CZ293129B6 - Farmaceutický přípravek, způsob jeho výroby, a farmaceutický produkt ho obsahující - Google Patents
Farmaceutický přípravek, způsob jeho výroby, a farmaceutický produkt ho obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ293129B6 CZ293129B6 CZ1998455A CZ45598A CZ293129B6 CZ 293129 B6 CZ293129 B6 CZ 293129B6 CZ 1998455 A CZ1998455 A CZ 1998455A CZ 45598 A CZ45598 A CZ 45598A CZ 293129 B6 CZ293129 B6 CZ 293129B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical
- active ingredient
- apomorphine
- opioid antagonist
- composition
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 title claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 62
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 claims abstract description 56
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 47
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 claims abstract description 33
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 claims abstract description 33
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 claims abstract description 29
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims abstract description 22
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 10
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims abstract 2
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 claims description 57
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical group C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 48
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 claims description 7
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 claims description 6
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 claims description 4
- 238000003780 insertion Methods 0.000 claims description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 28
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 28
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 15
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 15
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 15
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 15
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 15
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 15
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 15
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 15
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 15
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 14
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 14
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 14
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 14
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 13
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 13
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 13
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 13
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 13
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 13
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 11
- CXWQXGNFZLHLHQ-DPFCLETOSA-N apomorphine hydrochloride Chemical compound [H+].[H+].O.[Cl-].[Cl-].C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3.C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 CXWQXGNFZLHLHQ-DPFCLETOSA-N 0.000 description 9
- FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N domperidone Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960001253 domperidone Drugs 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 8
- SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N (6ar)-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4h-dibenzo[de,g]quinoline-10,11-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 7
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960003990 apomorphine hydrochloride Drugs 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- -1 cyclic sugars Chemical class 0.000 description 5
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 5
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 5
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 4
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 4
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 4
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 4
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 4
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- OQDPVLVUJFGPGQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-1-piperazinyl]pyrimidine Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1CN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 OQDPVLVUJFGPGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 3
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 3
- JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N Terguride Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=CNC3=C1 JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 3
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 210000001653 corpus striatum Anatomy 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 230000000095 emetic effect Effects 0.000 description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 3
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 3
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 3
- 239000007967 peppermint flavor Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- ZNRGQMMCGHDTEI-ITGUQSILSA-N tropisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O[C@H]3C[C@H]4CC[C@@H](C3)N4C)=CNC2=C1 ZNRGQMMCGHDTEI-ITGUQSILSA-N 0.000 description 3
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001282135 Poromitra oscitans Species 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 2
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 2
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 2
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010048232 Yawning Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 2
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 2
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 2
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N granisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N[C@H]3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N 0.000 description 2
- 229960003727 granisetron Drugs 0.000 description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 229960004650 metergoline Drugs 0.000 description 2
- WZHJKEUHNJHDLS-QTGUNEKASA-N metergoline Chemical compound C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4N(C)C=C(C=34)C2)C1)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WZHJKEUHNJHDLS-QTGUNEKASA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 2
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 2
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 2
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 229960004310 piribedil Drugs 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960004558 terguride Drugs 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003688 tropisetron Drugs 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDFGTRDCCWFXTG-SCTDSRPQSA-N (3r,4ar,10as)-3-(diethylsulfamoylamino)-6-hydroxy-1-propyl-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-2h-benzo[g]quinoline Chemical compound C1=CC=C2C[C@@H]3N(CCC)C[C@H](NS(=O)(=O)N(CC)CC)C[C@H]3CC2=C1O GDFGTRDCCWFXTG-SCTDSRPQSA-N 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-OGLQFSJHSA-N (4R,4aS,12bS)-4a,9-dihydroxy-3-prop-2-enyl-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1H-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one Chemical compound O1C2C(=O)CC[C@@]3(O)[C@]4([H])N(CC=C)CC[C@]23C2=C1C(O)=CC=C2C4 UZHSEJADLWPNLE-OGLQFSJHSA-N 0.000 description 1
- YEHCICAEULNIGD-FMRBYIFOSA-N (6ar,10ar)-9-(methylsulfanylmethyl)-7-propyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C1=CC([C@H]2CC(CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-FMRBYIFOSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 1
- KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N Cabaser Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(CC=C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)=C3C2=CNC3=C1 KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 1
- 206010008752 Choreiform movements Diseases 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 206010013642 Drooling Diseases 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 206010017577 Gait disturbance Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000303040 Glycyrrhiza glabra Species 0.000 description 1
- 235000006200 Glycyrrhiza glabra Nutrition 0.000 description 1
- QYZRTBKYBJRGJB-PCMHIUKPSA-N Granisetron hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C(=O)NC3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 QYZRTBKYBJRGJB-PCMHIUKPSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 229930182844 L-isoleucine Natural products 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 206010024570 Lip swelling Diseases 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 206010061296 Motor dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 102000007474 Multiprotein Complexes Human genes 0.000 description 1
- 108010085220 Multiprotein Complexes Proteins 0.000 description 1
- 208000002740 Muscle Rigidity Diseases 0.000 description 1
- 206010028748 Nasal obstruction Diseases 0.000 description 1
- FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N Ondansetron Chemical compound CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010064851 Plant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000010451 Plantago psyllium Nutrition 0.000 description 1
- 244000090599 Plantago psyllium Species 0.000 description 1
- 206010071390 Resting tremor Diseases 0.000 description 1
- 208000008630 Sialorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010040829 Skin discolouration Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 241000219094 Vitaceae Species 0.000 description 1
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- YGCFIWIQZPHFLU-UHFFFAOYSA-N acesulfame Chemical compound CC1=CC(=O)NS(=O)(=O)O1 YGCFIWIQZPHFLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005164 acesulfame Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000002156 adsorbate Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021120 animal protein Nutrition 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- RRIWSQXXBIFKQM-UHFFFAOYSA-N benzylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NCC1=CC=CC=C1 RRIWSQXXBIFKQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- NOJMTMIRQRDZMT-GSPXQYRGSA-N bromocriptine methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 NOJMTMIRQRDZMT-GSPXQYRGSA-N 0.000 description 1
- 229960004596 cabergoline Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 description 1
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 229940124447 delivery agent Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000632 dystonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 235000021021 grapes Nutrition 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003483 hypokinetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 235000011477 liquorice Nutrition 0.000 description 1
- 229960000418 lisuride maleate Drugs 0.000 description 1
- CVQFAMQDTWVJSV-BAXNFHPCSA-N lisuride maleate Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 CVQFAMQDTWVJSV-BAXNFHPCSA-N 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008368 mint flavor Substances 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- JCSREICEMHWFAY-HUUCEWRRSA-N naxagolide Chemical compound C1=C(O)C=C2[C@H]3OCCN(CCC)[C@@H]3CCC2=C1 JCSREICEMHWFAY-HUUCEWRRSA-N 0.000 description 1
- 229950005651 naxagolide Drugs 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 description 1
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 1
- 229960001511 pergolide mesylate Drugs 0.000 description 1
- UWCVGPLTGZWHGS-ZORIOUSZSA-N pergolide mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 UWCVGPLTGZWHGS-ZORIOUSZSA-N 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 235000021118 plant-derived protein Nutrition 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229960000924 quinagolide Drugs 0.000 description 1
- 125000004548 quinolin-3-yl group Chemical group N1=CC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 231100000257 skin discolouration Toxicity 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Zoology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Řešení se týká farmaceutického přípravku pro orální podávání, obsahujícího nosič a jako aktivní složku dopaminového antagonistu. Přípravek je v podobě rychlodispergující dávkové formy uzpůsobené k rychlému uvolnění aktivní složky v ústní dutině tak, že je přípravek schopen rozpadnout se během 1 až 60 sekund po vložení do ústní dutiny, s výjimkou, že dopaminový agonista není bromokriptin mesylátu. Způsobu výroby tohoto přípravku zahrnuje uvedení nosiče do spojení s aktivní složkou případně antiemetikem případně opiátovým antagonistou. Použití tohoto přípravku pro výrobu léčiva pro léčbu a/nebo diagnostiku Parkinsonovy choroby. Farmaceutický produkt, který obsahuje terapeutickou dávku farmaceutického přípravku.ŕ
Description
Tento vynález se týká farmaceutického přípravku pro orální podávání, obsahujícího nosič a jako aktivní složku dopaminového antagonistu, způsobu výroby tohoto přípravku, použití tohoto přípravku pro výrobu léčiva, farmaceutického produktu obsahujícího farmaceutický přípravek a souprav pro podávání farmaceutického přípravku.
Dosavadní stav techniky
Parkinsonova choroba je progresivní neurodegenerativní onemocnění způsobené ztrátou 15 dopaminergických neuronů ze substantia nigra a degenerací nervových terminálů v corpus striatum, jejichž výsledkem je nízká hladina dopaminu v substantia nigra a corpus striatum. Parkinsonova choroba je charakterizována chronickou progresivní motorickou dysfunkcí a jejími hlavními příznaky jsou klidový třes, svalová rigidita a snížená frekvence volných pohybů (hypokinesia) projevující se potížemi při chůzi, zejména při zastavení, startu a otáčení. Trvalý 20 třes je superponován na hypertonii antagonistických svalových skupin a iniciace pohybů se stává zvýšeně obtížná a pomalá. V rozvinutých stadiích pacientovy pohyby působí dojmem, jakoby byly doopravdy „zmrazený“ a pacient není schopen se o sebe sám postarat. Studie ukazují, že symptomy Parkinsonovy choroby se začínají ukazovat v okamžiku, kdy obsah dopaminu v corpus striatum je snížen na hodnotu 20 až 40 % normálního obsahu.
Poněvadž Parkinsonova choroba je spojena s úbytkem dopaminu v corpus striatum, je běžně léčena léky, které nahrazují dopamin. Nejčastěji je za tímto účelem používána levodopa. Levodopa je konvertována dopadekarboxylázou v mozku na dopamin a tento dopamin vykazuje terapeutický účinek. Ačkoliv je levodopa dobře absorbována v tenkém střevě, značná její část je 30 inaktivována monoaminoxidázou ve střevní stěně. Rovněž poločas levodopy v plasmě je krátký a přibližně 95 % látky je konvertováno na dopamin v periferálních tkáních, kde je přítomna dopadekarboxyláza a výsledkem je to, že méně než 1 % aktivní látky vstupuje do mozku. Proto levodopa musí být podávána ve velkých a často opakovaných dávkách. Navíc produkce dopaminu v periferálních tkáních vyvolává nežádoucí vedlejší účinky. Proto je levodopa normálně 35 podávána v kombinaci s ostatními léky, které zvyšují účinky levodopy v mozku a minimalizují její periferní účinky. Levodopa je zejména podávána v kombinaci s periferním dopadekarboxylázovým inhibitorem, který nemůže přestoupit bariéru mezi krví a mozkem, jako je například carbidopa, jenž inhibuje rozklad levodopy na dopamin v tkáních mimo mozek a tím snižuje nežádoucí periferní účinky. Inhibitor rovněž zajišťuje, že mozku dosáhne relativně velká 40 část dávky levodopy podávané perorálně a tím je umožněno podat menší dávku levodopy, čímž se snižují i vedlejší periferní účinky. Kromě toho lze podávat rovněž periferní dopaminový preparát s antagonistickými účinky, například domperidon, který nemůže přestoupit bariéru krev-mozek, čímž se snižuje nausea a vedlejší účinky levodopy vyvolávající zvracení.
Kromě vedlejších účinků popsaných výše jsou s dlouhodobým podáváním levodopy spojeny i další nežádoucí účinky. Mnoho pacientů trpí mimovolnímí choreiformními pohyby, které jsou výsledkem nadměrné aktivace dopaminových receptorů. Tyto pohyby obvykle postihují obličej a údy, a mohou být velmi masivní. Tyto pohyby zmizí, jestliže dávku levodopy, ale výsledkem je návrat ztuhlosti. Navíc rozmezí mezi pozitivními a nežádoucími účinky se více a více zmenšuje 50 tak, jak je prodlužuje doba léčení, kdy je používána levodopa. Tradiční metodou, jak bojovat proti tomuto účinku, je zvýšení frekvence podávání levodopy při nezvyšování celkové dávky. Tento přístup snižuje zhoršení při vysazení léku (end-of-dose effect) a rovněž snižuje pravděpodobnost, že u pacienta se vyvine dyskinese, která nastává při podávání vysokých dávek.
