PL214226B1 - Preparat zawierajacy podstawione pochodne imidazolu - Google Patents
Preparat zawierajacy podstawione pochodne imidazoluInfo
- Publication number
- PL214226B1 PL214226B1 PL375565A PL37556503A PL214226B1 PL 214226 B1 PL214226 B1 PL 214226B1 PL 375565 A PL375565 A PL 375565A PL 37556503 A PL37556503 A PL 37556503A PL 214226 B1 PL214226 B1 PL 214226B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formulation according
- active ingredient
- halogen
- dose
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 375565 (22) Data zgłoszenia: 03.11.2003 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
03.11.2003, PCT/US03/034934 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
27.05.2004, WO04/043439 (11) 214226 (13) B1 (51) Int.Cl.
A61K 47/26 (2006.01)
A61K 47/42 (2006.01)
A61K 31/4164 (2006.01) (54)
Preparat zawierający podstawione pochodne imidazolu (30) Pierwszeństwo:
08.11.2002, GB, 0226076.8 (43) Zgłoszenie ogłoszono:
28.11.2005 BUP 24/05 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.07.2013 WUP 07/13 (73) Uprawniony z patentu:
R.P. SCHERER TECHNOLOGIES , LLC., Las Vegas, US (72) Twórca(y) wynalazku:
SUSAN BANBURY, Chettenham, GB PAIVI JUUJARVI, Littoinen, FI LEON P. GROTHER, Swindon, GB WALTER LUNSMANN, Ringoes Lake, US OWEN MURRAY, Somerset Country, US JUHA-MATTI SAVOLA, Turku, FI (74) Pełnomocnik:
rzecz. pat. Heliodor Stypułkowski
PL 214 226 B1
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy preparatu zawierającego podstawione pochodne imidazolu stosowanego w leczeniu zaburzeń świadomości. W szczególności, wynalazek dotyczy preparatów, w których podstawiona pochodna imidazolu ma postać według wzoru ogólnego:
w którym Y oznacza -CH2- lub -CO-, R1 oznacza wodór, halogen lub hydroksy, R2 oznacza wodór lub halogen, a R3 oznacza wodór lub niższy alkil, taki jak na przykład C1-C4 alkil, korzystnie C1 lub C2 alkil lub farmaceutycznie dopuszczalną sól, taką jak kwaśna, addycyjna sól, na przykład chlorowodorek.
Związki o wzorze 1 i ich sole charakteryzują się wysoką wybiórczością i długą antagonistyczną aktywnością wobec α2- receptorów nadnerczy oraz mają zastosowanie przede wszystkim w leczeniu zaburzeń świadomości.
Związki takie jak również ich otrzymywanie są opisane w patencie EP-A-O 618 906. Szczególnym przykładem takich związków jest 4-(2-etylo-5-fluoro-2,3-dwuhydro-1H-indeno-2-ylo)-1H-imidazol oraz 4-(5-fluoro-2,3-dwuhydro-1-indeno-2-ylo)-1H-imidazol.
Pomimo że te związki i ich sole cechują korzystne właściwości, to mają one również niedogodności związane z ich doustnym podawaniem, przykład podczas ich normalnej drogi przechodzenia do żołądka. Okazało się, że związki te ulegają szybkiemu rozkładowi w treści żołądkowo jelitowej, co znacząco obniża efekt ich działania.
Atipamezol (4-[1-(2,3-dwumetylofenylo) etylo]-1H-imidazolo mono-chlorowodorku), antagonista α2- receptorów nadnerczy, jako jeden z przykładów związków, według niniejszego wynalazku znacznie zwiększył swoją aktywność po rozpyleniu go na policzek w porównaniu z jego podawaniem doustnym (R. Huupponen i inni. Clin. Pharmacol. Ther. 1995; 58:506- 511). Okazało się, że wchłanianie jest nieproporcjonalne do podawanej dawki (wielkość absorpcji zmalała wraz ze zwiększeniem dawki), a także zaobserwowano reakcje niepożądane takie jak białe krosty oraz zdrętwienie w miejscu podania.
Patent U.S.A nr 4855326 opisuje jeden z przykładów szybko-dyspergującej się dawki, w której rozpuszczony wirówkowo na nośniku cukier łączy się ze składnikiem aktywnym i otrzymuje mieszaninę włóknistą, którą następnie formuje się w postaci preparatu „candyfloss”. Następnie preparat „candy-floss” poddaje się kompresji i otrzymuje szybko dyspergującą się, wysoko porowatą dawkę w postaci stałej.
Patent U.S.A. nr 5120549 opisuje szybko-dyspergujący się układ matrycy, który otrzymuje się najpierw w wyniku krzepnięcia tworzącego się układu matrycy rozpuszczonego w pierwszym rozpuszczalniku, a następnie wprowadza się zestaloną matrycę do drugiego rozpuszczalnika, który miesza się całkowicie z pierwszym rozpuszczalnikiem w temperaturze niższej niż temperatura krzepnięcia pierwszego rozpuszczalnika. Składniki tworzącego się układu matrycy oraz składniki aktywne nie rozpuszczają się w drugim rozpuszczalniku, podczas gdy pierwszy rozpuszczalnik usuwa się i otrzymuje szybko dyspergującą się matrycę.
Inny patent U.S.A. nr 5079018 opisuje szybko dyspergującą się dawkę, która zawiera rozpuszczalny w wodzie porowaty żel uwodniony o szkieletowej strukturze lub piankowy materiał, który został uwodniony, a następnie usztywniony w stanie uwodnionym za pomocą czynnika usztywniającego i dalej odwodniony w płynnym rozpuszczalniku organicznym w temperaturze około 0°C lub niższej, pozostawiając przestrzenie w miejscu hydratacji płynu.
