SK283597B6 - Farmaceutický prípravok na orálne podanie, spôsob jeho prípravy a jeho použitie, farmaceutický produkt a súprava - Google Patents
Farmaceutický prípravok na orálne podanie, spôsob jeho prípravy a jeho použitie, farmaceutický produkt a súprava Download PDFInfo
- Publication number
- SK283597B6 SK283597B6 SK191-98A SK19198A SK283597B6 SK 283597 B6 SK283597 B6 SK 283597B6 SK 19198 A SK19198 A SK 19198A SK 283597 B6 SK283597 B6 SK 283597B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- administration
- pharmaceutical
- active ingredient
- apomorphine
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Physiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Zoology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Farmaceutický prípravok na orálne podanie obsahuje nosič a účinnú zložku, ktorou je dopamínový agonista. Prípravok je vo forme rýchlo dispergujúcej dávkovej formy, ktorá rýchle uvoľňuje aktívnu zložku v ústnej dutine. Prípravok môže taktiež obsahovať antiemetikum alebo opiátového antagonistu. Je opísaný aj spôsob prípravy farmaceutických prípravkov, ich použitie na prípravu liečiva na liečenie alebo hodnotenie Parkinsonovej choroby. Farmaceutický produkt a súprava slúžia na podávanie dopamínového agonistu a súčasné podávanie dopamínového agonistu, antiemetika a/alebo opiátového antagonistu. ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka farmaceutického prípravku na orálne podanie, spôsobu jeho prípravy a jeho použitia na liečbu a/alebo evaluáciu Parkinsonovej choroby, ako aj farmaceutického produktu a súpravy na podávanie farmaceutického prípravku.
Doterajší stav techniky
Parkinsonova choroba je progresívne neurodegeneratívne ochorenie spôsobené stratou dopamínergických neurónov zo substantia nigra a degeneráciou nervových terminálov v corpus striatum, ktorých výsledkom je nízka hladina dopamínu v substantia nigra a corpus striatum. Parkinsonova choroba je charakterizovaná chronickou progresívnou motorickou dysfúnkciou a jej hlavnými príznakmi sú pokojová triaška, svalová rigidita a znížená frekvencia voľných pohybov (hypokinéza) prejavujúca sa ťažkosťami pri chôdzi, najmä pri zastavení, štarte a otáčaní. Trvalá triaška je superponovaná na hypertóniu antagonistických svalových skupín a iniciácia pohybov sa stáva viac obtiažna a pomalá. V rozvinutých štádiách pôsobia pacientove pohyby dojmom, ako keby boli skutočne „zmrazené“ a pacient nie je schopný sa sám o seba postarať. Štúdie ukazujú, že symptómy Parkinsonovej choroby sa začínajú ukazovať od okamihu, keď sa obsah dopamínu v corpus striatum zníži na hodnotu 20 až 40 % normálneho obsahu.
Pretože Parkinsonova choroba je spojená s úbytkom dopamínu v corpus striatum, lieči sa zvyčajne liekmi, ktoré nahrádzajú dopamín. Najčastejšie sa na tento cieľ používa levodopa.
Levodopa je konvertovaná depadekarboxylázou v mozgu na dopamín, pričom tento dopamín má terapeutický účinok. Hoci je levodopa dobre absorbovaná v tenkom čreve, značná jej časti je inaktivovaná monoaminoxidázou v črevnej stene. Rovnako polčas levodopy v plazme je krátky a približne 95 % látky sa konvertuje na dopamín v periferálnych tkanivách, kde je prítomná dopadekarboxyláza a výsledkom je, že do mozgu vstupuje menej ako 1 % látky. Preto sa levodopa musí podávať vo veľkých a často opakovaných dávkach. Navyše produkcia dopamínu v periferálnych tkanivách vyvoláva nežiaduce vedľajšie účinky. Preto sa levodopa normálne podáva v kombinácii s ostatnými liekmi, ktoré zvyšujú účinky levodopy v mozgu a minimalizujú jej periférne účinky. Levodopa sa podáva najmä v kombinácii s periférnym dopadekarboxylázovým inhibitorom, ktorý nemôže prestúpiť bariéru medzi krvou a mozgom, ako je napríklad carbidopa, ktorá inhibuje rozklad levodopy na dopamín v tkanivách mimo mozog a tým znižuje nežiaduce periférne účinky. Inhibítor rovnako zaisťuje, že mozog dosiahne relatívne veľká časť dávky levodopy podávanej perorálne a tým je umožnené podať menšiu dávku levodopy, vďaka čomu sa znižujú i vedľajšie periférne účinky. Okrem toho sa môže podávať rovnako periférny dopamínivý preparát s antagonistickými účinkami, napríklad domperidon, ktorý nemôže prestúpiť bariéru krv-mozog, čím sa znižuje nausea a vedľajšie účinky levodopy vyvolávajúce zvracanie.
Okrem opísaných vedľajších účinkov sú s dlhodobým podávaním levodopy spojené i ďalšie nežiaduce účinky. Mnoho pacientov trpí mimovoľnými choreiformnými pohybmi, ktoré sú výsledkom nadmernej aktivácie dopamínových receptorov. Tieto pohyby obvykle postihujú tvár a údy a môžu byť veľmi masívne.
Tieto pohyby zmiznú, len čo znížime dávku levodopy, ale výsledkom je návrat stuhnutosti. Navyše sa rozpätie medzi pozitívnymi a nežiaducimi účinkami viac a viac zmenšuje tak, ako sa predlžuje čas liečenia, keď je používaná levodopa. Tradičnou metódou ako bojovať proti tomuto účinku, je zvýšenie frekvencie podávania levodopy pri nezvyšovaní celkovej dávky. Tento prístup znižuje zhoršenie pri vysadení lieku (end-of-dose effect) a rovnako znižuje pravdepodobnosť, že sa u pacienta vyvinie dyskinézia, ktorá nastáva pri podávaní vysokých dávok.
Ďalšou komplikáciou pri dlhodobej liečbe levodopou je vývoj rýchlych fluktuácií klinického stavu, keď pacient náhle osciluje medzi mobilitou a imobilitou, a tieto obdobia trvajú od niekoľkých minút do niekoľkých hodín. Tento jav je známy ako „on-off effect“, keď stav „on“ je stav, ktorému samozrejme lekári dávajú prednosť, pretože pri ňom existujú prakticky normálne motorické funkcie, zatiaľ čo stav „off“ je stav charakteristický dystonickým držaním tela počas obdobia zníženej mobility. Tento vplyv môže skutočne vyvolať takú okamžitú stratu mobility, že pacient sa náhle zastaví v chôdzi alebo sa nedokáže zdvihnúť zo stoličky, v ktorej ešte pred niekoľkými okamihmi normálne sedel. Tento vplyv všeobecne nemožno ovplyvniť manipuláciou dávky levodopy a môže vyžadovať liečbu s použitím iných liekov.
Okrem uvedených dlhodobých vedľajších účinkov liečby pomocou levodopy sa zistilo, že účinnosť levodopy klesá postupne s časom, až sa liek stane neúčinným. Zvýšený výskyt malígnych melanómov bol rovnako zistený u pacientov, ktorí boli liečení pomocou levodopy, preto sa predpokladá, že liečenie pomocou levodopy môže byť spojené so vznikom malígnych melanómov. Preto sa domnievame, že použitie levodopy pri liečbe Parkinsonovej choroby nie je zďaleka ideálne.
Podstata vynálezu
Alternatívnym prístupom k liečbe Parkinsonovej choroby je použitie liekov, ktoré napodobňujú účinok dopamínu. Tieto látky sa všeobecne označujú ako agonisty dopamínu, pretože priamo stimulujú dopamínové receptory v dopamín-deficientnej nigrostriatálnej dráhe. Na rozdiel od levodopy, dopamínové agonisty nemusia byť konvertované v mozgu na aktívne látky. Agonisty dopamínu pôsobia rovnako účinne u pacientov s rozvinutou Parkinsonovou chorobou, keď levodopa už nie je účinná, pretože tieto agonisty pôsobia priamo na dopamínové receptory a ich pôsobenie nie je preto ovplyvnené nedostatkom nervových buniek produkujúcich dopamín u týchto pacientov. Ale účinok týchto dopamínových agonistov na dopamínové receptory spôsobuje rovnako nežiaduce dopamínergné účinky, ktoré oslabujú organizmus a použitie niektorých dopamínových agonistov, napríklad apomorfmu, je spájané s ďalšími nežiaducimi vedľajšími účinkami, ako sú sedatívne účinky, respiračné depresie, hypotenzie, bradykardia, potenie a zívanie, najmä ak sa tieto látky používajú vo vysokých dávkach.
Silu a povahu týchto vedľajších účinkov možno ovplyvniť spôsobom podávania liečiva. Štúdie zahŕňajúce apomorfln skúmali rad spôsobov podávania tejto látky. Perorálne podávania apomorfných tabliet vyžaduje použitie vysokých dávok, aby bol dosiahnutý potrebný terapeutický účinok, pretože apomorfln podávaný týmto spôsobom prechádza rozsiahlym presystémovým metabolizmom v tenkom čreve alebo pečeni (tzv. fírst-pass effect). Dlhodobé štúdie, v ktorých boli použité tieto perorálne formy lieku boli zastavené po 7 až 10 dňoch kvôli nevysvetlenému vzostupu močovinového dusíka v krvi. Sublinguálne podávanie apomorfných tabliet po dlhý čas vyvolalo závažnú stomatitídu prejavujúcu sa ulceráciou ústnej sliznice u polovice liečených pacientov. Intranasálne podávanie vyvolalo transientnú nosnú blokádu, pocit pálenia a napuchnutia nosa a pier, a v prípade niektorých testovaných pacientov musela byť liečba zastavená, pretože prišlo ku vzniku chemického zápalu nosnej sliznice. V súlade s týmito pozorovaniami je jediným uspokojujúcim spôsobom podávania apomorfmu, ktoré obchádza „first-pass“ metabolizmus, subkutánne podávanie, a preto jedinou komerčne dostupnou formou apomorfinu je tekutina na subkutánne injekcie alebo subkutánnu infúziu. Ale subkutánnym podávaním sa rovnako nevyhneme normálnym vedľajším účinkom dopamínového agonistu, ako sú napríklad nausea a zvracanie a subkutánne podávanie, či už injekciou alebo infúziou je obtiažne najmä u pacientov, ktorých motorické funkcie sú už poškodené, a preto vyžaduje trénovanosť pacientov i ošetrovateľského personálu. Miesto, kde sa aplikuje injekcia, sa musí meniť každých 12 hodín, aby sa minimalizovalo riziko odfarbenia kože a tvorby uzlín. Z pohľadu týchto problémov nie je prekvapujúce, že použitie dopamínových agonistov, ako je napríklad apomorfín, pri liečbe Parkinsonovej choroby je obmedzené väčšinou na „off‘ periódy spôsobené levodopovou terapiou, cez zrejmé priaznivé klinické účinky týchto liekov v porovnaní s levodopou.
Z uvedených údajov je zrejmé, že z klinického hľadiska by bolo veľmi žiaduce nájsť spôsob podávania dopamínových agonistov, ako napríklad apomorfinu, ktoré by bolo z hľadiska pacienta jednoduché. Znížila by sa potreba dozoru nad podávaním a vyhlo by sa „first-pass“ metabolizmu v pečeni. Tento vynález zahŕňa farmaceutický prípravok na perorálne podávania, obsahujúci nosič a dopamínového agonistu ako aktívnu zložku, ktorý je charakteristický tým, že prípravok je vo forme rýchle dispergujúcej dávky, ktorá je uspôsobená tak, že rýchle uvoľňuje aktívnu zložku v ústnej dutine.