Další komplikací při dlouhodobé léčbě používající levodopu je vývoj rychlých fluktuací klinického stavu kdy pacient náhle osciluje mezi mobilitou a imobilitou, a tato období trvají od několika minut do několika hodin. Tento jev je znám jako „on-off effect“, kdy stav „on“ je stav, kterému samozřejmě lékaři dávají přednost, protože při něm existují prakticky normální motorické funkce, zatímco „off‘ stav je charakterizován dystonickým držením těla během období snížené mobility .tento vliv může skutečně vyvolat takovou okamžitou ztrátu mobility, že pacient se náhle zastaví v chůzi, nebo se nedokáže zvednout ze židle, v níž ještě před několika okamžiky normálně seděl. Tento vliv obecně nelze ovlivnit manipulací dávky levodopy a může vyžadovat léčbu s použitím jiných léků.
Kromě výše uvedených dlouhodobých vedlejších účinků léčby pomocí levodopy bylo zjištěno, že účinnost levodopy postupně klesá s časem, až se lék stane neúčinným. Zvýšený výskyt maligních melanomů byl rovněž zjištěn u pacientů, kteří byli léčeni pomocí levodopy a proto se předpokládá, že léčení pomocí levodopy může být spojeno se vznikem maligních melanomů. Proto se domníváme, že použití levodopy při léčbě Parkinsonovy choroby zdaleka není ideální.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je farmaceutický přípravek pro orální podávání obsahující nosič a jako aktivní složku dopaminového agonistu, který spočívá v tom, že přípravek je v podobě rychlodispergující dávkové formy uzpůsobené k rychlému uvolnění aktivní složky v ústní dutině tak, že je přípravek schopen rozpadnout se během 1 až 60 sekund po vložení do ústní dutiny, s výjimkou, že dopaminový agonista není bromokriptin mesylátu.
Alternativním přístupem k léčbě Parkinsonovy choroby je použití léků, které napodobují účinek dopaminu. Tyto látky jsou obecně označovány jako agonisté dopaminu, protože přímo stimulují dopaminové receptoiy v dopamin-deficientní nigrostriatální dráze. Na rozdíl od levodopy, dopaminoví agonisté nemusí být konvertováni v mozku na aktivní látky. Agonisté dopaminu rovněž účinně působí u pacientů s rozvinutou Parkinsonovou chorobou, kdy levodopa už není účinná, protože tito agonisté působí přímo na dopaminové receptory a jejich působení není proto ovlivněno nedostatkem nervových buněk produkujících dopamin u těchto pacientů. Avšak účinek těchto dopaminových agonistů na dopaminové receptory rovněž způsobuje nežádoucí dopaminergní účinky jako jsou nausea, zvracení a extrapyramidální účinky, které oslabují organismus, a použití některých dopaminových agonistů, například apomorfinu, je spojováno s dalšími nežádoucími vedlejšími účinky, jako jsou sedativní účinky, respirační deprese, hypotenze, bradykardie, pocení a zívání, zejména jsou-1 i tyto látky používány ve vysokých dávkách.
Sílu a povahu těchto vedlejších účinků lze ovlivnit způsobem podávání léčiva. Studie zahrnující apomorfln zkoumaly řadu způsobů podávání této látky. Perorální podávání apomorfmových tablet vyžaduje použití vysokých dávek, aby bylo dosaženo potřebného terapeutického účinku, protože apomorfln podávaný tímto způsobem prochází rozsáhlým presystémovým metabolismem v tenkém střevě a/nebo játrech (tzv. first-pass effect). Dlouhodobé studie v nichž byly použity tyto perorální formy léku byly zastaveny po 7 až 10 dnech kvůli nevysvětlenému vzestupu močovinového dusíku v krvi. Sublinguální podávání apomorfmových tablet po dlouhou dobu vyvolalo závažnou stomatitidu projevující se ulcerací ústní sliznice u poloviny léčených pacientů. Intranasální podávání vyvolalo transientní nosní blokádu, pocit pálení, a napuchnutí nosu a rtů, a v případě některých testovaných pacientů musela být léčba zastavena, protože došlo ke vzniku chemického zánětu nosní sliznice. V souladu s těmito pozorováními, je jediným uspokojivým způsobem podávání apomorfinu, které obchází „first-pas“ metabolismus, subkutánní podání, a proto jedinou komerčně dostupnou formou apomorfinu je tekutina pro subkutánní injekce nebo subkutánní infusi. Avšak stejně se subkutánním podáváním nevyhneme normálním vedlejším účinkům dopaminového agonisty, jako jsou například nausea a zvracení, a subkutánní podávání, ať už injekcí nebo infusi, je obtížné, zejména u pacientů, jejichž motorické funkce jsou již poškozeny, a proto vyžaduje trénovanost pacientů i ošetřovatelského personálu. Místo, kde se
-2CZ 293129 B6 aplikuje injekce musí být měněno každých 12 hodin, aby se minimalizovalo riziko odbarvení kůže a tvorby uzlin. Z pohledu těchto problémů není překvapující, že použití dopaminových agonistů, jako je například apomorfin, při léčbě Parkinsonovy choroby je omezeno většinou na „off“ periody způsobené levodopovou terapií, přes zřejmé příznivé klinické účinky těchto léků ve srovnání s levodopou.
Z výše uvedených údajů je zřejmé, že z klinického hlediska by bylo velmi žádoucí nalézt způsob podávání dopaminových agonistů, jako například apomorfinu, které by bylo z hlediska pacienta jednoduché, a tím by se snížila potřeba dohledu nad podáváním, a které by se rovněž vyhnulo „first-pass“ metabolismu v játrech. Tento vynález zahrnuje farmaceutický přípravek pro perorální podávání, obsahující nosič a dopaminového agonistů jako aktivní složku, který je charakterizován tím, že přípravek je ve formě rychlodispergující dávky, která je uzpůsobena tak, že rychle uvolňuje aktivní složku v ústní dutině.
Bylo zjištěno, že takové rychlodispergující formy podporují pregastrickou absorpci aktivní složky, tj. absorpci aktivní složky z části alimentárního kanálu předcházející žaludku. Termín „pregastrická absorpce“ tedy zahrnuje bukální, sublinguální, orofaryngeální a esofageální absorpci. Dopaminoví agonisté absorbování pomocí této pregastrické absorpce přecházejí přímo do systému cirkulace a tím se vyhnou „first-pass“ metabolismu v játrech. V důsledku toho může být biodostupnost dopaminových agonistů absorbovaných tímto způsobem zvýšena. To znamená, že dávka těchto dopaminových agonistů může být snížena, zatímco stále působí jejich žádoucí pozitivní vliv, a snížení dávky vyvolá odpovídající snížení nežádoucích vedlejších účinků.
Kromě toho klinické studie ukazují, že 23 až 52 % pacientů trpících Parkinsonovou chorobou mají potíže s polykáním a slintáním. Proto rychledispergující dávky mají další výhodu v tom, že se velmi rychle v ústech rozpadají, a tím minimalizují výše problémy tím, že není třeba, aby byly současně podávány velké objemy vody. Předpokládá se proto, že takové formy používající rychlodispergujících dávek budou pacienty snadněji přijímány a budou rovněž snáze aplikovány ošetřujícím personálem.
Jeden příklad formy rychlodispergující dávky je popsán v US patentu 4 855 326, kdy je rozpuštěný, vlákna tvořící nosič, například cukr, kombinován s aktivní složkou a výsledná směs je zavinuta do přípravku v podobě „cukrové vaty“. Tento zavinutý produkt je posléze stlačen za vzniku rychlodispergující, vysoce porézní pevné formy obsahující příslušnou dávku.
US Patent 5 120 549 popisuje rychlodispergující systém vytvářející matrici, která je připravena nejprve ztuhnutím systému vytvářejícího matrici, která je dispergována v prvním rozpouštědle a následně uvedena do kontaktu se ztuhlou matricí ve druhém rozpouštědle, které je v podstatě mísitelné s prvním rozpouštědlem při teplotě nižší než je teplota tuhnutí prvého rozpouštědla, a elementy vytvářející matrici a aktivní složka jsou v podstatě nerozpustné, ve druhém rozpouštědle, a tím je první rozpouštědlo v zásadě odstraněno, čímž se vytváří rychle se dispergující matrici.
US Patent 5 079 018 popisuje rychlodispergující dávkovou formu, která obsahuje porézní skeletální strukturu materiálu, vytvářejícího ve vodě rozpustný, hydratovatelný gel nebo pěnu, který je hydratován vodou, zpevněn v hydratovaném stavu pomocí zpevňovacího agens a dehydratován pomocí tekutého organického rozpouštědla při teplotě 0 °C nebo nižší tak, aby v místě hydratační tekutiny vznikaly volné prostory.
Publikovaná mezinárodní přihláška WO 93/12 769 (PCT/JP93/01631) popisuje rychlodispergující dávkové formy o velmi nízké hustotě, vytvářené gelujícími vodními systémy na bázi agaru, které obsahují elementy vytvářející matrici a aktivní složku, kdy voda je posléze odstraněna sušením vzduchem nebo ve vakuu.
-3CZ 293129 B6
US Patent 5 298 261 popisuje rychlodispergující dávkové formy, které obsahují částečně „zhroucenou síť“ matrice, která byla sušena ve vakuu při teplotě vyšší než je teplota při níž dochází ke „zhroucení“ matrice. Matrice však je výhodně vysušena, přinejmenším částečně, při teplotě nižší, než je rovnovážná teplota mrznutí matrice.
Publikovaná mezinárodní přihláška WO 91/04 757 (PCT/US90/05206) popisuje rychlodispergující dávkové formy, které obsahují šumivé dezintegrační agens, jehož účelem je šumět v kontaktu se slinami a tím způsobit rychlý rozpad dávkové formy a disperzi aktivní složky v ústní dutině.
Termín „rychlodispergující dávkové formy“ („fast-dispersing dosage forms“) se proto týká všech typů dávkových forem popsaných v předchozích odstavcích. Přednost je však zvlášť dávána situaci, kdy rychlodispergující dávková forma je typu, který je popsán v britském patentu 1 548 022, který je pevnou, rychlodispergující dávkovou formou obsahující síť aktivní složky a ve vodě rozpustného nebo ve vodě dispergovatelného nosiče, který je vzhledem k aktivní složce inertní. Tvorby sítě je dosaženo sublimací rozpouštědla z přípravku v pevném stavu, přičemž tento přípravek obsahuje aktivní složku a roztok nosiče v rozpouštědle.
Přednost je dávána situaci, kdy přípravek podle tohoto patentuje schopen „se rozpadnout“ během 1 až 60 sekund, zejména 1 až 10 sekund, a zvláště, jestliže k dezintegraci dojde v rozmezí 2 až 8 sekund poté co je aplikován v ústní dutině.
V případě výhodného typu rychlodispergující dávkové formy, která je popsána výše, bude přípravek s výhodou obsahovat kromě aktivní složky i agens vytvářející matrici a sekundární složky. Agens, která vytvářejí matrici, vhodná pro použití podle tohoto vynálezu, zahrnují materiály odvozené od živočišných nebo rostlinných proteinů, jako například želatiny, dextriny a proteiny semen sóji, pšenice a psyllia; klovatiny, například akacie, guar, agar a xanthan; polysacharidy; algináty; karboxymethylcelulózy; carrageenany; dextrany; pektiny, syntetické polymery jako je polyvinylpyrrolidon a komplexy typu polypeptid/protein nebo polysacharidové komplexy, jako například komplexy želatina-akacie.