Opublikowane Międzynarodowe Zgłoszenie nr WO 93/12769 (PCT/JP93/01631) opisuje szybko-dyspergującą się dawkę o bardzo małej gęstości, otrzymaną poprzez żelatynowanie z agarem wodnych układów zawierających substraty tworzące matrycę oraz składnik aktywny, a następnie usunięcie wody poprzez wpychanie powietrza lub suszenie próżniowe.
Patent Amerykański nr 5298261 opisuje szybko-dyspergującą się dawkę, która zawiera częściowo osiadającą usieciowaną matrycę, którą osuszono próżniowo powyżej temperatury osiadania matrycy. Jednakże, matrycę przynajmniej częściowo korzystnie suszy się poniżej temperatury krzepnięcia matrycy.
PL 214 226 B1
Opublikowane Międzynarodowe Zgłoszenie nr WO 91/04757 (PCT/US90/05206) opisuje szybko-dyspergującą się dawkę, która zawiera musujący czynnik powodujący rozpad, utworzony po to, aby nastąpiło musowanie w kontakcie ze śliną w celu szybkiego rozpadu dawki oraz dyspersji składnika aktywnego w jamie ustnej.
Opublikowane Międzynarodowe Zgłoszenie nr WO 00/67694 opisuje szybko-dyspergującą się dawkę, którą otrzymuje się w wyniku umieszczenia płynu zawierającego biorozpuszczalny nośnik, na ujściu powstałego pola elektrycznego oraz powierzchni nośnej, co powoduje, że płyn wydobywa się z ujścia i tworzy, co najmniej jedno włókno lub włókienka biorozpuszczalnego nośnika, którego włókno lub włókienka osadzają się na powierzchni tworząc osnowę włókien lub kłak. Następnie rozdziela się osnowę lub kłak na wiele indywidualnych tabletek i wprowadza, co najmniej jeden składnik aktywny do tabletek. Składnik aktywny można wprowadzać do płynu zwierającego biorozpuszczalny nośnik lub można wprowadzić (na przykład poprzez rozpylenie) na włókno lub włókienka, kłak lub sieć i/lub na indywidualne tabletki.
Przykłady szybko-dyspergujących się dawek opisane powyżej nie są wyczerpujące i znaczna liczba dawek, charakteryzujących się szybką dyspersją lub rozpadem znana jest fachowcom, którzy pracują nad tymi sposobami. Sposoby opisane powyżej opierają się na bezpośrednich technikach prasowania, tabletkowania lub liofilizacji, natomiast inne opierają się na technologiach pakowania w cienkiej powłoce („Thin Film”) lub pakowania w opłatki.
Inne przykłady szybko dyspergujących się lub szybko rozpuszczalnych dawek otrzymanych na drodze bezpośredniego prasowania, tabletkowania lub liofilizacji to nie tylko tabletki firmy Pharma's Easy Tec™ opisane w Europejskim Patencie EP nr 0 974 365, w których stosuje się polimer typu akrylowego powodujący szybki rozpad tabletki. Patent U.S.A. nr 6.375.982 opisuje szybko rozpuszczalne prasowane tabletki firmy Capricorn Pharma's oraz nową pół-stałą prasowaną kompozycję. Tabletki CLL Pharma's FastOral ® opisuje Międzynarodowe Zgłoszenie Patentowe nr WO 01/19336, które opisuje szybko rozpadające się tabletki na bazie sypkiego prasującego się, rozcieńczonego czynnika. Szybko rozpadające się tabletki Eurand's Adva Tab™ opisuje Europejskie Zgłoszenie Patentowe nr 0 914 818, w którym opisany jest sposób otrzymywania tabletek na bazie alkoholu z cukru lub sacharydu o przeciętnym rozmiarze nie większym niż 30 μηι i czynnika powodującego rozpad. KV Pharmaceutical Company's Oraquick™ wytwarzający szybko rozpuszczalne układy opisuje w patencie U.S.A. nr 6.284.270 oraz szczegółowo przedstawia szybko rozpadającą tabletkę do stosowania bez użycia wody. Technologia Sato Pharmaceutical's SATAB, jest opisana w patencie U.S.A. nr 6.316.026, który szczegółowo przedstawia tworzenie i sposób otrzymywania tabletek szybko rozpadających się w ustach.
Patent US 4. 968. 692 dotyczy, sposobu leczenia zatrucia alkoholem etylowym pacjentów, którym podawano atipemazol i idazoksan. Opisane zostało również otrzymywanie preparatów farmaceutycznych zawierających atipamezol i idazoksan oraz ich sole dopuszczalne farmaceutycznie.
Inne przykłady szybko dyspergujących się lub szybko rozpuszczalnych tabletek oparte są na technologii pakowania w cienkiej powłoce („Thin Film”). Obejmują one nie tylko powłoki firmy Kosmos Pharma's FDTAB™ opisane w Międzynarodowym Zgłoszeniu Patentowym nr WO 03/030881, w którym przedstawione są rozpuszczalne w wodzie, łatwe do wprowadzenia układy w postaci kompozycji powłokowych, składających się z glukanu oraz rozpuszczalnego w wodzie polimeru. Firma Lavipharm Laboratories Quick-Dis™ dostarczająca leki, w patencie U.S.A. 6.552.024, opisuje dawkę pokrytą folią do administrowania przez śluzówkę, zawierającą rozpuszczalny w wodzie hydrokoloid, skuteczną dawkę składnika aktywnego oraz wzmacniacz do wchłaniania przez śluzówkę. Patent U.S.A. nr 5.948.430 opisuje opłatki firmy LTS Lohmann's Buccal, zawierające rozpuszczalne w wodzie powłoki, składające się z rozpuszczalnych w wodzie polimerów z miejscową zwilżalnością, stosowane do podawania doustnego.
