PL187718B1 - Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego,sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie, produktfarmaceutyczny oraz zastosowanie środka zobojętniającego - Google Patents

Abstract

1. Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego, zawierajaca nosnik oraz apomorfme jako skladnik aktywny, znamienna tym, ze ma postac szybko dyspergujacej formy dawkowania, rozpadajacej sie w czasie od 1 do 10 sek po umieszczeniu w jamie ustnej i obejmujacej siec zbudowana z aktywnego skladnika i rozpuszczalnego w wodzie lub dajacego sie zawieszac w wodzie nosnika obojetnego w odniesieniu do aktywnego skladnika, która to siec uzyskana jest przez sublimowanie rozpuszczalnika ze stalej kom- pozycji zawierajacej apomorfme i roztwór nosnika w rozpuszczalniku. 9. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej okreslonej w zastrzezeniu 1, znamienny tym, ze obejmuje polaczenie nosnika z apomorfina i ewentualnie ze srod- kiem przeciwwymiotnym i/lub opioidowym antagonista, utworzenie sieci zbudowanej z apomorfiny i rozpuszczalnego w wodzie lub dajacego sie w wodzie zawieszac no- snika obojetnego w odniesieniu do apomorfiny, poprzez sublimowanie rozpuszczalni- ka z kompozycji w stanie stalym i obejmujacej apomorfme oraz roztwór nosnika w rozpuszczalniku. PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego, zawierająca nośnik oraz apomorfinę jako składnik aktywny, charakteryzująca się tym, że ma postać szybko dyspergującej formy dawkowania, rozpadającej się w czasie od 1 do 10 sek po umieszczeniu w jamie ustnej i obejmującej sieć zbudowaną z aktywnego składnika i rozpuszczalnego w wodzie lub dającego się zawieszać w wodzie nośnika obojętnego w odniesieniu do aktywnego składnika, która to sieć uzyskana jest przez sublimowanie rozpuszczalnika ze stałej kompozycji zawierającej apomorfinę i roztwór nośnika w rozpuszczalniku.

Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera apomorfinę w ilości od 0,05 do 100 mg.

Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera ponadto środek przeciwwymiotny, zwłaszcza w ilości od 1 do 120 mg.

187 718

Korzystnie kompozycja według wynalazku ponadto zawiera antagonistę opioidowego, który korzystnie jest obecny w ilości od 0,5 mg do 100 mg.

Korzystnie kompozycja według wynalazku przeznaczona jest do zwalczania choroby Parkinsona, lub przeznaczona jest do oceniania choroby Parkinsona.

Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej określonej jak wyżej, który obejmuje połączenie nośnika z apomorfiną i ewentualnie środkiem przeciwwymiotnym i/lub opioidowym antagonistą, utworzenie sieci zbudowanej z apomorfiny i rozpuszczalnego w wodzie lub dającego się w wodzie zawieszać nośnika obojętnego w odniesieniu do apomorfiny, poprzez sublimowanie rozpuszczalnika z kompozycji w stanie stałym i obejmującej apomorfinę oraz roztwór nośnika w rozpuszczalniku.

Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie kompozycji określonej jak wyżej, do wytwarzania leku przeznaczonego do zwalczania i/lub oceniania choroby Parkinsona.

Dalszym przedmiotem wynalazku jest produkt farmaceutyczny zawierający terapeutyczną dawkę farmaceutycznej kompozycji określonej jak wyżej, w którym terapeutyczna dawka kompozycji podzielona jest przynajmniej na dwie porcje, zaś produkt farmaceutyczny dodatkowo zawiera instrukcję podawania, co najmniej dwóch porcji, w określonym okresie czasu pomiędzy podaniem każdej porcji.

Przedmiotem wynalazku jest także zestaw do wspólnego podawania kompozycji określonej jak wyżej, oraz środka przeciwwymiotnego i/lub opioidowego antagonisty, który obejmuje kompozycję farmaceutyczną oraz środek przeciwwymiotny i/lub opioidowego antagonistę.

Przedmiotem wynalazku jest także produkt farmaceutyczny lub zestaw do podawania kompozycji określonej jak wyżej, charakteryzujące się tym, że zawierają środek do zobojętniania kwasów.

W zakres wynalazku wchodzi także zastosowanie środka zobojętniającego kwasy do wytwarzania leku do zastosowania w celu zwiększenia wchłaniania apomorfiny z kompozycji określonej jak wyżej, przed żołądkiem.

Stwierdzono, że takie szybkodyspergujące postacie dawkowania ułatwiają wchłanianie aktywnego składnika przed żołądkiem, tym samym, wchłanianie aktywnego składnika następuje z części układu pokarmowego przed żołądkiem. Określenie „wchłanianie przed żołądkiem” obejmuje wchłanianie policzkowe, podjęzykowe, z nosogardzieli i z przełyku. Apomorfina absorbuje się podczas takiego wchłaniania przed żołądkiem, po czym przechodzi do układu krążenia ustrojowego, tym samym unikając metabolizmu pierwszego przejścia w wątrobie. Dzięki temu może również rosnąć biodostępność apomorfiny wchłanianych powyższym sposobem. Tym sposobem można zmniejszać dawkę apomorfiny uzyskując pożądane korzystne efekty i to zmniejszenie dawki spowoduje odpowiednie zmniejszenie niepożądanych efektów ubocznych.

Ponadto, w klinicznych badaniach stwierdzono, że 23-52% pacjentów z chorobą Parkinsona ma kłopoty z połykaniem i wielu z nich wykazuje tendencję do ślinienia się. Takie szybko dyspergujące postacie dawkowania wykazują dalsze zalety, gdyż ulegając szybkiemu rozpadowi w ustach, minimalizują powyższy problem, ponieważ nie wymagają jednoczesnego podawania dużych ilości wody. Ponadto oczekuje się, że takie szybko dyspergujące postacie dawkowania będą łatwiejsze do przyjęcia dla pacjenta i łatwiejsze do podawania dla opiekującego się chorym.

Określenie „szybko dyspergująca postać dawkowania” obejmuje wszystkie typy postaci dawkowania opisane powyżej. Jednak, szczególnie korzystna jest szybko dyspergująca postać dawkowania przedstawiona w brytyjskim opisie patentowym nr 1.548.022. Postać ta jest stałą, szybko dyspergującą postacią dawkowania obejmującą sieć zbudowaną z aktywnego składnika i rozpuszczalnego w wodzie lub zawieszalnego w wodzie nośnika, który jest obojętnym w odniesieniu do aktywnego składnika. Sieć taką uzyskuje się za pomocą sublimowania rozpuszczalnika z kompozycji w stanie stałym, przy czym kompozycja obejmuje aktywny składnik i roztwór nośnika w rozpuszczalniku.

Korzystnie, kompozycja według niniejszego wynalazku ulega rozpadowi w czasie od 1 do 10 sekund, a zwłaszcza od 2 do 8 sekund po umieszczeniu w jamie ustnej.

