KR20150043548A - 경구 투여용 코르티코스테로이드 조성물 - Google Patents

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KR20150043548A
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고피 엠. 벤카테쉬
스테판 페렛
프레드릭 제이 코헨
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앱탈리스 파마테크, 인코포레이티드
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Abstract

경구 투여용 코르티코스테로이드 조성물, 및 개체에게 상기 경구 투여용 코르티코스테로이드 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 개체에게 있어서 위장관의 염증과 관련된 상태를 치료하기 위한 방법이 개시된다.

Description

경구 투여용 코르티코스테로이드 조성물{ORALLY ADMINISTERED CORTICOSTEROID COMPOSITIONS}
관련 출원과의 상호참조
본 출원은 2009년 10월 1일자로 출원된 미국 가출원 제61/247,642호에 대해 우선권을 주장하며, 이 출원의 개시 내용은 모든 목적을 위하여 전체적으로 본 명세서에 참조로 포함된다.
기술분야
본 발명은 위장관의 염증과 관련된 상태의 치료에 유용한 경구 투여용 코르티코스테로이드 조성물에 관한 것이다.
위장관 상부의 염증과 관련된 상태의 치료를 위한 승인된 국소 투여되는 항염증성 약제가 현재는 없다. 그러한 한 상태인 호산구성 식도염(EE)은 식도의 염증성 상태이다. 그것은 조직학적으로 호산구의 증식을 특징으로 한다. 이 질환은 통증이 있으며, 연하곤란으로 이어지고 환자가 음식 박힘(food impaction) 및 다른 합병증에 걸리기 쉽게 한다.
EE에 대한 실험적 및 "오프 라벨(off-label)" 치료는 흡입용으로 제형화되고 승인된 스테로이드 약제를 상당히 흡입되지 않도록 목의 뒤로 직행시키는 것, 및 환자에게 투여 직후에 그들의 입을 헹구고 투여 후 2시간 동안 음식 또는 물을 삼키지 않도록 지시하는 것을 포함한다. 입과 목 안의 잔류 약물이 칸디다증 감염으로 이어질 수 있기 때문에 헹굼이 권장되고, 식도로부터 약물을 쓸어갈 수 있기 때문에 연하는 금기된다. 분무화(nebulization)를 통한 경구 흡입을 위하여 의도된 수성 코르티코스테로이드 제제는 또한 당과 혼합되어 투여를 위한 농후되고 감미된 액체를 생성한다.
EE에 대한 오프 라벨 치료는 또한 프레드니솔론과 같은 스테로이드를 함유하는 코르티코스테로이드 정제의 투여를 포함한다. 그러나, 코르티코스테로이드의 전신 투여는 다수의 공지되고 바람직하지 않은 부작용과 관련된다. 예를 들어, 경구용 프레드니솔론은 면역 기능의 전신 억제를 생성할 수 있으며, 소아에게 있어서 장기간 전신 노출로 인해 특히 문제가 되는 부작용에는 성장 지연이 포함되는데, 이는 성인 신장의 감소로 이어질 수 있다.
따라서, 위장관의 염증, 특히 상부 위장관의 염증, 예를 들어 EE의 (전신 치료보다는) 국소 치료를 제공하는 경구 투여용 코르티코스테로이드 제형에 대한 필요성이 당업계에 있다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 20mg 이하의 코르티코스테로이드를 포함하는 고체 약제학적 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 경구 투여 후 상당한 전신 글루코코르티코이드 또는 미네랄로코르티코이드 활성을 갖지 않으며, 상기 고체 약제학적 조성물은 USP <701> 붕해 시험(Disintegration Test)을 사용하여 시험될 때 모의 타액(simulated saliva)에 60초 이내에 붕해되고/붕해되거나, 사람의 구강 내에 둘 때 60초 이내에 붕해된다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 코르티코스테로이드 및 약제학적으로 허용되는 실질적으로 비수성인 액체를 포함하는 액체 약제학적 조성물에 관한 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 위장관의 염증성 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 이를 필요로 하는 개체에게 본 발명의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 코르티코스테로이드, 약제학적으로 허용되는 수성 또는 실질적으로 비수성인 액체, 및 상기 액체에 용해 또는 현탁되는 약제학적으로 허용되는 상변화제(phase change agent)를 포함하는 액체 약제학적 조성물에 관한 것으로, 환자에게 투여 후에, 상기 조성물은 상기 환자의 위장관과의 접촉시 물리적 특성에 있어서 변화를 거친다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 사이클로덱스트린을 추가로 포함하는 고체 또는 액체 형태의 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은 위장관의 염증성 상태의 치료를 포함한 다양한 상태에 유용하다. 따라서, 본 발명은 또한 개체에게 있어서 위장관의 염증성 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 이를 필요로 하는 개체에게 본 발명의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본 출원에 인용된 모든 문헌(예를 들어, 특허, 특허 공보, 저널 논문 등)은 모든 목적을 위하여 전체적으로 참조로 포함된다.
본 명세서에서 사용될 때 용어 "약물", "활성" 또는 "활성 약제학적 성분" 약제학적으로 허용되고 치료학적으로 유효한 화합물(예를 들어, 코르티코스테로이드), 그의(예를 들어, 코르티코스테로이드의) 약제학적으로 허용되는 염, 입체 이성체 및 입체 이성체의 혼합물, 용매화물(수화물을 포함함), 및/또는 에스테르를 포함한다.
용어 "경구 붕해성 정제", "경구 분산성 정제", 또는 "ODT"는 본 발명의 고체 투여형을 말하는데, 이는 씹지 않고서도 투여 후에 환자의 구강 내에서 신속히 붕해된다. 경구 붕해의 속도는 변할 수 있지만, 투여 직후에 삼키도록 의도된 통상적인 고체 투여형 또는 츄어블 고체 투여형(즉, 정제 또는 캡슐)의 경구 붕해의 속도보다는 상당히 더 빠르다. 본 발명의 ODT 조성물은 ODT 조성물을 팽윤시키거나 용해시키거나 달리 이것의 붕해 또는 용해를 용이하게 하는 약제학적으로 허용되는 성분을 함유할 수 있다. 그러한 성분에는 약제학적 붕해제, 당 알코올, 당류(saccharide), 또는 그의 혼합물, 수용성 결합제, 융해성 고체(예를 들면, 왁스)(이는 위(stomach)에 진입시 코르티코스테로이드를 방출할 수 있음) 등이 포함될 수 있다.