Zistilo sa, že také rýchlo dispergujúce formy podporujú pregastrickú absorpciu aktívnej zložky, t. j. absorpciu aktívnej zložky z časti alimentárneho kanálu predchádzajúceho žalúdok. Termín „pregastrickú absorpcia“ teda zahŕňa bukálnu, sublinguálnu, orofaryngeálnu a ezofageálnu absorpciu. Dopamínové agonisty absorbované pomocou tejto pregastrickej absorpcie prechádzajú priamo do systémovej cirkulácie a tým sa vyhnú „first-pass“ metabolizmu v pečeni. Dôsledkom toho môže byť zvýšená biodostupnosť dopamínových agonistov absorbovaných týmto spôsobom. To znamená, že dávka týchto dopamínových agonistov môže byť znížená, zatiaľ čo stále pôsobí ich žiaduci pozitívny vplyv a zníženie dávky vyvolá zodpovedajúce zníženie nežiaducich vedľajších účinkov.
Klinické štúdie ukazujú, že 23 až 52 % pacientov trpiacich Parkinsonovou chorobou majú ťažkosti s hltaním a zaslinením. Preto uvedené rýchle dispergujúce dávky majú ďalšiu výhodu v tom, že sa veľmi rýchlo rozpadajú v ústach, a tým minimalizujú uvedené problémy tak, že nie je treba súčasné podávanie veľkého objemu vody. Z tohto dôvodu sa predpokladá, že také formy, ktoré používajú rýchle dispergujúce dávky, budú pacienti ľahšie prijímať a budú rovnako ľahšie aplikované ošetrujúcim personálom.
Jeden príklad rýchle dispergujúcej dávky je opísaný v U. S. patente č. 4855326, kde je rozpustený, vlákna tvoriaci nosič (napríklad cukor) kombinovaný s aktívnou zložkou a výsledná zmes je zavinutá do prípravku v podobe „cukrovej vaty“. Tento zavinutý produkt je napokon stlačený za vzni ku rýchle dispergujúcej vysoko poréznej pevnej formy obsahujúcej príslušnú dávku.
U. S. patent č. 5120549 opisuje rýchle dispergujúci systém vytvárajúci matrix, ktorý je pripravený najprv solidifikáciou systému vytvárajúceho matrix dispergovaného v prvom rozpúšťadle a následne uvedený do kontaktu so solidifikovanou matrix v druhom rozpúšťadle, ktoré je v podstate miešateľné s prvým rozpúšťadlom pri teplote nižšej než je solidifikačný bod prvého rozpúšťadla. Elementy vytvárajúce matrix a aktívna zložka sú v podstate nerozpustné v druhom rozpúšťadle, tým sa prvé rozpúšťadlo v zásade odstráni, vďaka čomu sa vytvára rýchle dispergujúci matrix.
U. S. patent č. 507018 opisuje rýchle dispergujúcu dávkovú formu, ktorá obsahuje poréznu skeletámu štruktúru materiálu, vytvárajúceho vo vode rozpustný, hydratovateľný gél alebo penu, ktorý· je hydratovaný vodou, spevnený v hydratovanom stave pomocou spevňovacieho agens a dehydratovaný pomocou tekutého organického rozpúšťadla pri teplote 0 stupňov Celzia, resp. nižšej tak, aby v mieste hydratačnej tekutiny vznikali voľné priestory.
Publikovaná medzinárodná prihláška č. WO 93/12769 (PCT/JP93/01631) opisuje rýchle dispergujúce dávkové formy s veľmi nízkou hustotou vytvárané gélujúcimi vodnými systémami na báze agaru, ktoré obsahujú elementy vytvárajúce matrix a aktívnu zložku, keď je voda napokon odstránená sušením vzduchom alebo vo vákuu.
U.S. patent č. 5298261 opisuje rýchle dispergujúce dávkové formy, ktoré obsahujú čiastočne „zrútenú“ sieť matrix, ktorá sa sušila vo vákuu pri teplote vyššej než je teplota, pri ktorej dochádza ku „zrúteniu“ matrix. Matrix sa však výhodne vysuší, prinajmenej čiastočne, pri teplote nižšej, než je rovnovážny bod mrznutia matrix.
Publikovaná medzinárodná prihláška č. WO 91/04757 (PCT/US90/05206) opisuje rýchle dispergujúce dávkové formy, ktoré obsahujú šumivé dezintegračné agens, ktorého účelom je šumieť v kontakte so slinami a tým spôsobiť rýchly rozpad dávkovej formy a disperziu aktívnej zložky v ústnej dutine.
Termín „rýchle dispergujúce dávkové formy“ („fast-dispersing dosage forms“) sa preto týka všetkých typov dávkových foriem opísaných v predchádzajúcich odsekoch. Osobitne sa však dáva prednosť, situácii, keď rýchlo dispergujúca dávková forma je typu, ktorý je opísaný v britskom patente č. 1548022, ktorý je pevnou, rýchlo dispergujúcou dávkovou formou obsahujúcou sieť, aktívnej zložky a vo vode rozpustného alebo vo vode dispergovateľného nosiča, ktorý' je vzhľadom na aktívnu zložku inertný. Tvorba siete sa dosiahne sublimáciou rozpúšťadla z prípravku v pevnom stave, pričom tento prípravok obsahuje aktívnu zložku a roztok nosiča v rozpúšťadle.
Prednosť sa dáva situácii, keď je prípravok podľa tohto patentu schopný „rozpadnúť sa“ počas 1 až 60 sekúnd, najmä 1 až 10 sekúnd, a zvlášť, ak príde k dezintegrácii, v rozpätí 2 až 8 sekúnd potom, čo je aplikovaný v ústnej dutine.
V prípade výhodného typu rýchle dispergujúcej dávkovej formy, ktorá je opísaná skôr, bude prípravok výhodne obsahovať okrem aktívnej zložky i činidlá vytvárajúce matricu a sekundárne zložky. Činidlá, ktoré vytvárajú matricu, vhodné na použitie podľa tohto vynálezu, zahŕňajú materiály odvodené od živočíšnych alebo rastlinných proteínov, ako napríklad želatíny, dextríny a proteíny semien sóje, pšenice a psyllia, živice, napríklad akácie, guar, agar a xantan, polysacharidy, algináty, karboxymetylcelulózy, carrageenany, dextrany, pektíny, syntetické polyméry ako je polyvinylpyrrolidón, a komplexy typu polypeptid protein alebo polysacharidové komplexy ako napríklad komplexy želatína-akácia.
Iné agens vytvárajúce matrix, ktoré sú vhodné na použitie podľa tohto vynálezu, zahŕňajú cukry ako manitol, dextrózu, katózu, galaktózu a trehalózu, cyklické cukry ako cyklodextrín, anorganické soli ako fosfát sodný, chlorid sodný a kremičitany hliníka, a aminokyseliny, ktoré majú 2 až 12 atómov uhlíka, ako napríklad glycín, L-alanín, kyselina L-asparágová, kyselina L-glutamová, L-hydroxyprolín, L-izoleucín, L-leucín, L-fenylalanín.
Jeden alebo viac agens vytvárajúcich matricu možno vniesť do roztoku alebo suspenzie pred solidifikáciou. Činidlá vytvárajúce matricu sú prítomné spolu so surfaktantom alebo na úkor surfaktantu. Okrem vlastného vytvárania matrice, činidlo, ktoré vytvára matricu, môže tiež napomáhať disperzii aktívnej zložky v roztoku alebo suspenzii. Je to žiaduce najmä v prípade, keď aktívne činidlo nie je dostatočne rozpustné vo vode, preto musí byť skôr resuspendované ako rozpustené v pravom slova zmysle.
Druhotné zložky, ako sú konzervačné prostriedky, antioxidanty, surfaktanty, látky zvyšujúce viskozitu, farbiace činidlo, činidlo dodávajúce vôňu, modifikátory pH, sladidlá alebo ochucujúce látky, možno rovnako vniesť do prípravku. Vhodné farbiace látky zahŕňajúce červené, čierne a žlté kysličníky železa a „FD and C“ farbivá („Food Drugs and Cosmetics“ farbivá), ako napríklad „FD and C“ modrosť č. 2 a „FD and C“ červeň č. 40, ktoré sú dodávané firmou Ellis a Everard. Vhodné látky používané k ochuteniu zahŕňajú nasledovné chute: mäta, maliny, sladké drievko, pomaranč, citrón, grapefruit, karamel, vanilka, čerešne, hrozno a ich kombinácie. Vhodné modifikátory pH zahŕňajú kyselinu citrónovú, kyselinu vínnu, kyselinu fosforečnú, kyselinu chlorovodíkovú a kyselinu maleínovú. Vhodné sladidla zahŕňajú aspartam, acesulfam K a taumatik. Vhodné agens maskujúce chuť zahŕňajú bikarbonát sodný, iónomeničové živice, zložky zahŕňajúce cyklodextrínové inklúzie, adsorbáty alebo mikroenkapsulované aktívne látky.
Je výhodné, aby bol dopamínový agonista volený z nasledovných látok: 5,6,6a,7-tetrahydro-6-metyl-4H-dibenzo[de,g]chinolín-10,l 1-diol (apomorfm), 5,6,6a,7-tetrahydro-6-propyl-4H-dibenzo[de,g]chinolín-10,l 1-diol (N-propylnoraporfm), (5'alfa)-2-brom-12'-hydroxy-2'-(l -metyletyl)-S’-íž-metylpropyljergotaman-J'jó1,! 8-trion (bromokriptín), l-[(6-allylergolín-8beta-yl)karbonyl]-l-[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylmočovina (kabergolín), N'[(8alfa)-9,10-didehydro-6-metylergolín-8-yl]-N,N-dietylmočovina (lisurid), [[(8beta)-l,6-dimetylergolín-8-yl]metyl]fenylmetylester kyseliny karbamovej (metergolín), (4aR)-trans-3,4,4a,5,6,10b-hexahydro-4-propyl-2H-naft[ 1,2-b] -1,4-oxazín-9-ol(naxagolid), 8-[(metyltio)metyl]-6-propylergolín (pergolid), 2-[4-(l,3-benzodi-oxol-5-ylmetyl)-l-piperazinyljpvrimidín (piribedil),4-[2-(dipropylamino)etyl] indolín-2-on (ropinirol), N,N-dietyl-N'[(8alfa)-6-metylergolín-8-yljmočovina (tergurid) a ()-N,N-dietyl-N'-[(3R,4aR*,10aS*)-1,2,3,4,4a,5,10,1 Oa-oktahydro-6-hydroxy-1 -propylbenzo[g]chinolín-3-yl] sulfamid (chinagolid), ich solí a zmesí.
Výhodnejšie je dopamínovým agonistom apomorfm alebo jeho soľ, najmä hydrochlorid.