187 718

W przypadku korzystnej szybko dyspergującej postaci dawkowania, jaką opisuje się powyżej, kompozycja poza aktyWnym składnikiem, korzystnie zawiera czynniki tworzące matrycę i składniki drugorzędne. Jako składniki tworzące matrycę, odpowiednie do użycia zgodnie z niniejszym wynalazkiem, stosuje się substancje uzyskane ze zwierzęcych i roślinnych białek, takie jak, żelatyny, dekstryny i białka z nasion soi, pszenicy i ang. psyllium; gumy, takie jak, akacjowa, guar, agar, ksantan; polisacharydy; alginiany; karaginian; dekstran; pektyny; syntetyczne polimery, takie jak, poliwinylopirolidon; oraz kompleksy polipeptydowo-proteinowe lub polisacharydowe, takie jak, kompleksy żelatynowo-akacjowe.

Inne czynniki wytwarzające matryce, odpowiednie do stosowania zgodnie z niniejszym wynalazkiem, obejmują cukry, takie jak, mannitol, dekstroza, laktoza, galaktoza i trehaloza; cykliczne cukry, takie jak, cyklodekstryna; nieorganiczne sole, takie jak, fosforan sodowy, chlorek sodowy i krzemiany glinowe; oraz aminokwasy o 2 do 12 atomach węgla w cząsteczce, takie jak, glicyna, L-alanina, kwas L-asparaginowy, kwas L-glutaminowy, L-hydroksyprolina, L-izoleucyna, L-leucyna i L-fenyloalanina.

Przed zestaleniem do roztworu lub zawiesiny można dodawać jeden lub więcej czynników tworzących matrycę. Czynnik tworzący matrycę może występować w łącznie z czynnikiem powierzchniowo czynnym lub bez niego. Poza tworzeniem matrycy, czynnik tworzący matryce może pomagać w utrzymaniu jakiegokolwiek aktywnego składnika w roztworze lub w zawiesinie. Jest to szczególnie uzyteczne w przypadku aktywnych składników, które nie wykazują dostatecznej rozpuszczalności w wodzie i muszą być raczej zawieszone niż rozpuszczone.

Drugorzędne składniki, takie jak środki zapobiegające, przeciwutleniacze, środki powierzchniowo czynne, środki zwiększające lepkość, środki barwiące, środki smakowe, środki modyfikujące wartość pH, środki słodzące lub środki maskujące przykry zapach również włącza się w skład kompozycji. Odpowiednie środki barwiące obejmują czerwony, czarny i żółty tlenek żelaza i barwniki FD&C, takie jak, błękit FD&C nr 2 i czerwień FD&C nr 40, dostępne z firmy Ellis & Everard. Odpowiednie środki smakowe obejmują smak miętowy, malinowy, lukrecjowy, pomarańczowy, cytrynowy, grejfrutowy, karmelowy, wa-niliowy, wiśniowy i winogronowy oraz ich kombinacje. Odpowiednimi środkami modyfikującymi wartość pH są kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas fosforowy, kwas solny i kwas maleinowy. Odpowiednimi środkami słodzącymi są aspartam, acesulfam K i taumatik. Odpowiednimi środkami maskującymi przykry zapach są wodorowęglan sodowy, żywice jonowymienne, inkluzyjne związki cyklodekstrynowe, adsorbanty lub aktywne związki mikrokapsułkowane.

Korzystnie jako apomorfinę stosuje się sól apomorfiny, sczególnie sól addycyjną z kwasem, zwłaszcza z kwasem solnym.

Korzystnie apomorfinę stosuje się w kompozycji w ilości od 0,05 do 100 mg, korzystniej 0,05 do 20 mg.

Korzystnie stosuje się dzienne dawki apomorfiny wynoszące 1-150 mg, zwłaszcza

10-60 mg,

Jeśli konieczne jest podawanie wysokich dziennych dawek, to można podawać je w kilku mniejszych dawkach.

Jak wspomina się powyżej, apomorfma powoduje uboczne działania, takie jak, nudności i wymioty. Korzystnie kompozycję, według niniejszego wynalazku podaje się w powiązaniu ze środkiem przeciwwymiotnym. Środkiem przeciwwymiotnym można konwencjonalnie podawać w tej samej kompozycji w jakiej stosuje się agonistę dopaminy. Zgodnie z jednym z korzystnych wcieleń niniejszego wynalazku, kompozycja według niniejszego wynalazku określona powyżej, obejmuje również środek przeciwwymiotny. Alternatywnie, środek przeciwwymiotny można podawać oddzielnie, jakimkolwiek zwykłym sposobem podawania doustnie lub pozajelitowe, na przykład w postaci tabletek, kapsułek, zawiesin, czopków, wlewek, iniekcji i tym podobnych, w odpowiednim czasie, przed, po lub jednocześnie z podawaniem apomorfiny. Szczególnie korzystnie środek przeciwwymiotny formuje się w szybko dyspergującą postać dawkowania o typie opisanym powyżej, gdyz uważa się, że taka szybko dyspergująca postać dawkowania daje wiele korzyści przy podawaniu środka przeciwwymiotnego, takich jak, zwiększenie biodostępności, zmniejszenie dawki, łatwość podawania

187 718 i tym podobne jakie podaje się powyżej, jakkolwiek precyzyjnie obserwowane korzyści zależą od rodzaju wybranego środka przeciwwymiotnego.

Korzystnie środek przeciwwymiotny stosuje się w kompozycji w ilości od 1 do 120 mg, bardziej korzystnie 1-60 mg. Jednak precyzyjne ilości środka przeciwwymiotnego podawanego pacjentowi zależeć będą od rodzaju wybranego preparatu. Jako odpowiednie środki przeciwymiotne stosuje się obwodowych antagonistów dopaminy, takich jak, 5-chloro---[l-[3-(2,3-clihydro-2-okso-lH-benzi.miclazol-l-ilo)propylo]-4-piperydynylo]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (domperidon) i jego sole, oraz serotoninę, antagonistów receptora 5-HT3, takich jak, endo-l-metylo-N-(9-metylo-9-azabicyklo[3.3.1]non-3-ylo)-lH-indaz,olo-3-karboksyamid (granisetron), l,2,3,9-tetrahydro-9-metylo-3-[(2-metylo-l H-imidazol-l-ilo)metylo]-4H-karbazol-4-on (ondansetron) i loc5^(^HttK^p^;^r^^3a^ylk3-h^c^ok^^3^k^a^rboksylan (tropisetron) i ich sole. Spośród tych środków szczególnie korzystnym jest domperidon.

Poniżej podaje się korzystne dzienne dawki środków przeciwwymiotnych:

Domperidon 20-120 mg, Granisetron 1-10 mg, Ondansetron 4-32 mg, Tropisetron 1-10 mg, zwłaaz.cza 30-60 mg, zwlzszazz 1-3 mg, zwłzszaza4-8 nigm zwłzszazzl-5 mgm

Jeśli konieczne jest podawanie wysokich dziennych dawek, to można podawać je w kilku mniejszych dawkach.