Określenie „dawka szybko dyspergująca się” obejmuje wszystkie rodzaje dawek opisanych powyżej. Niemniej jednak, najbardziej korzystne określenie dawki szybko dyspergującej się przedstawia patent GB. nr 1548022, a mianowicie jest to: stała, szybko-dyspergują się siatka zawierająca składnik aktywny oraz rozpuszczalny lub dyspergujący w wodzie nośnik, obojętny w stosunku do składnika aktywnego. Siatkę otrzymuje się poprzez sublimację rozpuszczalnika z kompozycji w stanie stałym tak, że kompozycja zawiera składnik aktywny i roztwór nośnika w rozpuszczalniku.
Nieoczekiwanie okazało się, że niedogodności te można ominąć poprzez otrzymanie preparatów o podanym poniżej wzorze ogólnym, w postaci stałej szybko dyspergujących się dawek, tak, że następuje ich wchłanianie przez błonę śluzową jamy ustnej lub inaczej przed żołądkiem.
PL 214 226 B1
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest szybko dyspergujący się preparat, w postaci stałej Zawierający, jako składnik aktywny podstawioną pochodną imidazolu o wzorze ogólnym:, którym podstawione związki wspomagają przedżołądkowe wchłanianie składnika aktywnego.
Preparat według wynalazku zawierający podstawione pochodne imidazolu, jako składnika aktywnego szybko dyspergującej się dawki w postaci stałej, oraz rozpuszczalny lub dyspergujący w wodzie nośnik, który jest obojętny w stosunku do składnika aktywnego i ma szkieletową strukturę otrzymaną poprzez sublimację rozpuszczalnika z kompozycji w stanie stałym tak, że preparat zawiera składnik aktywny i roztwór nośnika w rozpuszczalniku oraz substancje pomocnicze, charakteryzuje się tym, że jako składnik aktywny zawiera podstawioną pochodną imidazolu o wzorze ogólnym 1:
w którym Y oznacza -CH2- lub -CO-, R1 oznacza halogen lub hydroksy, R2 oznacza wodór lub halogen, a R3 oznacza wodór lub niższy alkil, taki jak na przykład alkil C1-C4, korzystnie alkil C1 lub C2, lub farmaceutycznie dopuszczalną sól, taką jak kwaśna, addycyjna sól, korzystnie chlorowodorek wspomagający przedżołądkowe wchłanianie składnika aktywnego w związku o wzorze ogólnym 1, a ponadto, jako środek tworzący matrycę zawiera, co najmniej żelatynę i manitol.
Preparat korzystnie ulega rozpadowi w jamie ustnej w przeciągu 10 sekund od jego podania. Preparat korzystnie, jako żelatynę zawiera żelatynę rybią.
Środki tworzące matrycę korzystnie zawierają aminokwas, najkorzystniej glicynę.
Y: oznacza korzystnie -CH2, R1 oznacza halogen i/lub hydroksy, najkorzystniej halogen, lub
5-halogen.
R1 korzystnie oznacza: grupę fluorową, R2 oznacza wodór, R3 oznacza etyl, a podstawioną pochodną imidazolu korzystnie jest fipamazol.
Określenie „przedżołądkowe wchłanianie” odnosi się do wchłaniania składnika aktywnego w tej części przewodu pokarmowego, która znajduje się przed żołądkiem i obejmuje wchłanianie przez policzek, podjęzykowe, nosowo-gardłowe oraz przełykowe.
Można sobie wyobrazić, że przedżołądkowe wchłanianie odbywa się zasadniczo przez błony śluzowe ust, gardła oraz przełyku. Dlatego też korzystne jest, aby preparat według wynalazku był w postaci, która zachowuje aktywny składnik w kontakcie z błonami śluzowymi ust, gardła oraz przełyku.
Korzystnie preparat według niniejszego wynalazku rozpada się w jamie ustnej w przeciągu 10 sekund, a w szczególności w czasie mniejszym niż 8 sekund po jego podaniu.
Korzystnie szybko dyspergująca się dawka opisana powyżej zawiera dodatkowo oprócz składnika aktywnego, środki tworzące matrycę oraz składniki pomocnicze. Środki tworzące matrycę stosowane w według niniejszego wynalazku zawierają materiały pochodzenia zwierzęcego oraz białka roślinne, takie jak żelatyny, dekstryny, soję, białka pszenicy, żywice takie jak akacja, guar, agar i ksantan, polisacharydy, alginiany, karboksymetylocelulozy, karageniny, dekstrany, pektyny, polimery syntetyczne takie jak: poliwinylopirolidynę oraz polipeptydy/białka lub kompleksy polisacharydowe takie jak kompleksy żelatynowo-akacjowe. Korzystnie stosuje się żelatynę, najkorzystniej żelatynę rybią.
Inne środki tworzące matrycę, stosowane według niniejszego wynalazku zawierają cukry takie jak mannit, dekstroza, laktoza, galaktoza oraz trehaloza, cukry pierścieniowe takie jak cyklodekstryna (w tym jej pochodne, to jest hydroksy propylo-p-cyklodekstryna), sole nieorganiczne takie jak fosforan sodu, chlorek sodu oraz krzemiany glinu oraz aminokwasy mające od 2 do 12 atomów węgla takie jak L-glicyna, L-alanina, L-kwas asparaginowy, L-kwas glutaminowy, L-hydroksyprolina L-izoleucyna, L-leucyna oraz L-fenyloalanina. Korzystnie stosuje się glicynę w połączeniu z mannitem.