Rovnako je výhodné, aby bol dopamínový agonista prítomný v prípravku v množstve 0,05 až 100 mg, výhodnejšie 0,05 až 20 mg. Presné množstvo aktívnej zložky závisí od zvoleného dopamínového agonistu. Výhodné denné dávky dopamínových agonistov uvedených skôr sú nasledovné:
Apomorfin laž 150 mg výhodnejšielOažôOmg
N-propylnoraporfín 1 až 150 mg výhodnejšielO až 60 mg
Bromkriptín Kabergolín Lisurid Metergolín Naxagolid Pergolid Piribedil Ropinirol Tergurid Chinagolid
0,5 až 100 mg
0,05 až 2 mg
0,05 až 5 mg až 20 mg
0,1 až 10 mg
0,05 až 10 mg 1 až 20 mg
0,25 až 20 mg
1,0 až 10 mg
0,1 až 5 mg výhodnejšie 0,5 až 10 mg výhodnejšie 0,2 až 0,6 mg výhodnejšie 0,05 až 1 mg výhodnejšie 4 až 8 mg výhodnejšie 0,1 až 5 mg výhodnejšie 0,05 až 1 mg výhodnejšie 3 až 20 mg výhodnejšie 2 až 10 mg výhodnejšie 3 až 6 mg výhodnejšie 0,1 až 1 mg
V prípadoch, kde sa vyžadujú vysoké denné dávky, je možné podávať ich vo forme niekoľkých menších dávok.
Ako je uvedené skôr, dopamínové agonisty vyvolávajú vedľašie účinky, ako sú nausea a zvracanie. Je preto výhodnejšie, keď je prípravok podľa tohto vynálezu podávaný spolu s antiemetikom. Antiemetikum je vhodné podávať v rovnakom prípravku ako dopmaninového agonistu. V jednom výhodnom prevedení prípravok podľa tohto vynálezu, tak ako je definovaný skôr, obsahuje preto antiemetikum.
V inom prevedení možno antiemetikum podávať akýmkoľvek bežným perorálnym alebo parenterálnym spôsobom, napríklad vo forme tabliet, kapsúl, suspenzií, čapíkov, infúzií, injekcií a pod., vo vhodnom čase, čo môže byť pred, po alebo súčasne s podávaním dopamínového agonistu. Je obzvlášť výhodné, keď je antiemetikum v podobe rýchlo dispegujúcej dávkovej formy opísaného typu, pretože sa predpokladá, že táto rýchlo dispergujúca dávková forma antiemetika bude mať mnoho výhod spojených s týmto typom prostriedkov, ako sú zvýšená biodostupnosť, znížená dávka, ľahkosť podávania atď., tak ako je opísané skôr, aj keď presne pozorované výhody budú závisieť od povahy antiemetika.
Je výhodné, ak je antiemetikum prítomné v prípravku v množstve od 1 do 120 mg, výhodnejšie v rozpätí 1 až 60 mg. Presné množstvo antiemetika, ktoré sa má podať pacientovi, však bude závisieť od anitemetika, ktoré je zvolené. Vhodnými antiemetikami sú periférne dopamínové antagonisty, ako napríklad 5-chlór-l-[l-[3-(2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazoi-1 -yl)propyl]-4-piperídi nyl] -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one (donperidon) a jeho soli a antagonisty serotoninových receptorov (5-HT3), ako sú endo-l-metyl-N-(9-metyl-9-aza-bicykIo[3.3.1]non-3-yl)-lH-indazol-3-karboxamid (granisetron), l,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-1 H-imidazol-1 -yl)-metyl] -4H-karbazol-4-on (ondasetron) a lalfaH, 5al faH-tropan-3alfa-yl indol-3-karboxylát (trpisetron) a ich solí. Z uvedených látok sa uprednostňuje predovšetkým domperidon.
Výhodné denné dávky na uvedené antiemetiká sú tieto:
Domperidon Granisetron
Ondansetron
Tropisetron až 120 mg 1 až 10 mg až 32 mg až 10 mg výhodnejšie 30 až 60 mg výhodnejšie 1 až 3 mg výhodnejšie 4 až 8 mg výhodnejšie 1 až 5 mg
V prípade, že sa vyžaduje vysoká denná dávka, možno ju podávať vo forme niekoľkých menších dávok.
Apomorfin je ópiový alkaloid. Preto, ako je uvedené, ak je apomorfin alebo iný ópiový alkaloid alebo jeho syntetický derivát vybraný ako dopamínový agonista, je treba rátať s tým, že okrem nausey a zvracania príde ku vzniku ešte ďalších vedľajších účinkov ako sú utlmenie, respiračná depresia, hypotenzia, bradykardia, potenie a zívanie. Bolo však zistené, že všetky tieto vedľajšie účinky možno liečiť podávaním opiátového agonistu v kombinácii s opiátovým dopamínovým agonistom. Opiátového agonistu možno vhodne podávať v rovnakom prípravku ako dopamínového
SK 283597 Β6 agonistu. Teda podľa ďalšieho prevedenia, ktorému sa dáva prednosť, prípravok podľa tohto vynálezu, tak ako je definovaný skôr, ďalej obsahuje opiátového agonistu. Taký prípravok môže rovnako zahŕňať antiemetikum vedľa dopamínového agonistu a opiátového antagonistu, hoci toto nie je príliš dôležité, pretože opiátový agonista rovnako neutralizuje niektoré z emetických vplyvov dopamínového agonistu. Inou možnosťou je, že opiátový antagonista sa môže podať oddelene od dopamínového agonistu ktorýmkoľvek z obvyklých perorálnych alebo parenterálnych spôsobov vo vhodný čas, ktorý môže byť pred, po alebo súčasne s podaním dopamínového agonistu. Je zvlášť výhodné, aby opiátový antagonista bol v podobe rýchle dispergovanej dávkovej formy opísaného typu, pretože sa predpokladá, že taká rýchle dispegovateľná dávková forma opiátového antagonistu bude mať rad výhod spojených s týmto typom prípravku, ako sú napríklad zvýšená biodostupnosť, znížená dávka, ľahkosť podania atď., ta ako je opísané skôr, hoci presné pozorované výhody budú závisieť od povahy zvoleného opiátového antagonistu.
Je výhodné, ak je opiátový antagonista prítomný v prípravku v množstve 0,5 až 100 mg, výhodnejšie 0,5 až 50 mg. Presné množstvo opiátového antagonistu, ktoré sa podáva pacientovi, však bude závisieť od opiátového antagonistu, ktorý je vybraný. Vhodné opiátové antagonisty sú 4,5 -epoxy-3,14-dihydroxy-17-(2-propenyl)morfinan-6-on (naloxon) a 17-(cyklo-propylmetyl)-4,5-epoxy-3,14-dihydroxymorfman-6-on(naltrexon) a ich soli pripravené pridaním kyseliny, najmä hydrochloridy týchto látok. Vhodná denná dávka pre naloxon je množstvo 0,25 až 10 mg, výhodnejšie 0,5 až 2 mg, pre naltrexon 10 až 100 mg, výhodnejšie 25 až 50 mg. Kde sa vyžaduje vysoká denná dávka, môže sa podávať vo forme niekoľkých menších dávok. Podľa ďalšieho prevedenia tohto vynálezu sa vynález týka spôsobu výroby ktoréhokoľvek z farmaceutických prípravkov podľa tohto vynálezu, tak ako je opísané skôr, čo zahŕňa spojenie nosiča s aktívnou zložkou alebo s antiemetikom alebo opiátovým antagonistom. V ďalšom prevedení sa vynález týka použitia rýchle dispegujúccj dávkovej formy, ktorá je skonštruovaná tak, že rýchle uvoľňuje aktívnu zložku v ústnej dutine s cieľom dodať pacientovi dopamínového agonistu. Metóda podávania dopamínového agonistu, ktorá zahŕňa vnesenie prípravku, tak ako bol skôr definovaný, do ústnej dutiny pacienta, je rovnako zahrnutá v patente.
Ako bolo uvedené skôr, prípravok podľa tohto vynálezu možno použiť na liečenie účinkov Parkinsonovej choroby. V súlade s tým patent zahŕňa rovnako prípravok, tak ako bol skôr definovaný, na použitie pri liečení Parkinsonovej choroby. Metóda liečby Parkinsonovej choroby, ktorá zahŕňa podanie terapeuticky účinné množstvo prípravku, tak ako bol definovaný skôr, do ústnej dutiny pacienta, je rovnako zahrnutá v patente.
Dopamínové agonisty, najmä apomorfin, sa okrem toho môžu použiť k predikcii pravdepodobnej odpovede na levodopu u pacientov trpiacich Parkinsonovou chorobou. V súlade s tým sa vynález ďalej týka prípravku, tak ako bol skôr definovaný, na použitie pri hodnotení Parkinsonovej choroby. Metóda hodnotenia Parkinsonovej choroby, ktorá zahŕňa podanie zvoleného množstva prípravku, tak ako bol skôr definovaný, do ústnej dutiny pacienta a určenie klinického účinku prípravku na pacienta, je rovnako zahrnutá v patente.
V ďalšom prevedení sa vynález týka použitia prípravku, tak ako bol skôr definovaný, k výrobe lieku na liečbu alebo hodnotenie Parkinsonovej choroby.
Ako bolo uvedené skôr, predpokladá sa, že dopamínový agonista sa môže podávať, spoločne s antiemetikom alebo opiátovým antagonistom, pokiaľ je to vhodné, ale že antiemetikum alebo opiátový antagonista sa môžu podávať rôznymi spôsobmi a jednotlivé elementy sa môžu podávat v rôznom poradí. Podľa ďalšieho aspektu vynálezu je v ňom preto rovnako zahrnutá súprava na spolupodanie prípravku obsahujúceho dopamínového agonistu, tak ako bolo skôr definvané, a antiemetikum alebo opiátového antagonistu. Napríklad súprava môže obsahovať aspoň jednu rýchle dispergujúcu jednotkovú dávkovú formu dopamínového agonistu podľa tohto vynálezu, aspoň jednu jednotkovú dávkovú formu antiemetika a ak je dopamínovým agonistom ópiový alkaloid, aspoň jednu jednotkovú dávkovú formu opiátového antagonistu spoločne s inštrukciami na podanie jednotkových dávkových foriem. Vo forme súpravy, ktorej sa dáva prednosť, sa má antiemetikum podávať pred podaním dopamínového agonistu. Na uľahčenie podávania je ďalej výhodné, že antiemetikum a opiátový antagonista, pokiaľ je prítomný, sa dodávajú vo forme rýchle dispergujúcej dávkovej formy skôr definovaného typu. V súlade s tým môže súprava obsahovať kombináciu rýchlo dispergujúcich dávkových foriem, tak ako boli skôr definované, výhodne s inštrukciami ohľadom poradia podávania. Vo zvlášť výhodnej podobe môže súprava obsahovať blisterové balenie obsahujúce navrhnuté dávkové formy prípravkov, tak ako boli skôr definované. Poradie podávania týchto jednotkových davových foriem je výhodne vyznačené na blisterovom balení. Zvlášť výhodná súprava obsahuje rýchle dispergujúce dávkové formy obsahujúce apomorfin a domperidon alebo naloxon.
Podľa ďalšieho prevedenia tohto vynálezu je v ňom zahrnutá metóda súčasného podávania dopamínového agonistu a antiemetika alebo opiátového antagonistu pacientovi, ktorá zahŕňa podávanie prípravku obsahujúceho dopamínového agonistu, tak ako bol skôr definovaný, do ústnej dutiny pacienta a podávanie antiemetika alebo opiátového antagonistu pacientovi buď perorálne, alebo parenterálne. Je výhodné, ak sa antiemetikum a opiátový antagonista (pokiaľ je prítomný) podávajú rovnako v podobe rýchlo dispergujúcich dávkových foriem skôr definovaného typu, a to buď oddelene, alebo v kombinácii s dopamínovým agonistom, ktorý sa rovnako môže podávať do ústnej dutiny pacienta.