Apomorfina jest opioidowym alkaloidem. Jak wspomina się powyżej, jeśli stosuje się apomorfinę, to poza nudnościami i wymiotami, obserwuje się inne efekty uboczne, takie jak, otępienie, tłumienie oddechu, obniżenie ciśnienia krwi, raadkoskurcz sercowy, pocenie się i ziewanie. Jednak stwierdzono, że wszystkie takie efekty uboczne można zwalczać za pomocą podawania opioidowego antagonisty w połączeniu z apomorfiną. Opioidowego antagonistę można konwencjonalnie podawać w tej samej kompozycji co apomorfinę. Tak więc, zgodnie z innym korzystnym aspektem, opisana powyżej kompozycja według niniejszego wynalazku, obejmuje ponadto opioidowego antagonistę. Taka kompozycja poza apomorfiną i opioidowym antagonistą może również zawierać środek przeciwwymiotny, jakkolwiek nie jest on niezbędny, gdyż opioidowi antagoniści również nieco przeciwdziałają wymiotnym właściwościom apomorfiny. Sposobem alternatywnym opioidowego antagonistę można podawać oddzielnie z apomorfiną, jakąkolwiek zwykłą drogą podawania doustnie lub pozajelitowo w odpowiednich okresach czasu, które mogą obejmować podawanie przed, po i równocześnie z podawaniem apomorfiny. Szczególnie korzystnie, opioidowego antagonistę formuje się w formie szybko dyspergującej postaci dawkowania, typu opisanego powyżej, gdyż uważa się, że taka szybko dyspergująca postać dawkowania daje wiele korzyści przy podawaniu opioidowego antagonisty, takich jak zwiększenie biodostępności, zmniejszenie dawki, łatwość podawania i tym podobne, jakie podaje się powyżej.

Opioidowego antagonistę, korzystnie stosuje się w kompozycji w ilości od 0,5 do 100 mg, korzystniej 0,5 do 50 mg. Odpowiednimi opioidowymi antagonistami są:

4,5-epoksy-3,14-dlhydtoksy-17-(2-ptopenylo)motflnan-6-on (nalokson) i 17-(cyklopropylometylo)-4,5-epoksy-3,14-dlhydroksymotfman-6-on (naltrekson) i ich sole, zwłaszcza sole addycyjne z kwasami, a szczególnie z chlorowodorem. Korzystna dzienna dawka naloksonu waha się w granicach 0,25-10 mg, zwłaszcza 0,5-2 mg, zaś dla naltreksonu w granicach 10-100 mg i bardziej korzystna 25-50 mg. Jeśli konieczne jest podawanie wysokich dziennych dawek, to można podawać je w kilku mniejszych dawkach.

Zgodnie z innym aspektem niniejszego wynalazku, jego przedmiotem jest sposób wytwarzania farmaceutycznej kompozycji według wynalazku, obejmujący połączenie nośnika z apomorfiną i/lub środkiem przeciwwymiotnym i/lub opioidowym antagonistą.

Jak wspomina się wyżej, kompozycję według niniejszego wynalazku można stosować do zwalczania skutków choroby Parkinsona. Zgodnie z powyższym, przedmiotem wynalazku jest opisana powyżej kompozycja do leczenia choroby Parkinsona.

187 718

Ponadto, apomorfmę można stosować do uzyskania odpowiedzi podobnej jak po stosowaniu lewodopy u pacjentów z chorobą Parkinsona. Zgodnie z powyższym, przedmiotem wynalazku jest opisana powyżej kompozycja przeznaczona do oceny choroby Parkinsona.

Zgodnie z innym aspektem, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie opisanej powyżej kompozycji do wytwarzania leku do zwalczania i/lub oceniania choroby Parkinsona.

Jak wspomniano powyżej, rozważa się podawanie apomorfiny w połączeniu z środkiem przeciwwymiotnym i/lub opioidowym antagonistą, jeśli jest to pożądane, lecz środek przeciwwymiotny i/lub opioidowego antagonistę można podawać różnymi drogami i poszczególne składniki można podawać w różnej kolejności. Zgodnie z innym aspektem wynalazku, jego przedmiotem jest wspólnie podawana forma obejmująca kompozycję z opisaną powyżej apomorfmą i środek przeciwwymiotny i/lub opioidowego antagonistę. Na przykład, wspólnie podawana forma może obejmować przynajmniej jedną szybko dyspergującą jednostkę dawkowania z apomorfmą, według niniejszego wynalazku, przynajmniej jedną jednostkę dawkowania środka przeciwwymiotnego oraz, przynajmniej jedną jednostkę dawkowania antagonisty opioidowego, łącznie z instrukcjami podawania jednostek dawkowania. Korzystnie, we wspólnie podawanej formie, środek przeciwwymiotny podaje się przed podawaniem apomorfiny. W celu ułatwienia podawania, w przypadku obecności środka przeciwwymiotnego i antagonisty opioidowego, korzystnie stosuje się je w opisanych powyżej szybko dyspergujących postaciach dawkowania. Zgodnie z powyzszym, wspólnie podawana forma może obejmować kombinację opisanych powyżej szybko dyspergujących postaci, korzystnie z instrukacjami, dotyczącymi kolejności podawania. Zgodnie ze szczególnie korzystną postacią, wspólnie podawana forma obejmuje opakowanie w formie blistru, zawierające oznaczone jednostki dawkowania opisanych powyżej kompozycji. Korzystnie kolejność podawania oznaczonych jednostek dawkowania zaznacza się na opakowaniu w formie blistru. Szczególnie korzystna wspólnie podawana forma obejmuje szybko dyspergujące jednostki dawkowania, zawierające apomorfmę i domperidon i/lub nalokson.

. Apomorfmą jest zasadową postacią leku, który znany jest z tego, że optymalną chemiczną stabilność wykazuje w środowisku kwaśnym. Z tego powodu preparaty z apomorfmą zwykle zawierają dodatki, takie jak kwas cytrynowy, kwas winowy i kwas maleinowy, zapewniające maksymalną stabilność chemiczną. Dodatki takie mogą zostać zobojętnione przez pH śliny, co wpływa na wchłanianie leku. Efekt ten niespodziewanie można minimalizować podającą dodatkową dawkę po pewnym czasie.

Zgodnie z innym aspektem wynalazku jego przedmiotem jest farmaceutyczny produkt zawierający terapeutyczną dawkę farmaceutycznej kompozycji, zawierającej apomorfmę, w którym terapeutyczna dawka kompozycji jest podzielona na przynajmniej dwie porcje farmaceutyczny produkt dodatkowo obejmuje instrukcje kolejnego podawania wymienionych, przynajmniej dwóch porcji oraz określa okres czasu pomiędzy podawaniem tych porcji.

Korzystnie określony okres czasu pomiędzy podawaniem dwóch porcji waha się od do 15 minut, bardziej korzystnie od 5 do 10 minut. Korzystnie, instrukcje podawania wymienionych, przynajmniej dwóch porcji umieszcza się na opakowaniu zawierającym te porcje. Najkorzystniej, wymienione przynajmniej dwie porcje umieszcza się w blistrowym opakowaniu i instrukcje, korzystnie umieszcza się na blistrowym opakowaniu.

