SK283597B6

SK283597B6 - Farmaceutický prípravok na orálne podanie, spôsob jeho prípravy a jeho použitie, farmaceutický produkt a súprava

Info

Publication number: SK283597B6
Application number: SK191-98A
Authority: SK
Inventors: Edward Stewart Johnson; Anthony Clarke; Richard David Green
Original assignee: R.P. Scherer Limited
Priority date: 1995-08-18
Filing date: 1996-08-16
Publication date: 2003-10-07
Also published as: CA2229597A1; DK0850050T3; US6316027B1; SK19198A3; NO980669D0; HUP9900183A2; WO1997006786A1; RU2189226C2; PL324988A1; HUP9900183A3; NZ315740A; EE9800050A; NO980669L; EP0850050A1; RO119066B1; PT850050E; CA2229597C; JPH11511162A; AU709641B2; BG63188B1

Abstract

Farmaceutický prípravok na orálne podanie obsahuje nosič a účinnú zložku, ktorou je dopamínový agonista. Prípravok je vo forme rýchlo dispergujúcej dávkovej formy, ktorá rýchle uvoľňuje aktívnu zložku v ústnej dutine. Prípravok môže taktiež obsahovať antiemetikum alebo opiátového antagonistu. Je opísaný aj spôsob prípravy farmaceutických prípravkov, ich použitie na prípravu liečiva na liečenie alebo hodnotenie Parkinsonovej choroby. Farmaceutický produkt a súprava slúžia na podávanie dopamínového agonistu a súčasné podávanie dopamínového agonistu, antiemetika a/alebo opiátového antagonistu. ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka farmaceutického prípravku na orálne podanie, spôsobu jeho prípravy a jeho použitia na liečbu a/alebo evaluáciu Parkinsonovej choroby, ako aj farmaceutického produktu a súpravy na podávanie farmaceutického prípravku.

Doterajší stav techniky

Parkinsonova choroba je progresívne neurodegeneratívne ochorenie spôsobené stratou dopamínergických neurónov zo substantia nigra a degeneráciou nervových terminálov v corpus striatum, ktorých výsledkom je nízka hladina dopamínu v substantia nigra a corpus striatum. Parkinsonova choroba je charakterizovaná chronickou progresívnou motorickou dysfúnkciou a jej hlavnými príznakmi sú pokojová triaška, svalová rigidita a znížená frekvencia voľných pohybov (hypokinéza) prejavujúca sa ťažkosťami pri chôdzi, najmä pri zastavení, štarte a otáčaní. Trvalá triaška je superponovaná na hypertóniu antagonistických svalových skupín a iniciácia pohybov sa stáva viac obtiažna a pomalá. V rozvinutých štádiách pôsobia pacientove pohyby dojmom, ako keby boli skutočne „zmrazené“ a pacient nie je schopný sa sám o seba postarať. Štúdie ukazujú, že symptómy Parkinsonovej choroby sa začínajú ukazovať od okamihu, keď sa obsah dopamínu v corpus striatum zníži na hodnotu 20 až 40 % normálneho obsahu.

Pretože Parkinsonova choroba je spojená s úbytkom dopamínu v corpus striatum, lieči sa zvyčajne liekmi, ktoré nahrádzajú dopamín. Najčastejšie sa na tento cieľ používa levodopa.

Levodopa je konvertovaná depadekarboxylázou v mozgu na dopamín, pričom tento dopamín má terapeutický účinok. Hoci je levodopa dobre absorbovaná v tenkom čreve, značná jej časti je inaktivovaná monoaminoxidázou v črevnej stene. Rovnako polčas levodopy v plazme je krátky a približne 95 % látky sa konvertuje na dopamín v periferálnych tkanivách, kde je prítomná dopadekarboxyláza a výsledkom je, že do mozgu vstupuje menej ako 1 % látky. Preto sa levodopa musí podávať vo veľkých a často opakovaných dávkach. Navyše produkcia dopamínu v periferálnych tkanivách vyvoláva nežiaduce vedľajšie účinky. Preto sa levodopa normálne podáva v kombinácii s ostatnými liekmi, ktoré zvyšujú účinky levodopy v mozgu a minimalizujú jej periférne účinky. Levodopa sa podáva najmä v kombinácii s periférnym dopadekarboxylázovým inhibitorom, ktorý nemôže prestúpiť bariéru medzi krvou a mozgom, ako je napríklad carbidopa, ktorá inhibuje rozklad levodopy na dopamín v tkanivách mimo mozog a tým znižuje nežiaduce periférne účinky. Inhibítor rovnako zaisťuje, že mozog dosiahne relatívne veľká časť dávky levodopy podávanej perorálne a tým je umožnené podať menšiu dávku levodopy, vďaka čomu sa znižujú i vedľajšie periférne účinky. Okrem toho sa môže podávať rovnako periférny dopamínivý preparát s antagonistickými účinkami, napríklad domperidon, ktorý nemôže prestúpiť bariéru krv-mozog, čím sa znižuje nausea a vedľajšie účinky levodopy vyvolávajúce zvracanie.

Okrem opísaných vedľajších účinkov sú s dlhodobým podávaním levodopy spojené i ďalšie nežiaduce účinky. Mnoho pacientov trpí mimovoľnými choreiformnými pohybmi, ktoré sú výsledkom nadmernej aktivácie dopamínových receptorov. Tieto pohyby obvykle postihujú tvár a údy a môžu byť veľmi masívne.

Tieto pohyby zmiznú, len čo znížime dávku levodopy, ale výsledkom je návrat stuhnutosti. Navyše sa rozpätie medzi pozitívnymi a nežiaducimi účinkami viac a viac zmenšuje tak, ako sa predlžuje čas liečenia, keď je používaná levodopa. Tradičnou metódou ako bojovať proti tomuto účinku, je zvýšenie frekvencie podávania levodopy pri nezvyšovaní celkovej dávky. Tento prístup znižuje zhoršenie pri vysadení lieku (end-of-dose effect) a rovnako znižuje pravdepodobnosť, že sa u pacienta vyvinie dyskinézia, ktorá nastáva pri podávaní vysokých dávok.

Ďalšou komplikáciou pri dlhodobej liečbe levodopou je vývoj rýchlych fluktuácií klinického stavu, keď pacient náhle osciluje medzi mobilitou a imobilitou, a tieto obdobia trvajú od niekoľkých minút do niekoľkých hodín. Tento jav je známy ako „on-off effect“, keď stav „on“ je stav, ktorému samozrejme lekári dávajú prednosť, pretože pri ňom existujú prakticky normálne motorické funkcie, zatiaľ čo stav „off“ je stav charakteristický dystonickým držaním tela počas obdobia zníženej mobility. Tento vplyv môže skutočne vyvolať takú okamžitú stratu mobility, že pacient sa náhle zastaví v chôdzi alebo sa nedokáže zdvihnúť zo stoličky, v ktorej ešte pred niekoľkými okamihmi normálne sedel. Tento vplyv všeobecne nemožno ovplyvniť manipuláciou dávky levodopy a môže vyžadovať liečbu s použitím iných liekov.

Okrem uvedených dlhodobých vedľajších účinkov liečby pomocou levodopy sa zistilo, že účinnosť levodopy klesá postupne s časom, až sa liek stane neúčinným. Zvýšený výskyt malígnych melanómov bol rovnako zistený u pacientov, ktorí boli liečení pomocou levodopy, preto sa predpokladá, že liečenie pomocou levodopy môže byť spojené so vznikom malígnych melanómov. Preto sa domnievame, že použitie levodopy pri liečbe Parkinsonovej choroby nie je zďaleka ideálne.