본 명세서에서 수치량을 언급하는 데 사용될 때 용어 "약"은 "정확히"를 포함한다. 예를 들어, "약 60초"는 60초에 가까운 값(예를 들어, 50초, 55초, 59초, 61초, 65초, 70초 등)뿐만 아니라 정각 60초도 포함한다. 용어 "약"이 값의 범위에 관련하여 사용될 때, 용어 "약"은 그 범위의 최소값 및 최대값 둘 모두를 말한다(예를 들어, "약 1μm 내지 50μm"는 "약 1μm 내지 약 50μm"를 의미한다).
본 명세서에서 사용될 때 용어 "접착제"는 생체 표면에 대한 코르티코스테로이드의 점착을 촉진시키는 제제를 말하며, 이에는 생접착제(bio-adhesive agent)가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 접착제에는 구인두 점막에 점착되는 화합물뿐만 아니라, 환자의 구인두 점막 상에의 본 발명의 조성물의 체류 시간을 증가시키는 화합물도 포함될 수 있다.
본 명세서에서 조성물의 2개 이상의 성분의 공간적 관계를 설명하는 데 사용될 때 용어 "친밀하게 회합된"은, 예를 들어 혼합물, 코팅 및 매트릭스에서와 같이 친밀하게 혼합된 성분을 말한다.
본 명세서에서 사용될 때 용어 "상당한 전신 글루코코르티코이드 또는 미네랄로코르티코이드 활성을 갖지 않는"은 순환으로의 흡수를 통해 체내에서 전신 효과를 제공하지 않고, 이환된 조직과의 국소 접촉을 통해 국소 효과를 제공하는 코르티코스테로이드 조성물을 말한다. 경구 투여될 때 높은 전신 글루코코르티코이드 역가(potency)를 갖는 코르티코스테로이드에는, 예를 들어 하이드로코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 베타메타손 등이 포함되고, 높은 미네랄로코르티코이드 역가를 갖는 것에는, 예를 들어 알소스테론이 포함된다. 이들 코르티코스테로이드는 충분히 낮은 용량으로 사용되거나, 상당한 전신 글루코코르티코이드 또는 미네랄로코르티코이드 활성을 갖지 않도록 달리 제형화된다면, 본 발명의 조성물에 사용하기에 적합할 수 있다. 본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 예시적인 코르티코스테로이드는 부데소니드, 플루티카손, 플루니솔리드, 시클레소니드, 모메타손, 베클로메타손 및 틱소코르톨이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용될 때 용어 "생체 겔화성(bio-gelling) 중합체"는 GI 관의 생리적 조건 하에서, 예를 들어 생리적 체액과 접촉하거나 생리적 온도에서 접촉시 겔을 형성하는 중합체를 말한다.
용어 "실질적으로 비수성인 액체"는 완전히 무수이거나, 단지 소량의 물(예를 들어, 약 10% 미만의 물, 예를 들어 약 9% 미만, 약 8% 미만, 약 7% 미만, 약 6% 미만, 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만, 또는 약 1% 미만의 물)을 포함하는 액체를 말한다.
용어 "상변화제"는 본 발명의 실질적으로 비수성인 액체에 용해 또는 현탁시, 본 발명의 액체 약제학적 조성물이 환자에게 투여 후에 물리적 특성에 있어서 변화를 거치게 하는 제제를 말한다. 예를 들어, 물리적 특성에 있어서의 그러한 변화에는 조성물의 용해 또는 현탁된 성분(예를 들어, 코르티코스테로이드, 선택적 부형제, 및 상변화제)의 침전; 조성물의 겔화(예를 들어, 상변화제 및 선택적으로 부형제의 하이드로겔의 형성, 여기서 하이드로겔은 코르티코스테로이드의 적어도 일부를 포함함); 또는 조성물의 점도 증가가 포함된다. 물리적 특성에 있어서의 이들 변화는 환자의 위장관의 점막에 대한 코르티코스테로이드의 접촉을 증가 또는 향상시키는 효과를 갖는다.
달리 나타내지 않는 한, 모든 백분율 및 비는 중량 기준으로 계산된다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 백분율 및 비는 총 조성물을 기준으로 계산된다.
본 발명의 고체 약제학적 조성물 및 액체 약제학적 조성물은 위장관, 예를 들어 상부 위장관 예컨대 식도에 대한 코르티코스테로이드의 국소 투여에 적합하다. 위장관의 염증과 관련된 상태를 위한 코르티코스테로이드의 국소 투여는 전신 코르티코스테로이드 투여보다 더 적은 부작용을 가져오기 때문에 바람직하다. 그러한 부작용은 감소된 전신 노출 때문에 상당한 전신 글루코코르티코이드 또는 미네랄로코르티코이드 활성을 갖지 않는 코르티코스테로이드의 사용으로 훨씬 더 감소된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 위장관의 염증성 상태, 예를 들어 상부 위장관 예컨대 식도의 염증성 상태를 치료하기에 적합하다. 따라서, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 고체 약제학적 조성물 또는 액체 약제학적 조성물을 투여함으로써 위장관의 염증성 상태를 치료하는 것을 포함한다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 위장관의 염증성 상태에는 식도의 염증, 성문의 염증, 후두개의 염증, 편도의 염증, 구인두의 염증, 호산구성 식도염, 위식도 역류 질환 (GERD), 비미란성 역류 질환(NERD), 미란성 식도염, 바렛 식도(Barrett's esophagus), 호산구성 위장염, 호산구증가 증후군, 부식성(가성) 화학약품 식도염, 방사선 유발성 식도염, 화학요법 유발성 식도염, 일과성 약물 유발성 식도염(약제 유발성 식도염(medication esophagitis)으로도 알려짐), 지속성 약물 유발성 식도염, 식도의 크론병, 경피증 및 피부병변 없는 경피증(scleroderma sine scleroderma), 전신 홍반 루푸스, 전신 혈관염, 백혈구파쇄성 혈관염, 결절성 다발동맥염, 처그-스트라우스 증후군, 류마티스성 혈관염, 및 위막성(pseudomembranous) 식도염이 포함된다.