Zgodnie z innym aspektem, przedmiotem wynalazku jest wspólnie podawana forma do podawania kompozycji zawierającej apomorfmę, obejmująca przynajmniej pierwszą i drugą oznaczoną jednostkę dawkowania kompozycji i instrukcje określające okres czasu pomiędzy kolejnymi podaniami przynajmniej pierwszej i drugiej oznaczonej jednostki dawkowania.

Korzystnie sekwencja czasowa oznacza okres czasu od 2 do 15 minut, bardziej korzystnie od 5 do 10 minut, który jest konieczny pomiędzy podaniem pierwszej i drugiej określonej jednostki dawkowania. Korzystnie, instrukcje określające sekwencję czasową dla kolejnych podawań przynajmniej pierwszej i drugiej określonej jednostki dawkowania umieszcza się na opakowaniu zawierającym te określone jednostki dawkowania. Szczególnie korzystnie, określone jednostki dawkowania umieszcza się w blistrowym opakowaniu. Korzystnie, instrukcje umieszcza się na blistrowym opakowaniu.

187 718

Zgodnie z kolejnym aspektem wynalazku wchłanianie apomorfiny można zwiększyć za pomocą jednoczesnego podawania dawki preparatu ze środkiem zobojętniającym kwasy, w okresie czasu upływającym od momentu, w którym pH śliny utrzymuje się na normalnym fizjologicznym poziomie do momentu zmiany pH spowodowanej preparatem z apomorfiną i jednoczesnego wprowadzenia środka zobojętniającego kwasy. Można to uzyskać za pomocą specjalnie przygotowanych preparatów lub dostępnych w handlu tabletek lub ciekłych postaci, takich jak Rennie®, Settlers®, Bisodol®, Aludrox®, Asilone® i Remegel®. Środek zobojętniający kwasy powinien reagować bezpośrednio z kwasowym dodatkiem i zapobiegać spadkowi pH w ślinie, który przypuszczalnie powoduje zmniejszenie całkowitego wchłaniania apomorfiny z obszaru przed żołądkiem w układzie trawiennym.

Zgodnie z kolejnym aspektem wynalazku, jego przedmiotem jest farmaceutyczny produkt lub opisana powyżej wspólnie podawana forma, obejmujące ponadto środek zobojętniający kwasy.

Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie środka zobojętniającego kwasy, w celu zwiększenia wchłaniania aktywnego składnika, z kompozycji zawierającej agonistę dopaminy. w obszarze przed żołądkiem, jak opisano powyżej jest również przedmiotem wynalazku. Środek zobojętniający kwasy można podawać bezpośrednio przed lub po lub jednocześnie z podawaniem apomorfiny.

Wynalazek jest zilustrowany za pomocą poniższych przykładów.

Przykład 1.

Wytwarzanie szybko dyspergującej postaci dawkowania z apomorfmą.

a) Wytwarzanie 2,0% zawiesiny chlorowodorku apomorfiny.

Żelatynę (792 g) i mannitol (594 g) zawiesza się w oczyszczonej wodzie (16 kg) w pojemniku próżniowego mieszalnika. Zawartość pojemnika ogrzewa się do temperatury 40°C ± 2°C i homogenizuje w czasie 10 minut. Następnie mieszaninę oziębia się do temperatury pokojowej (20-24°C). Po oziębieniu dodaje się chlorowodorek apomorfiny (360 g). Mieszaninę homogenizuje się w celu rozpuszczenia leku. Stopniowo w czasie mieszania dodaje się kwas cytrynowy (166,32 g) w celu doprowadzenia wartości pH roztworu do 3,0. Dodaje się pozostałą część wody (87,68 g) i całość homogenizuje do całkowitego rozpuszczenia.

b) Wytwarzanie jednostek zawierających 10 mg chlorowodorku apomorfiny.

500 mg 2,0% zawiesiny chlorowodorku apomorfiny przygotowuje się sposobem opisanym powyżej w punkcie (a), rozdozowuje się do każdego z wstępnie uformowanych pojemników o średnicy 16 mm, w blistrowym pojemniku. Blistry przygotowuje się z laminatu zawierającego warstwę 200 pm PVC, powleczoną 40 g na metr kwadratowy PVdC. Produkt oziębia się natychmiast w tunelu z ciekłym azotem. Wymrożony produkt przechowuje się w temperaturze niższej niż -20°C, w czasie przenajmniej 12 godzin przed liofilizacją. W liofilizatorze suszenie prowadzi się w temperaturze +10°C, pod ciśnieniem 0,5 milibara. Zliofilizowane jednostki dawkowania poddaje się kontroli pod kątem fizycznych uszkodzeń i blistry zamyka laminatem papieru i folii aluminiowej (20 pm aluminium). Każdy blister oznacza się nr serii, po czym zabezpiecza saszetką, za pomocą umieszczenia blistru w saszetce i dokładnym zaklejeniu otwartego końca saszetki. Każdą saszetkę oznacza się nazwą produktu, nr serii, datą wytwarzania, oraz nazwą producenta.

Każda jednostka dawkowania charakteryzuje się poniższym składem:

Składnik	Masa (mg)	% wag. w kompozycji
Oczyszczona woda USP/EP*	446,880	89,4
Apomorfma.HCl BP/EP	10,000	2,0
Żelatyna EP/USNF	22,000	4,4
Mannitol EP/USP	16,500	3,3
Kwas cytrynowy EP/USP	4.620	0.9
	500,000	100,0

* Większość usuwa się w czasie liofilizacji.

187 718

Przykład 2.

Porównawcze badania farmakokinetyczne.

W badaniach tych porównywano biodostępność chlorowodorku apomorfiny po podaniu doustnie szybko dyspergującej postaci wytwarzanej sposobem opisanym w przykładzie 1 (przykład 1) i po podaniu podskórnie, dostępnej w handlu injekcyjnej postaci (podskórnie), 12 zdrowym ochotnikom. Próby farmakokinetyczne prowadzono metodą otwartą, randomizowaną porównawczą, 5-krotną krzyżowaną.

Ze względu na wymiotne właściwości apomorfiny, pacjentom wstępnie podawano przeciwwymiotny domperidon. Po upływie dwóch dni od podania domperidonu, pacjentów randomizowano zapewniając poniższe podawanie apomorfiny w czasie kolejnych 5 dni:

mg apomorfiny (połowa jt^c^nc^ittkci według przykładu 1), mg apomorfiny (j ednostka według przykładu 1), mg apomorfiny (dwie jednos&i według przykładu 1, podawane jednocz.eśnie),

2,5 mg podskórnie w iniekcji (Britaject) z apomorfiny w ściankę brzucha, mg apomorfiny (jednostka według przykładu 1) i po 5 minutach kolejne 10 mig apomorfiny (jednostka według przykładu 1).

Próbki krwi dla przeprowadzenia farmakokinetycznej analizy pobierano przed podaniem dawki i w okresach 6 godzinnych po każdej dawce apomorfiny.

Określenie biodostepności apomorfiny wykonano przy pomocy farmakokinetycznego paramatru AUC (pole pod krzywą zależności stężenia apomorfiny w surowicy krwi od czasu).