Podstata vynálezu

Alternatívnym prístupom k liečbe Parkinsonovej choroby je použitie liekov, ktoré napodobňujú účinok dopamínu. Tieto látky sa všeobecne označujú ako agonisty dopamínu, pretože priamo stimulujú dopamínové receptory v dopamín-deficientnej nigrostriatálnej dráhe. Na rozdiel od levodopy, dopamínové agonisty nemusia byť konvertované v mozgu na aktívne látky. Agonisty dopamínu pôsobia rovnako účinne u pacientov s rozvinutou Parkinsonovou chorobou, keď levodopa už nie je účinná, pretože tieto agonisty pôsobia priamo na dopamínové receptory a ich pôsobenie nie je preto ovplyvnené nedostatkom nervových buniek produkujúcich dopamín u týchto pacientov. Ale účinok týchto dopamínových agonistov na dopamínové receptory spôsobuje rovnako nežiaduce dopamínergné účinky, ktoré oslabujú organizmus a použitie niektorých dopamínových agonistov, napríklad apomorfmu, je spájané s ďalšími nežiaducimi vedľajšími účinkami, ako sú sedatívne účinky, respiračné depresie, hypotenzie, bradykardia, potenie a zívanie, najmä ak sa tieto látky používajú vo vysokých dávkach.

Silu a povahu týchto vedľajších účinkov možno ovplyvniť spôsobom podávania liečiva. Štúdie zahŕňajúce apomorfln skúmali rad spôsobov podávania tejto látky. Perorálne podávania apomorfných tabliet vyžaduje použitie vysokých dávok, aby bol dosiahnutý potrebný terapeutický účinok, pretože apomorfln podávaný týmto spôsobom prechádza rozsiahlym presystémovým metabolizmom v tenkom čreve alebo pečeni (tzv. fírst-pass effect). Dlhodobé štúdie, v ktorých boli použité tieto perorálne formy lieku boli zastavené po 7 až 10 dňoch kvôli nevysvetlenému vzostupu močovinového dusíka v krvi. Sublinguálne podávanie apomorfných tabliet po dlhý čas vyvolalo závažnú stomatitídu prejavujúcu sa ulceráciou ústnej sliznice u polovice liečených pacientov. Intranasálne podávanie vyvolalo transientnú nosnú blokádu, pocit pálenia a napuchnutia nosa a pier, a v prípade niektorých testovaných pacientov musela byť liečba zastavená, pretože prišlo ku vzniku chemického zápalu nosnej sliznice. V súlade s týmito pozorovaniami je jediným uspokojujúcim spôsobom podávania apomorfmu, ktoré obchádza „first-pass“ metabolizmus, subkutánne podávanie, a preto jedinou komerčne dostupnou formou apomorfinu je tekutina na subkutánne injekcie alebo subkutánnu infúziu. Ale subkutánnym podávaním sa rovnako nevyhneme normálnym vedľajším účinkom dopamínového agonistu, ako sú napríklad nausea a zvracanie a subkutánne podávanie, či už injekciou alebo infúziou je obtiažne najmä u pacientov, ktorých motorické funkcie sú už poškodené, a preto vyžaduje trénovanosť pacientov i ošetrovateľského personálu. Miesto, kde sa aplikuje injekcia, sa musí meniť každých 12 hodín, aby sa minimalizovalo riziko odfarbenia kože a tvorby uzlín. Z pohľadu týchto problémov nie je prekvapujúce, že použitie dopamínových agonistov, ako je napríklad apomorfín, pri liečbe Parkinsonovej choroby je obmedzené väčšinou na „off‘ periódy spôsobené levodopovou terapiou, cez zrejmé priaznivé klinické účinky týchto liekov v porovnaní s levodopou.

Z uvedených údajov je zrejmé, že z klinického hľadiska by bolo veľmi žiaduce nájsť spôsob podávania dopamínových agonistov, ako napríklad apomorfinu, ktoré by bolo z hľadiska pacienta jednoduché. Znížila by sa potreba dozoru nad podávaním a vyhlo by sa „first-pass“ metabolizmu v pečeni. Tento vynález zahŕňa farmaceutický prípravok na perorálne podávania, obsahujúci nosič a dopamínového agonistu ako aktívnu zložku, ktorý je charakteristický tým, že prípravok je vo forme rýchle dispergujúcej dávky, ktorá je uspôsobená tak, že rýchle uvoľňuje aktívnu zložku v ústnej dutine.

Zistilo sa, že také rýchlo dispergujúce formy podporujú pregastrickú absorpciu aktívnej zložky, t. j. absorpciu aktívnej zložky z časti alimentárneho kanálu predchádzajúceho žalúdok. Termín „pregastrickú absorpcia“ teda zahŕňa bukálnu, sublinguálnu, orofaryngeálnu a ezofageálnu absorpciu. Dopamínové agonisty absorbované pomocou tejto pregastrickej absorpcie prechádzajú priamo do systémovej cirkulácie a tým sa vyhnú „first-pass“ metabolizmu v pečeni. Dôsledkom toho môže byť zvýšená biodostupnosť dopamínových agonistov absorbovaných týmto spôsobom. To znamená, že dávka týchto dopamínových agonistov môže byť znížená, zatiaľ čo stále pôsobí ich žiaduci pozitívny vplyv a zníženie dávky vyvolá zodpovedajúce zníženie nežiaducich vedľajších účinkov.

Klinické štúdie ukazujú, že 23 až 52 % pacientov trpiacich Parkinsonovou chorobou majú ťažkosti s hltaním a zaslinením. Preto uvedené rýchle dispergujúce dávky majú ďalšiu výhodu v tom, že sa veľmi rýchlo rozpadajú v ústach, a tým minimalizujú uvedené problémy tak, že nie je treba súčasné podávanie veľkého objemu vody. Z tohto dôvodu sa predpokladá, že také formy, ktoré používajú rýchle dispergujúce dávky, budú pacienti ľahšie prijímať a budú rovnako ľahšie aplikované ošetrujúcim personálom.

Jeden príklad rýchle dispergujúcej dávky je opísaný v U. S. patente č. 4855326, kde je rozpustený, vlákna tvoriaci nosič (napríklad cukor) kombinovaný s aktívnou zložkou a výsledná zmes je zavinutá do prípravku v podobe „cukrovej vaty“. Tento zavinutý produkt je napokon stlačený za vzni ku rýchle dispergujúcej vysoko poréznej pevnej formy obsahujúcej príslušnú dávku.

U. S. patent č. 5120549 opisuje rýchle dispergujúci systém vytvárajúci matrix, ktorý je pripravený najprv solidifikáciou systému vytvárajúceho matrix dispergovaného v prvom rozpúšťadle a následne uvedený do kontaktu so solidifikovanou matrix v druhom rozpúšťadle, ktoré je v podstate miešateľné s prvým rozpúšťadlom pri teplote nižšej než je solidifikačný bod prvého rozpúšťadla. Elementy vytvárajúce matrix a aktívna zložka sú v podstate nerozpustné v druhom rozpúšťadle, tým sa prvé rozpúšťadlo v zásade odstráni, vďaka čomu sa vytvára rýchle dispergujúci matrix.