다른 실시 형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은, 자가면역 질환, 베체트 증후군, 가와사키병, X 연관 림프증식성 증후군; 다음 바이러스 중 하나 이상에 의해 야기되는 감염성 바이러스성 질환: 아데노바이러스과(Adenoviridae), 코로나바이러스과(Coronaviridae), 콕사키(Coxsackie) 바이러스, 단순 헤르페스 바이러스, HIV, 인플루엔자(A형), 라사 바이러스, 엡스테인-바(Epstein-Barr) 바이러스, 파라인플루엔자, 또는 호흡기 세포융합 바이러스; 다음 세균 중 하나 이상에 의해 야기되는 감염성 세균성 질환: 용혈 아카노박테리움(Arcanobacterium hemolyticum), 클라미디아(Chlamydia)(클라미도필라(Chlamydophila)), 코리네박테리움(Corynebacterium), 프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis), 그룹 A, C, G 연쇄상구균(Streptococcus), 폐렴연쇄상구균(S. pneumoniae), 화농성연쇄상구균(S. pyogenes), B형 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenza type B), 마이코플라스마 폐렴(Mycoplasma pneumonia), 네이세리아 고노레아(Neisseria gonorrhea), 다발성(예를 들어, 편도주위 연조직염/농양); 칸디다(Candida)(예를 들어, 칸디다 알비칸스(Candida albicans)) 또는 히스토플라스마(Histoplasma)(예를 들어, H. 캡슐라툼(H. capsulatum))에 의해 야기되는 감염성 진균성 질환; 기도 이물, 클로로아세토페논, 클로로벤질리덴 말로노니트릴, 만성 흡연 노출, 모르폴린, 설푸릴 플루오라이드, 및 열상 목(scalded throat)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 자극 또는 손상에 의해 야기되는 염증; 레피도프테리즘(lepidopterism), 계절성 알러지성 인두염, 및 스테븐스-존슨(Stevens-Johnson) 증후군; 또는 주기성 발열(periodic fever) 등과 같은 위장관의 염증성 상태를 치료하기에 적합하다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 식도의 염증을 치료하는 방법을 포함한다. 그러한 일 실시 형태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 호산구성 식도염을 치료하는 방법을 포함한다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 개체에게 본 발명의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 위식도 역류 질환(GERD), 비미란성 역류 질환(NERD) 또는 미란성 식도염을 치료하는 방법을 포함한다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 확인된 알러지원을 갖는 음식 알러지, 예를 들어 "아토피성 IBS" 및 "아토피성 장"을 치료하는 방법을 포함한다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 20mg 이하의 코르티코스테로이드를 포함하는 고체 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 상당한 전신 글루코코르티코이드 또는 미네랄로코르티코이드 활성을 갖지 않고, 상기 고체 약제학적 조성물은 USP <701> 붕해 시험을 사용하여 시험될 때 모의 타액에 60초 이내에 붕해된다. 다른 실시 형태에서, 본 발명의 고체 약제학적 조성물은 환자, 예를 들어 사람의 구강 내에서 60초 이내에 붕해된다. 또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 고체 약제학적 조성물은 모의 타액(USP <701> 붕해 시험을 사용함)에, 또는 환자의 구강 내에서 30초 이내에 붕해된다. 또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 고체 약제학적 조성물 또는 액체 약제학적 조성물은 이를 필요로 하는 환자에게 경구 투여 후에, 위장관의 염증을 일으킨 조직에 대해 치료학적 유효량의 코르티코스테로이드를 국소적으로 제공한다.
본 발명의 고체 약제학적 조성물은 입안에서 신속히 붕해 또는 용해되어 코르티코스테로이드의 용액 또는 분산액을 형성하는, 예를 들어 ODT(본 명세서에 기재됨), 웨이퍼, 필름, 또는 다른 고체 투여형을 포함할 수 있는데, 이 용액 또는 분산액은 용이하게 삼켜질 수 있다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 코르티코스테로이드 및 약제학적으로 허용되는 용매를 포함하는 액체 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 액체 약제학적 조성물은 상당한 전신 글루코코르티코이드 또는 미네랄로코르티코이드 활성을 갖지 않는다. 그러한 일 실시 형태에서, 조성물은 또한 용매에 용해되는 약제학적으로 허용되는 생체 겔화성 중합체를 포함하고, 상기 조성물은 개체의 위장관과의 접촉시 점도가 증가된다. 다른 실시 형태에서, 본 발명의 액체 조성물은 통상적으로 액체 담체에 현탁 또는 용해되는 사이클로덱스트린과의 코르티코스테로이드 복합체를 포함한다. 본 발명의 액체 조성물은 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 본 발명에 따른 액체 약제학적 조성물은 표준 온도 및 압력 조건에서 액체인 조성물이다.
본 발명의 액체 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 적합한 약제학적으로 허용되는 액체에는, 예를 들어 알코올, 오일, 글리콜, 글리콜 에테르, 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 2-피롤리돈, 글리세롤, 테트라글리콜, 글리세롤 포르말, 솔케탈, 에틸 아세테이트, 에틸 락테이트, 에틸 부티레이트, 디부틸 말로네이트, 트리부틸 시트레이트, 트리-n-헥실 아세틸시트레이트, 디에틸 석시네이트, 디에틸 글루타레이트, 디에틸 말로네이트, 트리에틸 시트레이트, 트리아세틴, 트리부티린, 디에틸 카르보네이트, 프로필렌 카르보네이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디메틸 설폭사이드, 디메틸 설폰, 테트라하이드로푸란, 카프로락탐, N,N-디에틸-m-톨루아미드, 1-도데실아자사이클로헵탄-2-온, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논, 및 그의 조합이 포함된다. 일 실시 형태에서, 액체는 알코올, 오일, 글리콜, 글리콜 에테르, 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 및 그의 조합의 군으로부터 선택된다. 그러한 일 실시 형태에서, 액체는 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 글리세라이드, 분자량이 약 200 내지 600인 폴리에틸렌 글리콜, 및 그의 조합의 군으로부터 선택된다. 다른 실시 형태에서, 본 발명의 액체 약제학적 조성물은 코르티코스테로이드의 수성 현탁액 또는 용액을 포함할 수 있다.
일 실시 형태에서, 생체 겔화성 중합체는 감열성 중합체이다. 적합한 감열성 중합체에는 폴리아크릴아미드, 예를 들어 폴리(N-이소프로필아크릴아미드) 뿐만 아니라 폴리(에테르-에스테르) 공중합체, 예를 들어 폴리(에틸렌 글리콜-(DL-락트산-코-글리콜산)-에틸렌 글리콜)이 포함된다. 그러한 감열성 중합체는, 환자에게 투여되고 이어서 위장관 내에서 따뜻해질 때, 본 발명의 액체 조성물을 침전시키거나 그의 점도 증가를 일으킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 환자의 위장관 점막 상에 침전되거나 위장관 점막 상에의 더 긴 체류 시간을 갖게 되며, 이에 의해 위장관 점막에 대한 코르티코스테로이드의 국소 접촉을 증가시킨다. 결과적으로, 위장관 점막과의 코르티코스테로이드 접촉이 향상 및/또는 연장된다.