Jiná agens vytvářející matrici, která jsou vhodná pro použití podle tohoto vynálezu, zahrnují cukiy jako manitol, dextrosu, laktosu, galaktosu a trehalosu; cyklické cukry jako cyklodextrin; anorganické soli jako fosfát sodný, chlorid sodný a křemičitany hliníku; a aminokyseliny, které mají 2 až 12 atomů uhlíku, jako například glycin, L-alanin, kyselina L-asparagová, kyselina L-glutamová, L-hydroxyprolin, L-izoleucin, L-leucin a L-fenylalanin.
Jedno nebo více agens vytvářející matrici lze vnést do roztoku nebo suspenze před tuhnutím. Agens vytvářející matrici je přítomno dohromady s povrchově aktivním činidlem nebo na úkor povrchově aktivního činidla. Kromě vlastního vytváření matrice, agens, které vytváří matrici, též může napomáhat disperzi aktivní složky v roztoku nebo suspenzi. To je zejména žádoucí v případě, kdy aktivní agens není dostatečně rozpustné ve vodě a proto musí být spíše resuspendováno než rozpouštědlo v pravém slova smyslu.
Druhotné složky, jako jsou konzervační prostředky, antioxidanty, povrchově aktivní činidla, látky zvyšující viskozitu, barvící agens, agens dodávající vůni, modifikátory pH, sladidla nebo ochucující látky, lze rovněž vnést do přípravku. Vhodné barvicí látky zahrnují červené, černé a žluté kysličníky železa a „FD and C“ barviva („Food Drugs and Cosmetics“ barviva), jako například „FD and C“ modř č. 2 a „FD and C“ červeň č. 40, které jsou dodávány firmou Ellis a Everard. Vhodné látky používané k ochucení zahrnují následující chuti: mátu, maliny, lékořici, pomeranč, citron, grapefruit, karamel, vanilku, třešně, vinné hrozny a jejich kombinace. Vhodné modifikátoiy pH zahrnují kyselinu citrónovou, kyselinu vinnou, kyselinu fosforečnou, kyselinu chlorovodíkovou a kyselinu maleinovou. Vhodná sladidla zahrnují aspartam, acesulfam Kathaumatik. Vhodná agens maskující chuť zahrnují bikarbonát sodný, iontoměničové
-4CZ 293129 B6 pryskyřice, složky zahrnující cyklodextrinové inkluse, adsorbáty nebo mikroenkapsulované aktivní látky.
Je výhodné, aby dopaminový agonista byl zvolen z následujících látek:
5,6,6a,7—tetrahydro-6-methyl-4H-dibenzo-[de,g]chinolin-l 0,11-diol (apomorfin),
5,6,6a,7- -tetrahydro-6-methyMH-dibenzo-[de,g]chinolin-l 0,11-diol (N-propylnoraporfin), (5 'alfa)-2-brom-l 2 'hydroxy-2'-(l-methylethyl)-5 '-(2-methylpropyl)ergotaman-3 ',6', 18trion (bromokriptin), l-[(6-allylergolin-8beta-yl)karbonyl]-l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylmočovina (kabergolin),
N'-[(8alfa)-9,10-didehydro-6-methylergolin-8-yl]-N,N-diethylmočovina (lisurid), [[(8beta)-l,6-diinethylergolin-8-yl]niethyl]fenylmethylester kyseliny karbamové (metergolin), (4aR)-trans-3,4,4a,5,6,10b-hexahydro-4-propyl-2H-naft[ 1,2—b—]—1,4-oxazin-9-ol (naxagolid),
8-[(methylthio)methyl]-6-propylergolin (pergolid),2-(4-(1.3-benzodioxol-5-ylmethyl)-lpiperazinyljpyrimidin (piribedil),
4-[2-(dipropylamino)ethyl]indolin-2-on (ropinirol),
N, N-diethyl-N'-[(8alfa)-6-methylergolin-8-yl]močovina (tergurid) a (Z)-N,N-diethyl-N'[(3R,4aR*, 10aS*)-l ,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydro-6-hvdroxy-l-propyl20 benzo[g]chinolin-3-yl]sulfamid(chinagolid), jejich solí a jejich směsí. Výhodněji je dopaminovým agonistou apomorfin nebo jeho sůl, zejména hydrochlorid.
Je rovněž výhodné, aby dopaminový agonista byl přítomen v přípravku v množství
O, 05 až 100 mg, výhodněji 0,05 až 20 mg.
Přesné množství aktivní složky závisí na zvoleném dopaminovém agonistovi. Výhodné denní dávky dopaminových agonistů ch výše jsou následující:
| Apomorfin | 1 až 150 mg | výhodněji 10 až 60 mg |
| N-propylnoraporfin | 1 až 150 mg | výhodněji 10 až 60 mg |
| Bromkriptin | 0,5 až 100 mg | výhodněji 0,5 až 10 mg |
| Kabergolin | 0,05 až 2 mg | výhodněji 0,2 až 0,6 mg |
| Lisurid | 0,05 až 5 mg | výhodněji 0,05 až 1 mg |
| Metergolin | 4 až 20 mg | výhodněji4 až 8 mg |
| Naxagolid | 0,1 až 10 mg | výhodněji0,l až 5 mg |
| Pergolid | 0,05 až 10 mg | výhodněji0,05 až 1 mg |
| Piribedil | 1 až 20 mg | výhodněji3 až 20 mg |
| Ropinirol | 0,25 až 20 mg | výhodněji2 až 10 mg |
| Tergurid | 1,0 až 10 mg | výhodněji3 až 6 mg |
| Chinagolid | 0,1 až 5 mg | výhodnějiO,! až 1 mg |
Kde jsou vyžadovány vysoké denní dávky, lze je podávat ve formě několika menších dávek.
Jak je zmíněno výše, dopaminoví agonisté vyvolávají vedlejší účinky, jako jsou nausea, zvracení. 35 Je proto výhodnější, když je přípravek podle tohoto vynálezu podáván dohromady s antiemetikem. Antiemetikum lze výhodně podávat ve stejném přípravku jako dopaminového agonistů. V jednom výhodném provedení přípravek podle tohoto vynálezu, tak jak je definován výše, proto dále obsahuje antiemetikum.
-5CZ 293129 B6
V jiném provedení lze antiemetikum podávat jakýmkoli běžným perorálním nebo parenterálním způsobem, například ve formě tablet, kapslí, suspenzí, čípků, infusí, injekcí apod., ve vhodné době, což může být před, po anebo současně s podáváním dopaminového agonisty. Je obzvláště výhodné, když antiemetikum je v podobě rychlodispergující dávkové formy výše popsaného 5 typu, poněvadž se předpokládá, že tato rychlodispergující dávková forma antiemetika bude mít mnoho výhod spojených s tímto typem prostředků, jako jsou zvýšená biodostupnost, snížená dávka, snadnost podávání, atd., tak jak je popsáno výše, ačkoliv přesné pozorované výhody budou záviset na povaze zvoleného antiemetika.
Je výhodné, jestliže antiemetikum je přímo v přípravku v množství od 1 do 120 mg, výhodněji v rozmezí 1 až 60 mg. Přesné množství antiemetika, které má být podáno pacientovi však bude záviset na antiemetiku, které je zvoleno. Vhodnými antiemetiky jsou periferní dopaminoví antagonisté, jako například:
5-chlor-l-[l-[3-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl)propyl]-4-piperidinyl]-l,3-di15 hydro-2H-benzimidazol-2-one (domperidon) a jeho soli, a antagonisté serotoninových receptorů (5-HT3), jako jsou endo-l-methyl-N-(9-methyl-9-aza-bicyklo[3.3.1 ]non-3-yl)-l H-indazol-3-karboxamid (granisetron), l,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-ÍH-imidazol-l-yl)-methyl]-4H-karbazol-4-on (ondansetron) a lalfaH, 5alfaH-tropan-3alfa-yl indol-3-karboxylát (tropisetron) a jejich soli. Z výše uvedených látek je zejména dávána přednost domperidonu.
Výhodné denní dávky pro výše antiemetika jsou tyto:
| Domperidon | 20 až 120 mg | výhodněji 30 až 60 mg |
| Granisetron | 1 až 10 mg | výhodněji 1 až 3 mg |
| Ondansetron | 4 až 32 mg | výhodněji 4 až 8 mg |
| Tropisetron | 1 až 10 mg | výhodněji 1 až 5 mg |
Kde je vyžadována vysoká denní dávka, lze ji podávat ve formě několika menších dávek.
Apomorfin je opiový alkaloid. Proto, jak je uvedeno výše, je-li apomorfin nebo jiný opiový alkaloid nebo jeho syntetický derivát vybrán jako dopaminový antagonista, je třeba počítat s tím, že kromě nausey a zvracení dojde ke vzniku ještě dalších vedlejších účinků jako jsou utlumení, respirační deprese, hypotenze, bradykardie, pocení a zívání, bylo však zjištěno, že všechny tyto vedlejší účinky lze léčit podáváním opiátového antagonisty v kombinaci s opiátovým 35 dopaminovým agonistou. Opiátového antagonistu lze vhodně podávat ve stejném přípravku jako dopaminového agonistů. Tedy podle dalšího provedení, kterému je dávána přednost, přípravek podle tohoto vynálezu, tak jak je definován výše, dále obsahuje opiátového antagonistu. Takový přípravek může rovněž zahrnovat antiemetikum vedle dopaminového agonisty a opiátového antagonisty, ačkoli toto není příliš důležité, poněvadž opiátový antagonista rovněž neutralizuje 40 některé z emetických vlivů dopaminového antagonisty. Jinou možností je, že opiátový antagonista může být podán odděleně od dopaminového agonisty kterýmkoli z obvyklých perorálních nebo parenterálních způsobů ve vhodný čas, který může být před, po anebo současně s podáním dopaminového agonisty. Je zvláště výhodné, aby opiátový antagonista byl v podobě rychle dispergované dávkové formy výše popsaného typu, protože se předpokládá, že taková rychle dispergovatelná dávková forma opiátového antagonisty bude vykazovat řadu výhod spojených s tímto typem přípravku, jako jsou například zvýšená biodostupnost, snížená dávka, snadnost podání, atd., tak jak je popsáno výše, ačkoli přesné pozorované výhody budou záviset na povaze zvoleného opiátového antagonisty.
-6CZ 293129 B6
Je výhodné, jestliže opiátový antagonista je v přípravku přítomen v množství 0,5 až 100 mg, výhodněji 0,5 až 50 mg. Přesné množství opiátového antagonisty, které je podáváno pacientovi však bude záviset na opiátovém antagonistovi, který je vybrán. Vhodní opiátoví antagonisté jsou: 4,5-epoxy-3,14-dihydroxy-17-(2-propenyl)morfinan-6-on (naloxon) a
17-(cyklo-propylmethyl)-4,5-epoxy-3,14-dihydroxymorfman-6-on (naltrexon) a jejich soli připravené přidáním kyseliny, zejména hydrochloridy těchto látek. Vhodná denní dávka pro naloxon je množství 0,25 až 10 mg. výhodněji 0,5 až 2 mg, pro naltrexon 10 až 100 mg, výhodněji 25 až 50 mg. Kde je vyžadována vysoká denní dávka, lze ji podávat ve formě několika menších dávek. Podle dalšího provedení tohoto vynálezu, se vynález týká způsobu výroby kteréhokoli z farmaceutických přípravků podle tohoto vynálezu, tak jak je popsáno výše, což zahrnuje spojení nosiče s aktivní složkou a/nebo s antiemetikem a/nebo opiátovým antagonistou.
V dalším provedení se vynález týká použití rychlodispergující dávkové formy, která je zkonstruována tak, že rychle v ústní dutině uvolňuje aktivní složku s cílem dodat pacientovi dopaminového agonistů. Metoda podávání dopaminového agonisty, která zahrnuje vnesení přípravku, tak jak, byl dříve definován, do ústní dutiny pacienta, je rovněž v patentu zahrnuta.
Jak bylo zmíněno výše, přípravek podle tohoto vynálezu lze použít pro léčení účinků Parkinsonovy choroby. V souladu s tím vynález rovněž zahrnuje přípravek, tak, jak byl dříve definován, pro použití při léčbě Parkinsonovy choroby. Metoda léčby Parkinsonovy choroby, která zahrnuje podání terapeuticky účinného množství přípravku, tak, jak byl definován dříve, do ústní dutiny pacienta, je rovněž v patentu zahrnuta.