U. S. patent č. 507018 opisuje rýchle dispergujúcu dávkovú formu, ktorá obsahuje poréznu skeletámu štruktúru materiálu, vytvárajúceho vo vode rozpustný, hydratovateľný gél alebo penu, ktorý· je hydratovaný vodou, spevnený v hydratovanom stave pomocou spevňovacieho agens a dehydratovaný pomocou tekutého organického rozpúšťadla pri teplote 0 stupňov Celzia, resp. nižšej tak, aby v mieste hydratačnej tekutiny vznikali voľné priestory.

Publikovaná medzinárodná prihláška č. WO 93/12769 (PCT/JP93/01631) opisuje rýchle dispergujúce dávkové formy s veľmi nízkou hustotou vytvárané gélujúcimi vodnými systémami na báze agaru, ktoré obsahujú elementy vytvárajúce matrix a aktívnu zložku, keď je voda napokon odstránená sušením vzduchom alebo vo vákuu.

U.S. patent č. 5298261 opisuje rýchle dispergujúce dávkové formy, ktoré obsahujú čiastočne „zrútenú“ sieť matrix, ktorá sa sušila vo vákuu pri teplote vyššej než je teplota, pri ktorej dochádza ku „zrúteniu“ matrix. Matrix sa však výhodne vysuší, prinajmenej čiastočne, pri teplote nižšej, než je rovnovážny bod mrznutia matrix.

Publikovaná medzinárodná prihláška č. WO 91/04757 (PCT/US90/05206) opisuje rýchle dispergujúce dávkové formy, ktoré obsahujú šumivé dezintegračné agens, ktorého účelom je šumieť v kontakte so slinami a tým spôsobiť rýchly rozpad dávkovej formy a disperziu aktívnej zložky v ústnej dutine.

Termín „rýchle dispergujúce dávkové formy“ („fast-dispersing dosage forms“) sa preto týka všetkých typov dávkových foriem opísaných v predchádzajúcich odsekoch. Osobitne sa však dáva prednosť, situácii, keď rýchlo dispergujúca dávková forma je typu, ktorý je opísaný v britskom patente č. 1548022, ktorý je pevnou, rýchlo dispergujúcou dávkovou formou obsahujúcou sieť, aktívnej zložky a vo vode rozpustného alebo vo vode dispergovateľného nosiča, ktorý' je vzhľadom na aktívnu zložku inertný. Tvorba siete sa dosiahne sublimáciou rozpúšťadla z prípravku v pevnom stave, pričom tento prípravok obsahuje aktívnu zložku a roztok nosiča v rozpúšťadle.

Prednosť sa dáva situácii, keď je prípravok podľa tohto patentu schopný „rozpadnúť sa“ počas 1 až 60 sekúnd, najmä 1 až 10 sekúnd, a zvlášť, ak príde k dezintegrácii, v rozpätí 2 až 8 sekúnd potom, čo je aplikovaný v ústnej dutine.

V prípade výhodného typu rýchle dispergujúcej dávkovej formy, ktorá je opísaná skôr, bude prípravok výhodne obsahovať okrem aktívnej zložky i činidlá vytvárajúce matricu a sekundárne zložky. Činidlá, ktoré vytvárajú matricu, vhodné na použitie podľa tohto vynálezu, zahŕňajú materiály odvodené od živočíšnych alebo rastlinných proteínov, ako napríklad želatíny, dextríny a proteíny semien sóje, pšenice a psyllia, živice, napríklad akácie, guar, agar a xantan, polysacharidy, algináty, karboxymetylcelulózy, carrageenany, dextrany, pektíny, syntetické polyméry ako je polyvinylpyrrolidón, a komplexy typu polypeptid protein alebo polysacharidové komplexy ako napríklad komplexy želatína-akácia.

Iné agens vytvárajúce matrix, ktoré sú vhodné na použitie podľa tohto vynálezu, zahŕňajú cukry ako manitol, dextrózu, katózu, galaktózu a trehalózu, cyklické cukry ako cyklodextrín, anorganické soli ako fosfát sodný, chlorid sodný a kremičitany hliníka, a aminokyseliny, ktoré majú 2 až 12 atómov uhlíka, ako napríklad glycín, L-alanín, kyselina L-asparágová, kyselina L-glutamová, L-hydroxyprolín, L-izoleucín, L-leucín, L-fenylalanín.

Jeden alebo viac agens vytvárajúcich matricu možno vniesť do roztoku alebo suspenzie pred solidifikáciou. Činidlá vytvárajúce matricu sú prítomné spolu so surfaktantom alebo na úkor surfaktantu. Okrem vlastného vytvárania matrice, činidlo, ktoré vytvára matricu, môže tiež napomáhať disperzii aktívnej zložky v roztoku alebo suspenzii. Je to žiaduce najmä v prípade, keď aktívne činidlo nie je dostatočne rozpustné vo vode, preto musí byť skôr resuspendované ako rozpustené v pravom slova zmysle.

Druhotné zložky, ako sú konzervačné prostriedky, antioxidanty, surfaktanty, látky zvyšujúce viskozitu, farbiace činidlo, činidlo dodávajúce vôňu, modifikátory pH, sladidlá alebo ochucujúce látky, možno rovnako vniesť do prípravku. Vhodné farbiace látky zahŕňajúce červené, čierne a žlté kysličníky železa a „FD and C“ farbivá („Food Drugs and Cosmetics“ farbivá), ako napríklad „FD and C“ modrosť č. 2 a „FD and C“ červeň č. 40, ktoré sú dodávané firmou Ellis a Everard. Vhodné látky používané k ochuteniu zahŕňajú nasledovné chute: mäta, maliny, sladké drievko, pomaranč, citrón, grapefruit, karamel, vanilka, čerešne, hrozno a ich kombinácie. Vhodné modifikátory pH zahŕňajú kyselinu citrónovú, kyselinu vínnu, kyselinu fosforečnú, kyselinu chlorovodíkovú a kyselinu maleínovú. Vhodné sladidla zahŕňajú aspartam, acesulfam K a taumatik. Vhodné agens maskujúce chuť zahŕňajú bikarbonát sodný, iónomeničové živice, zložky zahŕňajúce cyklodextrínové inklúzie, adsorbáty alebo mikroenkapsulované aktívne látky.

Je výhodné, aby bol dopamínový agonista volený z nasledovných látok: 5,6,6a,7-tetrahydro-6-metyl-4H-dibenzo[de,g]chinolín-10,l 1-diol (apomorfm), 5,6,6a,7-tetrahydro-6-propyl-4H-dibenzo[de,g]chinolín-10,l 1-diol (N-propylnoraporfm), (5'alfa)-2-brom-12'-hydroxy-2'-(l -metyletyl)-S’-íž-metylpropyljergotaman-J'jó¹,! 8-trion (bromokriptín), l-[(6-allylergolín-8beta-yl)karbonyl]-l-[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylmočovina (kabergolín), N'[(8alfa)-9,10-didehydro-6-metylergolín-8-yl]-N,N-dietylmočovina (lisurid), [[(8beta)-l,6-dimetylergolín-8-yl]metyl]fenylmetylester kyseliny karbamovej (metergolín), (4aR)-trans-3,4,4a,5,6,10b-hexahydro-4-propyl-2H-naft[ 1,2-b] -1,4-oxazín-9-ol(naxagolid), 8-[(metyltio)metyl]-6-propylergolín (pergolid), 2-[4-(l,3-benzodi-oxol-5-ylmetyl)-l-piperazinyljpvrimidín (piribedil),4-[2-(dipropylamino)etyl] indolín-2-on (ropinirol), N,N-dietyl-N'[(8alfa)-6-metylergolín-8-yljmočovina (tergurid) a ()-N,N-dietyl-N'-[(3R,4aR*,10aS*)-1,2,3,4,4a,5,10,1 Oa-oktahydro-6-hydroxy-1 -propylbenzo[g]chinolín-3-yl] sulfamid (chinagolid), ich solí a zmesí.