PL 214 226 B1
Przed zakrzepnięciem do roztworu lub zawiesiny wprowadza jeden lub więcej środków tworzących matrycę. Środek tworzący matrycę może być stosowany, jako dodatek do środka powierzchniowo-czynnego lub do eksluzji środka powierzchniowo-czynnego. Dodatkowo podczas tworzenia matrycy, środek tworzący matrycę jest pomocny w utrzymaniu dyspersji składnika aktywnego w roztworze lub zawiesinie. Ma to przede wszystkim znaczenie w przypadku składników aktywnych, które nie rozpuszczają się wystarczająco w wodzie i w związku z tym pozostają raczej w zawiesinie, jako substancje nierozpuszczone.
Pomocnicze składniki zawarte w preparacie to konserwanty, przeciwutleniacze, środki powierzchniowo czynne, wzmacniacze lepkości, środki barwiące, środki smakowe, słodziki lub środki maskujące smak. Korzystne środki barwiące to czerwone, czarne oraz żółte tlenki żelaza a także barwniki FD&C takie jak FD&C niebieski nr 2 oraz FD&C czerwony nr 40 dostępne z Ellis & Everard. Odpowiednie środki smakowe to miętowy, malinowy, lukrecjo- wy, pomarańczowy, cytrynowy, grejpfrutowy, karmelowy, waniliowy, wiśniowy, winogronowy oraz ich połączenia. Odpowiednie słodziki zawierają aspartam, acesulfam K oraz taumatin. Odpowiednie środki maskujące smak to wodorowęglan sodu, żywice jonowymienne, związki zawierające cyklodekstrynę, aktywne adsorbaty lub mikrokapsulaty.
Przede wszystkim nie stosuje się modyfikatora pH to jest wodorotlenku sodu, gdyż może on powodować niechciane strącanie lub agregację składnika aktywnego podczas otrzymywania stałej dawki. Kwaśna, addycyjna sól, to jest sól chlorowodorku w związku o wzorze ogólnym, jest korzystna do włączenia jej do dawki w postaci stałej.
W związku o wzorze ogólnym według niniejszego wynalazku, R1 oznacza korzystnie halogen, korzystnie grupę fluoro i najkorzystniej 5-fluoro, R2 oznacza korzystnie wodór, R3 oznacza korzystnie etyl, Y oznacza korzystnie -CH2-.
Przykłady wykonania
Dalej wynalazek jest opisany w przykładach wykonania 1 do 7, w których płynne preparaty mające skład pokazany w tabeli 1 (wszystkie wartości podano w %wag.), sporządza się poprzez powolne dodawanie żelatyny rybiej do oczyszczonej wody tak, aby nastąpiło całkowite jej rozpuszczenie, przy czym utrzymuje się mieszanie podczas całego procesu razem z etapem otrzymywania dawki, opisanym poniżej. Po całkowitym rozpuszczeniu żelatyny rybiej, dodaje się mannit i czeka na jego rozpuszczenie. Następnie dodaje się glicynę (jeśli jest to wskazane) i pozwala na jej rozpuszczenie. Po czym dodaje się smakowy środek miętowy oraz słodzik. Po tym jak wszystko zostało całkowicie zdyspergowane, dodaje się fipamezol, jako składnik aktywny jednego z przykładów według niniejszego wynalazku i otrzymuje końcowy roztwór.
T a b e l a 1 Preparaty
Składniki | Przykład nr | ||||||
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | |
Fipamezol1 | 4,00 | 4,00 | 4,00 | 4,00 | 4,00 | 4,00 | 5,00 |
Żelatyna rybia2(3101) | 5,25 | 5,00 | 5,25 | 5,00 | 5,25 | 6,30 | 6,30 |
Mannit EP/USP | 4,00 | 3,75 | 4,00 | 3,75 | 4,00 | 4,8 | 4,80 |
Glicyna EP/USP | 2,00 | 2,00 | 2,00 | -- | 2,00 | 2,50 | 1,00 |
Mięta (proszek) | -- | 0,20 | 0,25 | 0,20 | -- | 0,75 | 0,75 |
Mięta (płyn) | 0,50 | -- | -- | -- | 0,50 | -- | -- |
Acesulfam K | 0,50 | 0,25 | 0,25 | 0,25 | -- | -- | -- |
Aspartam | -- | -- | -- | -- | 0,50 | 0,75 | 0,75 |
Woda oczyszczona EP/USP | Qs100 | Qs100 | Qs100 | Qs100 | Qs100 | Qs100 | Qs100 |
1 chlorowodorek 4-(2-etylo-5-fluoro-indano-2-ylo)-1H imidazolu 2 dostarczone przez firmę Croda Colloids Ltd (niehydrolizowana, rozpylona, sucha żelatyna rybia) Qs= dodatek wody do 100
PL 214 226 B1
Wyżej wymienione roztwory porcjuje się do przygotowanych wielopoziomowych opakowań pęcherzykowych o zadanym rozmiarze dawki pomiędzy 20 mg i 40 mg lub 10 mg i 30 mg w przypadku preparatów z przykładów 6 i 7. Przygotowuje się także 80 mg dawki stosując opisane kompozycje (nie podano danych). Po rozporcjowaniu, napełnione pęcherzykowe opakowania przepuszcza się przez tunel z zamrożonym ciekłym azotem celem zamrożenia preparatu. Przed liofilizacją zamarznięte preparaty umieszcza się natychmiast w tymczasowej przechowalni w temperaturze -25°C (±5°C). Rozporcjowane roztwory kolejno poddaje się liofilizacji w temperaturze +20°C i pod ciśnieniem w komorze wynoszącym 500 Pa (0,5 mbara). Po liofilizacji, stosuje się papierowo-powłokowy materiał pokrywający w celu uszczelnienia otrzymanego suchego preparatu w opakowaniach pęcherzykowych.