Kromě toho lze dopaminových agonistů, zejména apomorfínu, použít k predikci pravděpodobné odpovědi na levodopu u pacientů trpících Parkinsonovou chorobou. V souladu s tím se vynález dále týká přípravku, tak, jak byl dříve definován, pro použití při hodnocení Parkinsonovy choroby. Metoda hodnocení Parkinsonovy choroby, která zahrnuje podání zvoleného množství přípravku, tak, jak byl dříve definován, do ústní dutiny pacienta, a určení klinického účinku přípravku na pacienta, je v patentu rovněž zahrnuta.
V dalším provedení se vynález týká použití přípravku, tak, jak byl dříve definován, k výrobě léku pro léčbu a/nebo hodnocení Parkinsonovy choroby.
Jak bylo zmíněno výše, předpokládá se, že dopaminový agonista může být podáván společně s antiemetikem a/nebo opiátovým antagonistou, pokud je to vhodné, ale že antiemetikum a/nebo opiátový antagonista mohou být podávány různými způsoby a jednotlivé elementy mohou být podávány v různém pořadí. Podle dalšího aspektu vynálezu je v něm proto rovněž zahrnuta souprava pro spolupodání přípravku obsahujícího dopaminového agonistů, tak, jak byl dříve definován, a antiemetikum a/nebo opiátového antagonistu. Například, souprava může obsahovat alespoň jednu rychlodispergující jednotkovou formu dopaminového agonisty podle tohoto vynálezu, alespoň jednu jednotkovou dávkovou formu antiemetika a , jestliže je dopaminovým agonistou opiový alkaloid, alespoň jednu jednotkovou dávkovou formu opiátového antagonisty, společně s instrukcemi pro podání jednotkových dávkových forem. Ve formě soupravy, které je dávána přednost, má být antiemetikum podáno před podáním dopaminového agonisty.pro usnadnění podávání je dále výhodné, že antiemetikum a opiátový antagonista, pokud je přítomen jsou dodávány ve formě rychlodispergující dávkové formy dříve definovaného typu. V souladu stím, souprava může obsahovat kombinaci rychlodispergujících dávkových forem, tak, jak byly dříve definovány, výhodně s instrukcemi pokud se týká pořadí podávání. Ve zvláště výhodné podobě může souprava obsahovat blisterové balení obsahující jednotkové dávkové formy přípravků, tak, jak byly dříve definovány. Pořadí podávání těchto jednotkových dávkových forem je výhodně vyznačeno na blisterovém balení. Zvláště výhodná souprava obsahuje rychlodispergující dávkové formy obsahující apomorfin a domperidon a/nebo naloxon.
-7CZ 293129 B6
Podle dalšího provedení tohoto vynálezu je v něm zahrnuta metoda současného podávání dopaminového agonisty a antiemetika a/nebo opiátového antagonisty pacientovi, která zahrnuje podávání přípravku obsahujícího dopaminového agonistu, tak, jak byl dříve definován, do ústní dutiny pacienta, a podávání antiemetika a/nebo opiátového antagonisty pacientovi buď perorálně, nebo parenterálně. Je výhodné, jestliže antiemetikum a opiátový antagonista, pokud je přítomen, jsou rovněž podávány v podobě rychlodispergujících dávkových forem dříve definovaného typu, a to buď odděleně, nebo v kombinaci s dopaminovým agonistou, který rovněž může být podáván do ústní dutiny pacienta.
Vynález je dále doložen následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava rychlodispergující dávkové formy apomorfínu.
(a) Příprava 2,0 % dispergovaného hydrochloridu apomorfínu:
Želatina (792 g) a manitol (594 g) byly dispergovány v určitém množství purifikované vody (16 kg) pomocí důkladného míchání v nádobě vakuového mixeru. Směs byla poté zahřáta na 40°C±2 °C a 10 minut homogenizována. Potom byla směs ochlazena na teplotu místnosti (20 až 24 °C). Po ochlazení byl přidán hydrochlorid apomorfínu (360 g). Směs byla homogenizována, aby došlo k rozpuštění léčiva. Postupně byla za stálého míchání přidávána kyselina citrónová (166,32 g) aby bylo pH roztoku upraveno na hodnotu pH 3,0. Zbytek vody (87,68 g) byl přidán do mixeru a celý objem byl homogenizován mixováním, aby došlo k úplnému rozpuštění.
(b) Příprava 10 mg jednotek hydrochloridu apomorfínu:
500 mg 2,0 % dispergovaného hydrochloridu apomorfínu, připraveného jak je uvedeno výše v (a), bylo dávkováno do řady předem připravených Misterových „kapes“ o průměru 16 mm.blisterové balení bylo tvořeno 200 pm PVC potaženého 40 g PVdC na m2. Produkt byl okamžitě zmrazen v mrazicím tunelu obsahujícím tekutý dusík. Zmrazený produkt byl poté uskladněn při teplotě nižší než -20 °C minimálně po dobu 12 hodin před lyofílizací v lyofílizačním zařízení při sušicí teplotě +10 °C a tlaku komory 50 Pa (0,5 mbaru).lyofílizované jednotky byly potom prohlédnuty z důvodu zjištění případných kritických defektů a zbytek výrobní šarže byl těsně zabalen pomocí krycí fólie skládající se z papíru potaženého kovovou fólií (20 Fm hliník). Každému blisteru bylo pak přiřazeno číslo výrobní šarže a blistr byl zabalen do předem připraveného sáčku tak, že balení bylo umístěno do tohoto sáčku a otevřený konec sáčku byl neprodyšně uzavřen. Každý sáček byl poté označen názvem produktu, číslem výrobní šarže, datem výroby a jménem dodavatele.
Každá jednotka dávky má následující složení:
| Složka | Hmotnost (mg) přípravku | Hmotnost % přípravku |
| Purifíkovaná voda USP/EP’ | 446,880 | 89,4 |
| Apomorfín HCI BP/EP | 10,000 | 2,0 |
| Želatina EP/USNF | 22,000 | 4,4 |
| Manitol EP/USP | 16,500 | 3,3 |
| Kyselina citrónová EP/USP | 4,620 | 0,9 |
| 500,000 | 100,00 |
Odstraněno během lyofílizace.
-8CZ 293129 B6
Příklad 2
Srovnávací farmakokinetická studie
Cílem této studie bylo porovnat biodostupnost hydrochloridu apomorfinu v rychlodispergující dávkové formě po perorálním podání, kdy přípravek byl vyroben postupem podle Příkladu 1 (Příklad 1), a po podání komerčně dostupného preparátu, který lze pacientovi podat ve formě subkutánní injekce (subkutánní). Studie zahrnula 12 zdravých dobrovolníků. Studie byla otevřenou, randomizovanou, srovnávací, „5-way cross-over“ farmakokinetickou studií.
Vzhledem k emetickým vlastnostem apomorfinu, bylo testovaným jedincům předem podáno antiemetikum domperidon. Dva dny po podání domperidonu byli testovaní jedinci randomizováni a během dalších pěti dnů obdrželi následující dávky apomorfinu.
mg Apomorfinu (půl jednotky podle Příkladu 1) mg Apomorfinu (jedna jednotka podle Příkladu 1) mg Apomorfinu (2 jednotky podle Příkladu 1 podané současně)
2,5 mg subkutánní injekce (Britaject) apomorfinu do břišní stěny mg Apomorfinu (1 jednotka podle Příkladu 1) následovaného podáním dalších 10 mg Apomorfinu (jedna jednotka podle Příkladu 1) o 5 minut později.
Vzorky krve pro farmakokinetickou analýzu byly odebrány před podáním dávky avšestihodinových intervalech po podání každé dávky apomorfinu.
Stanovení biodostupnosti apomorfinu bylo prováděno s pomocí farmakokinetického parametru AUC (oblast pod časovou křivkou plasmatické koncentrace apomorfinu).
Dávky 5 mg, 10 mg a 20 mg podle Příkladu 1 vyvolávaly vzrůst biodostupnosti závislý na použité dávce, který byl měřen pomocí AUC (viz Tab. I.). podání dvou 10 mg dávek v rozmezí 5 minut vyústilo ve zvýšení biodostupnosti na hodnotu vyšší než při jednorázovém podání 20 mg dávky (viz Obr. 1.).
Tabulka I
Biodostupnost apomorfinu podávaného perorálně v podobě podle Příkladu 1 (5 mg až 20 mg) ve dvou 10 mg dávkách v rozmezí 5 minut a v podobě 2,5 mg podkožní injekce (průměrné hodnoty).
| Dávková skupina | AUC |
| 2,5 mg subkutánně | 831,0 |
| 5 mg (příklad 1) | 337,6 |
| 10 mg (příklad 1) | 504,8 |
| 20 mg (příklad 1) | 690,1 |
| 2 x 10 mg (příklad 1) | 908,6 |
V příkladu 2 bylo ukázáno, že celková absorpce apomorfinu, jestliže byl podán v podobě rychle dezintegrující dávkové formy, se zvýšila, když byla 20 mg dávka podána ve formě dvou 10 mg jednotek v rozmezí 5 minut v porovnání s podáním dvou 10 mg jednotek současně. Domníváme se, že pozorovanou zvýšenou absorpci lze přičíst vlivu preparátu na pH slin v ústech, kde se lék musí rozpustit dříve než je pregastricky absorbován.
Apomorfin je bazický lék o němž se ví, že vykazuje optimální chemickou stabilitu v kyselém prostředí. Proto preparáty apomorfinu normálně obsahují excipienty, jako například kyselinu citrónovou, kyselinu vinnou nebo kyselinu maleinovou, aby byla jejich chemická stabilita
-9CZ 293129 B6 maximální. Tyto excipienty podle předpokladu vyvolávají pokles pH slin, což ovlivní absorpci léku. Tento vliv je překvapivě minimalizován podáním dávky během časové periody.
Další provedení tohoto vynálezu se týká farmaceutického produktu obsahujícího terapeutickou dávku farmaceutického přípravku, který obsahuje dopaminového agonistu, jak bylo uvedeno, kde jednotková dávka přípravku je rozdělena alespoň do dvou Částí a farmaceutický produkt dále obsahuje instrukce jak podávat tyto alespoň dvě části následně s určitou časovou periodou mezi podáním každé části.
Vynález se rovněž týká metody podání farmaceutického produktu pacientovi, přičemž tento farmaceutický produkt obsahuje terapeutickou dávku farmaceutického přípravku obsahujícího dopaminového agonistu tak, jak bylo definováno, kde jednotková dávka přípravku je rozdělena alespoň na dvě části, a tato metoda zahrnuje následné podání těchto alespoň dvou částí do ústní dutiny pacienta s určitou specifikovanou časovou periodou mezi podáním každé části.
Výhodně je specifikovaná časová perioda mezi podáním každé části v rozmezí 2 až 15 minut, výhodněji 5 až 10 minut. Přednost je dávána situaci, kdy instrukce pro podávání alespoň dvou částí léku jsou vyznačeny na obalu, v němž jsou zabaleny tyto části. V nejlepším provedení jsou tyto dvě částí dávky léku zabaleny v blisterovém balení a instrukce jsou s výhodou vyznačeny na 20 tomto balení.
V dalším provedení se vynález týká soupravy pro podávání přípravku obsahujícího dopaminového agonistu, tak, jak byl dříve definován, který obsahuje alespoň první a druhou označenou jednotkovou dávkovou formu přípravku a instrukce specifikující časový interval pro následné 25 podávání nejméně první a druhé označené jednotkové dávkové formy.
Vynález se rovněž týká metody podávání přípravku pacientovi, přičemž přípravek obsahuje dopaminového agonistu, tak, jak byl dříve definován, a skládá se z nejméně první a druhé označené jednotkové dávkové formy přípravku, a je určen časový interval pro sekvenční podání 30 nejméně první a druhé označené jednotkové dávkové formy do ústní dutiny pacienta.