Výhodnejšie je dopamínovým agonistom apomorfm alebo jeho soľ, najmä hydrochlorid.

Rovnako je výhodné, aby bol dopamínový agonista prítomný v prípravku v množstve 0,05 až 100 mg, výhodnejšie 0,05 až 20 mg. Presné množstvo aktívnej zložky závisí od zvoleného dopamínového agonistu. Výhodné denné dávky dopamínových agonistov uvedených skôr sú nasledovné:

Apomorfin laž 150 mg výhodnejšielOažôOmg

N-propylnoraporfín 1 až 150 mg výhodnejšielO až 60 mg

Bromkriptín Kabergolín Lisurid Metergolín Naxagolid Pergolid Piribedil Ropinirol Tergurid Chinagolid

0,5 až 100 mg

0,05 až 2 mg

0,05 až 5 mg až 20 mg

0,1 až 10 mg

0,05 až 10 mg 1 až 20 mg

0,25 až 20 mg

1,0 až 10 mg

0,1 až 5 mg výhodnejšie 0,5 až 10 mg výhodnejšie 0,2 až 0,6 mg výhodnejšie 0,05 až 1 mg výhodnejšie 4 až 8 mg výhodnejšie 0,1 až 5 mg výhodnejšie 0,05 až 1 mg výhodnejšie 3 až 20 mg výhodnejšie 2 až 10 mg výhodnejšie 3 až 6 mg výhodnejšie 0,1 až 1 mg

V prípadoch, kde sa vyžadujú vysoké denné dávky, je možné podávať ich vo forme niekoľkých menších dávok.

Ako je uvedené skôr, dopamínové agonisty vyvolávajú vedľašie účinky, ako sú nausea a zvracanie. Je preto výhodnejšie, keď je prípravok podľa tohto vynálezu podávaný spolu s antiemetikom. Antiemetikum je vhodné podávať v rovnakom prípravku ako dopmaninového agonistu. V jednom výhodnom prevedení prípravok podľa tohto vynálezu, tak ako je definovaný skôr, obsahuje preto antiemetikum.

V inom prevedení možno antiemetikum podávať akýmkoľvek bežným perorálnym alebo parenterálnym spôsobom, napríklad vo forme tabliet, kapsúl, suspenzií, čapíkov, infúzií, injekcií a pod., vo vhodnom čase, čo môže byť pred, po alebo súčasne s podávaním dopamínového agonistu. Je obzvlášť výhodné, keď je antiemetikum v podobe rýchlo dispegujúcej dávkovej formy opísaného typu, pretože sa predpokladá, že táto rýchlo dispergujúca dávková forma antiemetika bude mať mnoho výhod spojených s týmto typom prostriedkov, ako sú zvýšená biodostupnosť, znížená dávka, ľahkosť podávania atď., tak ako je opísané skôr, aj keď presne pozorované výhody budú závisieť od povahy antiemetika.

Je výhodné, ak je antiemetikum prítomné v prípravku v množstve od 1 do 120 mg, výhodnejšie v rozpätí 1 až 60 mg. Presné množstvo antiemetika, ktoré sa má podať pacientovi, však bude závisieť od anitemetika, ktoré je zvolené. Vhodnými antiemetikami sú periférne dopamínové antagonisty, ako napríklad 5-chlór-l-[l-[3-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazoi-1 -yl)propyl]-4-piperídi nyl] -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one (donperidon) a jeho soli a antagonisty serotoninových receptorov (5-HT₃), ako sú endo-l-metyl-N-(9-metyl-9-aza-bicykIo[3.3.1]non-3-yl)-lH-indazol-3-karboxamid (granisetron), l,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-1 H-imidazol-1 -yl)-metyl] -4H-karbazol-4-on (ondasetron) a lalfaH, 5al faH-tropan-3alfa-yl indol-3-karboxylát (trpisetron) a ich solí. Z uvedených látok sa uprednostňuje predovšetkým domperidon.

Výhodné denné dávky na uvedené antiemetiká sú tieto:

Domperidon Granisetron

Ondansetron

Tropisetron až 120 mg 1 až 10 mg až 32 mg až 10 mg výhodnejšie 30 až 60 mg výhodnejšie 1 až 3 mg výhodnejšie 4 až 8 mg výhodnejšie 1 až 5 mg

V prípade, že sa vyžaduje vysoká denná dávka, možno ju podávať vo forme niekoľkých menších dávok.

Apomorfin je ópiový alkaloid. Preto, ako je uvedené, ak je apomorfin alebo iný ópiový alkaloid alebo jeho syntetický derivát vybraný ako dopamínový agonista, je treba rátať s tým, že okrem nausey a zvracania príde ku vzniku ešte ďalších vedľajších účinkov ako sú utlmenie, respiračná depresia, hypotenzia, bradykardia, potenie a zívanie. Bolo však zistené, že všetky tieto vedľajšie účinky možno liečiť podávaním opiátového agonistu v kombinácii s opiátovým dopamínovým agonistom. Opiátového agonistu možno vhodne podávať v rovnakom prípravku ako dopamínového

SK 283597 Β6 agonistu. Teda podľa ďalšieho prevedenia, ktorému sa dáva prednosť, prípravok podľa tohto vynálezu, tak ako je definovaný skôr, ďalej obsahuje opiátového agonistu. Taký prípravok môže rovnako zahŕňať antiemetikum vedľa dopamínového agonistu a opiátového antagonistu, hoci toto nie je príliš dôležité, pretože opiátový agonista rovnako neutralizuje niektoré z emetických vplyvov dopamínového agonistu. Inou možnosťou je, že opiátový antagonista sa môže podať oddelene od dopamínového agonistu ktorýmkoľvek z obvyklých perorálnych alebo parenterálnych spôsobov vo vhodný čas, ktorý môže byť pred, po alebo súčasne s podaním dopamínového agonistu. Je zvlášť výhodné, aby opiátový antagonista bol v podobe rýchle dispergovanej dávkovej formy opísaného typu, pretože sa predpokladá, že taká rýchle dispegovateľná dávková forma opiátového antagonistu bude mať rad výhod spojených s týmto typom prípravku, ako sú napríklad zvýšená biodostupnosť, znížená dávka, ľahkosť podania atď., ta ako je opísané skôr, hoci presné pozorované výhody budú závisieť od povahy zvoleného opiátového antagonistu.