Dawki 5 mg, 10 mg i 20 mg w postaciach uzyskanych sposobem według przykładu 1 powodują zależne od wielkości dawki zwiększenie biodostepności, co stwierdza się za pomocąAUC (tabela I). Ponadto, podając dwukrotnie dawki po 10 mg w odstępie 5 minut, uzyskuje się wzrost biodostepności wyższy niż biodostępność po podaniu 20 mg w jednej dawce.

Tabela I

Biodostępność apomorfiny po podaniu doustnie preparatu według przykładu 1 (od 5 mg do 20 mg), po podaniu w dwóch dawkach po 10 mg w odstępie czasu 5 minut i po podaniu 2,5 mg podskórnie w iniekcji. (Wartości średnie).

Grupa dawkowania	AUC
2,5 mg podskórnie	831,0
5 mg (przykład 1)	337,6
10 mg (przykład 1)	504,8
20 mg (przykład 1)	690,1
2 x 10 mg (przykład 1)	908,6

W przykładzie 2, stwierdza się, że całkowita absorbcja apomorfiny, po podaniu w szybko dyspergującej postaci dawkowania, zwiększa się, jeśli dawkę 20 mg podaje się jako dwie dawki po 10 mg w odstępie czasowym 5 minut, w porównaniu z dwoma dawkami po 10 mg podanymi jednocześnie. Przypuszcza się, że obserwowane zwiększenie absorbcji wywołane jest działaniem pH śliny w jamie ustnej, w wyniku czego lek musi się rozpuszczać zanim zostanie wchłonięty przed żołądkiem.

Przykład 3.

Badanie wchłaniania przed żołądkiem.

Celem tych badań było porównanie biodostępności 10 mg chlorowodorku apomorfiny po podaniu doustnie w szybko dyspergującej postaci dawkowania (przykład 1), za pomocą umieszczenia w ustach i pozwolenia na dyspersję i w postaci preparatu kapsułkowanego w kapsułkach z twardej żelatyny, w całości połykanych. Badania prowadzono metodą otwartą randomizowaną, porównawczą, 2-krotnąkrzvżowaną, z 6 ochotnikami.

187 718

Ze względu na zdolność apomorfiny do pobudzania wymiotów, ochotnikom wstępnie podaje się przeciwwymiotny domperidon. Po upływie dwóch dni po podaniu domperidonu, ochotników poddaje się randomizacji i podaje im apomorfinę zgodnie z poniższym schematem w czasie dwóch następnych dni:

mg apomorfiny (przykład 1) mg apomorfiny w kapsułkach z twardej żelatyny.

W celu przeprowadzenia farmakokinetycznej analizy próbki krwi pobiera się przed podaniem leku i w okresach 6 godzin po podaniu każdej dawki apomorfiny.

Biodostępność apomorfiny określa się przy pomocy farmakokinetycznego parametru AUC.

Dawki 10 mg (przykład 1) dają profil stężeń w surowicy podobny do uzyskiwanego w przykładzie 2 (rysunek fig. 2). Jednak ten sam preparat podawany w postaci kapsułek z twardej żelatyny wykazuje znacznie mniejsze stężenia w surowicy krwi. Można to wykazać przy pomocy farmakokinetycznego parametru AUC, który wskazuje na znaczne obniżenie wchłaniania po podaniu preparatów kapsułkowanych (tabela II).

Wyniki te popierają tezę, że apomorfma wchłaniania się przed żołądkiem, po umieszczeniu jej w szybko dyspergującej postaci według przykładu 1 w jamie ustnej, ponieważ gdy taką samą postać umieszcza się w kapsułkach (co zapobiega wchłanianiu przed żołądkiem), to znacznie zmniejsza się ilość apomorfiny wykrywana w surowicy krwi.

Tabela Π

Biodostępność apomorfiny po podaniu doustnie formy według przykładu 1(10 mg) i 10 mg w kapsułkach z twardej żelatyny (wartość średnia).

Dawkowame AUC mg (przykład 1) 402,2 mg w twardej żelatynie 92,3

Poniżej przedstawia się dalsze przykłady postaci dawkowania, które można wytwarzać sposobem według przykładu 1:

Przykład 4.

Składnik	Masa (mg)	% wagowy w kompozycji
Oczyszczona woda EP/USP*	438,500	87,70
Apomorfma HC1 BP/EP	10,000	2,00
Żelatyna EP/USNF	25,000	5,00
Manmtol EP/USP	20,000	4,00
Kwas cytrynowy EP/USP	1,500	0,30
Aspartam EP/USNF	2,500	0,50
Zapach miętowy	2,500	0,50
Łącznie	500,000	100,00

* Znaczną część usuwa się w czasie liofilizacji.

187 718

Przykład 5.

Składnik	Masa (mg)	% wagowy w kompozycji
Oczyszczona woda EP/USP*	215,000	86,00
Apomorfma HC1BP/EP	10,000	4,00
Żelatyna EP/USNF	11,500	4,60
Mannitol EP/USP	10,000	4,00
Kwas cytrynowy EP/USP	1,500	0,60
Aspartam EP/USNF	2,000	0,80
Łącznie	250,000	100,00

* Znaczną część usuwa się w czasie liofilizacji.

Przykład 6.

Składnik	Masa (mg)	% wagowy w kompozycji
Oczyszczona woda EP/USP*	441,000	88,20
Apomorfma HC1 BP/EP	10,000	2,00
Żelatyna EP/USNF	25,000	5,00
Mannitol EP/USP	20,000	4,00
Kwas cytrynowy EP/USP	1,500	0,30
Aspartam EP/USNF	2,500	0,50
Łącznie	500,000	100,00

* Znaczna część usuwa się w czasie liofilizacji.

Przykład 7.

Składnik	Masa (mg)	% wagowy w kompozycji
1	2	3
Oczyszczona woda EP/USP*	425,000	85,00
Apomorfma HC1 BP/EP	10,000	2,00
Domperidon	20,000	4,00

187 718

c. d. tabeli 7

1	2	3
Żelatyna EP/USNF	20,000	4,00
Mannitol EP/USP	15,000	3,00
Glicyna USP	5,000	1,00
Aspartam EP/USNF	2,500	0,50
Zapach miętowy	2,500	0,50
Łącznie	500,000	100,00

* Znaczna część usuwa się w czasie liofilizacji.

Przykład 8.

Składnik	Masa (mg)	% wagowy w kompozycji
Oczyszczona woda EP/USP*	138,2500	92,1667
Maleinian lisundu	0,2000	0,1333
Żelatyna EP/USNF	6,0000	4,0000
Mannitol EP/USP	4,5000	3,0000
Aspartam EP/USNF	0,3000	0,2000
Zapach wiśniowy	0,7500	0,5000
Łącznie	150,000	100,0000

* Znaczna część usuwa się w czasie liofilizacji.

Przykład 9.

Składnik	Masa (mg)	% wagowy w kompozycji
Oczyszczona woda EP/USP*	138,9500	92,6333
Mesylan pergolidu	0,2500	0,1667
Żelatyna EP/USNF	6,0000	4,0000
Mannitol EP/USP	4,5000	3,0000
Aspartam EP/USNF	0,3000	0,2000
Łącznie	150,0000	100,0000

* Znaczną część usuwa się w czasie liofilizacji.