Je výhodné, jestliže časový interval obsahuje periodu v rozmezí 2 až 15 minut, výhodněji 5 až minut, a tato časová perioda odděluje podání první a druhé označené jednotkové dávkové formy. Instrukce specifikující časový interval pro sekvenční podání nejméně první a druhé 35 označené jednotkové dávkové formy jsou s výhodou uvedeny na přebalu obsahujícím označené jednotkové dávkové formy. Je zvlášť výhodné, jestliže označené jednotkové dávkové formy jsou zabaleny v blisterovém balení. S výhodou jsou instrukce na tomto blisterovém balení vyznačeny.
Velmi výhodné je, jestliže dopaminový agonista použitý ve farmaceutickém produktu nebo 40 soupravě, tak, jak bylo dříve definováno, je apomorfin, N-propylnoraporfin nebo jejich soli.
Každá část nebo označená jednotková dávková forma s výhodou obsahuje 2,5 až 20 mg, výhodněji 5 až 15 mg, a ještě výhodněji 10 mg apomorfínu nebo jeho soli.
Dalším aspektem tohoto objevu, totiž, že absorpci apomorfinu lze zvýšit podáním dávky během 45 časové periody, je skutečnost, že pH slin lze udržet v normálním fyziologickém rozsahu v okamžiku, kdy je podáván apomorfinový lék, současným podáním antacidového léčiva. Tímto léčivem může být buď zvlášť připravený preparát, nebo komerčně dostupná tableta nebo tekutý preparát jako například Rennie, Settlers, Bisodol, Aludrox, Asilone, nebo Remegel. Antacid bude přímo reagovat s kyselým excipientem a zabrání poklesu pH slin, což podle předpokladů sníží 50 celkovou absorpci apomorfinu v pregastrické části gastrointestinálního traktu.
Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu je zahrnut farmaceutický produkt nebo souprava, tak, jak bylo dříve definováno, které dále obsahují antacid.
-10CZ 293129 B6
Vynález rovněž zahrnuje metodu podávání dopaminového agonisty, farmaceutického produktu nebo označených jednotkových dávkových forem obsahujících dopaminového agonistu tak, jak bylo dříve definováno, metodu současného podávání dopaminového agonisty a antiemetika a/nebo opiátového antagonisty, tak, jak bylo dříve definováno, a metodu léčby a/nebo hodnocení Parkinsonovy choroby, tak, jak bylo dříve definováno, přičemž všechny metody zahrnují jako další krok podávání antacidu do ústní dutiny pacienta. Antacid lze podat bezprostředně před, po nebo současně s podáním dopaminového agonisty.
Antacid použitý pro zvýšení pregastrické absorpce aktivní složky z přípravku obsahujícího dopaminového agonistu, tak, jak bylo dříve definováno, je rovněž zahrnut ve vynálezu.
Příklad 3
Pregastrická absorpční studie
Cílem této studie bylo porovnat bíodostupnost dávky 10 mg hydrochloridu apomorfínu podispergaci v ústech při perorálním podání v rychlodispergující dávkové formě (Příklad 1) nebo jestliže byla složka uvnitř želatinové kapsle a byla polykána jako celek. Studie byla otevřená, randomizovaná srovnávací, 2-way cross-over farmakokinetická studie zahrnující 6 dobrovolníků.
Díky emetickým vlastnostem apomorfínu bylo testovaným osobám předem podáno antíemetikum domperidon. Po dvou dnech po podání domperidonu byly testované osoby randomizovány a následující dva dny jim byl podáván apomorfin následujícím způsobem:
mg Apomorfínu (Příklad 1) mg Apomorfínu enkapsulovaného v tvrdé želatinové kapsli
Vzorky krve pro farmakokinetickou analýzu byly odebírány před podáním dávky a šest hodin po podání každé dávky apomorfínu.
Stanovení biodostupnosti apomorfínu bylo provedeno pomocí farmakokinetického parametru AUC.
Dávky 10 mg (Příklad 1) vyvolaly plasmatický profil podobný profilu mu v příkladu 2 (viz Obr. 2). Avšak jestliže bylo stejné léčivo podáno ve formě uzavřené v tvrdé želatinové kapsli, plasmatický profil byl výrazně redukován. Tato tendence byla dobře pozorovatelná na farmakokinetickém parametru AUC, který ukázal výrazně sníženou absorpci v enkapsulované skupině (Tab. II).
Výsledky podporují představu, že apomorfin je absorbován pregastricky z rychlodispergujících dávkových forem podle Příkladu 1, jestliže jsou podány do úst, protože jestliže stejný lék byl ekapsulován (což zabránilo pregastrické absorpci), množství apomorfínu nalezené v plasmě bylo výrazně nižší.
Tabulka II
Bíodostupnost apomorfínu podávaného perorálně ve formě podle Příkladu 1 (10 mg) a 10 mg apomorfínu enkapsulovaného v tvrdé želatinové kapsli (průměrné hodnoty).
AUC
Dávková skupina mg (příklad 1) mg v tvrdé želatinové kapsli
402,2
92,3
-11 CZ 293129 B6
Následující příklady dále ukazují léky, které lze připravit s použitím způsobu v Příkladu 1:
Příklad 4
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotn. % přípr. |
| Purifikovaná voda EP/USP* | 438,500 | 87,70 |
| Apomorfin HCI BP/EP | 10,000 | 2,00 |
| Želatina EP/USNF | 25,000 | 5,00 |
| Manitol EP/USP | 20,000 | 4,00 |
| Kyselina citrónová EP/USP | 1,500 | 0,30 |
| Aspartam EP/USNF | 2,500 | 0,50 |
| Peprmintová chuť | 2,500 | 0,50 |
| Celkově | 500,000 | 100,00 |
Odstraněna během lyofilizace
Příklad 5
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotn. % přípr. |
| Purifikovaná voda EP/USP’ | 215,500 | 86,0 |
| Apomorfin HCI BP/EP | 10,000 | 4,00 |
| Želatina EP/USNF | 11,500 | 4,60 |
| Manitol EP/USP | 10,000 | 4,00 |
| Kyselina citrónová EP/USP | 1,500 | 0,60 |
| Aspartam EP/USNF | 2,000 | 0,80 |
| Celkově | 250,000 | 100,00 |
Odstraněna během lyofilizace
Příklad 6
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotn. % přípr. |
| Purifikovaná voda EP/USP’ | 441,000 | 88,20 |
| Apomorfin HCI BP/EP | 10,000 | 2,00 |
| Želatina EP/USNF | 25,000 | 5,00 |
| Manitol EP/USP | 20,000 | 4,00 |
| Kyselina citrónová EP/USP | 1,500 | 0,30 |
| Aspartam EP/USNF | 2,500 | 0,50 |
| Celkově | 500,000 | 100,00 |
Odstraněna během lyofilizace
-12CZ 293129 B6
Příklad 7
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotn. % přípr. |
| Purifikovaná voda EP/USP* | 425,000 | 85,00 |
| Apomorfin HC1 BP/EP | 10,000 | 2,00 |
| Domperidon | 20,000 | 4,00 |
| Želatina EP/USNF | 20,000 | 4,00 |
| Manitol EP/USP | 15,000 | 3,00 |
| Glycin USP | 5,00 | 1,00 |
| Aspartam EP/USNF | 2,500 | 0,50 |
| Peprmintová chuť | 2,500 | 0,50 |
| Celkově | 500,000 | 100,00 |
Odstraněna během lyofilizace
Příklad 8
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotn. % přípr. |
| Purifikovaná voda EP/USP’ | 138,2500 | 92,1667 |
| Lisurid maleát | 0,2000 | 0,1333 |
| Želatina EP/USNF | 6,0000 | 4,0000 |
| Manitol EP/USP | 4,5000 | 3,0000 |
| Aspartam EP/USNF | 0,3000 | 0,2000 |
| Třešňová chuť | 0,7500 | 0,5000 |
| Celkově | 150,000 | 100,0000 |
Odstraněna během lyofilizace
Příklad 9
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotn. % přípr. |
| Purifikovaná voda EP/USP’ | 138,9500 | 92,6333 |
| Pergolid mesylát | 0,2500 | 0,1667 |
| Želatina EP/USNF | 6,0000 | 4,0000 |
| Manitol EP/USP | 4,5000 | 3,0000 |
| Aspartam EP/USNF | 0,3000 | 0,2000 |
| Celkově | 150,0000 | 100,0000 |
Odstraněna během lyofilizace
Příklad 10
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotn. % přípr. |
| Purifikovaná voda EP/USP* | 226,250 | 90,50 |
| Bromkryptin mesylát | 2,500 | 1,00 |
| Želatina EP/USNF | 10,000 | 4,00 |
| Manitol EP/USP | 7,500 | 3,00 |
| Aspartam EP/USNF | 1,250 | 0,50 |
| Třešňová chuť | 1,250 | 0,50 |
| Peprmintová chuť | 1,250 | 0,50 |
| Celkově | 250,000 | 100,00 |
Odstraněna během lyofilizace
-13CZ 293129 B6
Příklad 11
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotn. % přípr. |
| Purifikovaná voda EP/USP’ | 137,750 | 91,8333 |
| Ropinirol | 1,000 | 0,6667 |
| Želatina EP/USNF | 6,000 | 4,0000 |
| Manitol EP/USP | 4,500 | 3,0000 |
| Aspartam EP/USNF | 0,750 | 0,5000 |
| Celkově | 150,000 | 100,0000 |
Odstraněna během lyofílizace
Příklad 12
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotn. % přípr. |
| Purifikovaná voda EP/USP’ | 431,500 | 86,30 |
| Apomorfm HC1 BP/EP | 10,000 | 2,00 |
| Naloxon HC1 BP/EP | 10,000 | 2,00 |
| Želatina EP/USNF | 20,500 | 4,10 |
| Manitol EP/USP | 15,000 | 3,00 |
| Kyselina citrónová EP/USP | 1,500 | 0,30 |
| Aspartam EP/USNF | 3,000 | 0,60 |
| Grapefruitová chuť | 1,000 | 0,20 |
| Glycin USP | 7,500 | 1,50 |
| Celkově | 500,000 | 100,00 |
Odstraněna během lyofílizace
Příklad 13
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotn. % přípr. |
| Purifikovaná voda EP/USP’ | 413,000 | 82,60 |
| Apomorfm HC1 BP/EP | 10,000 | 2,00 |
| Naltrexon HC1 | 25,000 | 5,00 |
| Želatina EP/USNF | 22,500 | 4,50 |
| Manitol EP/USP | 15,000 | 3,00 |
| Kyselina citrónová EP/USP | 2,500 | 0,50 |
| Aspartam EP/USNF | 5,000 | 1,00 |
| Malinová chuť | 2,000 | 0,40 |
| Glycin USP | 5,000 | 1,00 |
| Celkově | 500,000 | 100,00 |
Odstraněna během lyofílizace
-14CZ 293129 B6
Příklad 14
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotn. % přípr. |
| Purifikovaná voda EP/USP’ | 397,250 | 79,45 |
| Apomorfin HC1 BP/EP | 20,000 | 4,00 |
| Naloxon HC1 BP/EP | 10,000 | 2,00 |
| domperidon | 20,000 | 4,00 |
| Želatina EP/USNF | 22,500 | 4,50 |
| Manitol EP/USP | 17,500 | 3,50 |
| Kyselina citrónová EP/USP | 1,500 | 0,30 |
| Aspartam EP/USNF | 3,750 | 0,75 |
| Limetová chuť | 2,500 | 0,50 |
| Glycin USP | 5,000 | 1,00 |
| Celkově | 500,000 | 100,00 |
Odstraněna během lyofilizace
Příklad 15
| Složka | Hmotnost (mg) | Hmotn. % přípr. |
| Purifikovaná voda EP/USP’ | 219,008 | 87,60 |
| Apomorfin HC1 BP/EP | 5,000 | 2,00 |
| Granisetron HC1 | 1,117 | 0,45 |
| Želatina EP/USNF | 10,625 | 4,25 |
| Manitol EP/USP | 7,500 | 3,00 |
| Kyselina citrónová EP/USP | 1,500 | 0,60 |
| Aspartam EP/USNF | 2,500 | 0,50 |
| Mátová chuť | 1,500 | 0,60 |
| Glycin USP | 1,250 | 0,50 |
| Celkově | 500,000 | 100,00 |
Odstraněna během lyofilizace
Průmyslová využitelnost
Tento vynález se týká farmaceutického přípravku pro perorální aplikaci obsahujícího nosič a dopaminového agonistu jako aktivní složku. Přípravek se vyznačuje tím, že je v podobě rychlodispergující dávkové formy, která rychle uvolňuje aktivní složku v ústní dutině. Vynález se týká přípravků, které dále obsahují antiemetikum a/nebo opiátového antagonistu. Způsob výroby takových přípravků, jejich použití pro léčbu a/nebo hodnocení Parkinsonovy choroby, a produkty a soupravy pro podávání dopaminového agonisty a současné podávání dopaminového agonisty, antiemetika a/nebo opiátového antagonisty jsou rovněž součástí patentu.