Je výhodné, ak je opiátový antagonista prítomný v prípravku v množstve 0,5 až 100 mg, výhodnejšie 0,5 až 50 mg. Presné množstvo opiátového antagonistu, ktoré sa podáva pacientovi, však bude závisieť od opiátového antagonistu, ktorý je vybraný. Vhodné opiátové antagonisty sú 4,5 -epoxy-3,14-dihydroxy-17-(2-propenyl)morfinan-6-on (naloxon) a 17-(cyklo-propylmetyl)-4,5-epoxy-3,14-dihydroxymorfman-6-on(naltrexon) a ich soli pripravené pridaním kyseliny, najmä hydrochloridy týchto látok. Vhodná denná dávka pre naloxon je množstvo 0,25 až 10 mg, výhodnejšie 0,5 až 2 mg, pre naltrexon 10 až 100 mg, výhodnejšie 25 až 50 mg. Kde sa vyžaduje vysoká denná dávka, môže sa podávať vo forme niekoľkých menších dávok. Podľa ďalšieho prevedenia tohto vynálezu sa vynález týka spôsobu výroby ktoréhokoľvek z farmaceutických prípravkov podľa tohto vynálezu, tak ako je opísané skôr, čo zahŕňa spojenie nosiča s aktívnou zložkou alebo s antiemetikom alebo opiátovým antagonistom. V ďalšom prevedení sa vynález týka použitia rýchle dispegujúccj dávkovej formy, ktorá je skonštruovaná tak, že rýchle uvoľňuje aktívnu zložku v ústnej dutine s cieľom dodať pacientovi dopamínového agonistu. Metóda podávania dopamínového agonistu, ktorá zahŕňa vnesenie prípravku, tak ako bol skôr definovaný, do ústnej dutiny pacienta, je rovnako zahrnutá v patente.

Ako bolo uvedené skôr, prípravok podľa tohto vynálezu možno použiť na liečenie účinkov Parkinsonovej choroby. V súlade s tým patent zahŕňa rovnako prípravok, tak ako bol skôr definovaný, na použitie pri liečení Parkinsonovej choroby. Metóda liečby Parkinsonovej choroby, ktorá zahŕňa podanie terapeuticky účinné množstvo prípravku, tak ako bol definovaný skôr, do ústnej dutiny pacienta, je rovnako zahrnutá v patente.

Dopamínové agonisty, najmä apomorfin, sa okrem toho môžu použiť k predikcii pravdepodobnej odpovede na levodopu u pacientov trpiacich Parkinsonovou chorobou. V súlade s tým sa vynález ďalej týka prípravku, tak ako bol skôr definovaný, na použitie pri hodnotení Parkinsonovej choroby. Metóda hodnotenia Parkinsonovej choroby, ktorá zahŕňa podanie zvoleného množstva prípravku, tak ako bol skôr definovaný, do ústnej dutiny pacienta a určenie klinického účinku prípravku na pacienta, je rovnako zahrnutá v patente.

V ďalšom prevedení sa vynález týka použitia prípravku, tak ako bol skôr definovaný, k výrobe lieku na liečbu alebo hodnotenie Parkinsonovej choroby.

Ako bolo uvedené skôr, predpokladá sa, že dopamínový agonista sa môže podávať, spoločne s antiemetikom alebo opiátovým antagonistom, pokiaľ je to vhodné, ale že antiemetikum alebo opiátový antagonista sa môžu podávať rôznymi spôsobmi a jednotlivé elementy sa môžu podávat v rôznom poradí. Podľa ďalšieho aspektu vynálezu je v ňom preto rovnako zahrnutá súprava na spolupodanie prípravku obsahujúceho dopamínového agonistu, tak ako bolo skôr definvané, a antiemetikum alebo opiátového antagonistu. Napríklad súprava môže obsahovať aspoň jednu rýchle dispergujúcu jednotkovú dávkovú formu dopamínového agonistu podľa tohto vynálezu, aspoň jednu jednotkovú dávkovú formu antiemetika a ak je dopamínovým agonistom ópiový alkaloid, aspoň jednu jednotkovú dávkovú formu opiátového antagonistu spoločne s inštrukciami na podanie jednotkových dávkových foriem. Vo forme súpravy, ktorej sa dáva prednosť, sa má antiemetikum podávať pred podaním dopamínového agonistu. Na uľahčenie podávania je ďalej výhodné, že antiemetikum a opiátový antagonista, pokiaľ je prítomný, sa dodávajú vo forme rýchle dispergujúcej dávkovej formy skôr definovaného typu. V súlade s tým môže súprava obsahovať kombináciu rýchlo dispergujúcich dávkových foriem, tak ako boli skôr definované, výhodne s inštrukciami ohľadom poradia podávania. Vo zvlášť výhodnej podobe môže súprava obsahovať blisterové balenie obsahujúce navrhnuté dávkové formy prípravkov, tak ako boli skôr definované. Poradie podávania týchto jednotkových davových foriem je výhodne vyznačené na blisterovom balení. Zvlášť výhodná súprava obsahuje rýchle dispergujúce dávkové formy obsahujúce apomorfin a domperidon alebo naloxon.

Podľa ďalšieho prevedenia tohto vynálezu je v ňom zahrnutá metóda súčasného podávania dopamínového agonistu a antiemetika alebo opiátového antagonistu pacientovi, ktorá zahŕňa podávanie prípravku obsahujúceho dopamínového agonistu, tak ako bol skôr definovaný, do ústnej dutiny pacienta a podávanie antiemetika alebo opiátového antagonistu pacientovi buď perorálne, alebo parenterálne. Je výhodné, ak sa antiemetikum a opiátový antagonista (pokiaľ je prítomný) podávajú rovnako v podobe rýchlo dispergujúcich dávkových foriem skôr definovaného typu, a to buď oddelene, alebo v kombinácii s dopamínovým agonistom, ktorý sa rovnako môže podávať do ústnej dutiny pacienta.

Vynález je ďalej ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príprava rýchlo dispergujúcej dávkovej formy apomorfinu (a) Príprava 2,0 % dispergovaného hydrochloridu apomorfinu

Želatína (792 g) a manitol (594 g) sa dispergovali v určitom množstve purifikovanej vody (16 kg) pomocou dôkladného miešania v nádobe vákuového mixéra. Zmes sa potom zohriala na 40,2 stupňa Celzia a 10 minút homogenizovala. Potom sa zmes ochladila na teplotu miestnosti (20 až 24 stupňov Celzia). Po ochladení sa pridal hydrochlorid apomorfinu (360 g). Zmes sa homogenizovala, aby prišlo k rozpusteniu liečiva. Za stáleho miešania sa postupne pridávala kyselina citrónová (166,32 g), aby sa pH roztok upravil na hodnotu pH 3,0. Zvyšok vody (87,68 g) sa pridal do mixéra a celý objem sa homogenizoval mixovaním, aby prišlo k úplnému rozpusteniu.

(b) Príprava 10 mg jednotiek hydrochloridu apomorfinu

500 mg 2,0 % dispergovaného hydrochloridu apomorfínu, pripraveného ako je uvedené skôr v (a), sa dávkovalo do radu vopred pripravených blisterových „vreciek“ s priemerom 16 mm. Blisterové balenie tvorilo 200 g PVC potiahnutého 40 g PVdC na 1 m². Produkt sa okamžite zmrazil v mraziacom tuneli obsahujúcom tekutý dusík. Zmrazený produkt bol potom uskladnený pri teplote nižšej ako -20 stupňov Celzia minimálne na čas 12 hodín pred lyofilizáciou v lyofilizačnom zariadení pri sušiacej teplote 10 stupňov Celzia a tlaku komory 0,5 mbaru. Lyofilizované jednotky sa potom prezreli z dôvodu zistenia prípadných kritických defektov a zvyšok výrobnej šarže sa tesne zabalil pomocou krycej fólie zloženej z papiera potiahnutého kovovou fóliou (20 m hliník). Každému blisteru sa potom priradilo číslo výrobnej šarže a blister sa zabalil do vopred pripraveného vrecka tak, že balenie sa umiestnilo do tohto vrecka a otvorený koniec vrecka sa vzduchotesne uzavrel. Každé vrecko sa potom označilo názvom produktu, číslom výrobnej šarže, dátumom výroby a menom dodávateľa.