187 718

Proykład 10.

Składnik	Masa (mg)	% wagowy w komp^yc^
Odyso^oM woda EP/USP*	226,250	90,50
Mesylan brnmnZryptyey	2,500	1,00
Żelatyna EP/USNF	10,000	4,00
Manmtol EP/USP	7,500	3,00
Aspartam EP/USNF	1,250	0,50
Zapach wiśniowy	1,250	0,50
Zapach miętowy	1,250	0,50
Łąconie	250,000	100,00

* Znaczną coęść usuwa się w coasie liofilioacji.

Proykład 11.

Składnik	Masa (mg)	% wagowy w Znmpnoycjl
Odysoc^^ woda EP/USP*	137,750	91,8333
Rnpleirnl	1,000	0,6667
Żelatyna EP/USNF	6,000	4,0000
Manmtol EP/USP	4,500	3,0000
Aspartam EP/USNF	0,750	0,5000
Łąconie	150,000	100,0000

* Znaczną coęść usuwa się w coasie liofilioacji.

Proykład 12.

Składnik	Masa (mg)	% wagowy w Znmpnoycjl
1	2	3
Ocoysoconea woda EP/USP*	431,500	86,30
Apomnrfma HC1 BP/EP	10,000	2,00
Na^son Hel BP/EP	10,000	2,00
Żelatyna EP/USNF	20,500	4,10
Manniml EP/USP	15,000	3,00

187 718

c. d. tabeli 12

1	2	3
Kwas cytrynowy EP/USP	1,500	0,30
Aspartam EP/USNF	3,000	0,60
Zapach grejfrutowy	1,000	0,20
Glicyna USP	7,500	1,50
Łącznie	500,000	100,00

* Znaczną część usuwa się w czasie liofilizacji.

Przykład 13.

Składnik	Masa (mg)	% wagowy w kompozycji
Oczyszczona woda EP/USP*	413,000	82,60
Apomorfma HC1BP/EP	10,000	2,00
Naltrekson HC1	25,000	5,00
Żelatyna EP/USNF	22,500	4,50
Mannitol EP/USP	15,000	3,00
Kwas cytrynowy EP/USP	2,500	0,50
Aspartam EP/USNF	5,000	1,00
Zapach malinowy	2,000	0,40
Glicyna USP	5,000	1,00
Łącznie	500,000	100,00

* Znaczną cześć usuwa się w czasie liofilizacji.

Przykład 14.

Składnik	Masa (mg)	% wagowy w kompozycji
1	2	3
Oczyszczona woda EP/USP*	397,250	79,45
Apomorfina HC1 BP/EP	20,000	4,00
Nalokson Hel BP/EP	10,000	2,00

187 718

c. d. tabeli 7

1	2	3
Dompendon	20,000	4,00
Żelatyna EP/USNF	22,500	4,50
Mannitol EP/USP	20,000	4,00
Kwas cytrynowy EP/USP	1,500	0,30
Zapach cytrynowy	2,500	0,50
Glicyna USP	5,000	1,00
Aspartam EP/USNF	3,750	0,75
Łącznie	500,000	100,00

* Znaczną część usuwa się w czasie liofilizacji.

Przykład 15.

Składnik	Masa (mg)	% wagowy w kompozycji
Oczyszczona woda EP/USP*	219,008	87,60
Apomorfina HC1 BP/EP	5,000	2,00
Granisetron HC1	1,117	0,45
Żelatyna EP/USNF	10,625	4,25
Mannitol EP/USP	7,500	3,00
Kwas cytrynowy EP/USP	1,500	0, 60
Zapach miętowy	1,500	0,60
Glicyna USP	1,250	0,50
Aspartam EP/USNF	2,500	0,50
Łącznie	250,000	100,00

* Znaczną część usuwa się w czasie liofilizacji.

187 718

Fig 1

-o- Podskórne w iniekcji <2,5019) -*· Przykład 1 <5mg)

Przykład 1 (lOmg)

Apomorfma w surowicy (ng/ml)

30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

Czas (minuty)

Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł

Claims (16)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego, zawierająca nośnik oraz apomorfinę jako składnik aktywny, znamienna tym, że ma postać szybko dyspergującej formy dawkowania, rozpadającej się w czasie od 1 do 10 sek po umieszczeniu w jamie ustnej i obejmującej sieć zbudowaną z aktywnego składnika i rozpuszczalnego w wodzie lub dającego się zawieszać w wodzie nośnika obojętnego w odniesieniu do aktywnego składnika, która to sieć uzyskana jest przez sublimowanie rozpuszczalnika ze stałej kompozycji zawierającej apomorfinę i roztwór nośnika w rozpuszczalniku.
2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, ze zawiera apomorfinę w ilości od 0,05 do 100 mg.
3. 3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że ponadto zawiera środek przeciwwymiotny.
4. 4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że środek przeciwwymiotny jest obecny w ilości od 1 do 120 mg.
5. 5. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że ponadto zawiera antagonistę opioidowego.
6. 6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że opioidowy antagonista jest obecny w ilości od 0,5 mg do 100 mg.
7. 7. Kompozycja według zastrz. 1 albo 3, albo 5, znamienna tym, że przeznaczona jest do zwalczania choroby Parkinsona.
8. 8. Kompozycja według zastrz. 1 albo 3, albo 5, znamienna tym, że przeznaczona jest do oceniania choroby Parkinsona.
9. 9. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej określonej w zastrzeżeniu 1, znamienny tym, ze obejmuje połączenie nośnika z apomorfiną i ewentualnie ze środkiem przeciwwymiotnym i/lub opioidowym antagonistą, utworzenie sieci zbudowanej z apomorfiny i rozpuszczalnego w wodzie lub dającego się w wodzie zawieszać nośnika obojętnego w odniesieniu do apomorfiny, poprzez sublimowanie rozpuszczalnika z kompozycji w stanie stałym i obejmującej apomorfinę oraz roztwór nośnika w rozpuszczalniku.
10. 10. Zastosowanie kompozycji określonej w zastrz. 1, do wytwarzania leku przeznaczonego do zwalczania i/lub oceniania choroby Parkinsona.
11. 11. Zastosowanie kompozycji określonej w zastrz. 3, do wytwarzania leku przeznaczonego do zwalczania i/lub oceniania choroby Parkinsona.
12. 12. Zastosowanie kompozycji określonej w zastrz. 5, do wytwarzania leku przeznaczonego do zwalczania i/lub oceniania choroby Parkinsona.
13. 13. Produkt farmaceutyczny zawierający terapeutyczną dawkę farmaceutycznej kompozycji określonej w zastrz. 1, znamienny tym, że terapeutyczna dawka kompozycji podzielona jest przynajmniej na dwie porcje, zaś produkt farmaceutyczny dodatkowo zawiera instrukcję podawania co najmniej dwóch porcji, w określonym okresie czasu pomiędzy podaniem każdej porcji.
14. 14. Zestaw do wspólnego podawania kompozycji określonej w zastrz. 1 oraz środka przeciwwymiotnego i/lub opioidowego antagonisty, znamienny tym, że obejmuje kompozycję farmaceutyczną oraz środek przeciwwymiotny i/lub opioidowego antagonistę.
15. 15. Produkt farmaceutyczny lub zestaw do podawania kompozycji określonej w zastrz. 1, znamienny tym, ze zawierają środek do zobojętniania kwasów.