Claims (16)
1. Farmaceutický přípravek pro perorální podávání obsahující nosič a jako aktivní složku dopaminového agonistu, vyznačující se t í m , že přípravek jev podobě rychle dispergující dávkové formy uzpůsobené k rychlému uvolnění aktivní složky v ústní dutině tak, že je přípravek schopen rozpadnout se během 1 až 60 sekund po vložení do ústní dutiny, s výjimkou,
10 že dopaminový agonista není bromokriptin-mesylát.
2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že přípravek je v podobě pevné, iychle dispergující dávkové formy obsahující síť aktivní složky a ve vodě rozpustného nebo ve vodě dispergovatelného nosiče, který je inertní vůči aktivní složce, přičemž
15 síť aktivní složky byla vytvořena sublimací rozpouštědla z přípravku v pevném stavu, přičemž přípravek obsahuje aktivní složku a roztok nosiče v rozpouštědle.
3. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 nebo2, vyznačující se tím, že dopaminový agonista je apomorfin nebo jeho sůl.
4. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až3, vyznačující se tím, že aktivní složka je přítomna v množství 0,05 až 100 mg.
5. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až4, vyznačující se tím, že dále 25 obsahuje antiemetikum.
6. Farmaceutický přípravek podle nároku 5, vyznačující se tím, že antiemetikum je přítomno v množství od 1 do 120 mg.
30
7. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoli z nároků 3 až 6, v y z n a č u j í c í se tím, že dále obsahuje opiátového antagonistu.
8. Farmaceutický přípravek podle nároku 7, vyznačující se tím, že opiátový antagonista je přítomen v množství 0,5 až 100 mg.
9. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 8 pro léčbu Parkinsonovy choroby.
10. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 pro diagnostiku Parkinsonovy choroby.
11. Způsob výroby farmaceutického přípravku podle nároků laž 8, vyznačující se tím, že se nosič spojí s aktivní složkou, případně s antiemetikem a případně s opiátovým antagonistou.
45
12. Farmaceutický produkt, vyznačující se tím, že obsahuje terapeutickou dávku farmaceutického přípravku podle kteréhokoli z nároků 1 až 8, kde terapeutická dávka farmaceutického přípravku je rozdělena na dvě části, a dále obsahuje instrukce jak podávat uvedené nejméně dvě části postupně s určeným časovým intervalem mezi podáním každé části.
50
13. Farmaceutický produkt pro současné podávání farmaceutického přípravku podle kteréhokoli z nároků 1 až4 a antiemetika a/nebo opiátového antagonisty, vyznačující se tím, že obsahuje uvedený přípravek a antiemetikum a/nebo opiátového antagonistu.
14. Farmaceutický produkt podle nároku 13, vyznačující se tím, že obsahuje 55 kombinaci přípravků, tak, jak jsou definovány v kterémkoli z nároků 1 až 8.
-16CZ 293129 B6
15. Farmaceutický produkt podle nároků 13 až 14, vyznačující se tím, že obsahuje blisterové balení obsahující jednotkové dávkové formy přípravků, tak, jak jsou definovány v kterémkoli z nároků 1 až 8.
16. Farmaceutický produkt podle kteréhokoli z nároků 12 až 15 vyznačující se tím, že dále obsahuje antacid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9517062.7A GB9517062D0 (en) | 1995-08-18 | 1995-08-18 | Pharmaceutical compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ45598A3 CZ45598A3 (cs) | 1998-07-15 |
| CZ293129B6 true CZ293129B6 (cs) | 2004-02-18 |
Family
ID=10779521
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1998455A CZ293129B6 (cs) | 1995-08-18 | 1996-08-16 | Farmaceutický přípravek, způsob jeho výroby, a farmaceutický produkt ho obsahující |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6316027B1 (cs) |
| EP (1) | EP0850050B1 (cs) |
| JP (1) | JPH11511162A (cs) |
| AT (1) | ATE196249T1 (cs) |
| AU (1) | AU709641B2 (cs) |
| BG (1) | BG63188B1 (cs) |
| BR (1) | BR9610424A (cs) |
| CA (1) | CA2229597C (cs) |
| CZ (1) | CZ293129B6 (cs) |
| DE (1) | DE69610323T2 (cs) |
| DK (1) | DK0850050T3 (cs) |
| EE (1) | EE03471B1 (cs) |
| ES (1) | ES2151672T3 (cs) |
| GB (1) | GB9517062D0 (cs) |
| GR (1) | GR3034583T3 (cs) |
| HU (1) | HU222197B1 (cs) |
| MX (1) | MX9801305A (cs) |
| NO (1) | NO313368B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ315740A (cs) |
| PL (1) | PL187718B1 (cs) |
| PT (1) | PT850050E (cs) |
| RO (1) | RO119066B1 (cs) |
| RU (1) | RU2189226C2 (cs) |
| SK (1) | SK283597B6 (cs) |
| UA (1) | UA64700C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997006786A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA967032B (cs) |
Families Citing this family (155)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6121276A (en) * | 1994-04-22 | 2000-09-19 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Apomorphine-containing dosage forms for ameliorating male erectile dysfunction |
| US5888534A (en) * | 1995-06-13 | 1999-03-30 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration |
| GB9517062D0 (en) | 1995-08-18 | 1995-10-25 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical compositions |
| GB9700878D0 (en) * | 1997-01-17 | 1997-03-05 | Scherer Ltd R P | Dosage forms and method for ameliorating male erectile dysfunction |
| US20040023948A1 (en) * | 1997-03-24 | 2004-02-05 | Green Richard David | Fast-dispersing dosage form containing 5-HT1 agonists |
| JP4588809B2 (ja) * | 1997-05-19 | 2010-12-01 | リプロス セラピューティクス インコーポレイテッド | ヒトの性応答を調節するための組み合わせ治療 |
| AU8805298A (en) | 1997-07-01 | 1999-01-25 | Implico B.V. | Quick release compositions |
| US6974590B2 (en) | 1998-03-27 | 2005-12-13 | Cima Labs Inc. | Sublingual buccal effervescent |
| US20030118645A1 (en) * | 1998-04-29 | 2003-06-26 | Pather S. Indiran | Pharmaceutical compositions for rectal and vaginal administration |
| US20030091629A1 (en) | 1998-03-27 | 2003-05-15 | Cima Labs Inc. | Sublingual buccal effervescent |
| GB9904911D0 (en) * | 1999-03-03 | 1999-04-28 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical compositions |
| GB9908014D0 (en) * | 1999-04-08 | 1999-06-02 | Scherer Corp R P | Pharmaceutical compositions |
| PL366204A1 (en) * | 1999-12-30 | 2005-01-24 | Tap Holdings, Inc. | Oral mucosal dosage forms of apomorphine |
| CA2418915A1 (en) * | 2000-08-08 | 2002-02-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stable pergolide mesylate and process for making same |
| MXPA03001472A (es) * | 2000-08-16 | 2003-06-06 | Upjohn Co | Compuestos para el tratamiento de trastornos adictivos. |
| SE0102036D0 (sv) * | 2001-06-08 | 2001-06-08 | Axon Biochemicals Bv | Pharmaceutical formulation for the efficient administration of apomorphine, 6aR- (-) -N- Propyl- norapomorphine and their derivatives and pro-drugs thereof |
| SE0002934D0 (sv) | 2000-08-17 | 2000-08-17 | Axon Biochemicals Bv | New aporphine esters and in their use in therapy |
| WO2002032403A1 (en) * | 2000-10-16 | 2002-04-25 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicinal compositions quickly disintegrating in the oral cavity and process for producing the same |
| DE10107659B4 (de) * | 2001-02-19 | 2008-03-13 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Mucoadhäsive zerfallsfähige Arzneizubereitung zur Wirkstoffverabreichung in der Veterinär- und Humanmedizin |
| US20030068356A1 (en) * | 2001-07-10 | 2003-04-10 | Pather S. Indiran | Sequential drug delivery systems |
| FR2834894B1 (fr) * | 2002-01-21 | 2004-02-27 | Servier Lab | Composition pharmaceutique orodispersible de piribedil |
| AU2003217791A1 (en) | 2002-02-28 | 2003-09-16 | A And D Bioscience, Inc. | Glycuronamides, glycosides and orthoester glycosides of fluoxetine, analogs and uses thereof |
| JP2005526790A (ja) * | 2002-03-19 | 2005-09-08 | ミシェル ホリック | アポモルフィンおよび類縁体の配糖体およびオルトエステル配糖体誘導体、ならびにそれらの使用方法 |
| US20050107310A1 (en) * | 2002-03-19 | 2005-05-19 | Holick Michael F. | Carboxylic acid glycuronides, glycosamides and glycosides of quinolones, penicillins, analogs, and uses thereof |
| GEP20074022B (en) | 2002-04-05 | 2007-01-10 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical formulations comprising oxycodone and naloxone |
| WO2003086475A1 (en) * | 2002-04-12 | 2003-10-23 | A & D Bioscience, Inc. | Conjugates comprising cancer cell specific ligands, a sugar and diagnostic agents, and uses thereof |
| AU2003241322A1 (en) * | 2002-04-30 | 2003-11-17 | Npd Llc | Multi-phasic delivery via transmucosal absorption of antiemetic medicaments |
| CA2484891A1 (en) * | 2002-05-07 | 2003-11-20 | A & D Bioscience, Inc. | Conjugates comprising central nervous system active drug |
| US20040029843A1 (en) * | 2002-06-20 | 2004-02-12 | Orapharma, Inc. | Rapidly disintegrating formulations for treating or preventing mucositis |
| US20050215487A1 (en) * | 2002-06-27 | 2005-09-29 | Holick Michael F | Conjugates comprising an nsaid and a sugar and uses thereof |
| GB0217056D0 (en) * | 2002-07-23 | 2002-08-28 | Ass Octel | Use |
| US8821915B2 (en) | 2002-08-09 | 2014-09-02 | Veroscience, Llc | Therapeutic process for the treatment of the metabolic syndrome and associated metabolic disorders |
| GB0226076D0 (en) * | 2002-11-08 | 2002-12-18 | Rp Scherer Technologies Inc | Improved formulations containing substituted imidazole derivatives |
| US20040156894A1 (en) * | 2003-02-07 | 2004-08-12 | Grother Leon Paul | Use of edible acids in fast-dispersing pharmaceutical solid dosage forms |
| RU2224518C1 (ru) * | 2003-02-10 | 2004-02-27 | Дулькис Мария Дмитриевна | Жидкая лекарственная форма налтрексона |
| PL1617832T3 (pl) | 2003-04-29 | 2009-01-30 | Orexigen Therapeutics Inc | Kompozycje wpływające na utratę wagi |
| ATE498395T1 (de) * | 2003-12-31 | 2011-03-15 | Cima Labs Inc | Allgemein lineare brauseform von fentanyl zur oralen anwendung und verfahren zur verabreichung |
| US7862833B2 (en) | 2003-12-31 | 2011-01-04 | Cima Labs, Inc. | Effervescent oral opiate dosage forms and methods of administering opiates |
| WO2005065317A2 (en) | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Cima Labs Inc. | Effervescent oral fentanyl dosage form |
| US7576073B2 (en) | 2004-05-28 | 2009-08-18 | UNIVERSITé LAVAL | Combined therapy for the treatment of parkinson's disease |
| US7972621B2 (en) * | 2004-06-03 | 2011-07-05 | R.P. Scherer Technologies, Llc | Process for formulating fast dispersing dosage forms comprising at least one fish gelatin selected on the basis of molecular weight |
| WO2006096194A2 (en) * | 2004-06-17 | 2006-09-14 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Drinkable immediate release tablet made with direct compression of memantine or neramexane |
| CA2628298A1 (en) * | 2004-11-03 | 2006-05-11 | Clera Inc. | Method to detect dopamine receptors in the functional d2high state |
| CN101141949B (zh) * | 2005-03-28 | 2010-12-08 | 奥瑞克索股份公司 | 用于治疗帕金森病的药物组合物 |
| GB0509317D0 (en) * | 2005-05-06 | 2005-06-15 | Clarke Anthony | Pharmaceutical formulation of apomorphine |
| US20070128285A1 (en) * | 2005-07-12 | 2007-06-07 | Chikara Jin | Pharmaceutical composition for oral administration |
| US20070020186A1 (en) * | 2005-07-22 | 2007-01-25 | Alpex Pharma S.A. | Solid dosage formulations of narcotic drugs having improved buccal adsorption |
| EP1937270A1 (en) * | 2005-09-21 | 2008-07-02 | Brystol-Myers Squibb Company | Oral administration of n-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-1,3-thiazole-5-carboxamide and salts thereof |
| ES2761812T3 (es) | 2005-11-22 | 2020-05-21 | Nalpropion Pharmaceuticals Inc | Composición y métodos de aumento de la sensibilidad a la insulina |
| US8916195B2 (en) | 2006-06-05 | 2014-12-23 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Sustained release formulation of naltrexone |
