 3,1 6,8
60 1,97 1,06 1,8 8,2
Методика В (буккальный спрей)
Используемая методика по существу представляет собой методику А, за исключением того, что введение осуществляют посредством буккального спрея (единичные дозы по 0,75, 1,5, 3, 7,5, 15, 30, 60 и 90 мг).
Обнаружено, что все дозы являются хорошо переносимыми без других неблагоприятных эффектов, кроме буккальной эритемы и отбеливания, которые часто наблюдают после введения. Фармакокинетические данные показаны в таблице 3.
Таблица 3
Фармакокинетика фипамезола, вводимого в виде буккального спрея
Доза (мг) Сmax (нг/мл) tmax (час) t1/2 (час) AUCt (нг-час/мл)
0,75 1,53 0,72 1,47 4,60
1,5 3,13 0,72 1,65 9,99
3 4,76 0,78 1,60 15,4
7,5 13,00 0,72 1,78 40,8
15 25,93 0,72 1,97 84,1
30 49,23 0,72 2,12 157
60 92,93 0,46 3,00 231
90 172,0 0,53 3,16 467
Как можно видеть, фипамезол быстро всасывается дозозависимым образом из щечной слизистой в системную циркуляцию. Время полужизни кажущейся фазы элиминирования изменяется в интервале от приблизительно 1,2 до 3,5 часов, причем более долгие отрезки времени соответствуют бульшим дозам. Существует линейная корреляция между дозой фипамезола и Сmax и значениями AUC0-inf.
2. Фармакокинетика быстродиспергируемой дозированной формы у собак
В данном исследовании фипамезол вводят перорально в виде быстродиспергируемой таблетки (готовая форма как для примера 3 выше) (20 мг/кг) через буккальную полость чистокровным собакам породы бигль (1 самец и 1 самка). В течение исследования (8 дней и 4 дня перед исследованием) у особей регистрируют жизнеспособность, изменения в поведении, реакцию на обработку и болезнь-здоровье. Дополнительно регистрируют массу тела и потребление пищи. Кровь отбирают при 10, 20, 30 и 45 минутах и 1, 1,25, 1,5, 2, 2,5, 3, 4 и 8 часах после введения для анализа уровня в плазме (ЖХ/МС/МС метод).
У самки не наблюдают никаких неблагоприятных клинических признаков (у самца наблюдают повышенную частоту пульса). Отсутствуют какие-либо неблагоприятные воздействия на массу тела, хотя потребление пищи на день введения было низким, вероятно, вследствие частого сбора крови.
Из графика зависимости концентрации в плазме от времени можно видеть, что фипамезол быстро всасывается, причем пиковая концентрация в плазме достигается в пределах 10 минут.
3. Сравнение между буккальным спреем и быстрорастворимой таблеткой
Буккальный спрей и быстрорастворимую дозированную форму непсредственно сравнивают при введении единичной дозы 30 мг фипамезола двум группам людей. В отличие от обнаружения, описанного выше для буккального спрея, буккальную эритему и отбеливание не наблюдают для быстрорастворимых дозированных форм, что, следовательно, предоставляет преимущества с позиций согласия пациента. Результаты показаны в таблице 4. Как можно видеть из таблицы 4, средняя концентрация максимума в плазме (Сmax) для быстрорастворимой таблетки является более низкой, но стандартное отклонение (SD) и коэффициент изменчивости (CV%) являются также более низкими. Данный эффект подтверждают при последующей попытке (12 пациентов), в которой Cmax SD составляют 26,2 и 13,5 для буккального спрея и быстрорастворимой дозированной формы соответственно. Более низкие SD и CV% позволяют предположить, что может быть проще контролировать намеченную Cmax, если введение осуществляют посредством быстрорастворимой таблетки, которая, следовательно, предоставляет преимущества с точки зрения безопасности пациента.
Таблица 4
Cmax после введения единичной дозы 30 мг фипамезола
Буккальный спрей Быстрорастворимая таблетка
Пациент Сmax (нг/мл) Пациент Сmax (нг/мл)
1 110,68 1 40,77
2 32,28 2 30,74
3 31,14 3 12,45
4 38,04 4 27,42
5 50,72 5 34,05
6 44,93 6 26,67
7 50,13 7 37,12
N 7 N 7
Среднее 51,13 Среднее 29,89
SD 27,42 SD 9,21
CV% 53,6% CV% 30,8%