    187 718
16. 16. Zastosowaniesrodkazobojętniającegokwasy dowytwar/yrnia lekudozastosowarua w cela owięZsoeeia wchłaniania apomorfiey o Zompooycji określonej w oastro. 1 proed żołądkiem.

    Proedmiotem wyealaoZa jest Zompooycja farmaceatycoea do podawania doustnego, sposób jej wytwaroania, jej oastosowanie do lecoenia i/lab oceny choroby Parkinsona, produkt farmaceatycony orao oastosowanie środka oobnjętniającegn.

    Choroba Parkinsona jest postępującym schoroeniem powodującym degenerację nerwów, wywołanym proeo atratę komórek dopaminergiconych neuronów o istoty coamej i degenerację oakońcoeń nerwów w prążkowia, spowodowane niskim p^tomem dopaminy w istocie coarnej i ciele prążkowanym. Chorobę Parkinsona charakteryoaje pr^wlekłe, postępające oabaroenie coynności motoryconych, oaś jej głównymi objawami są drżenie w coasie adpocoynZa, sotywnienie mięśni i spadek coęstatliwości dowolnych rachów (ang. hypnkinesia) o trudeościami proy oatroymywaniu, raopocoynaeia i oawracania w coasie chodoenia. Uparcoywe drżenie jest dodatkowym obciążeniem dla nadmiernie napiętych mięśni o grapy mięśni proeciwstawiacoy i oapacoątkowanie rachów staje się coynnością o owięksoonym stopnia tradeaści i powolne. W oaawansowanych stanach rachy pacjentów stają się właściwie „oamrożoee” i pacjenci stają się nieodnlni do dbania o siebie. Badania wykaoały, że objawy choroby Parkinsona występują wówcoas, gdy oawartość dopaminy w prążkowiu omniejsoy się do 20-40% normalnej oawartości.

    Ponieważ choroba Parkinsona owiąoana jest o atratą dopaminy w prążkowia, owykle owalcoa się ją oa pomocą leków oastępających dopaminę, proy coym najcoęściej stosowanym jest lewadapa. Lewndapa proeksotałcana jest w móoga proeo deZarboZsylaoę dopy w dopaminę, która dopamina wykaoaje doiałanie terapeatycone. Jakkolwiek lewodopa dobroe wchłania się w jelicie cienkim, to jej więksoość oostaje inaktywowana proeo nksydaoę mnnnaminową w ścianie jelita. Również okres połowiconego oaniZu lewndopy w surowicy krwi jest krótki i nZnła 95% leka oostaje proeksotałcona w dopaminę w tkankach obwodowych, w których proebywa deZarbnksylaoa dopy, w wynika coego mniej niż 1 % dociera do móoga. Konsekwecjątych procesów jest coęste podawanie lewodopy w dażych ilościach. Ponadto wytwaroanie dopaminy w tkankach obwodowych poddaje wystąpienie ryoyka niepożądanych efektów abaconych. Zwykle leddopę podaje się w kombinacji o innymi lekami w cela spotęgowania doiałania jej w móoga i omeiejsoeeia jej obwodowego oddoiaływania. W socoególności leddopę owykle podaje się w kombinacji o inhibitorem obwodowej deZarbnZsylaoy dopy, który nie proekracoa bariery Zrew-móog, takim jak karbidopa, która hamuje proeksotałcanie lewodopy do dopaminy pooa móogiem, tym samym omeiejsoąjąc obwodowe niepożądane efekty abocone. Doięki inhibitorowi stnsueZad daża ilość doastnie podanej lewodopy dociera do móoga, co poowala na omeiejsoenie dawki lewodopy i ngranicoa nbwndnwk efekty ubacoee. Ponadto można podawać również obwodowego antagonistę dopaminy, takiego jak, damperidae w cela omeiejsoeeia nadności i wymiotów towaroysoących podawania lewodopy, jako efekty abocone.

    Pooa wymienionymi powyżej efektami aboconymi, kolejne niepożądane efekty owiąoane są o proedłażonym stosowaniem leddopy. U wielu pacjentów roowijają się mimowolne rachy pląsawicoe, powstałe w wynika nadmiernego aktywowania receptorów dnpamienwych. Takie rachy występają owykle na twaroy i w Zońcoynach i mogą stawać się bardoo poważnymi. Tego typa rachy oanikają jeśli omeiejsoy się dawkę lewodopy, leco mają one skłonność do powracania. Ponadto oakres pnmiędoy kopyściami i niepożądanymi efektami ubocoeymi staje się stapeiawo corao węosoy w miarę owięksoaeia coasa stosowania lewodopy. Tradycyjna metoda owalcoaeia tych efektów polega na owięksoenia coęstotliwości podawania leddopy, proy utroymaniu stałej dawki łąconej. Takie postępowanie ograeicoa rookład końcowej coęści dawki i omeiejsoa prawdopodobieństwo wystąpienia oabaroenia rachów dowolnych u pacjenta, które oachodoi po podania wysokich dawek.

    187 718

    Dalsze komplikacje występujące przy podawaniu lewodopy w długich okresach, polegają na rozwoju szybkich zmian stanu klinicznego, gdy pacjent nagle przechodzi od ruchliwości do nieruchomości w okresach od kilku minut do kilku godzin. Takie zjawisko znane jest jako „efekt włączony-wyłączony (ang. on-off)”, przy czym stan „włączony” oznacza korzystny stan, w którym utrzymują się funkcje motoryczne bliskie stanu normalnemu, zaś stan „wyłączony” charakteryzuje się dystonicznymi postaciami w podczas okresów ze zmniejszoną ruchliwością. Oczywiście, takie działanie może spowodować taki spadek ruchliwości, ze pacjent może nagle zatrzymać się w czasie spaceru lub stanie się niezdolny do powstania z krzesła, na którym normalnie usiadł kilka chwil wcześniej. Zwykle efekt taki nie poddaje się leczeniu za pomocą manipulowania dawkami lewodopy i może wymagać leczenia alternatywnymi lekami.

    Ponadto, poza wymienionymi powyżej efektami ubocznymi towarzyszącymi długotrwałemu podawaniu lewodopy, stwierdzono, że skuteczność lewodopy stopniowo spada w czasie, az do zaniku działania. Obserwowano również zwiększone występowanie czerniaka złośliwego u osób leczonych lewodopą co sugeruje, że podawanie lewodopy może być związane z rozwojem czerniaka złośliwego. Zgodnie z powyższym, stosowanie lewodopy do leczenia choroby Parkinsona jest dalekie od ideału.