| TW200815020A (en) * | 2006-06-15 | 2008-04-01 | Serenex Inc | Stabilized tetracycline compositions |
| DE102006027793A1 (de) * | 2006-06-16 | 2007-12-20 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Opioid-Kombinations-Wafer |
| US20080014228A1 (en) * | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Olivia Darmuzey | Solid form |
| EP1897543A1 (en) | 2006-08-30 | 2008-03-12 | Euro-Celtique S.A. | Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy |
| CA2668885C (en) | 2006-11-09 | 2016-08-02 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Methods for administering weight loss medications |
| US20080311162A1 (en) * | 2007-05-16 | 2008-12-18 | Olivia Darmuzey | Solid form |
| US20100035886A1 (en) | 2007-06-21 | 2010-02-11 | Veroscience, Llc | Parenteral formulations of dopamine agonists |
| US8741918B2 (en) | 2007-06-21 | 2014-06-03 | Veroscience Llc | Parenteral formulations of dopamine agonists |
| WO2009003147A1 (en) * | 2007-06-26 | 2008-12-31 | Parkinson's Institute | Methods and compositions for the treatment of neurological disorders |
| US20090004248A1 (en) * | 2007-06-29 | 2009-01-01 | Frank Bunick | Dual portion dosage lozenge form |
| US20090004231A1 (en) | 2007-06-30 | 2009-01-01 | Popp Shane M | Pharmaceutical dosage forms fabricated with nanomaterials for quality monitoring |
| CA2725930A1 (en) | 2008-05-30 | 2009-12-30 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Methods for treating visceral fat conditions |
| WO2010019856A1 (en) * | 2008-08-15 | 2010-02-18 | The Mclean Hospital Corporation | Methods and kits for treatings stroke and other neurological conditions |
| DE102009036285A1 (de) * | 2008-10-13 | 2010-04-15 | Illinois Tool Works Inc., Glenview | Verfahren zur Herstellung eines Bohrers, insbesondere eines Gesteinsbohrers |
| US20100116281A1 (en) | 2008-11-07 | 2010-05-13 | Jerry Wayne Marshall | Tobacco products and processes |
| US9352025B2 (en) | 2009-06-05 | 2016-05-31 | Veroscience Llc | Combination of dopamine agonists plus first phase insulin secretagogues for the treatment of metabolic disorders |
| EP2442650B2 (en) | 2009-06-12 | 2025-05-14 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Sublingual apomorphine |
| WO2011026080A1 (en) | 2009-08-31 | 2011-03-03 | Wilmington Pharmaceuticals, Llc | Fast disintegrating compositions of meloxicam, processes for preparation, and use to treat arthritis and/or pain |
| HUE040119T2 (hu) | 2009-10-01 | 2019-02-28 | Adare Pharmaceuticals Inc | Orálisan alkalmazott kortikoszteroid készítmények |
| US12186426B2 (en) | 2009-10-30 | 2025-01-07 | Ix Biopharma Ltd. | Solid dosage form |
| CN102933207B (zh) * | 2009-10-30 | 2018-02-02 | Ix生物医药有限公司 | 快速溶解固体剂型 |
| AU2011203867B2 (en) | 2010-01-11 | 2015-12-03 | Nalpropion Pharmaceuticals Llc | Methods of providing weight loss therapy in patients with major depression |
| US9675102B2 (en) | 2010-09-07 | 2017-06-13 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Smokeless tobacco product comprising effervescent composition |
| KR101751964B1 (ko) * | 2010-10-08 | 2017-06-28 | 알.피.쉐러 테크놀러지즈 엘엘씨 | 전분을 이용한 경구 백신 급속 용해성 투여 형태 |
| CA3115370A1 (en) | 2010-12-16 | 2012-06-21 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Sublingual films comprising apomorphine and an organic base |
| US10881132B2 (en) | 2011-12-14 | 2021-01-05 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Smokeless tobacco product comprising effervescent composition |
| DK2858640T3 (da) | 2012-06-06 | 2020-06-29 | Nalpropion Pharmaceuticals Llc | Sammensætning til anvendelse i en fremgangsmåde til behandling af overvægt og fedme hos patienter med høj cardiovaskulær risiko |
| KR102773348B1 (ko) | 2013-03-15 | 2025-02-26 | 레이 스트라티직 홀딩스, 인크. | 재료 시트로 형성된 가열 요소, 복수의 애토마이저를 제조하기 위한 인풋 시트 및 방법, 에어로졸 송달 장치용 카트리지 및 흡연 물품용 카트리지를 조립하는 방법 |
| WO2015034678A2 (en) | 2013-09-06 | 2015-03-12 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Corticosteroid containing orally disintegrating tablet compositions for eosinophilic esophagitis |
| EP3068396B1 (en) * | 2013-11-11 | 2019-05-08 | Impax Laboratories, Inc. | Rapidly disintegrating formulations and methods of use |
| US8969371B1 (en) | 2013-12-06 | 2015-03-03 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for weight loss in at risk patient populations |
| CA3019769C (en) | 2015-04-21 | 2021-10-12 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Methods of treating parkinson's disease by administration of apomorphine to an oral mucosa |
| US10611505B2 (en) | 2015-05-04 | 2020-04-07 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Dispensing machine for aerosol precursor |
| US10238145B2 (en) | 2015-05-19 | 2019-03-26 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Assembly substation for assembling a cartridge for a smoking article |
| US20170112194A1 (en) | 2015-10-21 | 2017-04-27 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Rechargeable lithium-ion capacitor for an aerosol delivery device |
| US10820630B2 (en) | 2015-11-06 | 2020-11-03 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Aerosol delivery device including a wirelessly-heated atomizer and related method |
| US10104912B2 (en) | 2016-01-20 | 2018-10-23 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Control for an induction-based aerosol delivery device |
| US10334880B2 (en) | 2016-03-25 | 2019-07-02 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Aerosol delivery device including connector comprising extension and receptacle |
| US11207478B2 (en) | 2016-03-25 | 2021-12-28 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Aerosol production assembly including surface with micro-pattern |
| US10405579B2 (en) | 2016-04-29 | 2019-09-10 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Methods for assembling a cartridge for an aerosol delivery device, and associated systems and apparatuses |
| US11019847B2 (en) | 2016-07-28 | 2021-06-01 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Aerosol delivery devices including a selector and related methods |
| TWI777515B (zh) | 2016-08-18 | 2022-09-11 | 美商愛戴爾製藥股份有限公司 | 治療嗜伊紅性食道炎之方法 |
| US10477896B2 (en) | 2016-10-12 | 2019-11-19 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Photodetector for measuring aerosol precursor composition in an aerosol delivery device |
| US20180132529A1 (en) | 2016-11-14 | 2018-05-17 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Aerosol delivery device with integrated wireless connectivity for temperature monitoring |
| US20180132528A1 (en) | 2016-11-14 | 2018-05-17 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Photoelectric proximity sensor for gesture-based control of an aerosol delivery device |
| US10524508B2 (en) | 2016-11-15 | 2020-01-07 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Induction-based aerosol delivery device |
| US10537137B2 (en) | 2016-11-22 | 2020-01-21 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Rechargeable lithium-ion battery for an aerosol delivery device |
| JP7110194B2 (ja) | 2016-12-01 | 2022-08-01 | アール・エイ・アイ・ストラテジック・ホールディングス・インコーポレイテッド | エアロゾル送達装置用の再充電可能なリチウムイオンキャパシタ |
| CN119924598A (zh) | 2016-12-02 | 2025-05-06 | 莱战略控股公司 | 用于气溶胶递送设备的感应充电 |
| US11013266B2 (en) | 2016-12-09 | 2021-05-25 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Aerosol delivery device sensory system including an infrared sensor and related method |
| US10517326B2 (en) | 2017-01-27 | 2019-12-31 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Secondary battery for an aerosol delivery device |
| US10759554B2 (en) | 2017-02-02 | 2020-09-01 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Dispenser unit for aerosol precursor |
| US10827783B2 (en) | 2017-02-27 | 2020-11-10 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Digital compass for an aerosol delivery device |
| US10314340B2 (en) | 2017-04-21 | 2019-06-11 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Refillable aerosol delivery device and related method |
| US11297876B2 (en) | 2017-05-17 | 2022-04-12 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Aerosol delivery device |
| US10517330B2 (en) | 2017-05-23 | 2019-12-31 | RAI Stategic Holdings, Inc. | Heart rate monitor for an aerosol delivery device |
| US11337456B2 (en) | 2017-07-17 | 2022-05-24 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Video analytics camera system for an aerosol delivery device |
| US10349674B2 (en) | 2017-07-17 | 2019-07-16 | Rai Strategic Holdings, Inc. | No-heat, no-burn smoking article |
| US10791761B2 (en) | 2017-08-17 | 2020-10-06 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Microtextured liquid transport element for aerosol delivery device |
| US10505383B2 (en) | 2017-09-19 | 2019-12-10 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Intelligent charger for an aerosol delivery device |
| US11039645B2 (en) | 2017-09-19 | 2021-06-22 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Differential pressure sensor for an aerosol delivery device |
| US10660370B2 (en) | 2017-10-12 | 2020-05-26 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Aerosol delivery device including a control body, an atomizer body, and a cartridge and related methods |
| US12114688B2 (en) | 2017-10-24 | 2024-10-15 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Method for formulating aerosol precursor for aerosol delivery device |
| US10806181B2 (en) | 2017-12-08 | 2020-10-20 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Quasi-resonant flyback converter for an induction-based aerosol delivery device |
| US10555558B2 (en) | 2017-12-29 | 2020-02-11 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Aerosol delivery device providing flavor control |
| US10813385B2 (en) | 2018-03-09 | 2020-10-27 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Buck regulator with operational amplifier feedback for an aerosol delivery device |
| US11206864B2 (en) | 2018-03-26 | 2021-12-28 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Aerosol delivery device providing flavor control |
| US10959459B2 (en) | 2018-05-16 | 2021-03-30 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Voltage regulator for an aerosol delivery device |
| US11094993B2 (en) | 2018-08-10 | 2021-08-17 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Charge circuitry for an aerosol delivery device |
| US10939707B2 (en) | 2018-08-23 | 2021-03-09 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Aerosol delivery device with segmented electrical heater |
| US11592793B2 (en) | 2018-11-19 | 2023-02-28 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Power control for an aerosol delivery device |
| US11614720B2 (en) | 2018-11-19 | 2023-03-28 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Temperature control in an aerosol delivery device |
| US11753750B2 (en) | 2018-11-20 | 2023-09-12 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Conductive aerosol generating composite substrate for aerosol source member |
| US11547816B2 (en) | 2018-11-28 | 2023-01-10 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Micropump for an aerosol delivery device |
| US11096419B2 (en) | 2019-01-29 | 2021-08-24 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Air pressure sensor for an aerosol delivery device |
| US20200245696A1 (en) | 2019-02-06 | 2020-08-06 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Buck-boost regulator circuit for an aerosol delivery device |