Vynález je ďalej ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava rýchlo dispergujúcej dávkovej formy apomorfinu (a) Príprava 2,0 % dispergovaného hydrochloridu apomorfinu
Želatína (792 g) a manitol (594 g) sa dispergovali v určitom množstve purifikovanej vody (16 kg) pomocou dôkladného miešania v nádobe vákuového mixéra. Zmes sa potom zohriala na 40,2 stupňa Celzia a 10 minút homogenizovala. Potom sa zmes ochladila na teplotu miestnosti (20 až 24 stupňov Celzia). Po ochladení sa pridal hydrochlorid apomorfinu (360 g). Zmes sa homogenizovala, aby prišlo k rozpusteniu liečiva. Za stáleho miešania sa postupne pridávala kyselina citrónová (166,32 g), aby sa pH roztok upravil na hodnotu pH 3,0. Zvyšok vody (87,68 g) sa pridal do mixéra a celý objem sa homogenizoval mixovaním, aby prišlo k úplnému rozpusteniu.
(b) Príprava 10 mg jednotiek hydrochloridu apomorfinu
500 mg 2,0 % dispergovaného hydrochloridu apomorfínu, pripraveného ako je uvedené skôr v (a), sa dávkovalo do radu vopred pripravených blisterových „vreciek“ s priemerom 16 mm. Blisterové balenie tvorilo 200 g PVC potiahnutého 40 g PVdC na 1 m2. Produkt sa okamžite zmrazil v mraziacom tuneli obsahujúcom tekutý dusík. Zmrazený produkt bol potom uskladnený pri teplote nižšej ako -20 stupňov Celzia minimálne na čas 12 hodín pred lyofilizáciou v lyofilizačnom zariadení pri sušiacej teplote 10 stupňov Celzia a tlaku komory 0,5 mbaru. Lyofilizované jednotky sa potom prezreli z dôvodu zistenia prípadných kritických defektov a zvyšok výrobnej šarže sa tesne zabalil pomocou krycej fólie zloženej z papiera potiahnutého kovovou fóliou (20 m hliník). Každému blisteru sa potom priradilo číslo výrobnej šarže a blister sa zabalil do vopred pripraveného vrecka tak, že balenie sa umiestnilo do tohto vrecka a otvorený koniec vrecka sa vzduchotesne uzavrel. Každé vrecko sa potom označilo názvom produktu, číslom výrobnej šarže, dátumom výroby a menom dodávateľa.
Každá jednotka dávky má nasledovné zloženie:
21ožka | Hmotnosč (mg) | Hmôt. t prípravku |
purifikovaná voda USP/EP* | 446,980 | 89,4 |
Apomorfín HC1 RP/EP | 10,000 | 2, 0 |
Želatína EP/USNF | 22,000 | 4,4 |
Manitol EP/USP | 16,500 | 3,3 |
Kyselina citrónová EP/USP | 4, 620 | 0, 9 |
500,000 | íoo, o |
* odstránené počas lyofilizácie
Príklad 2 Porovnávacia farmakokinetická štúdia
Cieľom tejto štúdie bolo porovnať biodostupnosť hydrochloridu apomorfínu v rýchle dispergujúcej dávkovej forme po perorálnom podaní, keď bol prípravok vyrobený postupom podľa príkladu 1 a po podaní komerčne dostupného preparátu, ktorý možno podať vo forme subkutánnej injekcie. Štúdia zahrnula 12 zdravých dobrovoľníkov. Štúdia bola otvorenou, randomizovanou, porovnávacou, „5-way cross-over“ farmakokinetickou štúdiou.
Vzhľadom na emetické vlastnosti apomorfínu sa testovaným jedincom vopred podávalo antiemetikum domperidon. Dva dni po podaní domperidonu boli testovaní jedinci randomizovaní a počas ďalších 5 dní obdržali nasledovné dávky apomorfínu:
mg Apomorfínu (1/2 jednotky podľa príkladu 1), mg Apomorfínu (1 jednotka podľa príkladu 1), mg Apomorfínu (2 jednotky podľa príkladu 1 podané súčasne),
2,5 mg subkutánnej injekcie (Bntaject) Apomorfínu do brušnej steny, mg Apomorfínu (1 jednotka podľa príkladu 1) nasledovaného podaním ďalších 10 mg Apomorfínu (1 jednotka podľa príkladu 1) o 5 minút neskôr.
Vzorky krvi pre farmakokinetickú analýzu boli odobrané pred podaním dávky a v 6-hodinových intervaloch po podaní dávky apomorfínu.
Stanovenie biodostupnosti apomorfínu sa uskutočnilo pomocou farmakokinetického parametra AUC (oblasť pod časovou krivkou plazmatickej koncentrácie apomorfínu).
Dávky 5 mg, 10 mg a 20 mg podľa príkladu 1 vyvolávali vzrast biodostupnosti závislý od použitej dávky, ktorý sa meral pomocou AUC (tab. 1). Podanie dvoch 10 mg dávok v rozpätí 5 minút spôsobilo zvýšenie biodostupnosti na hodnotu vyššiu než pri jednorazovom podaní 20 mg dávky (obr. 1).
Tabuľka I
Biodostupnosť apomorfínu podávaného perorálne v podobe podľa príkladu 1 (5 mg až 20 mg) v dvoch 10 mg dávkach v rozpätí 5 minút a v podobe 2,5 mg podkožnej injekcie (priemerné hodnoty)
Dávková skupina | AUC |
2,5 mg subkutánne | 831, 0 |
5 mg (Príklad 1) | 337,6 |
10 mg (Príklad 1) | 504 , 8 |
20 mg (Príklad 1) | 690,1 |
2 x 10 mg (Príklad 1) | 908,6 |
Príklad 2 ukázal, že celková absorpcia apomorfínu sa zvýšila, ak bol podaný v podobe dezintegrujúcej dávkovej formy a 20 mg dávka sa podávala vo forme dvoch jednotiek v rozpätí 5 minút v porovnaní s podaním dvoch 10 mg jednotiek súčasne. Domnievame sa, že pozorovanú zvýšenú absorpciu spôsobil vplyv preparátu na pH slín v ústach, kde sa liek musí rozpustiť skôr než sa pregastricky absorbuje.
Apomorfín je bázický liek, o ktorom je známe, že má optimálnu chemickú stabilitu v kyslom prostredí. Preto preparáty apomorfínu normálne obsahujú excipienty, ako napríklad kyselinu citrónovú, kyselinu vínnu alebo kyselinu maleínovú, aby bola ich chemická stabilita maximálna. Tieto excipienty vyvolajú podľa predpokladu pokles pH slín, čo ovplyvní absorpciu lieku. Tento vplyv je prekvapivo minimalizovaný podaním dávky počas časovej periódy.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu sa týka farmaceutického produktu obsahujúceho terapeutickú dávku farmaceutického prípravku, ktorý obsahuje dopamínového agonistu (ako bolo uvedené), kde terapeutická dávka prípravku jc rozdelená aspoň do dvoch častí. Farmaceutický produkt ďalej obsahuje inštrukcie, ako treba podávať tieto aspoň dve časti následne s určitou časovou periódou medzi podaním každej časti.
Vynález sa rovnako týka metódy podania farmaceutického produktu pacientovi, pričom tento produkt obsahuje terapeutickú dávku farmaceutického prípravku obsahujúceho dopamínového agonistu, tak ako bolo definované, kde uvedená terapeutická dávka prípravku je rozdelená aspoň na dve časti a táto metóda zahŕňa následne podanie týchto aspoň dvoch častí do ústnej dutiny pacienta s určitou špecifikovanou časovou periódou medzi podaním každej časti.
Výhodne je špecifikovaná časová perióda medzi podaním každej časti v rozpätí 2 až 15 minút, výhodnejšie 5 až 10 minút. Prednosť, sa dáva situácii, keď sú inštrukcie na podávanie aspoň dvoch častí lieku vyznačené na obale, v ktorom sú zabalené tieto časti. V najlepšom variante sú tieto najmenej dve časti dávky lieku zabalené v blisterovom balení a inštrukcie sú výhodne vyznačené na tomto balení.
V ďalšom uskutočnení sa vynález týka súpravy na podávanie prípravku obsahujúceho dopamínového agonistu, tak ako bol skôr definovaný, ktorý obsahuje aspoň prvú a druhú označenú jednotkovú dávkovú formu prípravku a inštrukcie špecifikujúce časový interval pre následné podávanie najmenej prvej a druhej označenej jednotkovej dávkovej formy.
Vynález sa rovnako týka metódy podávania prípravku pacientovi, pričom prípravok obsahuje dopamínového agonistu, tak ako bol skôr definovaný a skladá sa najmenej z prvej a druhej označenej jednotkovej dávkovej formy prípravku a je určený časový interval na sekvenčné podanie najmenej prvej a druhej označenej jednotkovej dávkovej formy do ústnej dutiny pacienta.
Je výhodné, ak časový interval obsahuje periódu 2 až 15 minút, výhodnejšie 5 až 10 minút a táto časová perióda oddeľuje podanie prvej a druhej označenej jednotkovej dávkovej formy. Inštrukcie špecifikujúce časový interval pre sekvenčné podanie najmenej prvej a druhej označenej jednotkovej dávkovej formy sú výhodne uvedené na prebale obsahujúcom označené jednotkové dávkové formy. Je zvlášť výhodné, ako sú označené jednotkové dávkové formy zabalené v blisterovom balení. Výhodne sú inštrukcie na tomto blisterovom balení vyznačené.
Veľmi výhodné je, ak dopamínový agonista použitý vo farmaceutickom produkte alebo súprave, tak ako bolo skôr definované, je apomorfín, N-propylnoraporfin alebo ich soli. Každá časť alebo označená jednotková dávková forma výhodne obsahuje 2,5 až 20 mg, výhodnejšie 5 až 15 mg a ešte výhodnejšie 10 mg apomorfínu alebo jeho soli.
Ďalším aspektom tohto objavu, týkajúceho sa zvýšenia absorpcie apomorfínu podaním dávky počas časovej periódy, je skutočnosť, že pH slín možno udržať v normálnom fyziologickom rozsahu v okamihu, keď sa apomorflnový liek podáva so súčasným podaním antacidového liečiva. Týmto liečivom môže byť zvlášť pripravený preparát alebo komerčne dostupná tableta, alebo tekutý preparát ako napríklad Rennie™, Settlers1”, Bisodol™, Aludrox™, Asilone™ alebo Remegel™. Antacid bude priamo reagovať s kyslým excipientom a zabráni poklesu pH slín, čo podľa predpokladov zníži celkovú absorpciu apomorfínu v pregastrickej časti gastrointestinálneho traktu.
Podľa ďalšieho aspektu tohto vynálezu je zahrnutý farmaceutický produkt alebo súprava, tak ako bolo skôr definované, ktoré ďalej obsahujú antacid.