Porównując przykład 4 z innymi przykładami, to jest przykładem 2, obserwuje się, że obecność glicyny ma korzystny wpływ na wygląd oraz strukturalne właściwości stałych szybko dyspergujących się dawek preparatu. Przykłady 1, 3, 5, 6 oraz 7 mają podwyższony poziom podstawowych strukturalnych zarobek (żelatyny i mannitu) oraz wykazują niewielkie ulepszenie w porównaniu z przykładami 2 i 4, które pozostawiają cienką warstwę po wyjęciu tabletki z opakowania pęcherzykowego.
Testy na rozpad wykazują, że szybko dyspergujące się tabletki mają czas rozpadu w jamie ustnej mniejszy niż 2 do 3 sekund oraz że zapakowane tabletki są w stanie nienaruszonym po czterotygodniowym przechowywaniu.
Analiza farmakokinetyczna
1. Porównanie rozpylenia preparatu na policzek z jego podaniem doustnym u ludzi
Obserwuje się szybsze wchłanianie na drodze przedżołądkowej, porównując doustne podawanie fipamezolu w postaci roztworu i rozpyleniu go na policzek.
Sposób I (Przykład porównawczy)
Fipamezol w roztworze podaje się doustnie zdrowym ochotnikom (mężczyźni typ kaukaski, w wieku 18-35 lat, o wadze 60-90 kg) w dawkach wzrastających (0,5, 1,3,9, 18, 30 i 60 mg). Następnie pobiera się krew do analizy w równych odstępach czasu do 24 godzin po podaniu każdej dawki. Mierzy się stężenie fipamezolu w osoczu za pomocą metody HPLC- MS/MS. Bezpieczeństwo i tolerowanie leku określa się na podstawie standardowych badań laboratoryjnych, rejestruje badanie ECG, pomiar ciśnienia i pulsu oraz wyrywkowo zadaje się pytania.
Dane farmakokinetyczne określa się stosując program farmakokinetyczny Topfit 2,0. Cmax oraz t max odczytuje się ze stężenia pomiędzy krzywą czasu oraz widoczną fazą połowicznego rozpadu z części półlogarytmicznego terminalu krzywej. Wartości AUC oblicza się razem dla nieskończoności oraz dla ostatniego punktu pomiaru. Analiza opiera się na równo- legło-grupowym, podwój no-ślepym oraz placebo-kontrolowanym schemacie.
Okazało się, że fipamezol jest bezpieczny i dobrze tolerowany. Dane farmakokinetyczne przedstawia tabela 2, z której wynika, że stężenie szczytowe fipamezolu w osoczu jest małe (wynosi około 2mg/ml) nawet po podaniu najwyższej doustnej dawki 60 mg. Poziom wchłaniania w wyniku podawania doustnego nie jest proporcjonalny do wielkości dawki, co oznacza, że bioaktywność niepoddanego przemianie materii fipamezolu nie jest satysfakcjonująca.
T a b e l a 2
Dane farmakokinetyczne fipamezolu podawanego doustnie w postaci roztworu
Dawka (mg) | Cmax (ng/ml) | tmax (h) | tl/2 (h) | AUCt (ng-h/ml) |
0,5 | 0,05 | 0,88 | -- | -- |
1 | 0,08 | 0,83 | -- | 0,1 |
3 | 0,23 | 0,67 | -- | 0,3 |
9 | 1,09 | 0,67 | 2,2 | 4,2 |
18 | 1,31 | 0,83 | 2,4 | 6,0 |
30 | 1,59 | 1,25 | 3,1 | 6,8 |
60 | 1,97 | 1,06 | 1,8 | 8,2 |
PL 214 226 B1
Sposób B (rozpylenie na policzek)
Postępuje się podobnie jak w sposobie A, oprócz tego, że preparat podaje się przez rozpylenie na policzek (w pojedynczych dawkach wynoszących 0,75, 1,5, 2, 7,5, 15, 30, 60 oraz 90 mg). Wszystkie dawki są dobrze tolerowane i nie obserwuje się żadnych efektów niepożądanych, innych niż zaczerwienie policzka lub zblednięcie, które spotyka się po rozpyleniu. Dane farmakokinetyczne przedstawia tabela 3.
T a b e l a 3
Dane farmakokinetyczne fipamezolu rozpylonego na policzek
Dawka (mg) | Cmax (ng/ml) | tmax (h) | 11/2 (h) | AUCt (ng-h/ml) |
0,75 | 1,53 | 0,72 | 1,47 | 4,60 |
1,5 | 3,13 | 0,72 | 1,65 | 9,99 |
4,76 | 0,78 | 1,60 | 15,4 | |
7,5 | 13,00 | 0,72 | 1,78 | 40,8 |
15 | 25,93 | 0,72 | 1,97 | 84,1 |
30 | 49,23 | 0,72 | 2,12 | 157 |
60 | 92,93 | 0,46 | 3,00 | 231 |
90 | 172,0 | 0,53 | 3,16 | 467 |
Jak wynika z danych przedstawionych w tabeli fipamezol natychmiast wchłania się do organizmu ze śluzówki policzka. Widoczna faza połowicznego rozpadu wynosi od 1,2 do 3,5 godzin, przy czym czas wydłuża się ze wzrostem wielkości dawki. Ponadto występuje liniowa korelacja pomiędzy dawką fipamezolu oraz wartościami Cmax oraz AUCo-niesk.·
2. Dane farmakokinetyczne szybko dyspergującej się dawki u psów
Fipamezol w postaci szybko dyspergujących się tabletek podano doustnie psom czystej rasy spaniel (I rodzaju męskiego oraz 1 rodzaju żeńskiego), użyto preparaty z przykładu 3 powyżej, to jest 20mg/kg. Podczas badania trwającego 8 dni oraz 4 dni przed badaniem psy obserwuje się pod względem ruchu, zmiany w zachowaniu, reakcji na leczenie oraz stanu zdrowia. Dodatkowo, waży się oraz notuje spożycie pokarmu. Krew pobiera się po 10, 20, 30 oraz 45 minutach i po 1, 1,25, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, oraz 8 godzinach po podaniu dawki w celu określenia poziomu zawartości w osoczu (metodą LC/MS/MS). Nie zaobserwowano żadnych efektów niepożądanych u rasy żeńskiej (natomiast u rasy męskiej zaobserwowano podwyższony puls). Nie zaobserwowano efektów ubocznych związanych z wagą psów, chociaż zaobserwowano spadek spożycia pokarmu w dniu podawania leku, co mogłoby być również spowodowane częstym pobieraniem krwi.