| US11456480B2 (en) | 2019-02-07 | 2022-09-27 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Non-inverting amplifier circuit for an aerosol delivery device |
| US12140978B2 (en) | 2019-03-01 | 2024-11-12 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Temperature control circuitry for an aerosol delivery device |
| US11324249B2 (en) | 2019-03-06 | 2022-05-10 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Aerosol delivery device with nanocellulose substrate |
| EP3934456A1 (en) | 2019-03-08 | 2022-01-12 | RAI Strategic Holdings, Inc. | Method for hydrolysis of lactic acid for aerosol delivery device |
| US11935350B2 (en) | 2019-04-02 | 2024-03-19 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Functional control and age verification of electronic devices through speaker communication |
| US11676438B2 (en) | 2019-04-02 | 2023-06-13 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Authentication and age verification for an aerosol delivery device |
| US11200770B2 (en) | 2019-04-02 | 2021-12-14 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Functional control and age verification of electronic devices through visual communication |
| US11783395B2 (en) | 2019-04-24 | 2023-10-10 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Decentralized identity storage for tobacco products |
| US11690405B2 (en) | 2019-04-25 | 2023-07-04 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Artificial intelligence in an aerosol delivery device |
| US12232543B2 (en) | 2019-05-17 | 2025-02-25 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Age verification with registered cartridges for an aerosol delivery device |
| US12022859B2 (en) | 2019-07-18 | 2024-07-02 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Thermal energy absorbers for tobacco heating products |
| WO2021038493A1 (en) | 2019-08-29 | 2021-03-04 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Dual-chamber aerosol dispenser |
| GB201912686D0 (en) | 2019-09-04 | 2019-10-16 | Reown Pharma Inc | Pharmaceutical composition |
| US11785991B2 (en) | 2019-10-04 | 2023-10-17 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Use of infrared temperature detection in an aerosol delivery device |
| US11470689B2 (en) | 2019-10-25 | 2022-10-11 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Soft switching in an aerosol delivery device |
| CA3160182A1 (en) | 2019-11-18 | 2021-05-27 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Security tag |
| WO2021137139A1 (en) | 2019-12-30 | 2021-07-08 | Rai Strategic Holdings, Inc. | A heart rate monitor for an aerosol delivery device |
| AR121656A1 (es) | 2020-03-26 | 2022-06-29 | Rai Strategic Holdings Inc | Métodos, aparatos y sistemas para activar un dispositivo antes de accionar el dispositivo |
| US20210321655A1 (en) | 2020-04-16 | 2021-10-21 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Aerosol delivery device including a segregated substrate |
| US20210321674A1 (en) | 2020-04-21 | 2021-10-21 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Pressure-sensing user interface for an aerosol delivery device |
| US11839240B2 (en) | 2020-04-29 | 2023-12-12 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Piezo sensor for a power source |
| WO2021250516A1 (en) | 2020-06-08 | 2021-12-16 | Nicoventures Trading Limited | Effervescent oral composition comprising an active ingredient |
| US11771132B2 (en) | 2020-08-27 | 2023-10-03 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Atomization nozzle for aerosol delivery device |
| US11771136B2 (en) | 2020-09-28 | 2023-10-03 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Aerosol delivery device |
| US11672761B2 (en) | 2020-11-16 | 2023-06-13 | Orcosa Inc. | Rapidly infusing platform and compositions for therapeutic treatment in humans |
| US20220183389A1 (en) | 2020-12-11 | 2022-06-16 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Sleeve for smoking article |
| CA3216322A1 (en) | 2021-04-22 | 2022-10-27 | Nicoventures Trading Limited | Effervescent oral composition |
| WO2024231554A1 (en) | 2023-05-11 | 2024-11-14 | Catalent U.K. Swindon Zydis Limited | Increasing permeation for pre-gastric absorption of active pharmaceutical ingredients |
| WO2025064381A1 (en) * | 2023-09-18 | 2025-03-27 | Phathom Pharmaceuticals Inc. | Method for preparing vonoprazan with reduced nitrosamine |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE45770B1 (en) * | 1976-10-06 | 1982-11-17 | Wyeth John & Brother Ltd | Pharmaceutical dosage forms |
| DE3216869A1 (de) * | 1982-05-03 | 1983-11-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Synergistische kombination mit zytostatischer wirkung |
| IT1200609B (it) * | 1985-04-04 | 1989-01-27 | Poli Ind Chimica Spa | Composizione farmaceutice per il trattamento delle turbe cerebrovascolari e del cervello anziano |
| US5288497A (en) * | 1985-05-01 | 1994-02-22 | The University Of Utah | Compositions of oral dissolvable medicaments |
| US5785989A (en) | 1985-05-01 | 1998-07-28 | University Utah Research Foundation | Compositions and methods of manufacturing of oral dissolvable medicaments |
| HU193780B (en) * | 1985-06-21 | 1987-11-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 2-halogeno-6-methyl-ergol-9-ene derivatives and acid additional salts thereof |
| WO1987002586A2 (en) * | 1985-10-29 | 1987-05-07 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Method and composition for blocking antigen-induced allergic responses |
| NZ220599A (en) * | 1986-06-16 | 1990-10-26 | Merck & Co Inc | Controlled release oral dosage formulation of carbidopa and levodopa |
| DE3631088A1 (de) * | 1986-09-12 | 1988-06-23 | Ferring Arzneimittel Gmbh | Verwendung von opiat-antagonisten zur diagnose und therapie von hypothalamischen funktionsstoerungen |
| US4855326A (en) * | 1987-04-20 | 1989-08-08 | Fuisz Pharmaceutical Ltd. | Rapidly dissoluble medicinal dosage unit and method of manufacture |
| GB8712073D0 (en) * | 1987-05-21 | 1987-06-24 | Smith Kline French Lab | Medicament |
| US5234957A (en) * | 1991-02-27 | 1993-08-10 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents |
| DE3831088A1 (de) * | 1988-09-13 | 1990-03-15 | Jochen Gasda | Preisauszeichnungseinrichtung und verfahren zum aufbringen von preisauszeichnungen auf einen preisauszeichnungstraeger |
| US5073374A (en) * | 1988-11-30 | 1991-12-17 | Schering Corporation | Fast dissolving buccal tablet |
| US5079018A (en) * | 1989-08-14 | 1992-01-07 | Neophore Technologies, Inc. | Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs |
| ES2097155T3 (es) | 1989-10-02 | 1997-04-01 | Cima Labs Inc | Forma de dosificacion efervescente y metodo de administracion. |
| GB9015095D0 (en) * | 1990-07-09 | 1990-08-29 | Smith Kline French Lab | Therapeutic method |
| GB9216297D0 (en) * | 1991-08-15 | 1992-09-16 | Ici Plc | Therapeutic agents |
| JP3706129B2 (ja) * | 1991-11-04 | 2005-10-12 | フイズ テクノロジーズ リミテッド | 疎水性液体用の水溶性送出系 |
| EP0651997B1 (en) * | 1991-12-24 | 1998-10-28 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Intrabuccally disintegrating preparation and production thereof |
| ATE216577T1 (de) * | 1992-01-29 | 2002-05-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Schnellösliche tablette und ihre herstellung |
| HUT75616A (en) * | 1992-03-17 | 1997-05-28 | Pfizer | Method for prooucing porous delivery devices |
| US5298261A (en) | 1992-04-20 | 1994-03-29 | Oregon Freeze Dry, Inc. | Rapidly distintegrating tablet |
| IL105553A (en) * | 1992-05-06 | 1998-01-04 | Janssen Pharmaceutica Inc | Solid dosage form comprising a porous network of matrix forming material which disperses rapidly in water |
| CA2095776C (en) * | 1992-05-12 | 2007-07-10 | Richard C. Fuisz | Rapidly dispersable compositions containing polydextrose |
| IL108366A (en) * | 1993-03-11 | 1999-11-30 | Taro Vit Ind Ltd | Semi-solid pharmaceutical compounds and a device for their use |
| ES2194867T3 (es) * | 1993-03-26 | 2003-12-01 | Franciscus Wilhelmus He Merkus | Composiciones farmaceuticas para la administracion intranasal de apomorfina. |
| DE4320678C2 (de) | 1993-06-22 | 1996-04-11 | Branko Dipl Ing Klasnic | Vorrichtung zum Entfernen von Rechengut aus einer mit einer verunreinigten Flüssigkeit durchströmten Zulaufrinne, insbesondere von Kläranlagen |
| GB9421836D0 (en) * | 1994-10-28 | 1994-12-14 | Scherer Corp R P | Process for preparing solid pharmaceutical dosage forms of hydrophobic substances |
| GB9517062D0 (en) | 1995-08-18 | 1995-10-25 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical compositions |
-
1995
- 1995-08-18 GB GBGB9517062.7A patent/GB9517062D0/en active Pending
-
1996
- 1996-08-16 BR BR9610424A patent/BR9610424A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-08-16 JP JP9509073A patent/JPH11511162A/ja active Pending
- 1996-08-16 SK SK191-98A patent/SK283597B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-08-16 WO PCT/GB1996/002020 patent/WO1997006786A1/en active IP Right Grant
- 1996-08-16 CA CA002229597A patent/CA2229597C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-16 EE EE9800050A patent/EE03471B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-08-16 NZ NZ315740A patent/NZ315740A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-08-16 HU HU9900183A patent/HU222197B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-08-16 RU RU98104448/14A patent/RU2189226C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-08-16 MX MX9801305A patent/MX9801305A/es unknown
- 1996-08-16 UA UA98031311A patent/UA64700C2/uk unknown
- 1996-08-16 DE DE69610323T patent/DE69610323T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-16 PL PL96324988A patent/PL187718B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-08-16 PT PT96927813T patent/PT850050E/pt unknown
- 1996-08-16 RO RO98-00268A patent/RO119066B1/ro unknown
- 1996-08-16 CZ CZ1998455A patent/CZ293129B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-08-16 ES ES96927813T patent/ES2151672T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-16 DK DK96927813T patent/DK0850050T3/da active
- 1996-08-16 EP EP96927813A patent/EP0850050B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-16 AU AU67509/96A patent/AU709641B2/en not_active Ceased
- 1996-08-16 AT AT96927813T patent/ATE196249T1/de active
- 1996-08-19 ZA ZA967032A patent/ZA967032B/xx unknown
-
1998
- 1998-02-16 BG BG102254A patent/BG63188B1/bg unknown
- 1998-02-17 NO NO19980669A patent/NO313368B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-09-21 US US09/666,173 patent/US6316027B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-09 GR GR20000402272T patent/GR3034583T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ293129B6 (cs) | Farmaceutický přípravek, způsob jeho výroby, a farmaceutický produkt ho obsahující | |
| US20020156056A1 (en) | Oral fast-dissolving compositions for dopamine agonists | |
| US7090866B2 (en) | Opioid agonist in a fast dispersing dosage form | |
| ES2244418T3 (es) | Composiciones de apomorfina y sidenalfilo y utilizacion de los mismos para el tratamiento de la disfuncion erectil. | |
| JP2001527546A (ja) | 舌下又は頬投与によって送達される薬物の徐放 | |
| US20070071818A1 (en) | Effervescent formulations comprising apomorphine | |
| NZ548856A (en) | Compositions for delivering hypnotic agents across the oral mucosa and methods of use thereof | |
| CZ247299A3 (cs) | Použití farmaceutické směsi pro ústní podání | |
| MXPA99006585A (en) | Dosage forms and method for ameliorating male erectile dysfunction |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130816 |