다른 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 지질 또는 지질의 혼합물인 생접착제를 포함한다. 이러한 지질 또는 지질 혼합물은 습윤된 생체 표면과의 접촉시 상전이를 거쳐서 접착 필름을 형성할 수 있다. 그러한 지질의 예에는 통상적으로 층상 구조 및 비층상 구조 예컨대 육방정계 상(phase) 또는 입방정계 상을 각각 형성하게 될, 이른바 막지질 및 비막지질의 혼합물이 포함된다. 그러한 지질의 예에는 글리세로인지질, 예를 들어 포스타티딜 콜린, 및 디아실 글리세롤, 예를 들어 글리세롤 디올레에이트가 포함된다. 그러한 자기 조직화 구조는 생체 표면에 대한 더 우수한 퍼짐성 및 점착성을 보여주고, 약제학적으로 허용되는 재료라는 이점을 갖는다. 유리하게는 활성제, 예를 들어 코르티코스테로이드는 지질 성분에 용해될 수 있다.
본 발명의 액체 약제학적 조성물 내에 포함될 수 있는 적합한 비수성 용매에는 특정 생체 겔화성 중합체가 용해되는 약제학적으로 허용되는 비수성 용매가 포함된다. 예를 들어, 용매는 알코올(예를 들어, 에탄올), N-메틸-피롤리돈(NMP), 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 그의 혼합물일 수 있다. 임의의 실시 형태에서, 용매는 수혼화성이고 생체 겔화성 중합체는 수불용성이어서, 투여시 용매는 환자의 소화관으로부터의 물과 신속히 혼합되어, 생체 겔화성 중합체 및 코르티코스테로이드가 환자의 위장관 점막 상에 침전되게 한다. 결과적으로, 위장관 점막과의 코르티코스테로이드의 접촉이 향상 및/또는 연장된다.
본 발명의 액체 약제학적 조성물 내에 포함될 수 있는 다른 생체 겔화성 중합체에는 셀룰로오스 유도체(예를 들어, 에스테르 및/또는 에테르, 가교결합된 셀룰로오스 에스테르 및/또는 에테르) 셀룰로오스 에스테르, 메타크릴산 및 메타크릴레이트 중합체, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리디옥사논, 폴리카르보네이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리무수물, 폴리아미드, 폴리에스테르아미드, 폴리우레탄, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리오르토카르보네이트, 폴리포스파젠, 폴리하이드록시발레레이트, 폴리알킬렌 석시네이트, 폴리(말산), 폴리(아미노산), 키틴, 키토산, 폴리오르토에스테르, 및 그의 공중합체, 삼원중합체 및 혼합물이 포함된다. 생체 겔화성 중합체는 위장관 내의 수분과의 접촉시 팽윤되고/팽윤되거나 하이드로겔을 형성하며, 이에 의해 위장관의 점막 상에 본 발명의 조성물을 점착시키거나 그의 점도를 증가시킨다. 결과적으로, 위장관 점막과의 코르티코스테로이드의 접촉이 향상 및/또는 연장된다.
임의의 실시 형태에서, 본 발명의 액체 약제학적 조성물은 개체의 위장관과의 접촉시 점도가 증가한다. 일 실시 형태에서, 점도 증가는 (투여 전의 점도에 대하여) 적어도 50%이다. 그러한 다른 실시 형태에서, 점도 증가는 적어도 100%이다. 그러한 또 다른 실시 형태에서, 점도 증가는 적어도 200%이다. 개체의 위장관과의 접촉 전의 조성물의 점도는 점도계를 사용하여 측정될 수 있다. 개체의 위장관과의 접촉시 조성물의 점도에 있어서의 변화는 모의 생리적 조건 하에서 조성물의 점도를 측정함으로써 결정될 수 있다. 예를 들어, 주어진 조성물의 점도는 모의 타액에서 측정될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물 내에 포함될 수 있는 적합한 코르티코스테로이드에는 부데소니드, 플루티카손, 플루니솔리드, 시클레소니드, 모메타손, 베클로메타손, 틱소코르톨 및 그의 염, 용매화물 및 에스테르가 포함된다. 특정 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 플루티카손을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 부데소니드를 포함한다. 조성물이 개질되어 코르티코스테로이드의 전신 흡수를 감소 또는 억제한다면, 경구 투여될 때 통상적으로 전신 글루코코르티코이드 또는 미네랄로코르티코이드 활성을 갖는 코르티코스테로이드가 또한 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 존재하는 코르티코스테로이드의 양은 이용되는 특정 코르티코스테로이드에 따라 좌우될 것이다. 그러나 일반적으로, 그 양은 전신 흡수를 최소화하면서 국소 투여로부터의 치료학적 이득을 최대화하도록 선택될 것이다. 본 발명의 고체 약제학적 조성물의 경우에, 조성물 내의 코르티코스테로이드의 양은 통상적으로 20mg 이하이다. 일 실시 형태에서, 약제학적 조성물 내의 코르티코스테로이드의 양은 약 0.01mg 내지 약 20mg이다. 다른 실시 형태에서, 약제학적 조성물 내의 코르티코스테로이드의 양은 약 1mg 내지 약 15mg이다. 또 다른 실시 형태에서, 약제학적 조성물 내의 코르티코스테로이드의 양은 약 2mg 내지 약 10mg이다. 또 다른 실시 형태에서, 약제학적 조성물 내의 코르티코스테로이드의 양은 약 2mg 내지 약 5mg이다. 또 다른 실시 형태에서, 코르티코스테로이드의 양은 약 0.01mg, 약 0.02mg, 약 0.03mg, 약 0.04mg, 약 0.05mg, 약 0.06mg, 약 0.07mg, 약 0.08mg, 약 0.09mg, 약 0.1mg, 약 0.2mg, 약 0.3mg, 약 0.4mg, 약 0.5mg, 약 1mg, 약 2mg, 약 3mg, 약 4mg, 약 5mg, 약 6mg, 약 7mg, 약 8mg, 약 9mg, 약 10mg, 약 11mg, 약 12mg, 약 13mg, 약 14mg, 약 15mg, 약 16mg, 약 17mg, 약 18mg, 약 90mg, 또는 약 20mg이며, 이들 사이의 모든 범위 및 하위범위를 포함한다.
본 발명의 고체 약제학적 조성물 내의 코르티코스테로이드의 통상적인 양에는 약 0.25mg, 약 0.5mg, 약 1mg, 약 1.5mg, 약 2mg, 약 2.5mg, 약 3mg, 약 3.5mg, 약 4mg, 약 4.5mg 및 약 5mg이 포함된다. 본 발명의 액체 약제학적 조성물의 경우에, 통상적으로 조성물 중의 코르티코스테로이드의 농도는 상기에 기재된 양(즉, 0.01mg 내지 20mg)과 일치하는 코르티코스테로이드의 양이 개체에게 편리하게 투여될 수 있게 하는 그러한 양이다. 예를 들어, 코르티코스테로이드의 농도는 분무 펌프 장치로부터의 단일 펌프가 약 0.05mg, 또는 임의의 다른 치료학적으로 유효한 사전 선택된 양의 코르티코스테로이드를 개체의 구강에 전달하게 하는 그러한 농도일 수 있다. 특정 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 약 0.25mg의 플루티카손을 포함한다.