Na rysunku pokazującym wykres stężenia osocza w stosunku do czasu widoczne jest, że fipamezol wchłania się natychmiast, a szczytowe stężenie w osoczu osiąga się po 10 minutach.
3. Porównanie rozpylenia na policzek z szybko rozpuszczającymi się tabletkami
Rozpylenie na policzek oraz szybko rozpuszczające się tabletki porównuje się bezpośrednio po podaniu pojedynczej 30 mg dawki fipamezolu dwóm grupom ludzi. W przeciwieństwie do rozpylenia na policzek opisanego powyżej, nie obserwuje się zaczerwienienia policzka oraz zblednięcia w przypadku podawania szybko rozpuszczającej się dawki, co może być korzystne, jeśli chodzi o komfort pacjenta. Wyniki pokazuje tabela 4. Jak widać średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest mniejsze dla szybko rozpuszczających się tabletek, ale również mniejsze jest odchylenie standardowe (SD) oraz współczynnik zmienności (CV%). Efekt ten potwierdzony został w kolejnym badaniu (12 ludzi), w którym wartość Cmax SDs wynosiła 26,2 dla rozpylenia na policzek oraz 13,5 dla szybko rozpuszczających się tabletek. Mniejsze wartości SD oraz CV % wskazują, że łatwiej jest kontrolować docelowe wartości Cmax w przypadku podawania szybko rozpuszczających się tabletek, co jest korzystne, jeżeli mamy na względzie bezpieczeństwo pacjenta.
PL 214 226 B1
T a b e l a 4:
Cmax po podaniu pojedynczej 30 mg dawki fipamezolu
Rozpylenie na policzek | Szybko rozpuszczalna tabletka | ||
Pacjent | Cmax (ng/ml) | Pacjent | Cmax(ng/ml) |
1 | 110,68 | 1 | 40,77 |
2 | 32,28 | 2 | 30,74 |
3 | 31,14 | 3 | 12,45 |
4 | 38,04 | 4 | 27,42 |
5 | 50,72 | 5 | 34,05 |
6 | 44,93 | 6 | 26,67 |
7 | 50,13 | 7 | 37,12 |
Ilość | 7 | Ilość | 1 |
Średnia | 51,13 | Średnia | 29,89 |
SD | 27,42 | SD | 9,21 |
CV% | 53,6% | CV% | 30,8% |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (13)
1. Preparat zawierający podstawione pochodne imidazolu, jako składnika aktywnego szybko dyspergującej się dawki w postaci stałej oraz rozpuszczalny lub dyspergujący w wodzie nośnik, który jest obojętny w stosunku do składnika aktywnego i ma szkieletową strukturę otrzymaną poprzez sublimację rozpuszczalnika z kompozycji w stanie stałym tak, że preparat zawiera składnik aktywny i roztwór nośnika w rozpuszczalniku oraz substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako składnik aktywny zawiera pochodną imidazolu o wzorze ogólnym 1:
w którym Y oznacza -CH2- lub -CO-, R1 oznacza halogen lub hydroksy, R2 oznacza wodór lub halogen, a R3 oznacza wodór lub niższy alkil, taki jak na przykład alkil C1-C4, korzystnie alkil C1 lub C2, lub farmaceutycznie dopuszczalną sól, taką jak kwaśna, addycyjna sól, korzystnie chlorowodorek związku o wzorze ogólnym 1 wspomagający przedżołądkowe wchłanianie składnika aktywnego, a jako środek tworzący matrycę zawiera, co najmniej żelatynę i mannitol.