Každá jednotka dávky má nasledovné zloženie:

21ožka	Hmotnosč (mg)	Hmôt. t prípravku
purifikovaná voda USP/EP*	446,980	89,4
Apomorfín HC1 RP/EP	10,000	2, 0
Želatína EP/USNF	22,000	4,4
Manitol EP/USP	16,500	3,3
Kyselina citrónová EP/USP	4, 620	0, 9
	500,000	íoo, o

* odstránené počas lyofilizácie

Príklad 2 Porovnávacia farmakokinetická štúdia

Cieľom tejto štúdie bolo porovnať biodostupnosť hydrochloridu apomorfínu v rýchle dispergujúcej dávkovej forme po perorálnom podaní, keď bol prípravok vyrobený postupom podľa príkladu 1 a po podaní komerčne dostupného preparátu, ktorý možno podať vo forme subkutánnej injekcie. Štúdia zahrnula 12 zdravých dobrovoľníkov. Štúdia bola otvorenou, randomizovanou, porovnávacou, „5-way cross-over“ farmakokinetickou štúdiou.

Vzhľadom na emetické vlastnosti apomorfínu sa testovaným jedincom vopred podávalo antiemetikum domperidon. Dva dni po podaní domperidonu boli testovaní jedinci randomizovaní a počas ďalších 5 dní obdržali nasledovné dávky apomorfínu:

mg Apomorfínu (1/2 jednotky podľa príkladu 1), mg Apomorfínu (1 jednotka podľa príkladu 1), mg Apomorfínu (2 jednotky podľa príkladu 1 podané súčasne),

2,5 mg subkutánnej injekcie (Bntaject) Apomorfínu do brušnej steny, mg Apomorfínu (1 jednotka podľa príkladu 1) nasledovaného podaním ďalších 10 mg Apomorfínu (1 jednotka podľa príkladu 1) o 5 minút neskôr.

Vzorky krvi pre farmakokinetickú analýzu boli odobrané pred podaním dávky a v 6-hodinových intervaloch po podaní dávky apomorfínu.

Stanovenie biodostupnosti apomorfínu sa uskutočnilo pomocou farmakokinetického parametra AUC (oblasť pod časovou krivkou plazmatickej koncentrácie apomorfínu).

Dávky 5 mg, 10 mg a 20 mg podľa príkladu 1 vyvolávali vzrast biodostupnosti závislý od použitej dávky, ktorý sa meral pomocou AUC (tab. 1). Podanie dvoch 10 mg dávok v rozpätí 5 minút spôsobilo zvýšenie biodostupnosti na hodnotu vyššiu než pri jednorazovom podaní 20 mg dávky (obr. 1).

Tabuľka I

Biodostupnosť apomorfínu podávaného perorálne v podobe podľa príkladu 1 (5 mg až 20 mg) v dvoch 10 mg dávkach v rozpätí 5 minút a v podobe 2,5 mg podkožnej injekcie (priemerné hodnoty)

Dávková skupina	AUC
2,5 mg subkutánne	831, 0
5 mg (Príklad 1)	337,6
10 mg (Príklad 1)	504 , 8
20 mg (Príklad 1)	690,1
2 x 10 mg (Príklad 1)	908,6

Príklad 2 ukázal, že celková absorpcia apomorfínu sa zvýšila, ak bol podaný v podobe dezintegrujúcej dávkovej formy a 20 mg dávka sa podávala vo forme dvoch jednotiek v rozpätí 5 minút v porovnaní s podaním dvoch 10 mg jednotiek súčasne. Domnievame sa, že pozorovanú zvýšenú absorpciu spôsobil vplyv preparátu na pH slín v ústach, kde sa liek musí rozpustiť skôr než sa pregastricky absorbuje.

Apomorfín je bázický liek, o ktorom je známe, že má optimálnu chemickú stabilitu v kyslom prostredí. Preto preparáty apomorfínu normálne obsahujú excipienty, ako napríklad kyselinu citrónovú, kyselinu vínnu alebo kyselinu maleínovú, aby bola ich chemická stabilita maximálna. Tieto excipienty vyvolajú podľa predpokladu pokles pH slín, čo ovplyvní absorpciu lieku. Tento vplyv je prekvapivo minimalizovaný podaním dávky počas časovej periódy.

Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu sa týka farmaceutického produktu obsahujúceho terapeutickú dávku farmaceutického prípravku, ktorý obsahuje dopamínového agonistu (ako bolo uvedené), kde terapeutická dávka prípravku jc rozdelená aspoň do dvoch častí. Farmaceutický produkt ďalej obsahuje inštrukcie, ako treba podávať tieto aspoň dve časti následne s určitou časovou periódou medzi podaním každej časti.

Vynález sa rovnako týka metódy podania farmaceutického produktu pacientovi, pričom tento produkt obsahuje terapeutickú dávku farmaceutického prípravku obsahujúceho dopamínového agonistu, tak ako bolo definované, kde uvedená terapeutická dávka prípravku je rozdelená aspoň na dve časti a táto metóda zahŕňa následne podanie týchto aspoň dvoch častí do ústnej dutiny pacienta s určitou špecifikovanou časovou periódou medzi podaním každej časti.

Výhodne je špecifikovaná časová perióda medzi podaním každej časti v rozpätí 2 až 15 minút, výhodnejšie 5 až 10 minút. Prednosť, sa dáva situácii, keď sú inštrukcie na podávanie aspoň dvoch častí lieku vyznačené na obale, v ktorom sú zabalené tieto časti. V najlepšom variante sú tieto najmenej dve časti dávky lieku zabalené v blisterovom balení a inštrukcie sú výhodne vyznačené na tomto balení.

V ďalšom uskutočnení sa vynález týka súpravy na podávanie prípravku obsahujúceho dopamínového agonistu, tak ako bol skôr definovaný, ktorý obsahuje aspoň prvú a druhú označenú jednotkovú dávkovú formu prípravku a inštrukcie špecifikujúce časový interval pre následné podávanie najmenej prvej a druhej označenej jednotkovej dávkovej formy.

Vynález sa rovnako týka metódy podávania prípravku pacientovi, pričom prípravok obsahuje dopamínového agonistu, tak ako bol skôr definovaný a skladá sa najmenej z prvej a druhej označenej jednotkovej dávkovej formy prípravku a je určený časový interval na sekvenčné podanie najmenej prvej a druhej označenej jednotkovej dávkovej formy do ústnej dutiny pacienta.

Je výhodné, ak časový interval obsahuje periódu 2 až 15 minút, výhodnejšie 5 až 10 minút a táto časová perióda oddeľuje podanie prvej a druhej označenej jednotkovej dávkovej formy. Inštrukcie špecifikujúce časový interval pre sekvenčné podanie najmenej prvej a druhej označenej jednotkovej dávkovej formy sú výhodne uvedené na prebale obsahujúcom označené jednotkové dávkové formy. Je zvlášť výhodné, ako sú označené jednotkové dávkové formy zabalené v blisterovom balení. Výhodne sú inštrukcie na tomto blisterovom balení vyznačené.

Veľmi výhodné je, ak dopamínový agonista použitý vo farmaceutickom produkte alebo súprave, tak ako bolo skôr definované, je apomorfín, N-propylnoraporfin alebo ich soli. Každá časť alebo označená jednotková dávková forma výhodne obsahuje 2,5 až 20 mg, výhodnejšie 5 až 15 mg a ešte výhodnejšie 10 mg apomorfínu alebo jeho soli.