개체에게 본 발명의 고체 약제학적 조성물의 투여시, 조성물은 환자의 구강 내에서 붕해된다. 일 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 ODT의 형태이다. ODT는 신속 분산성 미세과립과 조합하여 약물 함유 입자(예를 들어, 선택적으로 본 명세서에 기재된 접착제로 코팅되거나 접착제와 조합된 본 명세서에 기재된 코르티코스테로이드)를 포함한다. 신속 분산성 미세과립은 평균 입자 크기가 약 30μm 이하인 붕해제를 평균 입자 크기가 약 30μm 이하인 당 알코올 및/또는 당류와 과립화함으로써 미국 특허 출원 제2005/0232988호 또는 미국 특허 출원 제20010014340호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 과립화는, 예를 들어 과립화 유체로서 약 20% 내지 25%의 물이 들어 있는 고전단 과립화기 내에서 수행될 수 있으며, 필요하다면, 습식 밀링되고 건조되어 평균 입자 크기가 약 300μm 이하(예를 들어, 약 175μm 내지 300μm)인 신속 분산성 미세과립을 생성할 수 있다.
신속 분산성 미세과립 내의 붕해제 대 당 알코올, 당류, 또는 그의 혼합물의 비는 약 90/10 내지 약 99/01의 범위이며, 예를 들어 약 90/10, 약 91/9, 약 92/8, 약 93/7, 약 94/6, 약 95/5, 약 96/4, 약 97/3, 약 98/2, 약 99/1이고, 이들 사이의 모든 값, 범위 및 하위범위를 포함한다.
신속 분산성 미세과립 대 약물 함유 입자의 비는 약 5/1 내지 약 1/1의 범위이며, 약 5/1, 4/1, 3/1, 2/1, 1/1을 포함하고, 이들 사이의 모든 값, 범위 및 하위범위를 포함한다.
ODT 투여형의 코르티코스테로이드 함유 입자는 또한 환자의 구강 내에서의 ODT의 붕해 후에, 매끄럽고 삼키기 쉬운 현탁액이 생성될 정도로 입자 크기가 충분히 작아야 한다. 본 발명의 약제학적 조성물이 ODT 투여형으로서 제공되는 대부분의 실시 형태에서, 맛이 차폐된 비오피오이드 진통제/오피오이드 진통제 약물 함유 미세입자의 평균 입자 크기는 약 400μm 이하이며, 일부 실시 형태에서는 약 300μm 이하이다.
본 명세서에 기재된 ODT 투여형은 또한 붕해성 정제 제형에 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 부형제, 예를 들어 미세결정질 셀룰로오스 및 분무 건조된 만니톨(압축성 희석제), 크로스카르멜로오스 나트륨 또는 크로스포비돈(초붕해제(super disintegrant)), 착색제, 및 선택적으로 마그네슘 스테아레이트 또는 나트륨 스테아릴 푸마레이트(과립내로 혼합되거나 외적으로 사용되어 다이 및 펀치 표면을 윤활시키는 윤활제)를 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 포함하는, ODT 투혀형을 포함한 정제 투여형은 취급, 선적, 및/또는 푸시 스루(push-through) 블리스터 포장시의 포장을 견디기에 충분한 내구성을 갖기 위하여, 예를 들어 약 1% 미만(예를 들어, 약 0.9% 미만, 약 0.8% 미만, 약 0.7% 미만, 약 0.6% 미만, 약 0.5% 미만, 약 0.4% 미만, 약 0.3% 미만 등이며, 이들 사이의 모든 범위 및 하위범위를 포함함)의 낮은 마손도(friability)를 갖는다.
신속 분산성 미세과립에 대해 적합한 붕해제의 비제한적인 목록에는 크로스포비돈(가교결합된 PVP), 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교결합된 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 규산칼슘, 및 저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스가 포함된다. ODT 내의 붕해제의 양은 통상적으로 약 1중량% 내지 약 10중량%의 범위이다.
적합한 당 알코올의 비제한적인 목록에는 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 말티톨, 아라비톨, 리비톨, 둘시톨, 이디톨, 이소말트, 락티톨, 에리트리톨 및 그의 조합이 포함된다. 적합한 당류의 비제한적인 목록에는 락토오스, 수크로오스, 말토오스, 및 그의 조합이 포함된다. ODT 내의 당 알코올 및/또는 당류의 양은 약 30중량% 내지 약 70중량%의 범위이다.
약제학적으로 허용되는 부형제에는 충전제, 희석제, 활택제(glidant), 붕해제, 결합제 및 윤활제가 포함된다. 다른 약제학적으로 허용되는 부형제에는 산성화제, 알칼리화제, 방부제, 산화방지제, 완충제, 킬레이팅제, 착색제, 복합체화제(complexing agent), 유화 및/또는 가용화제, 향미제, 향료, 보습제, 감미제 및 습윤제가 포함된다.
적합한 충전제, 희석제 및/또는 결합제의 예에는, 락토오스(예를 들어, 분무 건조된 락토오스, α-락토오스, β-락토오스, Tabletose®, 다양한 등급의 Pharmatose®, Microtose® 또는 Fast-Flo®), 미세결정질 셀룰로오스(다양한 등급의 Avicel®, Ceolus®, Elcema®, Vivacel®, Ming Tai® 또는 Solka-Floc®), 하이드록시프로필셀룰로오스, L-하이드록시프로필셀룰로오스(저 치환됨), 저분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)(예를 들어, Dow Chemical의 Methocel E, F 및 K, Shin-Etsu 사(社)의 Metolose SH), 하이드록시에틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸하이드록시에틸셀룰로오스 및 다른 셀룰로오스 유도체, 수크로오스, 아가로오스, 소르비톨, 만니톨, 덱스트린, 말토덱스트린, 전분 또는 개질된 전분(감자 전분, 옥수수 전분 및 쌀 전분을 포함함), 인산칼슘(예를 들어, 염기성 인산칼슘(basic calcium phosphate), 인산수소칼슘, 인산이칼슘 수화물), 황산칼슘, 탄산칼슘, 나트륨 알기네이트 및 콜라겐이 포함된다.
적합한 희석제의 예에는, 예를 들어 탄산칼슘, 제2인산칼슘(dibasic calcium phosphate), 제3인산칼슘(tribasic calcium phosphate), 황산칼슘, 미세결정질 셀룰로오스, 분말상 셀룰로오스, 덱스트란, 덱스트린, 덱스트로오스, 프룩토오스, 카올린, 락토오스, 만니톨, 소르비톨, 전분, 사전젤라틴화된 전분, 수크로오스 및 설탕이 포함된다.