    Sposobem alternatywnym chorobę Parkinsona zwalcza się przy użyciu leków imitujących działanie dopaminy. Takie leki ogólnie nazywa się agonistami dopaminy, ponieważ bezpośrednio stymulują receptory dopaminowe bez wprowadzania dopaminy do układu istoty czarnej i prązkowia. Inaczej niż lewodopa, agoniści dopaminy nie wymagają przekształcenia w aktywne związki w mózgu. Podobnie, agoniści dopaminy wykazują skuteczność u pacjentów z zaawansowanym stanem choroby Parkinsona, gdy lewodopa przestaje być skuteczną, ponieważ działają bezpośrednio na receptory dopaminowe i nie są wrażliwymi na występujący u takich pacjentów, zanik komórek nerwowych, wytwarzających dopaminę. Jednak działanie takich agonistów dopaminowych na dopaminowe receptory może również wywoływać niepożądane dopaminergiczne efekty, takie jak, nudności, wymioty i efekty pozapiramidowe, do których należy upośledzenie. Pewni agoniści dopaminy, jak apomórfina, mogą wywołać inne niepożądane efekty uboczne, zwłaszcza, gdy stosuje się je w wysokich dawkach, takie jak, otępienie, tłumienie oddechu, obniżenie ciśnienia krwi, rzadkoskurcz sercowy, pocenie się i ziewanie.

    Nasileniem i rodzajem tych efektów ubocznych można sterować za pomocą zmiany sposobu podawania leku. Na przykład, badania poświęcone apomorfinie obejmowały różne drogi podawania tego leku. Podawanie apomorfiny doustnie w postaci tabletek wymaga stosowania wysokich dawek, dla uzyskania niezbędnego efektu terapeutycznego, ponieważ apomorfma podawana tym sposobem wykazuje nadmierny metabolizm przedukładowy w jelicie cienkim i/lub w wątrobie (efekt pierwszego przejścia). Podobnie długookresowe badania obejmujące takie postacie do podawania doustnie przerwano po 7-10 dniach, ze względu na niewyjaśniony wzrost poziomu azotu mocznikowego we krwi. Podawanie apomorfiny w tabletkach podjęzykowych w dłuższych okresach wywołuje groźne zapalenia jamy ustnej, z owrzodzeniem policzkowej błony śluzowej u połowy pacjentów. Podawanie donosowe powoduje przejściowe blokady nosa, wrażenie pieczenia i swędzenia w nosie i na wargach, oraz u niektórych pacjentów wycofanych z tego powodu z badań, obserwowano chemiczne stany zapalne w błonach śluzowych nosa. Zgodnie z powyższym, jedyną zadowalającą drogą podawania apomorfiny, która unika wysokiego metabolizmu pierwszego przejścia okazało się podawanie podskórnie i tym samym jedyną dostępną w handlu postacią apomorfiny jest postać ciekła do podskórnej iniekcji lub podskórnej wlewki. Jednak podając podskórnie nie unika się normalnych efektów ubocznych towarzyszących agonistom dopaminy, takich jak, nudności i wymioty, oraz podawanie takie, zarówno w iniekcji jak i we wlewkach nie jest proste do przeprowadzenia, zwłaszcza u pacjentów, u których.uszkodzone są funkcje motoryczne i wymaga przeszkolenia pacjenta i osoby nim się opiekującej. Ponadto należy zmieniać co 12 godzin miejsce iniekcji w celu zmniejszenia ryzyka odbarwienia skóry i utworzenia guzków. Ze względu na wymienione powyżej problemy, nie jest zaskakującym, że stosowanie agonistów dopaminy, takich jak, apomorfma, do zwalczania choroby Parkinsona

    187 718 będzie bardzo zawężone do leczenia pacjentów w okresach „wyłączenia” spowodowanych stosowaniem lewodopy pomimo oczywistych klinicznych korzyści tych leków w porównaniu z lewodopą.

    Jeden z przykładów szybko dyspergującej postaci dawkowania przedstawiono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4.855.326, w którym stopiony, dający się prząść nośnik, taki jak, cukier, łączy się z aktywnym składnikiem i otrzymaną mieszaninę przędzie w postaci preparatu „ang. candy-floss”. Produkt w postaci „candy-floss” można następnie wytłaczać w szybko dyspergujące, silnie porowate, stałe formy dawkowania.

    W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5.120.549 ujawniono szybko dyspergujący układ matrycowy, który wytwarza się za pomocą pierwszego zestalenia układu wytwarzającego matrycę w pierwszym rozpuszczalniku i następnie umieszczenia zestalonej matrycy w drugim rozpuszczalniku mieszającym się z pierwszym rozpuszczalnikiem w temperaturze niższej niż temperatura topnienia pierwszego rozpuszczalnika, przy czym substancje tworzące matrycę nie rozpuszczają się w drugim rozpuszczalniku, tym samym pierwszy rozpuszczalnik jest całkowicie usuwany i powstaje szybko dyspergująca matryca.

    W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5.079.018 ujawniono szybko dyspergującą postać dawkowania, która obejmuje porowatą szkieletową strukturę rozpuszczalnej w wodzie substancji, tworzącej zwilżalny żel lub pianę nasycone wodą, usztywnioną w stanie nawodnionym, za pomocą czynnika usztywniającego i odwodnioną za pomocą ciekłego rozpuszczalnika organicznego, w temperaturze około 0°C lub niższej w celu uwolnienia przestrzeni w miejscach płynu nawadniającego.

    W publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 93/12769 (PCT/JP93/01631) przedstawiono szybko dyspergujące formy dawkowania o bardzo niskiej gęstości uzyskiwane za pomocą żelowania, przy użyciu agaru, wodnych układów zawierających substancje wytwarzające matrycę i aktywny składnik i następnie usuwania wody za pomocą sprężonego powietrza lub suszenia pod zmniejszonym ciśnieniem.

    W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5.298.261 ujawniono szybko dyspergującą postać dawkowania, która obejmuje częściowo zapadniętą sieć matrycową uzyskaną w czasie ogrzewania pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze wyższej niż temperatura zapadania się matrycy. Jednak matrycę korzystnie przynajmniej częściowo suszy się w temperaturze niższej niż temperatura krzepnięcia matrycy.

    W publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 91/04757 (PCT/US90/05206) ujawniono szybko dyspergujące formy dawkowania, które zawierają musujący czynnik rozpadowy, powodujący burzenie się po zmieszaniu z solanką, w celu zapewnienia szybkiego rozpadu postaci dawkowania i dyspersji aktywnego składnika w jamie ustnej.

    Na podstawie powyższych uwag zrozumiałym jest, że z klinicznego punktu widzenia bardzo pożądanym jest znalezienie sposobu podawania agonistów dopaminy takich jak apomorfina, która będzie prosta dla pacjenta, zmniejszy konieczność nadzorowania podawania i uniknie metabolizmu w wątrobie w czasie pierwszego przejścia.

    Sposób według niniejszego wynalazku zapewnia farmaceutyczną kompozycję do podawania doustnie, zawierającą nośnik i apomorfinę jako aktywny składnik, w postaci szybko dyspergującej formy dawkowania, odpowiedniej dla szybkiego uwalniania aktywnego składnika w j amie ustnej.