Vynález rovnako zahŕňa metódu podávania dopamínového agonistu, farmaceutického produktu alebo označených jednotkových dávkových foriem obsahujúcich dopamínového agonistu, tak ako bolo skôr definované, metódu súčasného podávania dopamínového agonistu a antiemetika alebo opiátového agonistu, tak ako bolo skôr definované, a metódu liečby alebo hodnotenia Parkinsonovej choroby, tak ako bolo skôr definované, pričom všetky metódy zahŕňajú ako ďalší krok podávanie antacidu do ústnej dutiny pacienta. Antacid možno podať bezprostredne pred, po alebo súčasne s podaním dopamínového agonistu.
Antacid použitý na zvýšenie pregastrickej absorpcie aktívnej zložky z prípravku obsahujúceho dopamínového agonistu, tak ako bolo skôr definované, je rovnako zahrnutý vo vynáleze.
Príklad 3
Pregastrická absorpčná štúdia
Cieľom tejto štúdie bolo porovnať biodostupnosť dávky 10 mg hydrochloridu apomorfínu po dispergácii v ústach pri perorálnom podaní v rýchle dispergujúcej dávkovej forme (príklad 1) alebo ak bola zložka vnútri želatínovej kapsuly a hltala sa ako celok. Štúdia bola otvorená, randomizovaná, porovnávacia, 2-way cross-over farmakokinetická štúdia zahŕňajúca 6 dobrovoľníkov.
Vďaka emetickým vlastnostiam apomorfínu sa testovaným osobám vopred podalo antiemetikum domperidon. Po dvoch dňoch po podaní domperidonu boli testované osoby randomizované a nasledujúce dva dni sa im podal apomorfín nasledujúcim spôsobom:
mg Apomorfínu (príklad 1) mg Apomorfínu enkapsulovaného v tvrdej želatínovej kapsule
Vzorky krvi na farmakokinetickú analýzu sa odoberali pred podaním dávky a šesť hodín po podaní každej dávky apomorfínu.
Stanovenie biodostupnosti apomorfínu sa vykonalo pomocou farmakokinetického parametra AUC.
Dávky 10 mg (príklad 1) vyvolali plazmatický profil podobný profilu uvedeného v príklade 2 (obr. 2). Ale v prípade podania rovnakého liečiva vo forme enkapsulovanej v tvrdej želatínovej kapsule, výrazne sa redukoval plazmatický profil. Táto tendencia bola dobre pozorovateľná na farmakokinetickom parametri AUC, ktorý ukázal výrazne zníženú absorpciu v enkapsulovanej skupine (tab. 2).
Uvedené výsledky podporujú predstavu, že apomorfín sa absorbuje pregastricky z rýchle dispergujúcich dávkových foriem podľa príkladu 1 v prípade podania do úst, len čo sa rovnaký liek enkapsuloval (čo zabránilo pregastrickej absorpcii), množstvo apomorfínu nájdené v plazme bolo výrazne nižšie.
Tabuľka
Biodostupnosť apomorfínu podávaného perorálne vo forme podľa príkladu 1 (10 mg) a 10 mg apomorfínu enkapsulovaného v tvrdej želatínovej kapsule (priemerné hodnoty)
Dávková skupina AUC mg (Príklad 1) 402,2 mg v tvrdej želatínovej kapsuli 92,3
Nasledujúce príklady ďalej ukazujú lieky, ktoré možno pripraviť s použitím spôsobu uvedeného v príklade 1. Príklad 4
Hmôt. V prípr.
Zložka
Hmotnosť (mg)
Purifikovaná voda EP/USP* | 438,500 | 67,73 |
Apomorfín HC1 BP/EP | 10,000 | 2,03 |
Želatína EP/USNF | 25,000 | 5,03 |
Manitol EP/USP | 20,000 | 4.03 |
Kyselina citrónová BP/USP | 1, 500 | 0,33 |
Aspartam BP/USNP | 2, 500 | 0,53 |
Pepermintová chuť | 2, 500 | 0,53 |
Celkove | 500,000 | 100,03 |
'odstránená behom lyofilizácie
Príklad 5
Zložka | Hmotnosť (mg) | Hmôt. % prípr. |
Purifikovaná voda BP/USP1' | 215,500 | 86,00 |
Apomorfín HC1 BP/EP | 10,000 | 4,00 |
Želatína EP/USNF | 11,500 | 4,60 |
Manitol EP/USP | 10,000 | 4,00 |
Kyselina citrónová BP/USP | 1,500 | 3, 30 |
Aspartam EP/USNF | 2,000 | D, 80 |
Celkove | 250,000 | 100,00 |
* odstránená behom lyofilizácie
Príklad 6
Zložka | Hmotnosť (mg) | Hmôt. % prípr. |
Purifikovaná voda EP/USP-* | 441,000 | sa,20 |
Apomorfín HC1 BP/EP | 10,000 | 2,00 |
Želatína BP/USNF | 25,000 | 5,00 |
Manitol EP/USP | 20,000 | 4,00 |
Kyselina citrónová BP/USP | 1, 500 | 0,30 |
Aspartam EP/USNF | 2,500 | 0.50 |
Celkove | 500,000 | 100,00 |
* odstránenábehom lyofilizácie
Príklad 7
Príklad 13
Zložka | Hmotnosť (mg) | Hmôt. % prípr. | Zložka | Hmotnosť (mg) | Hmôt. V prípr. |
Purifikovaná voda EP/USP-* *'’ | 425,000 | 85,00 | Purifikovaná voda EP/USP* | 413,000 | 82,60 |
Apomorfín HC1 BP/EP | 10,000 | 2,00 | Aomorfín HC1 BP/EP | 10,000 | 2,00 |
Domperidon | 20,000 | 4,00 | Naltrexon HC1 | 25,000 | 5,00 |
Želatina EP/USNF | 20,000 | 4,00 | Želatína EP/USNF | 22,500 | 4,50 |
Manitol EP/USP | 15,000 | 3,00 | Manitol EP/USP | 15,000 | 3,00 |
GlycínUSP | 5,000 | 1,00 | Kyselina citrónová EP/USP | 2,SOO | 0,50 |
Aspartam EP/USNF | 2, 500 | 0, 50 | Aspartam EP/USNF | 5,000 | 1,00 |
Pepermintová chuť | 2,500 | 0,50 | Malinová chuť | 2,000 | 0,40 |
Glycín USP | 5,000 | 1,00 | |||
Celkove | 500,000 | 100,00 |
Celkove 500,000 100,00 odstránená behom lyofilizácie * odstránená behom lyofolizácie
Príklad 8
Príklad 14
Zložka | Hmotnosť (mg) | Hmôt. % prípr. |
Purifikovaná voda EP/USP* | 138,2500 | 92,1667 |
Lisurid maleát | 0,2000 | 0,1333 |
Želatína EP/USNF | 6,0000 | 4,0000 |
Manitol EP/USNF | 4,5000 | 3,0000 |
Aspartam EP/USNF | 0,3000 | 0,2000 |
Čerešňová chuť | 0,7500 | 0,5000 |
Celkove | 150,0000 | 100,0000 |
''odstránená behom lyofilizácie
Príklad 9
Zložka | Hmotnosť (mg) | Hmôt. % prípr. |
Purifikovaná voda EP/USP4* | 138,9500 | 92,6333 |
Pergolid mezylát | 0,2500 | 0,1667 |
Želatína EP/USNF | 6,0000 | 4,0000 |
Manitol EP/USP | 4,5000 | 3,0000 |
Aspartam EP/USNF | 0,3000 | 0,2000 |
Celkove | 150,0000 | 100,0000 |
odstránená behom lyafilizácie
Príklad 10
Zložka | Hmotnosť | (mg) | Hmôt. % prípr. |
Purifikovaná voda EP/USP^ | 226,250 | 90,50 | |
Bromkryptin mezylát | 2,500 | 1,00 | |
Želatina EP/USNF | 10,000 | 4,0C | |
Manitol EP/USP | 7,500 | 3,00 | |
Aspartam EP/USNF | 1,250 | 0,50 | |
Čerešňová chuť | 1,250 | 0,50 | |
Pepermintová chuť | 1,250 | 0,50 | |
Celkove | 250,000 | 100,00 | |
odstránená behom lyofilizácie | |||
Príklad 11 | |||
Zložka | Hmotnost | (mg) | Hmôt. % prípr. |
Purifikovaná voda EP/USP* | 137,750 | 91,8333 | |
Ropninirol | 1. 000 | 0,6667 | |
Želatina EP/USNF | 6,000 | 4,0000 | |
Manitol EP/USP | 4, 500 | 3,0000 | |
Aspartam EP/USNF | 0, 750 | 0,5000 | |
Celkove | 150,000 | 100,0000 | |
* odstránená behom lyofilizácie |
Príklad 12
Zložka | Hmotnosť (mg) | Hmôt. % prípr. |
Purifikovaná voda ep/usp | 397,250 | 79,45 |
Apomorfín HC1 BP/EP | 20,000 | 4,00 |
Naloxon HC1 BP/EP | 10,000 | 2,00 |
Domperidon | 20,000 | 4,00 |
Želatina EP/USNF | 22,500 | 4,50 |
Manitol EP USP | 17,500 | 3,50 |
Kyselina citrónová BP/USP | 1, soo | 0,30 |
Limettová chuť | 2, 500 | 0,50 |
Glycín USP | 5, 000 | 1,00 |
Aspartam EP/USNF | 3, 750 | 0,75 |
Celkove | SOO,000 | 100.00 |
odstránená behom lyofilizácie
Príklad 15
Zložka | Hmotnosť (mg) | Hmôt. % prípr. |
Purifikovaná voda EP/USP* | 219,008 | 87,60 |
Apomorfín HC1 BP/EP | 5,000 | 2,00 |
Granisetron KC1 | 1,117 | 0,45 |
Želatina EP/USNF | 10,625 | 4,25 |
Manitol EP/USP | 7, 500 | 3, 00 |
Kyselina citrónová EP/USP | 1, 500 | 0, 60 |
Mátová chuť | 1, 500 | 0,60 |
Glycín USP | 1, 250 | 0,50 |
Aspartam EP/USNF | 2,500 | 1,00 |
Celkove | 250,000 | 100,00 |
odstránená behom lyofilizácie |
Priemyselná využiteľnosť
Tento vynález sa týka farmaceutického prípravku na perorálnu aplikáciu obsahujúceho nosič a dopamínového agonistu ako aktívnu zložku. Prípravok sa vyznačuje tým, že je v podobe rýchlo dispergujúcej dávkovej formy, ktorá rýchlo uvoľňuje aktívnu zložku v ústnej dutine. Patent sa týka rovnako prípravkov, ktoré ďalej obsahujú antiemetikum alebo opiátového antagonistu. Spôsob výroby týchto prípravkov, ich použitie na liečbu alebo hodnotenie Parkinsonovej choroby, produkty a súpravy na podávanie dopamínového agonistu a súčasné podávanie dopamínového agonistu, antiemetika alebo opiátového antagonistu sú rovnako súčasťou patentu.