Claims (17)

1. Быстродиспергируемая твердая дозированная форма, содержащая в качестве активного ингредиента эффективную дозу замещенного производного имидазола общей формулы (I)
Figure 00000002

где Y представляет собой -СН2- или -СО-, R1 представляет собой Н, галоген или гидрокси, R2 представляет собой Н или галоген, и R3 представляет собой Н или низший алкил (например C1-C4 алкил, предпочтительно C1 или С2 алкил) или представляет собой фармацевтически приемлемую соль, такую как соль присоединения кислоты, например гидрохлорид, соединения общей формулы (I), отличающаяся тем, что включает сетчатую структуру из активного ингредиента и водорастворимого или вододиспергируемого носителя, который является инертным по отношению к активному ингредиенту, при этом указанную сетчатую структуру получают посредством сублимации растворителя из композиции в твердом состоянии, указанная композиция включает активный ингредиент и раствор носителя в растворителе, способствующие предгастральному всасыванию активного ингредиента.
2. Быстродиспергируемая твердая дозированная форма по п.1, которую изготавливают для дезинтеграции в пределах 10 с при помещении в полость рта.
3. Быстродиспергируемая твердая дозированная форма по любому из пп.1-3, содержащая одно или более средств, образующих матрицу.
4. Быстродиспергируемая твердая дозированная форма по п.3, в которой средства, образующие матрицу, включают один или более компонентов из желатина и циклического сахара.
5. Быстродиспергируемая твердая дозированная форма по п.4, в которой средства, образующие матрицу, включают желатин и, по меньшей мере, один циклический сахар.
6. Быстродиспергируемая твердая дозированная форма по п.5, в которой желатин представляет собой рыбий желатин.
7. Быстродиспергируемая твердая дозированная форма по п.5, в которой циклический сахар представляет собой маннит.
8. Быстродиспергируемая твердая дозированная форма по п.5, в которой средство (средства), образующее матрицу, включает аминокислоту.
9. Быстродиспергируемая твердая дозированная форма по п.З, в которой средство (средства), образующее матрицу, включает аминокислоту.
10. Быстродиспергируемая твердая дозированная форма по п.9, в которой аминокислота представляет собой глицин.
11. Быстродиспергируемая твердая дозированная форма по п.1, в которой Y представляет собой -СН2-.
12. Быстродиспергируемая твердая дозированная форма по п.1, в которой R1 представляет собой галоген или гидрокси.
13. Быстродиспергируемая твердая дозированная форма по п.1, в которой R1 представляет собой галоген.
14. Быстродиспергируемая твердая дозированная форма по п.1, в которой R1 представляет собой 5-галоген.
15. Быстродиспергируемая твердая дозированная форма по п.1, в которой R1 представляет собой фтор.
16. Быстродиспергируемая твердая дозированная форма по п.1, в которой R2 представляет собой водород.
17. Быстродиспергируемая твердая дозированная форма по п.1, в которой R3 представляет собой этил.
RU2005117626/15A 2002-11-08 2003-11-03 Улучшенные готовые лекарственные формы, содержащие замещенные производные имидазола RU2349305C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0226076.8A GB0226076D0 (en) 2002-11-08 2002-11-08 Improved formulations containing substituted imidazole derivatives
GB0226076.8 2002-11-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005117626A RU2005117626A (ru) 2006-01-20
RU2349305C2 true RU2349305C2 (ru) 2009-03-20

Family

ID=9947452

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005117626/15A RU2349305C2 (ru) 2002-11-08 2003-11-03 Улучшенные готовые лекарственные формы, содержащие замещенные производные имидазола

Country Status (16)