Ďalším aspektom tohto objavu, týkajúceho sa zvýšenia absorpcie apomorfínu podaním dávky počas časovej periódy, je skutočnosť, že pH slín možno udržať v normálnom fyziologickom rozsahu v okamihu, keď sa apomorflnový liek podáva so súčasným podaním antacidového liečiva. Týmto liečivom môže byť zvlášť pripravený preparát alebo komerčne dostupná tableta, alebo tekutý preparát ako napríklad Rennie™, Settlers¹”, Bisodol™, Aludrox™, Asilone™ alebo Remegel™. Antacid bude priamo reagovať s kyslým excipientom a zabráni poklesu pH slín, čo podľa predpokladov zníži celkovú absorpciu apomorfínu v pregastrickej časti gastrointestinálneho traktu.

Podľa ďalšieho aspektu tohto vynálezu je zahrnutý farmaceutický produkt alebo súprava, tak ako bolo skôr definované, ktoré ďalej obsahujú antacid.

Vynález rovnako zahŕňa metódu podávania dopamínového agonistu, farmaceutického produktu alebo označených jednotkových dávkových foriem obsahujúcich dopamínového agonistu, tak ako bolo skôr definované, metódu súčasného podávania dopamínového agonistu a antiemetika alebo opiátového agonistu, tak ako bolo skôr definované, a metódu liečby alebo hodnotenia Parkinsonovej choroby, tak ako bolo skôr definované, pričom všetky metódy zahŕňajú ako ďalší krok podávanie antacidu do ústnej dutiny pacienta. Antacid možno podať bezprostredne pred, po alebo súčasne s podaním dopamínového agonistu.

Antacid použitý na zvýšenie pregastrickej absorpcie aktívnej zložky z prípravku obsahujúceho dopamínového agonistu, tak ako bolo skôr definované, je rovnako zahrnutý vo vynáleze.

Príklad 3

Pregastrická absorpčná štúdia

Cieľom tejto štúdie bolo porovnať biodostupnosť dávky 10 mg hydrochloridu apomorfínu po dispergácii v ústach pri perorálnom podaní v rýchle dispergujúcej dávkovej forme (príklad 1) alebo ak bola zložka vnútri želatínovej kapsuly a hltala sa ako celok. Štúdia bola otvorená, randomizovaná, porovnávacia, 2-way cross-over farmakokinetická štúdia zahŕňajúca 6 dobrovoľníkov.

Vďaka emetickým vlastnostiam apomorfínu sa testovaným osobám vopred podalo antiemetikum domperidon. Po dvoch dňoch po podaní domperidonu boli testované osoby randomizované a nasledujúce dva dni sa im podal apomorfín nasledujúcim spôsobom:

mg Apomorfínu (príklad 1) mg Apomorfínu enkapsulovaného v tvrdej želatínovej kapsule

Vzorky krvi na farmakokinetickú analýzu sa odoberali pred podaním dávky a šesť hodín po podaní každej dávky apomorfínu.

Stanovenie biodostupnosti apomorfínu sa vykonalo pomocou farmakokinetického parametra AUC.

Dávky 10 mg (príklad 1) vyvolali plazmatický profil podobný profilu uvedeného v príklade 2 (obr. 2). Ale v prípade podania rovnakého liečiva vo forme enkapsulovanej v tvrdej želatínovej kapsule, výrazne sa redukoval plazmatický profil. Táto tendencia bola dobre pozorovateľná na farmakokinetickom parametri AUC, ktorý ukázal výrazne zníženú absorpciu v enkapsulovanej skupine (tab. 2).

Uvedené výsledky podporujú predstavu, že apomorfín sa absorbuje pregastricky z rýchle dispergujúcich dávkových foriem podľa príkladu 1 v prípade podania do úst, len čo sa rovnaký liek enkapsuloval (čo zabránilo pregastrickej absorpcii), množstvo apomorfínu nájdené v plazme bolo výrazne nižšie.

Tabuľka

Biodostupnosť apomorfínu podávaného perorálne vo forme podľa príkladu 1 (10 mg) a 10 mg apomorfínu enkapsulovaného v tvrdej želatínovej kapsule (priemerné hodnoty)

Dávková skupina AUC mg (Príklad 1) 402,2 mg v tvrdej želatínovej kapsuli 92,3

Nasledujúce príklady ďalej ukazujú lieky, ktoré možno pripraviť s použitím spôsobu uvedeného v príklade 1. Príklad 4

Hmôt. V prípr.

Zložka

Hmotnosť (mg)

Purifikovaná voda EP/USP*	438,500	67,73
Apomorfín HC1 BP/EP	10,000	2,03
Želatína EP/USNF	25,000	5,03
Manitol EP/USP	20,000	4.03
Kyselina citrónová BP/USP	1, 500	0,33
Aspartam BP/USNP	2, 500	0,53
Pepermintová chuť	2, 500	0,53
Celkove	500,000	100,03

'odstránená behom lyofilizácie

Príklad 5

Zložka	Hmotnosť (mg)	Hmôt. % prípr.
Purifikovaná voda BP/USP¹'	215,500	86,00
Apomorfín HC1 BP/EP	10,000	4,00
Želatína EP/USNF	11,500	4,60
Manitol EP/USP	10,000	4,00
Kyselina citrónová BP/USP	1,500	3, 30
Aspartam EP/USNF	2,000	D, 80
Celkove	250,000	100,00

* odstránená behom lyofilizácie

Príklad 6

Zložka	Hmotnosť (mg)	Hmôt. % prípr.
Purifikovaná voda EP/USP^-*	441,000	sa,20
Apomorfín HC1 BP/EP	10,000	2,00
Želatína BP/USNF	25,000	5,00
Manitol EP/USP	20,000	4,00
Kyselina citrónová BP/USP	1, 500	0,30
Aspartam EP/USNF	2,500	0.50
Celkove	500,000	100,00

* odstránenábehom lyofilizácie

Príklad 7

Príklad 13

Zložka	Hmotnosť (mg)	Hmôt. % prípr.	Zložka	Hmotnosť (mg)	Hmôt. V prípr.
Purifikovaná voda EP/USP^-* *'’	425,000	85,00	Purifikovaná voda EP/USP*	413,000	82,60
Apomorfín HC1 BP/EP	10,000	2,00	Aomorfín HC1 BP/EP	10,000	2,00
Domperidon	20,000	4,00	Naltrexon HC1	25,000	5,00
Želatina EP/USNF	20,000	4,00	Želatína EP/USNF	22,500	4,50
Manitol EP/USP	15,000	3,00	Manitol EP/USP	15,000	3,00
GlycínUSP	5,000	1,00	Kyselina citrónová EP/USP	2,SOO	0,50
Aspartam EP/USNF	2, 500	0, 50	Aspartam EP/USNF	5,000	1,00
Pepermintová chuť	2,500	0,50	Malinová chuť	2,000	0,40
			Glycín USP	5,000	1,00
Celkove	500,000	100,00

Celkove 500,000 100,00 odstránená behom lyofilizácie * odstránená behom lyofolizácie

Príklad 8

Príklad 14

Zložka	Hmotnosť (mg)	Hmôt. % prípr.
Purifikovaná voda EP/USP*	138,2500	92,1667
Lisurid maleát	0,2000	0,1333
Želatína EP/USNF	6,0000	4,0000
Manitol EP/USNF	4,5000	3,0000
Aspartam EP/USNF	0,3000	0,2000
Čerešňová chuť	0,7500	0,5000
Celkove	150,0000	100,0000