Zložka | Hmotnost (mg) | Hmôt. V prípr. |
Purifikovaná voda EP/USP* | 431,soo | Θ6,30 2,00 |
Apomorfín HC1 BP/EP | 10,000 | |
Naloxon HC1 BP/EP | 10,000 | 2,00 |
Želatina EP/USNF | 20,500 | 4,10 |
Manitol EP/USP | 15,000 | 3,00 |
Kyselina citrónová ep/usp | 1,500 | 0,30 |
Aspartam EP/USNF | 3,000 | 0,60 |
Grapefruitová chuť | 1,000 | 0,20 |
Glycír. USP | 7,500 | 1.50 |
Celkove | 500,000 | 100,00 |
• odstránená behom, lyofilizácie
Claims (20)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prípravok na orálne podávanie obsahujúci nosič a ako aktívnu zložku dopamínového agonistu, vyznačujúci sa tým, že je vo forme rýchlo dispergujúcej dávkovej formy uvoľňujúcej aktívnu zložku v ústnej dutine.
- 2. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1, v y značujúci sa tým, že je vo forme pevnej, rýchlo dispergujúcej dávkovej formy obsahujúcej sieť aktívnej zložky a vo vode rozpustný alebo vo vode dispergo8 vateľný nosič, ktorý je inertný vzhľadom na aktívnu zložku, sieť sa získa sublimáciou rozpúšťadla z prípravku v pevnom stave, pričom nosič je vo forme roztoku v rozpúšťadle.
- 3. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1 alebo nároku 2, vyznačujúci sa tým, že čas jeho rozpadu je 1 až 60 sekúnd po vložení do ústnej dutiny.
- 4. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa t ý m , že dopamínový agonistaje apomorfín alebo jeho soľ.
- 5. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa t ý m , že aktívna zložka je prítomná v množstve 0,05 až 100 mg.
- 6. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa t ý m , že ďalej obsahuje antiemetikum.
- 7. Farmaceutický prípravok podľa nároku 6, vyzná í u j u c i sa tým, že antiemetikum je prítomné v množstve 1 až 120 mg.
- 8. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 4 až 7, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje opiátového antagonistu.
- 9. Farmaceutický prípravok podľa nároku 8, vyzná č u j ú c i sa tým, že opiátový antagonista je prítomný v množstve 0,5 až 100 mg.
- 10. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa t ý m , že sa používa na liečbu Parkinsonovej choroby.
- 11. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 9, vyznačujúci sa tým, že sa používa na hodnotenie Parkinsonovej choroby.
- 12. Spôsob výroby farmaceutického prípravku podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa uvedenie nosiča do spojenia s aktívnou zložkou a/alebo antiemetikom a/alebo opiátovým antagonistom.
- 13. Použitie farmaceutického prípravku podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 na výrobu lieku na liečenie a/alebo hodnotenie Parkinsonovej choroby.
- 14. Farmaceutický produkt, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeutickú dávku farmaceutického prípravku podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, ktorá je rozdelená najmenej na dve časti a inštrukciu na postupné podávanie týchto častí s určeným časovým intervalom medzi podaním každej časti.
- 15. Súprava na podávanie farmaceutického prípravku podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, vyznačujúca sa tým, že obsahuje najmenej prvú a druhú jednotkovú dávkovú formu prípravku s inštrukciou špecifikujúcou časový interval ich postupného podávania.
- 16. Súprava na súčasné podávanie podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 5, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický prípravok a antiemetikum a/alebo opiátového antagonistu.
- 17. Súprava podľa nároku 16, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje kombináciu rôznych farmaceutických prípravkov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9.
- 18. Súprava podľa nároku 16 alebo 17, vyznačujúca sa tým, že obsahuje blisterové balenie obsahujúce jednotkové dávkové formy farmaceutických prípravkov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9.
- 19. Farmaceutický produkt alebo súprava podľa ktoréhokoľvek z nárokov 14 až 18, vyznačujúci sa t ý m , že ďalej obsahuje antacid.
- 20. Použitie antacidu na prípravu liečiva na zvýšenie pregastrickej absorpcie aktívnej zložky farmaceutického prípravku podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9517062.7A GB9517062D0 (en) | 1995-08-18 | 1995-08-18 | Pharmaceutical compositions |
PCT/GB1996/002020 WO1997006786A1 (en) | 1995-08-18 | 1996-08-16 | Oral fast-dissolving compositions for dopamine agonists |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK19198A3 SK19198A3 (en) | 1998-09-09 |
SK283597B6 true SK283597B6 (sk) | 2003-10-07 |
Family
ID=10779521
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK191-98A SK283597B6 (sk) | 1995-08-18 | 1996-08-16 | Farmaceutický prípravok na orálne podanie, spôsob jeho prípravy a jeho použitie, farmaceutický produkt a súprava |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6316027B1 (sk) |
EP (1) | EP0850050B1 (sk) |
JP (1) | JPH11511162A (sk) |
AT (1) | ATE196249T1 (sk) |
AU (1) | AU709641B2 (sk) |
BG (1) | BG63188B1 (sk) |
BR (1) | BR9610424A (sk) |
CA (1) | CA2229597C (sk) |
CZ (1) | CZ293129B6 (sk) |
DE (1) | DE69610323T2 (sk) |
DK (1) | DK0850050T3 (sk) |
EE (1) | EE03471B1 (sk) |
ES (1) | ES2151672T3 (sk) |
GB (1) | GB9517062D0 (sk) |
GR (1) | GR3034583T3 (sk) |
HU (1) | HU222197B1 (sk) |
MX (1) | MX9801305A (sk) |
NO (1) | NO313368B1 (sk) |
NZ (1) | NZ315740A (sk) |
PL (1) | PL187718B1 (sk) |
PT (1) | PT850050E (sk) |
RO (1) | RO119066B1 (sk) |
RU (1) | RU2189226C2 (sk) |
SK (1) | SK283597B6 (sk) |
UA (1) | UA64700C2 (sk) |
WO (1) | WO1997006786A1 (sk) |
ZA (1) | ZA967032B (sk) |
Families Citing this family (148)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6121276A (en) * | 1994-04-22 | 2000-09-19 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Apomorphine-containing dosage forms for ameliorating male erectile dysfunction |
US5888534A (en) * | 1995-06-13 | 1999-03-30 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration |
GB9517062D0 (en) | 1995-08-18 | 1995-10-25 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical compositions |
GB9700878D0 (en) | 1997-01-17 | 1997-03-05 | Scherer Ltd R P | Dosage forms and method for ameliorating male erectile dysfunction |
US20040023948A1 (en) * | 1997-03-24 | 2004-02-05 | Green Richard David | Fast-dispersing dosage form containing 5-HT1 agonists |
AU749703B2 (en) * | 1997-05-19 | 2002-07-04 | Repros Therapeutics Inc. | Combination therapy for modulating the human sexual response |
US6416787B1 (en) | 1997-07-01 | 2002-07-09 | Implico B.V. | Quick release compositions |
US6974590B2 (en) * | 1998-03-27 | 2005-12-13 | Cima Labs Inc. | Sublingual buccal effervescent |
US20030118645A1 (en) * | 1998-04-29 | 2003-06-26 | Pather S. Indiran | Pharmaceutical compositions for rectal and vaginal administration |
US20030091629A1 (en) | 1998-03-27 | 2003-05-15 | Cima Labs Inc. | Sublingual buccal effervescent |
GB9904911D0 (en) * | 1999-03-03 | 1999-04-28 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical compositions |
GB9908014D0 (en) * | 1999-04-08 | 1999-06-02 | Scherer Corp R P | Pharmaceutical compositions |
CZ20022245A3 (cs) * | 1999-12-30 | 2002-10-16 | Tap Holdings, Inc. | Orální mukózní dávkovací formy apomorfinu |
WO2002011727A1 (en) * | 2000-08-08 | 2002-02-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stable pergolide mesylate and process for making same |
IL154378A0 (en) * | 2000-08-16 | 2003-09-17 | Upjohn Co | Compounds for the treatment of addictive disorders |
SE0002934D0 (sv) | 2000-08-17 | 2000-08-17 | Axon Biochemicals Bv | New aporphine esters and in their use in therapy |
SE0102036D0 (sv) * | 2001-06-08 | 2001-06-08 | Axon Biochemicals Bv | Pharmaceutical formulation for the efficient administration of apomorphine, 6aR- (-) -N- Propyl- norapomorphine and their derivatives and pro-drugs thereof |
DE10107659B4 (de) * | 2001-02-19 | 2008-03-13 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Mucoadhäsive zerfallsfähige Arzneizubereitung zur Wirkstoffverabreichung in der Veterinär- und Humanmedizin |
US20030068356A1 (en) * | 2001-07-10 | 2003-04-10 | Pather S. Indiran | Sequential drug delivery systems |
FR2834894B1 (fr) * | 2002-01-21 | 2004-02-27 | Servier Lab | Composition pharmaceutique orodispersible de piribedil |
AU2003217791A1 (en) | 2002-02-28 | 2003-09-16 | A And D Bioscience, Inc. | Glycuronamides, glycosides and orthoester glycosides of fluoxetine, analogs and uses thereof |
BR0308567A (pt) * | 2002-03-19 | 2007-01-09 | Michael Holick | derivados de glicosìdeo e glicosìdeo de ortoéster de apomorfina, análogos, e seus usos |
US20050107310A1 (en) * | 2002-03-19 | 2005-05-19 | Holick Michael F. | Carboxylic acid glycuronides, glycosamides and glycosides of quinolones, penicillins, analogs, and uses thereof |
CA2708900C (en) | 2002-04-05 | 2019-06-04 | Purdue Pharma | Pharmaceutical preparation containing oxycodone and naloxone |
US20050255038A1 (en) * | 2002-04-12 | 2005-11-17 | A And D Bioscience, Inc. | Conjugates comprising cancer cell specific ligands, a sugar and diagnostic agents and uses thereof |
WO2003092591A2 (en) * | 2002-04-30 | 2003-11-13 | Npd Llc | Multi-phasic delivery via transmucosal absorption of antiemetic medicaments |
WO2003094842A2 (en) * | 2002-05-07 | 2003-11-20 | A & D Bioscience, Inc. | Conjugates comprising central nervous system active drug |
WO2004000223A2 (en) * | 2002-06-20 | 2003-12-31 | Orapharma, Inc. | Rapidly disintegrating formulations for treating or preventing mucositis |
US20050215487A1 (en) * | 2002-06-27 | 2005-09-29 | Holick Michael F | Conjugates comprising an nsaid and a sugar and uses thereof |
GB0217056D0 (en) * | 2002-07-23 | 2002-08-28 | Ass Octel | Use |
US8821915B2 (en) | 2002-08-09 | 2014-09-02 | Veroscience, Llc | Therapeutic process for the treatment of the metabolic syndrome and associated metabolic disorders |
GB0226076D0 (en) * | 2002-11-08 | 2002-12-18 | Rp Scherer Technologies Inc | Improved formulations containing substituted imidazole derivatives |
US20040156894A1 (en) * | 2003-02-07 | 2004-08-12 | Grother Leon Paul | Use of edible acids in fast-dispersing pharmaceutical solid dosage forms |
SI2316456T1 (sl) | 2003-04-29 | 2017-10-30 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Sestavki za vplivanje na izgubo teže, ki obsegajo opioidni antagonist in bupropion |
EP1708685B1 (en) | 2003-12-31 | 2011-03-09 | Cima Labs Inc. | Effervescent oral opiate dosage forms and methods of administering oxycodone |
EA010826B1 (ru) * | 2003-12-31 | 2008-12-30 | Сайма Лэбс Инк. | Лекарственная форма фентанила для перорального применения, способ ее получения и способы лечения |
WO2005065317A2 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Cima Labs Inc. | Effervescent oral fentanyl dosage form |
US7576073B2 (en) | 2004-05-28 | 2009-08-18 | UNIVERSITé LAVAL | Combined therapy for the treatment of parkinson's disease |
CA2568445C (en) * | 2004-06-17 | 2011-05-24 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Immediate release formulations of memantine oral dosage forms |
WO2006047861A1 (en) * | 2004-11-03 | 2006-05-11 | Clera Inc. | Method to detect dopamine receptors in the functional d2high state |
RU2440100C2 (ru) * | 2005-03-28 | 2012-01-20 | Орексо Аб | Новые фармацевтические композиции, полезные в лечении болезни паркинсона |