적합한 붕해제의 예에는, 예를 들어 알긴산 또는 알기네이트, 미세결정질 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 다른 셀룰로오스 유도체, 크로스카르멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분, 사전젤라틴화된 전분 및 카르복시메틸 전분(예를 들어, Primogel® 및 Explotab®이 포함된다.
활택제 및 윤활제의 구체적인 예에는 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 다른 금속 스테아레이트, 활석, 왁스 및 글리세라이드, 경질 광유, PEG, 글리세릴 베헤네이트, 콜로이드성 실리카, 수소화 식물성 오일, 옥수수 전분, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 알킬 설페이트, 나트륨 벤조에이트 및 나트륨 아세테이트가 포함된다.
다른 부형제에는, 예를 들어 향미제, 착색제, 맛 차폐제, pH 조정제, 완충제, 방부제, 안정제, 산화방지제, 습윤제, 습도 조정제, 표면 활성제, 현탁화제, 흡수 향상제 및 조절 방출(modified release)을 위한 제제가 포함된다.
다른 기능성 부형제, 예를 들어 사이클로덱스트린이, 예를 들어 (예를 들어, 코르티코스테로이드와의 그의 복합체화에 의해) 맛 차폐제로서 사용될 수 있다. 사이클로덱스트린은 또한 치료학적 활성의 의도된 부위에서의 코르티코스테로이드의 전달 및 분포를 촉진시키기 위하여 담체 및/또는 분산제로서 사용될 수 있다.
ODT 형태의 본 발명의 조성물은 조성물 내에 포함된 당 알코올/당류 함유 과립이 신속히 용해되면서 코르티코스테로이드 함유 입자로 붕해되고, 이에 의해 용이하게 삼킬 수 있는 매끄러운 현탁액을 형성하게 된다.
다른 코르티코스테로이드 함유 경구 붕해성 또는 경구 용해성 투여형, 예를 들어 웨이퍼 또는 필름이 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 웨이퍼에는 활성 약제학적 성분으로서 코르티코스테로이드를 함유하는 건조 또는 동결건조된 조성물, 예를 들어 Zydis® 동결건조 기술(예를 들어, 미국 특허 제6,316,027호에 기재됨)을 사용하여 제조된 경구 붕해성 또는 용해성 투여형이 포함될 수 있다. 필름 투여형에는 활성 약제학적 성분으로서 코르티코스테로이드를 함유하는 식용 필름, 예를 들어 미국 특허 제6,596,298호 또는 미국 특허 제6,740,332호에 기재된 것들이 포함될 수 있다.
개체의 구강 내에서의 본 발명의 조성물의 붕해 속도는 약 60초 이하, 약 50초 이하, 약 40초 이하, 약 30초 이하, 약 20초 이하, 또는 약 10초 이하 정도일 수 있다.
본 발명의 고체 약제학적 조성물의 붕해 속도는 다양한 시험관내 시험 방법, 예를 들어 USP <701> 붕해 시험을 사용하여 측정될 수 있다. USP <701> 붕해 시험을 사용할 때, 본 발명의 조성물의 붕해 속도는 통상적으로 약 60초 이하, 약 45초 이하, 약 30초 이하, 약 20초 이하, 또는 약 10초 이하이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명의 고체 약제학적 조성물은 위장관의 염증을 일으킨 조직에 치료학적 유효량의 코르티코스테로이드를 제공하는 환자의 구강 내에서 임의의 붕해 또는 용해 속도를 가질 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 본 발명에 따른 고체 약제학적 조성물에는 경구 투여 후에 위장관의 염증을 일으킨 조직에 약 0.5mg 내지 약 20mg의 코르티코스테로이드를 제공하는 조성물이 포함된다.
일 실시 형태에서, 본 발명의 고체 약제학적 조성물은 접착제를 포함한다. 적합한 접착제에는 수크로오스 알루미늄 설페이트 복합체, 키토산 및 그의 유도체(예를 들어, 트리메틸키토산, 키토산 염), 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 가교결합 또는 비가교결합된 폴리아크릴레이트, 가교결합된 폴리아크릴레이트, 산성 가교결합 또는 비가교결합된 폴리아크릴레이트, 폴리아크릴산 단독중합체 또는 공중합체, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산/메틸메타크릴레이트 공중합체, 알킬아크릴레이트/알킬메타크릴레이트 공중합체, 암모니오메타크릴레이트 공중합체, Eudragit® 중합체(E, L, S, NE, RL, 및 RS 등급), 카르보머 단독중합체 또는 공중합체, 친수성 다당류 검, 말토덱스트린, 가교결합된 알기네이트 검 겔, 폴리카르복실화 비닐 중합체, 펙틴, 잔탄 검, 알긴산, 개질된 알긴산, 및 그의 조합이 포함된다.
본 발명의 고체 약제학적 조성물의 임의의 실시 형태에서, 코르티코스테로이드와 접착제는 친밀하게 회합된다. 그러한 일 실시 형태에서, 고체 약제학적 조성물은 접착제에 의해 둘러싸이거나 캡슐화된 코르티코스테로이드를 포함한다. 그러한 다른 실시 형태에서, 고체 약제학적 조성물은 접착제의 표면 상에 배치된 코르티코스테로이드를 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, 고체 약제학적 조성물은 접착제와 혼합되거나 과립화된 코르티코스테로이드를 포함한다.
개체의 구강에 대한 코르티코스테로이드의 국소 투여는 칸디다증 염증과 관련되어 왔다. 결과적으로, 일 실시 형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 항진균제를 포함한다. 적합한 항진균제에는 유사분열 억제제 항진균제, 피리미딘 유사체 항진균제, 폴리엔 항진균제, 벤즈이미다졸 항진균제, 이미다졸 항진균제, 폴리엔 항진균제, 트리아졸 항진균제, 티아졸 항진균제, 알릴아민 항진균제, 에치노칸딘 항진균제, 및 상기 부류 중 어느 것에도 속하지 않는, 당업계에 인식된 다른 "비분류된" 항진균제(예를 들어, 톨나플레이트 및 시클로피록스)가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 예를 들어, 본 발명의 고체 약제학적 조성물 내에 포함될 수 있는 적합한 항진균제에는 아바펀진, 아모롤핀, 아니둘라펀진, 비포나졸, 부테나핀, 부토코나졸, 칸디신, 카스포펀진, 시클로피록스, 클로트리마졸, 에코나졸, 펜티코나졸, 필리핀, 플루코나졸, 플루시토신, 그리세오풀빈, 이사부코니졸, 이소코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 마이카펀진, 미코나졸, 미코나졸 니트레이트, 나프티핀, 나타마이신, 니스타틴, 옥시코나졸, 포사코나졸, 프라미코나졸, 라부코나졸, 리모시딘, 세타코니졸, 설코나졸, 테르바핀, 테르코나졸, 티오코나졸, 톨나프테이트, 운데실렌산, 및 보리코나졸이 포함된다.