Country Link
US (1) US9717681B2 (ru)
EP (1) EP1581192B1 (ru)
JP (2) JP2006517516A (ru)
KR (1) KR101170548B1 (ru)
AU (1) AU2003287476B2 (ru)
CA (1) CA2503630C (ru)
ES (1) ES2392967T3 (ru)
GB (1) GB0226076D0 (ru)
HK (1) HK1080282A1 (ru)
IL (1) IL168257A (ru)
MX (1) MXPA05004745A (ru)
NO (1) NO336460B1 (ru)
NZ (1) NZ539731A (ru)
PL (1) PL214226B1 (ru)
RU (1) RU2349305C2 (ru)
WO (1) WO2004043439A1 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE465491T1 (de) * 2003-12-01 2010-05-15 Sony Corp Prozess zur herstellung eines originaldatenträgers für einen optischen datenträger und originaldatenträger für einen optischen datenträger
US7972621B2 (en) * 2004-06-03 2011-07-05 R.P. Scherer Technologies, Llc Process for formulating fast dispersing dosage forms comprising at least one fish gelatin selected on the basis of molecular weight
US8268791B2 (en) 2004-08-25 2012-09-18 Aegis Therapeutics, Llc. Alkylglycoside compositions for drug administration
WO2011026080A1 (en) 2009-08-31 2011-03-03 Wilmington Pharmaceuticals, Llc Fast disintegrating compositions of meloxicam, processes for preparation, and use to treat arthritis and/or pain
DK3254676T3 (en) 2009-10-30 2019-03-11 Ix Biopharma Ltd QUICK-SOLVING SOLID DOSAGE FORM
US11672761B2 (en) 2020-11-16 2023-06-13 Orcosa Inc. Rapidly infusing platform and compositions for therapeutic treatment in humans

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1548022A (en) * 1976-10-06 1979-07-04 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutial dosage forms
EP0618906B1 (en) * 1991-12-20 1998-04-22 Oy Juvantia Pharma Ltd Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
RU2189226C2 (ru) * 1995-08-18 2002-09-20 Ар.Пи.Шерер Лимитед Оральные быстрорастворяющиеся композиции агонистов дофамина

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB211423A (en) 1923-10-06 1924-02-21 Leopold Seeger Improved means for locking nuts
IE45770B1 (en) * 1976-10-06 1982-11-17 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutical dosage forms
NO852655L (no) 1985-06-05 1986-12-08 Bio Data Corp Fremgangsmaate ved fremstilling av koaguleringsreagens for blodplasma i mikrokonsentrert tablettform.
US4855326A (en) 1987-04-20 1989-08-08 Fuisz Pharmaceutical Ltd. Rapidly dissoluble medicinal dosage unit and method of manufacture
JPH02121919A (ja) * 1988-10-28 1990-05-09 Grelan Pharmaceut Co Ltd 柔軟性を有する錠剤
GB2225782A (en) * 1988-12-09 1990-06-13 Farmos Group Limited Imidazole derivatives useful for treatment of diabetes
US4968692A (en) * 1989-01-06 1990-11-06 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Attenuation of ethyl alcohol intoxication with alpha-2 adrenoceptor antagonists
US4946684A (en) 1989-06-20 1990-08-07 American Home Products Corporation Fast dissolving dosage forms
US5079018A (en) 1989-08-14 1992-01-07 Neophore Technologies, Inc. Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs
EP0737473A1 (en) 1989-10-02 1996-10-16 Cima Labs, Inc. Effervescent dosage form
RU2109509C1 (ru) 1991-12-24 1998-04-27 Яманути Фармасьютикал Ко., Лтд. Композиция для буккального введения лекарственного средства и способ ее получения
US5298261A (en) 1992-04-20 1994-03-29 Oregon Freeze Dry, Inc. Rapidly distintegrating tablet
GB9312669D0 (en) * 1993-06-18 1993-08-04 Orion Yhtymae Oy New opticla isomers
US6726928B2 (en) * 1994-10-28 2004-04-27 R.P. Scherer Technologies, Inc. Process for preparing solid dosage forms for unpalatable pharmaceuticals
US20010014340A1 (en) 1996-06-14 2001-08-16 Motohiro Ohta Intrabuccally rapidly disintegrating tablet
DE19646392A1 (de) 1996-11-11 1998-05-14 Lohmann Therapie Syst Lts Zubereitung zur Anwendung in der Mundhöhle mit einer an der Schleimhaut haftklebenden, Pharmazeutika oder Kosmetika zur dosierten Abgabe enthaltenden Schicht
US5976577A (en) * 1997-07-11 1999-11-02 Rp Scherer Corporation Process for preparing fast dispersing solid oral dosage form
FR2781152B1 (fr) 1998-07-20 2001-07-06 Permatec Tech Ag Utilisation d'un polymere de type acrylique en tant qu'agent de desagregation
JP2000095674A (ja) 1998-09-22 2000-04-04 Sato Pharmaceutical Co Ltd 口腔内崩壊時間短縮化錠剤の製造方法及び装置
US6552024B1 (en) 1999-01-21 2003-04-22 Lavipharm Laboratories Inc. Compositions and methods for mucosal delivery
GB9908014D0 (en) * 1999-04-08 1999-06-02 Scherer Corp R P Pharmaceutical compositions
GB9910505D0 (en) 1999-05-06 1999-07-07 Electrosols Ltd A method and apparatus for manufacturing consumable tablets
US6284270B1 (en) 1999-08-04 2001-09-04 Drugtech Corporation Means for creating a mass having structural integrity
FR2798289B1 (fr) 1999-09-15 2004-12-31 Cll Pharma Formes galeniques a delitement rapide en bouche et leur procede de preparation
US6375982B1 (en) 2000-07-05 2002-04-23 Capricorn Pharma, Inc. Rapid-melt semi-solid compositions, methods of making same and method of using same
JP4795639B2 (ja) 2001-10-12 2011-10-19 モノソル・アールエックス・エルエルシー グルカン主体フィルム送達系