2. Preparat, według zastrz. 1, znamienny tym, że ulega rozpadowi w jamie ustnej w przeciągu 10 sekund od jego podania.
3. Preparat, według zastrz. 3, znamienny tym, że jako żelatynę zawiera żelatynę rybią.
4. Preparat, według zastrz. 1, znamienny tym, że środki tworzące matrycę zawiera aminokwas.
5. Preparat, według zastrz. 6, znamienny tym, że jako aminokwas zawiera glicynę.
6. Preparat, według zastrz. 1, znamienny tym, że Y oznacza -CH2.
7. Preparat, według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza halogen lub hydroksy.
8. Preparat, według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza halogen.
9. Preparat, według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza 5-halogen.
10. Preparat, według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza grupę fluorową.
11. Preparat, według zastrz. 1, znamienny tym, że R2 oznacza wodór.
12. Preparat, według zastrz. 1, znamienny tym, że R3 oznacza etyl.
13. Preparat, według zastrz. 1, znamienny tym, że podstawioną pochodną imidazolu jest fipamazol.
Departament Wydawnictw UP RP
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0226076.8A GB0226076D0 (en) | 2002-11-08 | 2002-11-08 | Improved formulations containing substituted imidazole derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL375565A1 PL375565A1 (pl) | 2005-11-28 |
PL214226B1 true PL214226B1 (pl) | 2013-07-31 |
Family
ID=9947452
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL375565A PL214226B1 (pl) | 2002-11-08 | 2003-11-03 | Preparat zawierajacy podstawione pochodne imidazolu |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9717681B2 (pl) |
EP (1) | EP1581192B1 (pl) |
JP (2) | JP2006517516A (pl) |
KR (1) | KR101170548B1 (pl) |
AU (1) | AU2003287476B2 (pl) |
CA (1) | CA2503630C (pl) |
ES (1) | ES2392967T3 (pl) |
GB (1) | GB0226076D0 (pl) |
HK (1) | HK1080282A1 (pl) |
IL (1) | IL168257A (pl) |
MX (1) | MXPA05004745A (pl) |
NO (1) | NO336460B1 (pl) |
NZ (1) | NZ539731A (pl) |
PL (1) | PL214226B1 (pl) |
RU (1) | RU2349305C2 (pl) |
WO (1) | WO2004043439A1 (pl) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE602004026769D1 (de) * | 2003-12-01 | 2010-06-02 | Sony Corp | Prozess zur herstellung eines originaldatenträgers für einen optischen datenträger und originaldatenträger für einen optischen datenträger |
US7972621B2 (en) * | 2004-06-03 | 2011-07-05 | R.P. Scherer Technologies, Llc | Process for formulating fast dispersing dosage forms comprising at least one fish gelatin selected on the basis of molecular weight |
US8268791B2 (en) | 2004-08-25 | 2012-09-18 | Aegis Therapeutics, Llc. | Alkylglycoside compositions for drug administration |
WO2011026080A1 (en) | 2009-08-31 | 2011-03-03 | Wilmington Pharmaceuticals, Llc | Fast disintegrating compositions of meloxicam, processes for preparation, and use to treat arthritis and/or pain |
MY150626A (en) | 2009-10-30 | 2014-02-07 | Ix Biopharma Ltd | Fast dissolving solid dosage form |
US11672761B2 (en) | 2020-11-16 | 2023-06-13 | Orcosa Inc. | Rapidly infusing platform and compositions for therapeutic treatment in humans |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB211423A (en) | 1923-10-06 | 1924-02-21 | Leopold Seeger | Improved means for locking nuts |
GB1548022A (en) * | 1976-10-06 | 1979-07-04 | Wyeth John & Brother Ltd | Pharmaceutial dosage forms |
IE45770B1 (en) * | 1976-10-06 | 1982-11-17 | Wyeth John & Brother Ltd | Pharmaceutical dosage forms |
NO852655L (no) | 1985-06-05 | 1986-12-08 | Bio Data Corp | Fremgangsmaate ved fremstilling av koaguleringsreagens for blodplasma i mikrokonsentrert tablettform. |
US4855326A (en) * | 1987-04-20 | 1989-08-08 | Fuisz Pharmaceutical Ltd. | Rapidly dissoluble medicinal dosage unit and method of manufacture |
JPH02121919A (ja) * | 1988-10-28 | 1990-05-09 | Grelan Pharmaceut Co Ltd | 柔軟性を有する錠剤 |
GB2225782A (en) * | 1988-12-09 | 1990-06-13 | Farmos Group Limited | Imidazole derivatives useful for treatment of diabetes |
US4968692A (en) * | 1989-01-06 | 1990-11-06 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Attenuation of ethyl alcohol intoxication with alpha-2 adrenoceptor antagonists |
US4946684A (en) * | 1989-06-20 | 1990-08-07 | American Home Products Corporation | Fast dissolving dosage forms |
US5079018A (en) * | 1989-08-14 | 1992-01-07 | Neophore Technologies, Inc. | Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs |
ATE145551T1 (de) | 1989-10-02 | 1996-12-15 | Cima Labs Inc | Brausedosisform sowie verfahren zu deren verabreichung |
GB9127050D0 (en) | 1991-12-20 | 1992-02-19 | Orion Yhtymae Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
HU219349B (en) | 1991-12-24 | 2001-03-28 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Intrabuccally disintegrating preparation and production thereof |
US5298261A (en) * | 1992-04-20 | 1994-03-29 | Oregon Freeze Dry, Inc. | Rapidly distintegrating tablet |
GB9312669D0 (en) * | 1993-06-18 | 1993-08-04 | Orion Yhtymae Oy | New opticla isomers |
US6726928B2 (en) * | 1994-10-28 | 2004-04-27 | R.P. Scherer Technologies, Inc. | Process for preparing solid dosage forms for unpalatable pharmaceuticals |
GB9517062D0 (en) * | 1995-08-18 | 1995-10-25 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical compositions |