다른 실시 형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 항바이러스제를 포함한다. 본 발명의 고체 약제학적 조성물 내에 포함될 수 있는 항바이러스제에는 인터페론, 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 역전사효소 억제제, 비뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 프로테아제 억제제, 인테그라제 억제제, 융합 억제제, 성숙 억제제, 구아노신 유사체, 푸리딘 유사체, 피리미딘 유사체, 및 상기 부류 중 어느 것에도 속하지 않는, 당업계에 인식된 다른 "비분류된" 항바이러스 약물(예를 들어, 포스카르네트 및 밀테포신)이 포함된다. 예를 들어, 본 발명의 고체 약제학적 조성물 내에 포함될 수 있는 적합한 항진균제에는 아바카비어, 아시클로비어(아사이클로비어로도 알려짐), 아데포비어, 아만타딘, 암독소비어, 암프레나비어, 아플라비록, 아프리시타빈, 아르비돌, 아타자나비어, 베비리마트, BMS-488043, 보세프레비어, 브리부딘, 시도포비어, DCM205, 도코사놀, 델라비르딘, 디다노신, 두루나비어, 에파비렌즈, 엘비테그라비어, 엘부시타빈, 엠트리시타빈, 엔푸비르티드, 에피갈로카테킨 갈레이트, 에트라비린, 팜시클로비어, 포삼프레나비어, 간시클로비어, 글로보이드난 A, 그리피트신, 이발리주맙, 이독스우리딘, 인디나비어, 라미부딘, 로피나비어, 로비리드, 마라비록, 넬피나비어, 네비라핀, 오셀타미비어, 페길화 인터페론 α-2a, 페길화 인터페론 α-2b, 펜시클로비어, 페라미비어, 플레릭사포르, PRO 140, 라시비어, 랄테그라비어, 리토나비어, 리바비린, 리만타딘, 릴피비린, 사퀴나비어, 스탐피딘, 스타부딘, 테노포비어, 티프라나비어, TNX-355, 트리플루리딘, 트로만타딘, 발라시클로비어, 발간시클로비어, 비크리비록, 비다라비온, 비라미딘, 비베콘, 잘시타빈, 자나미비어, 및 지도부딘이 포함된다.
일 실시 형태에서, 본 발명의 고체 약제학적 조성물은 코르티코스테로이드 함유 과립을 포함한다. 코르티코스테로이드 함유 과립은, 예를 들어 과립화에 의해 제조된 코르티코스테로이드 결정 및 필름 형성 결합제를 포함하는 과립일 수 있다. 코르티코스테로이드 결정은 평균 입자 크기가 약 1μm 내지 300μm, 예를 들어 약 1μm 내지 50μm, 약 1μm 내지 100μm, 약 1μm 내지 150μm, 약 1μm 내지 200μm, 약 1μm 내지 250μm, 약 50μm 내지 100μm, 약 50μm 내지 150μm, 약 50μm 내지 200μm, 약 50μm 내지 250μm, 약 50μm 내지 300μm, 약 100μm 내지 150μm, 약 100μm 내지 200μm, 약 150μm 내지 200μm, 약 150μm 내지 250μm, 약 150μm 내지 300μm, 약 200μm 내지 250μm, 약 200μm 내지 300μm, 또는 약 250μm 내지 300μm의 범위일 수 있다.
다른 실시 형태에서, 코르티코스테로이드는 결정의 형태일 수 있다. 그러한 결정은 평균 크기가 서브 마이크로미터의 범위(예를 들어, 평균 입자 크기가 약 1μm 미만)일 수 있거나, 또는 나노입자(예를 들어, 평균 입자 크기가 약 1nm 내지 100nm의 범위)일 수 있다.
또 다른 실시 형태에서, 코르티코스테로이드는 무정형으로, 예를 들어 약물 재결정화를 제한시키는 안정제와 회합하여 존재할 수 있는데, 이러한 안정제는, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈(PVP)(폴리비닐피롤리돈의 단독중합체 및 공중합체 및 N-비닐피롤리돈의 단독중합체 또는 공중합체를 포함함); 크로스포비돈; 검; 셀룰로오스 유도체(하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 및 기타를 포함함); 덱스트란; 아카시아; 비닐락탐의 단독중합체 및 공중합체, 및 그의 혼합물, 사이클로덱스트린; 젤라틴; 하이프로멜로오스 프탈레이트; 설탕; 다가 알코올; 폴리에틸렌 글리콜(PEG); 폴리에틸렌 옥사이드; 폴리옥시에틸렌 유도체; 폴리비닐 알코올; 프로필렌 글리콜 유도체 등, 나트륨 라우릴 설페이트, Tween® 계면활성제, Eudragit® 중합체; 및 그의 조합이다.
필름 형성 결합제는 과립화에 사용되는 임의의 적합한 결합제를 포함할 수 있다. 적합한 필름 형성 결합제의 비제한적인 예에는 수용성, 알코올 용해성 또는 아세톤/물 용해성 결합제, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈(PVP), 옥수수 전분, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 메틸셀룰로오스, 또는 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC)가 포함된다. 코르티코스테로이드 함유 과립 내의 필름 형성 결합제의 양은 약 0.5% 내지 약 10%의 범위일 수 있으며, 이 범위에는 약 0.5% 내지 1%, 약 0.5% 내지 2%, 약 0.5% 내지 5%, 약 0.5% 내지 7%, 약 1% 내지 2%, 약 1% 내지 5%, 약 1% 내지 7%, 약 1% 내지 10%, 약 2% 내지 5%, 약 2% 내지 7%, 약 2% 내지 10%, 약 5% 내지 7%, 약 5% 내지 10%, 및 약 7% 내지 10%가 포함된다.