GB0509317D0 (en) * | 2005-05-06 | 2005-06-15 | Clarke Anthony | Pharmaceutical formulation of apomorphine |
US20070128285A1 (en) * | 2005-07-12 | 2007-06-07 | Chikara Jin | Pharmaceutical composition for oral administration |
US20070020186A1 (en) | 2005-07-22 | 2007-01-25 | Alpex Pharma S.A. | Solid dosage formulations of narcotic drugs having improved buccal adsorption |
EP1937270A1 (en) * | 2005-09-21 | 2008-07-02 | Brystol-Myers Squibb Company | Oral administration of n-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-1,3-thiazole-5-carboxamide and salts thereof |
CN101370488B (zh) | 2005-11-22 | 2012-07-18 | 奥雷西根治疗公司 | 增加胰岛素敏感性的组合物 |
US8916195B2 (en) | 2006-06-05 | 2014-12-23 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Sustained release formulation of naltrexone |
TW200815020A (en) * | 2006-06-15 | 2008-04-01 | Serenex Inc | Stabilized tetracycline compositions |
DE102006027793A1 (de) * | 2006-06-16 | 2007-12-20 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Opioid-Kombinations-Wafer |
EP2043613A1 (en) * | 2006-07-14 | 2009-04-08 | Fmc Corporation | Solid form |
EP1897543A1 (en) | 2006-08-30 | 2008-03-12 | Euro-Celtique S.A. | Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy |
KR20090090316A (ko) | 2006-11-09 | 2009-08-25 | 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. | 체중 감량 약물을 투여하기 위한 단위 용량 팩키지 및 투여 방법 |
US20080311162A1 (en) * | 2007-05-16 | 2008-12-18 | Olivia Darmuzey | Solid form |
US8741918B2 (en) | 2007-06-21 | 2014-06-03 | Veroscience Llc | Parenteral formulations of dopamine agonists |
US20100035886A1 (en) | 2007-06-21 | 2010-02-11 | Veroscience, Llc | Parenteral formulations of dopamine agonists |
US20110111014A1 (en) * | 2007-06-26 | 2011-05-12 | Parkinson's Institute | Methods and compositions for treatment of neurological disorders |
US20090004248A1 (en) * | 2007-06-29 | 2009-01-01 | Frank Bunick | Dual portion dosage lozenge form |
US20090004231A1 (en) | 2007-06-30 | 2009-01-01 | Popp Shane M | Pharmaceutical dosage forms fabricated with nanomaterials for quality monitoring |
JP2011521973A (ja) | 2008-05-30 | 2011-07-28 | オレキシジェン・セラピューティクス・インコーポレーテッド | 内臓脂肪の状態を処置するための方法 |
WO2010019856A1 (en) * | 2008-08-15 | 2010-02-18 | The Mclean Hospital Corporation | Methods and kits for treatings stroke and other neurological conditions |
DE102009036285A1 (de) * | 2008-10-13 | 2010-04-15 | Illinois Tool Works Inc., Glenview | Verfahren zur Herstellung eines Bohrers, insbesondere eines Gesteinsbohrers |
US20100116281A1 (en) | 2008-11-07 | 2010-05-13 | Jerry Wayne Marshall | Tobacco products and processes |
US9352025B2 (en) | 2009-06-05 | 2016-05-31 | Veroscience Llc | Combination of dopamine agonists plus first phase insulin secretagogues for the treatment of metabolic disorders |
EA025054B1 (ru) | 2009-06-12 | 2016-11-30 | Сайнэпсус Терапьютикс, Инк. | Единичная дозированная форма для сублингвального введения, включающая частицы апоморфина, для лечения болезни паркинсона или половой дисфункции |
WO2011026080A1 (en) | 2009-08-31 | 2011-03-03 | Wilmington Pharmaceuticals, Llc | Fast disintegrating compositions of meloxicam, processes for preparation, and use to treat arthritis and/or pain |
KR20150043548A (ko) | 2009-10-01 | 2015-04-22 | 앱탈리스 파마테크, 인코포레이티드 | 경구 투여용 코르티코스테로이드 조성물 |
ES2712989T3 (es) * | 2009-10-30 | 2019-05-17 | Ix Biopharma Ltd | Forma de dosificación sólida de disolución rápida |
BR112012016783A2 (pt) | 2010-01-11 | 2015-09-01 | Orexigen Therapeutics Inc | "usos do composto de naltrexona ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma a bupropiona ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma ou de composição dos mesmos e métodos para proporcionar terapia" |
US9675102B2 (en) | 2010-09-07 | 2017-06-13 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Smokeless tobacco product comprising effervescent composition |
CN103347494A (zh) * | 2010-10-08 | 2013-10-09 | R·P·舍勒科技有限责任公司 | 使用淀粉的口服疫苗快速溶解剂型 |
KR101890317B1 (ko) | 2010-12-16 | 2018-08-22 | 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 | 설하 필름 |
US10881132B2 (en) | 2011-12-14 | 2021-01-05 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Smokeless tobacco product comprising effervescent composition |
AU2013271622B2 (en) | 2012-06-06 | 2018-03-01 | Nalpropion Pharmaceuticals Llc | Methods of treating overweight and obesity |
KR102305865B1 (ko) | 2013-03-15 | 2021-09-27 | 레이 스트라티직 홀딩스, 인크. | 재료 시트로 형성된 가열 요소, 애토마이저의 제조를 위한 인풋 및 방법, 에어로졸 송달 장치용 카트리지 및 흡연 물품용 카트리지를 조립하는 방법 |
WO2015034678A2 (en) | 2013-09-06 | 2015-03-12 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Corticosteroid containing orally disintegrating tablet compositions for eosinophilic esophagitis |
CA2930410A1 (en) * | 2013-11-11 | 2015-05-14 | Impax Laboratories, Inc. | Rapidly disintegrating formulations and methods of use |
US8969371B1 (en) | 2013-12-06 | 2015-03-03 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for weight loss in at risk patient populations |
EP3285771A4 (en) | 2015-04-21 | 2018-12-05 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Methods of treating parkinson's disease by administration of apomorphine to an oral mucosa |
US10611505B2 (en) | 2015-05-04 | 2020-04-07 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Dispensing machine for aerosol precursor |
US10238145B2 (en) | 2015-05-19 | 2019-03-26 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Assembly substation for assembling a cartridge for a smoking article |
US20170112194A1 (en) | 2015-10-21 | 2017-04-27 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Rechargeable lithium-ion capacitor for an aerosol delivery device |
US10820630B2 (en) | 2015-11-06 | 2020-11-03 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Aerosol delivery device including a wirelessly-heated atomizer and related method |
US10104912B2 (en) | 2016-01-20 | 2018-10-23 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Control for an induction-based aerosol delivery device |
US11207478B2 (en) | 2016-03-25 | 2021-12-28 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Aerosol production assembly including surface with micro-pattern |
US10334880B2 (en) | 2016-03-25 | 2019-07-02 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Aerosol delivery device including connector comprising extension and receptacle |
US10405579B2 (en) | 2016-04-29 | 2019-09-10 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Methods for assembling a cartridge for an aerosol delivery device, and associated systems and apparatuses |
US11019847B2 (en) | 2016-07-28 | 2021-06-01 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Aerosol delivery devices including a selector and related methods |
TWI777515B (zh) | 2016-08-18 | 2022-09-11 | 美商愛戴爾製藥股份有限公司 | 治療嗜伊紅性食道炎之方法 |
US10477896B2 (en) | 2016-10-12 | 2019-11-19 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Photodetector for measuring aerosol precursor composition in an aerosol delivery device |
US20180132529A1 (en) | 2016-11-14 | 2018-05-17 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Aerosol delivery device with integrated wireless connectivity for temperature monitoring |
US20180132528A1 (en) | 2016-11-14 | 2018-05-17 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Photoelectric proximity sensor for gesture-based control of an aerosol delivery device |
US10524508B2 (en) | 2016-11-15 | 2020-01-07 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Induction-based aerosol delivery device |
US10537137B2 (en) | 2016-11-22 | 2020-01-21 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Rechargeable lithium-ion battery for an aerosol delivery device |
JP7110194B2 (ja) | 2016-12-01 | 2022-08-01 | アール・エイ・アイ・ストラテジック・ホールディングス・インコーポレイテッド | エアロゾル送達装置用の再充電可能なリチウムイオンキャパシタ |
JP7008070B2 (ja) | 2016-12-02 | 2022-01-25 | アール・エイ・アイ・ストラテジック・ホールディングス・インコーポレイテッド | エアロゾル送達装置のための誘導充電 |
US11013266B2 (en) | 2016-12-09 | 2021-05-25 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Aerosol delivery device sensory system including an infrared sensor and related method |
US10517326B2 (en) | 2017-01-27 | 2019-12-31 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Secondary battery for an aerosol delivery device |
US10759554B2 (en) | 2017-02-02 | 2020-09-01 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Dispenser unit for aerosol precursor |
US10827783B2 (en) | 2017-02-27 | 2020-11-10 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Digital compass for an aerosol delivery device |
US10314340B2 (en) | 2017-04-21 | 2019-06-11 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Refillable aerosol delivery device and related method |
US11297876B2 (en) | 2017-05-17 | 2022-04-12 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Aerosol delivery device |
US10517330B2 (en) | 2017-05-23 | 2019-12-31 | RAI Stategic Holdings, Inc. | Heart rate monitor for an aerosol delivery device |
US10349674B2 (en) | 2017-07-17 | 2019-07-16 | Rai Strategic Holdings, Inc. | No-heat, no-burn smoking article |
US11337456B2 (en) | 2017-07-17 | 2022-05-24 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Video analytics camera system for an aerosol delivery device |
US10791761B2 (en) | 2017-08-17 | 2020-10-06 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Microtextured liquid transport element for aerosol delivery device |
US10505383B2 (en) | 2017-09-19 | 2019-12-10 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Intelligent charger for an aerosol delivery device |
US11039645B2 (en) | 2017-09-19 | 2021-06-22 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Differential pressure sensor for an aerosol delivery device |
US10660370B2 (en) | 2017-10-12 | 2020-05-26 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Aerosol delivery device including a control body, an atomizer body, and a cartridge and related methods |
US20190116863A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-04-25 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Method for formulating aerosol precursor for aerosol delivery device |
US10806181B2 (en) | 2017-12-08 | 2020-10-20 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Quasi-resonant flyback converter for an induction-based aerosol delivery device |
US10555558B2 (en) | 2017-12-29 | 2020-02-11 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Aerosol delivery device providing flavor control |
US10813385B2 (en) | 2018-03-09 | 2020-10-27 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Buck regulator with operational amplifier feedback for an aerosol delivery device |
US11206864B2 (en) | 2018-03-26 | 2021-12-28 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Aerosol delivery device providing flavor control |
US10959459B2 (en) | 2018-05-16 | 2021-03-30 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Voltage regulator for an aerosol delivery device |
US11094993B2 (en) | 2018-08-10 | 2021-08-17 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Charge circuitry for an aerosol delivery device |
US10939707B2 (en) | 2018-08-23 | 2021-03-09 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Aerosol delivery device with segmented electrical heater |