JP3797387B2 (ja) | 1996-06-14 | 2006-07-19 | 協和醗酵工業株式会社 | 口腔内速崩壊錠 |
DE19646392A1 (de) * | 1996-11-11 | 1998-05-14 | Lohmann Therapie Syst Lts | Zubereitung zur Anwendung in der Mundhöhle mit einer an der Schleimhaut haftklebenden, Pharmazeutika oder Kosmetika zur dosierten Abgabe enthaltenden Schicht |
US5976577A (en) * | 1997-07-11 | 1999-11-02 | Rp Scherer Corporation | Process for preparing fast dispersing solid oral dosage form |
FR2781152B1 (fr) | 1998-07-20 | 2001-07-06 | Permatec Tech Ag | Utilisation d'un polymere de type acrylique en tant qu'agent de desagregation |
JP2000095674A (ja) * | 1998-09-22 | 2000-04-04 | Sato Pharmaceutical Co Ltd | 口腔内崩壊時間短縮化錠剤の製造方法及び装置 |
US6552024B1 (en) * | 1999-01-21 | 2003-04-22 | Lavipharm Laboratories Inc. | Compositions and methods for mucosal delivery |
GB9908014D0 (en) * | 1999-04-08 | 1999-06-02 | Scherer Corp R P | Pharmaceutical compositions |
GB9910505D0 (en) | 1999-05-06 | 1999-07-07 | Electrosols Ltd | A method and apparatus for manufacturing consumable tablets |
US6284270B1 (en) * | 1999-08-04 | 2001-09-04 | Drugtech Corporation | Means for creating a mass having structural integrity |
FR2798289B1 (fr) | 1999-09-15 | 2004-12-31 | Cll Pharma | Formes galeniques a delitement rapide en bouche et leur procede de preparation |
US6375982B1 (en) * | 2000-07-05 | 2002-04-23 | Capricorn Pharma, Inc. | Rapid-melt semi-solid compositions, methods of making same and method of using same |
CA2473975C (en) | 2001-10-12 | 2011-05-03 | Monosolrx Llc | Glucan based film delivery systems |
-
2002
- 2002-11-08 GB GBGB0226076.8A patent/GB0226076D0/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-11-03 EP EP03781716A patent/EP1581192B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-03 AU AU2003287476A patent/AU2003287476B2/en not_active Ceased
- 2003-11-03 KR KR1020057008248A patent/KR101170548B1/ko active IP Right Grant
- 2003-11-03 JP JP2004551671A patent/JP2006517516A/ja not_active Withdrawn
- 2003-11-03 NZ NZ539731A patent/NZ539731A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-11-03 WO PCT/US2003/034934 patent/WO2004043439A1/en active Application Filing
- 2003-11-03 RU RU2005117626/15A patent/RU2349305C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-11-03 ES ES03781716T patent/ES2392967T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-03 PL PL375565A patent/PL214226B1/pl unknown
- 2003-11-03 CA CA2503630A patent/CA2503630C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-03 MX MXPA05004745A patent/MXPA05004745A/es active IP Right Grant
- 2003-11-03 US US10/534,117 patent/US9717681B2/en active Active
-
2005
- 2005-04-27 IL IL168257A patent/IL168257A/en active IP Right Grant
- 2005-05-12 NO NO20052360A patent/NO336460B1/no not_active IP Right Cessation
- 2005-11-11 HK HK05110140.3A patent/HK1080282A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-12-02 JP JP2011264745A patent/JP5474033B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HK1080282A1 (en) | 2006-04-21 |
NZ539731A (en) | 2008-06-30 |
EP1581192A4 (en) | 2009-12-02 |
JP2006517516A (ja) | 2006-07-27 |
RU2005117626A (ru) | 2006-01-20 |
AU2003287476A1 (en) | 2004-06-03 |
WO2004043439A1 (en) | 2004-05-27 |
ES2392967T3 (es) | 2012-12-17 |
AU2003287476B2 (en) | 2008-11-20 |
MXPA05004745A (es) | 2005-08-03 |
EP1581192A1 (en) | 2005-10-05 |
NO20052360L (no) | 2005-06-06 |
US20060134194A1 (en) | 2006-06-22 |
PL375565A1 (pl) | 2005-11-28 |
EP1581192B1 (en) | 2012-08-08 |
JP5474033B2 (ja) | 2014-04-16 |
NO336460B1 (no) | 2015-08-31 |
CA2503630C (en) | 2013-07-30 |
KR20050086458A (ko) | 2005-08-30 |
US9717681B2 (en) | 2017-08-01 |
JP2012051941A (ja) | 2012-03-15 |
CA2503630A1 (en) | 2004-05-27 |
IL168257A (en) | 2014-04-30 |
GB0226076D0 (en) | 2002-12-18 |
RU2349305C2 (ru) | 2009-03-20 |
KR101170548B1 (ko) | 2012-08-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7125564B2 (en) | Water soluble and palatable complexes | |
PL187718B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego,sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie, produktfarmaceutyczny oraz zastosowanie środka zobojętniającego | |
JP6049624B2 (ja) | 苦味のある薬物のための経口用医薬フィルム製剤 | |
BRPI0708068A2 (pt) | pelìculas bucais passíveis de desintegração | |
BRPI0712353B1 (pt) | comprimidos sublinguais de analgésicos de opióide de dose baixa e processo de preparação | |
CA2511185A1 (en) | A physically and chemically stable nicotine-containing particulate material | |
JP5474033B2 (ja) | 置換イミダゾール誘導体を含む改良された製剤 | |
EP4076380B1 (en) | Transmucosal therapeutic system containing agomelatine | |
US20080152712A1 (en) | Rapidly disintegrating lyophilized oral formulations of a thrombin receptor antagonist | |
US20110150974A1 (en) | Agent For Oral Mucosal Administration | |
BR112020012239A2 (pt) | método para preparar um filme mucoadesivo, e, filme mucoadesivo | |
JP2006070027A (ja) | 口腔粘膜投与剤 | |
KR102413426B1 (ko) | 나라트립탄을 포함하는 구강용해 필름 제형 | |
US20070087981A1 (en) | Water Soluble and Palatable Complexes | |
AU2017317523B2 (en) | Pharmaceutical solution of Asenapine for sublingual or buccal use | |
SI9500121A (en) | Intranasal antimigraine composition | |
Dave et al. | A review on promising novel drug delivery system-bioadhesive drug delivery system |