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1548022A (en) * 1976-10-06 1979-07-04 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutial dosage forms
EP0618906B1 (en) * 1991-12-20 1998-04-22 Oy Juvantia Pharma Ltd Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
RU2189226C2 (ru) * 1995-08-18 2002-09-20 Ар.Пи.Шерер Лимитед Оральные быстрорастворяющиеся композиции агонистов дофамина

Also Published As

Publication number Publication date
JP5474033B2 (ja) 2014-04-16
CA2503630C (en) 2013-07-30
CA2503630A1 (en) 2004-05-27
EP1581192B1 (en) 2012-08-08
US9717681B2 (en) 2017-08-01
JP2006517516A (ja) 2006-07-27
JP2012051941A (ja) 2012-03-15
EP1581192A4 (en) 2009-12-02
ES2392967T3 (es) 2012-12-17
AU2003287476B2 (en) 2008-11-20
KR101170548B1 (ko) 2012-08-01
NO336460B1 (no) 2015-08-31
MXPA05004745A (es) 2005-08-03
WO2004043439A1 (en) 2004-05-27
US20060134194A1 (en) 2006-06-22
NO20052360L (no) 2005-06-06
GB0226076D0 (en) 2002-12-18
RU2005117626A (ru) 2006-01-20
HK1080282A1 (en) 2006-04-21
NZ539731A (en) 2008-06-30
KR20050086458A (ko) 2005-08-30
EP1581192A1 (en) 2005-10-05
PL214226B1 (pl) 2013-07-31
IL168257A (en) 2014-04-30
PL375565A1 (en) 2005-11-28
AU2003287476A1 (en) 2004-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7125564B2 (en) Water soluble and palatable complexes
KR101360526B1 (ko) 개선된 약력학적 특성을 갖는 약물 제형
US20070082048A1 (en) Sleep aid formulations
US9789112B2 (en) Oral pharmaceutical film formulation for bitter tasting drugs
JP5474033B2 (ja) 置換イミダゾール誘導体を含む改良された製剤
US20050222086A1 (en) Alprazolam inclusion complexes and pharmaceutical composition thereof
HU222197B1 (hu) Dopamin agonistákat tartalmazó, gyorsan oldódó orális gyógyszerkészítmények
KR20140088234A (ko) 안정성이 증진된 페닐에프린 액상 조성물
US20130142874A1 (en) Pharmaceutical compositions based on diclofenac
HU228852B1 (en) Pharmaceutical compositions comprising monoamine oxidase b inhibitors
US20230338320A1 (en) Oral film composition comprising levothyroxine
WO2019186386A1 (en) Melatonin oral dissolving film
US20110150974A1 (en) Agent For Oral Mucosal Administration
WO1999038496A1 (en) Fast dissolving pharmaceutical products
US20110028480A1 (en) Orodispersable formulations of phosphodiesterase-5 (pde-5) inhibitors
JP2006070027A (ja) 口腔粘膜投与剤
US20070087981A1 (en) Water Soluble and Palatable Complexes
JP2001131068A (ja) エナラプリル塩を安定化した製剤及びその方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20191104