US11614720B2 (en) | 2018-11-19 | 2023-03-28 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Temperature control in an aerosol delivery device |
US11592793B2 (en) | 2018-11-19 | 2023-02-28 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Power control for an aerosol delivery device |
US11753750B2 (en) | 2018-11-20 | 2023-09-12 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Conductive aerosol generating composite substrate for aerosol source member |
US11547816B2 (en) | 2018-11-28 | 2023-01-10 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Micropump for an aerosol delivery device |
US11096419B2 (en) | 2019-01-29 | 2021-08-24 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Air pressure sensor for an aerosol delivery device |
US20200245696A1 (en) | 2019-02-06 | 2020-08-06 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Buck-boost regulator circuit for an aerosol delivery device |
US11456480B2 (en) | 2019-02-07 | 2022-09-27 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Non-inverting amplifier circuit for an aerosol delivery device |
US20200278707A1 (en) | 2019-03-01 | 2020-09-03 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Temperature control circuitry for an aerosol delivery device |
US11324249B2 (en) | 2019-03-06 | 2022-05-10 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Aerosol delivery device with nanocellulose substrate |
WO2020183324A1 (en) | 2019-03-08 | 2020-09-17 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Method for hydrolysis of lactic acid for aerosol delivery device |
US11676438B2 (en) | 2019-04-02 | 2023-06-13 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Authentication and age verification for an aerosol delivery device |
US11200770B2 (en) | 2019-04-02 | 2021-12-14 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Functional control and age verification of electronic devices through visual communication |
US11935350B2 (en) | 2019-04-02 | 2024-03-19 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Functional control and age verification of electronic devices through speaker communication |
US11783395B2 (en) | 2019-04-24 | 2023-10-10 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Decentralized identity storage for tobacco products |
US11690405B2 (en) | 2019-04-25 | 2023-07-04 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Artificial intelligence in an aerosol delivery device |
US20200359703A1 (en) | 2019-05-17 | 2020-11-19 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Age verification with registered cartridges for an aerosol delivery device |
US12022859B2 (en) | 2019-07-18 | 2024-07-02 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Thermal energy absorbers for tobacco heating products |
BR112022003801A2 (pt) | 2019-08-29 | 2022-05-24 | Rai Strategic Holdings Inc | Distribuidor de aerossol de câmara dupla |
GB201912686D0 (en) | 2019-09-04 | 2019-10-16 | Reown Pharma Inc | Pharmaceutical composition |
US11785991B2 (en) | 2019-10-04 | 2023-10-17 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Use of infrared temperature detection in an aerosol delivery device |
US11470689B2 (en) | 2019-10-25 | 2022-10-11 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Soft switching in an aerosol delivery device |
JP2023502107A (ja) | 2019-11-18 | 2023-01-20 | アール・エイ・アイ・ストラテジック・ホールディングス・インコーポレイテッド | セキュリティタグ |
CA3163451A1 (en) | 2019-12-30 | 2021-07-08 | Rai Strategic Holdings Inc | A heart rate monitor for an aerosol delivery device |
US20210321655A1 (en) | 2020-04-16 | 2021-10-21 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Aerosol delivery device including a segregated substrate |
US20210321674A1 (en) | 2020-04-21 | 2021-10-21 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Pressure-sensing user interface for an aerosol delivery device |
US11839240B2 (en) | 2020-04-29 | 2023-12-12 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Piezo sensor for a power source |
WO2021250516A1 (en) | 2020-06-08 | 2021-12-16 | Nicoventures Trading Limited | Effervescent oral composition comprising an active ingredient |
US11771132B2 (en) | 2020-08-27 | 2023-10-03 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Atomization nozzle for aerosol delivery device |
US11771136B2 (en) | 2020-09-28 | 2023-10-03 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Aerosol delivery device |
US11672761B2 (en) | 2020-11-16 | 2023-06-13 | Orcosa Inc. | Rapidly infusing platform and compositions for therapeutic treatment in humans |
US20220183389A1 (en) | 2020-12-11 | 2022-06-16 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Sleeve for smoking article |
CA3216322A1 (en) | 2021-04-22 | 2022-10-27 | Nicoventures Trading Limited | Effervescent oral composition |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE45770B1 (en) * | 1976-10-06 | 1982-11-17 | Wyeth John & Brother Ltd | Pharmaceutical dosage forms |
DE3216869A1 (de) * | 1982-05-03 | 1983-11-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Synergistische kombination mit zytostatischer wirkung |
US5288497A (en) * | 1985-05-01 | 1994-02-22 | The University Of Utah | Compositions of oral dissolvable medicaments |
US5785989A (en) | 1985-05-01 | 1998-07-28 | University Utah Research Foundation | Compositions and methods of manufacturing of oral dissolvable medicaments |
NZ220599A (en) * | 1986-06-16 | 1990-10-26 | Merck & Co Inc | Controlled release oral dosage formulation of carbidopa and levodopa |
US4855326A (en) * | 1987-04-20 | 1989-08-08 | Fuisz Pharmaceutical Ltd. | Rapidly dissoluble medicinal dosage unit and method of manufacture |
GB8712073D0 (en) * | 1987-05-21 | 1987-06-24 | Smith Kline French Lab | Medicament |
US5234957A (en) * | 1991-02-27 | 1993-08-10 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents |
US5073374A (en) * | 1988-11-30 | 1991-12-17 | Schering Corporation | Fast dissolving buccal tablet |
US5079018A (en) | 1989-08-14 | 1992-01-07 | Neophore Technologies, Inc. | Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs |
DE69029273T2 (de) | 1989-10-02 | 1997-06-12 | Cima Labs Inc | Brausedosisform sowie verfahren zu deren verabreichung |
GB9015095D0 (en) * | 1990-07-09 | 1990-08-29 | Smith Kline French Lab | Therapeutic method |
GB9216297D0 (en) * | 1991-08-15 | 1992-09-16 | Ici Plc | Therapeutic agents |
PL171158B1 (pl) * | 1991-11-04 | 1997-03-28 | Fuisz Technologies Ltd | Kompozycja do dostarczania cieczy hydrofobowych o zdolnosci szybkiego ich uwalniani oraz sposób wytwarzania kompozycji do dostarczania cieczy hydrofobowych PL |
US5466464A (en) * | 1991-12-24 | 1995-11-14 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Intrabuccally disintegrating preparation and production thereof |
ATE216577T1 (de) * | 1992-01-29 | 2002-05-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Schnellösliche tablette und ihre herstellung |
HUT75616A (en) * | 1992-03-17 | 1997-05-28 | Pfizer | Method for prooucing porous delivery devices |
US5298261A (en) | 1992-04-20 | 1994-03-29 | Oregon Freeze Dry, Inc. | Rapidly distintegrating tablet |
IL105553A (en) * | 1992-05-06 | 1998-01-04 | Janssen Pharmaceutica Inc | Solid dosage forms consisting of a porous network of matrix that releases a substance that dissipates rapidly in water |
CA2095776C (en) * | 1992-05-12 | 2007-07-10 | Richard C. Fuisz | Rapidly dispersable compositions containing polydextrose |
IL108366A (en) * | 1993-03-11 | 1999-11-30 | Taro Vit Ind Ltd | Semi-solid pharmaceutical compounds and a device for their use |
ATE290864T1 (de) * | 1993-03-26 | 2005-04-15 | Franciscus Wilhelmus He Merkus | Pharmazeutische zusammensetzungen zur intranasalen verabreichung von dihydroergotamin |
DE4320678C2 (de) | 1993-06-22 | 1996-04-11 | Branko Dipl Ing Klasnic | Vorrichtung zum Entfernen von Rechengut aus einer mit einer verunreinigten Flüssigkeit durchströmten Zulaufrinne, insbesondere von Kläranlagen |
GB9421836D0 (en) * | 1994-10-28 | 1994-12-14 | Scherer Corp R P | Process for preparing solid pharmaceutical dosage forms of hydrophobic substances |
GB9517062D0 (en) | 1995-08-18 | 1995-10-25 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical compositions |
-
1995
- 1995-08-18 GB GBGB9517062.7A patent/GB9517062D0/en active Pending
-
1996
- 1996-08-16 ES ES96927813T patent/ES2151672T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-16 RO RO98-00268A patent/RO119066B1/ro unknown
- 1996-08-16 CA CA002229597A patent/CA2229597C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-16 AU AU67509/96A patent/AU709641B2/en not_active Ceased
- 1996-08-16 DE DE69610323T patent/DE69610323T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-16 HU HU9900183A patent/HU222197B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-08-16 SK SK191-98A patent/SK283597B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-08-16 PT PT96927813T patent/PT850050E/pt unknown
- 1996-08-16 EE EE9800050A patent/EE03471B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-08-16 UA UA98031311A patent/UA64700C2/uk unknown
- 1996-08-16 NZ NZ315740A patent/NZ315740A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-08-16 DK DK96927813T patent/DK0850050T3/da active
- 1996-08-16 WO PCT/GB1996/002020 patent/WO1997006786A1/en active IP Right Grant
- 1996-08-16 AT AT96927813T patent/ATE196249T1/de active
- 1996-08-16 MX MX9801305A patent/MX9801305A/es unknown
- 1996-08-16 JP JP9509073A patent/JPH11511162A/ja active Pending
- 1996-08-16 CZ CZ1998455A patent/CZ293129B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-08-16 PL PL96324988A patent/PL187718B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-08-16 BR BR9610424A patent/BR9610424A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-08-16 RU RU98104448/14A patent/RU2189226C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-08-16 EP EP96927813A patent/EP0850050B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-19 ZA ZA967032A patent/ZA967032B/xx unknown
-
1998
- 1998-02-16 BG BG102254A patent/BG63188B1/bg unknown
- 1998-02-17 NO NO19980669A patent/NO313368B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-09-21 US US09/666,173 patent/US6316027B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-09 GR GR20000402272T patent/GR3034583T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK283597B6 (sk) | Farmaceutický prípravok na orálne podanie, spôsob jeho prípravy a jeho použitie, farmaceutický produkt a súprava | |
US20020156056A1 (en) | Oral fast-dissolving compositions for dopamine agonists | |
US7090866B2 (en) | Opioid agonist in a fast dispersing dosage form | |
JP3273141B2 (ja) | モノアミンオキシダーゼbインヒビターからなる医薬組成物 | |
JP2007523091A (ja) | 口腔粘膜を介して催眠剤をデリバリーするための組成物及びその使用方法 | |
JP5474033B2 (ja) | 置換イミダゾール誘導体を含む改良された製剤 | |
NZ548856A (en) | Compositions for delivering hypnotic agents across the oral mucosa and methods of use thereof | |
US20070071818A1 (en) | Effervescent formulations comprising apomorphine | |
CN100548281C (zh) | 用于递送催眠药穿过口腔粘膜的组合物及其用法 | |
CZ247299A3 (cs) | Použití farmaceutické směsi pro ústní podání | |
MXPA99006585A (en) | Dosage forms and method for ameliorating male erectile dysfunction |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20130816 |