''odstránená behom lyofilizácie

Príklad 9

Zložka	Hmotnosť (mg)	Hmôt. % prípr.
Purifikovaná voda EP/USP⁴*	138,9500	92,6333
Pergolid mezylát	0,2500	0,1667
Želatína EP/USNF	6,0000	4,0000
Manitol EP/USP	4,5000	3,0000
Aspartam EP/USNF	0,3000	0,2000
Celkove	150,0000	100,0000

odstránená behom lyafilizácie

Príklad 10

Zložka	Hmotnosť	(mg)	Hmôt. % prípr.
Purifikovaná voda EP/USP^	226,250		90,50
Bromkryptin mezylát	2,500		1,00
Želatina EP/USNF	10,000		4,0C
Manitol EP/USP	7,500		3,00
Aspartam EP/USNF	1,250		0,50
Čerešňová chuť	1,250		0,50
Pepermintová chuť	1,250		0,50
Celkove	250,000		100,00
odstránená behom lyofilizácie
Príklad 11
Zložka	Hmotnost	(mg)	Hmôt. % prípr.
Purifikovaná voda EP/USP*	137,750		91,8333
Ropninirol	1. 000		0,6667
Želatina EP/USNF	6,000		4,0000
Manitol EP/USP	4, 500		3,0000
Aspartam EP/USNF	0, 750		0,5000
Celkove	150,000		100,0000
* odstránená behom lyofilizácie

Príklad 12

Zložka	Hmotnosť (mg)	Hmôt. % prípr.
Purifikovaná voda ep/usp	397,250	79,45
Apomorfín HC1 BP/EP	20,000	4,00
Naloxon HC1 BP/EP	10,000	2,00
Domperidon	20,000	4,00
Želatina EP/USNF	22,500	4,50
Manitol EP USP	17,500	3,50
Kyselina citrónová BP/USP	1, soo	0,30
Limettová chuť	2, 500	0,50
Glycín USP	5, 000	1,00
Aspartam EP/USNF	3, 750	0,75
Celkove	SOO,000	100.00

odstránená behom lyofilizácie

Príklad 15

Zložka	Hmotnosť (mg)	Hmôt. % prípr.
Purifikovaná voda EP/USP*	219,008	87,60
Apomorfín HC1 BP/EP	5,000	2,00
Granisetron KC1	1,117	0,45
Želatina EP/USNF	10,625	4,25
Manitol EP/USP	7, 500	3, 00
Kyselina citrónová EP/USP	1, 500	0, 60
Mátová chuť	1, 500	0,60
Glycín USP	1, 250	0,50
Aspartam EP/USNF	2,500	1,00
Celkove	250,000	100,00
odstránená behom lyofilizácie

Priemyselná využiteľnosť

Tento vynález sa týka farmaceutického prípravku na perorálnu aplikáciu obsahujúceho nosič a dopamínového agonistu ako aktívnu zložku. Prípravok sa vyznačuje tým, že je v podobe rýchlo dispergujúcej dávkovej formy, ktorá rýchlo uvoľňuje aktívnu zložku v ústnej dutine. Patent sa týka rovnako prípravkov, ktoré ďalej obsahujú antiemetikum alebo opiátového antagonistu. Spôsob výroby týchto prípravkov, ich použitie na liečbu alebo hodnotenie Parkinsonovej choroby, produkty a súpravy na podávanie dopamínového agonistu a súčasné podávanie dopamínového agonistu, antiemetika alebo opiátového antagonistu sú rovnako súčasťou patentu.

Zložka	Hmotnost (mg)	Hmôt. V prípr.
Purifikovaná voda EP/USP*	431,soo	Θ6,30 2,00
Apomorfín HC1 BP/EP	10,000
Naloxon HC1 BP/EP	10,000	2,00
Želatina EP/USNF	20,500	4,10
Manitol EP/USP	15,000	3,00
Kyselina citrónová ep/usp	1,500	0,30
Aspartam EP/USNF	3,000	0,60
Grapefruitová chuť	1,000	0,20
Glycír. USP	7,500	1.50
Celkove	500,000	100,00

• odstránená behom, lyofilizácie

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prípravok na orálne podávanie obsahujúci nosič a ako aktívnu zložku dopamínového agonistu, vyznačujúci sa tým, že je vo forme rýchlo dispergujúcej dávkovej formy uvoľňujúcej aktívnu zložku v ústnej dutine.
2. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1, v y značujúci sa tým, že je vo forme pevnej, rýchlo dispergujúcej dávkovej formy obsahujúcej sieť aktívnej zložky a vo vode rozpustný alebo vo vode dispergo8 vateľný nosič, ktorý je inertný vzhľadom na aktívnu zložku, sieť sa získa sublimáciou rozpúšťadla z prípravku v pevnom stave, pričom nosič je vo forme roztoku v rozpúšťadle.
3. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1 alebo nároku 2, vyznačujúci sa tým, že čas jeho rozpadu je 1 až 60 sekúnd po vložení do ústnej dutiny.
4. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa t ý m , že dopamínový agonistaje apomorfín alebo jeho soľ.
5. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa t ý m , že aktívna zložka je prítomná v množstve 0,05 až 100 mg.
6. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa t ý m , že ďalej obsahuje antiemetikum.
7. Farmaceutický prípravok podľa nároku 6, vyzná í u j u c i sa tým, že antiemetikum je prítomné v množstve 1 až 120 mg.
8. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 4 až 7, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje opiátového antagonistu.
9. Farmaceutický prípravok podľa nároku 8, vyzná č u j ú c i sa tým, že opiátový antagonista je prítomný v množstve 0,5 až 100 mg.
10. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa t ý m , že sa používa na liečbu Parkinsonovej choroby.
11. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 9, vyznačujúci sa tým, že sa používa na hodnotenie Parkinsonovej choroby.
12. Spôsob výroby farmaceutického prípravku podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa uvedenie nosiča do spojenia s aktívnou zložkou a/alebo antiemetikom a/alebo opiátovým antagonistom.
13. Použitie farmaceutického prípravku podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 na výrobu lieku na liečenie a/alebo hodnotenie Parkinsonovej choroby.
14. Farmaceutický produkt, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeutickú dávku farmaceutického prípravku podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, ktorá je rozdelená najmenej na dve časti a inštrukciu na postupné podávanie týchto častí s určeným časovým intervalom medzi podaním každej časti.
15. Súprava na podávanie farmaceutického prípravku podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, vyznačujúca sa tým, že obsahuje najmenej prvú a druhú jednotkovú dávkovú formu prípravku s inštrukciou špecifikujúcou časový interval ich postupného podávania.
16. Súprava na súčasné podávanie podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 5, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický prípravok a antiemetikum a/alebo opiátového antagonistu.
17. Súprava podľa nároku 16, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje kombináciu rôznych farmaceutických prípravkov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9.
18. Súprava podľa nároku 16 alebo 17, vyznačujúca sa tým, že obsahuje blisterové balenie obsahujúce jednotkové dávkové formy farmaceutických prípravkov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9.
19. Farmaceutický produkt alebo súprava podľa ktoréhokoľvek z nárokov 14 až 18, vyznačujúci sa t ý m , že ďalej obsahuje antacid.
20. Použitie antacidu na prípravu liečiva na zvýšenie pregastrickej absorpcie aktívnej zložky farmaceutického prípravku podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9.