본 발명의 코르티코스테로이드 함유 과립은 또한 다른 약제학적으로 허용되는 성분, 예를 들어 충전제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 코르티코스테로이드 함유 과립을 위한 다른 약제학적으로 허용되는 성분의 비제한적인 예에는, 예를 들어 만니톨, 락토오스, 미세결정질 셀룰로오스, 황산칼륨, 인산칼슘, 개질된 전분, 및 그의 혼합물이 포함된다. 코르티코스테로이드 함유 과립 내의 다른 약제학적으로 허용되는 성분(예를 들어, 충전제 또는 희석제)의 양은 약 5% 내지 80%의 범위일 수 있으며, 이 범위에는 약 5% 내지 70%, 약 5% 내지 60%, 약 5% 내지 50%, 약 5% 내지 40%, 약 5% 내지 30%, 약 5% 내지 20%, 약 5% 내지 15%, 약 5% 내지 10%, 약 10% 내지 70%, 약 10% 내지 60%, 약 10% 내지 50%, 약 10% 내지 40%, 약 10% 내지 30%, 약 10% 내지 20%, 약 10% 내지 15%, 약 20% 내지 70%, 약 20% 내지 60%, 약 20% 내지 50%, 약 20% 내지 40%, 약 20% 내지 30%, 약 20% 내지 25%, 약 30% 내지 70%, 약 30% 내지 60%, 약 30% 내지 50%, 약 30% 내지 40%, 약 30% 내지 35%, 약 40% 내지 70%, 약 40% 내지 60%, 약 40% 내지 50%, 약 40% 내지 45%, 약 50% 내지 70%, 약 50% 내지 60%, 약 50% 내지 55%, 약 60% 내지 70%, 또는 약 60% 내지 65%가 포함된다.
다른 실시 형태에서, 본 발명의 코르티코스테로이드 함유 과립은 코르티코스테로이드 층화된 비드의 형태일 수 있다. 코르티코스테로이드 층화된 비드는 코르티코스테로이드 층으로 코팅된 코어, 예를 들어 약제학적으로 허용되는 설탕 비드(sugar bead)를 포함한다. 이러한 코르티코스테로이드 층화된 비드는, 예를 들어 코르티코스테로이드를 중합체성 결합제 용액에 용해 또는 현탁시키고, 이어서 이것을 불활성 입자(예를 들어, 설탕 구체(sphere) 또는 셀룰로오스 구체(Celphere®)) 상에 분무 또는 코팅함으로써 제조될 수 있다. 적합한 중합체성 결합제에는 본 명세서에 개시된 것들 중 임의의 것, 예를 들어 전분, 개질된 셀룰로오스(예를 들어, 하이드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨), 알긴산, 폴리비닐 피롤리돈(포비돈), 및 이들의 혼합물이 포함된다. 코르티코스테로이드 층 내의 코르티코스테로이드의 양, 및 코르티코스테로이드 층의 두께는 치료학적 유효 용량의 코르티코스테로이드를 제공하도록 조절될 수 있다. 코르티코스테로이드 함유 층은 약 90% 내지 99%의 코르티코스테로이드, 및 약 1% 내지 약 10%의 결합제를 포함한다.
본 발명의 코르티코스테로이드 함유 과립은 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 코르티코스테로이드 함유 과립은 하나 이상의 중합체성 결합제의 용액을 사용하여 고전단 과립화기 또는 유동상 과립화기 내에서 코르티코스테로이드 결정, 하나 이상의 붕해제, 및 하나 이상의 충전제(예를 들어, 당 알코올, 당류 및/또는 미세결정질 셀룰로오스)를 과립화하고, 유동상 장비 내에서 또는 통상적인 오븐 내의 트레이 상에서 건조시켜 코르티코스테로이드 함유 과립을 생성함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 고체 약제학적 조성물은 붕해제 및 당 알코올 및/또는 당류를 포함하는 신속 분산성 과립을 포함할 수 있다. 붕해제 함유 과립은 붕해제 또는 이른바 초붕해제, 예를 들어 크로스포비돈(가교결합된 PVP), 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교결합된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 저 치환된 하이드록시프로필셀룰로오스, 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 신속 분산성 과립 내의 붕해제의 양은 신속 분산성 과립의 총 중량의 약 1% 내지 10%, 또는 약 5% 내지 10%의 범위일 수 있으며, 이들 사이의 모든 범위 및 하위범위를 포함한다.
당 알코올은 카르보닐 기(즉, 알데히드 또는 케톤)가 1차 또는 2차 하이드록실 기로 환원된 탄수화물의 수소화 형태이다. 본 발명의 약제학적 조성물의 신속 분산성 과립을 위한 적합한 당 알코올의 비제한적인 예에는, 예를 들어 아라비톨, 이소말트, 에리트리톨, 글리세롤, 락티톨, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 말티톨, 및 그의 혼합물이 포함된다. 용어 "당류"는 용어 "설탕"과 동의어이며, 글루코오스, 프룩토오스, 락토오스 및 리보오스와 같은 단당류; 및 수크로오스, 락토오스, 말토오스, 트레할로오스 및 셀로비오스와 같은 이당류를 포함한다. 일 실시 형태에서, 본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 당류의 비제한적인 예에는, 예를 들어 락토오스, 수크로오스, 말토오스, 및 그의 혼합물이 포함된다. 다른 실시 형태에서, 신속 분산성 과립은 당 알코올과 조합하여 적어도 하나의 붕해제를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 신속 분산성 과립은 당류와 조합하여 적어도 하나의 붕해제를 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, 붕해제 함유 과립은 당 알코올 및 당류와 조합하여 적어도 하나의 붕해제를 포함한다. 신속 분산성 과립 내의 당 알코올 및/또는 당류의 양은 붕해제 함유 과립의 총 중량의 약 99% 내지 90%, 또는 약 95% 내지 90%의 범위이며, 이들 사이의 모든 범위 및 하위범위를 포함한다. 일 실시 형태에서, 당 알코올 및/또는 당류의 평균 입자 크기는 30μm 이하, 예를 들어 약 1μm 내지 30μm, 약 5μm 내지 30μm, 약 5μm 내지 25μm, 약 5μm 내지 20μm, 약 5μm 내지 15μm, 약 5μm 내지 10μm, 약 10μm 내지 30μm, 약 10μm 내지 25μm, 약 10μm 내지 20μm, 약 10μm 내지 15μm, 약 15μm 내지 30μm, 약 15μm 내지 25μm, 약 15μm 내지 20μm, 약 20μm 내지 30μm, 약 20μm 내지 25μm, 또는 약 25μm 내지 30μm이다.
본 발명의 고체 약제학적 조성물의 코르티코스테로이드 함유 입자(예를 들어, 결정, 과립, 또는 약물 층화된 비드)는 또한 조성물의 식미(palatability)를 개선하기 위하여 맛 차폐층으로 코팅될 수 있다. 코르티코스테로이드 함유 입자는 코르티코스테로이드 함유 입자(예를 들어, 결정, 과립, 또는 약물 층화된 비드)를 수불용성 중합체로 코팅함으로써 맛이 차폐될 수 있다. 맛 차폐층을 위한 적합한 수불용성 중합체의 비제한적인 예에는 에틸셀룰로오스, 폴리비닐 아세테이트(PVA), 셀룰로오스 아세테이트(CA), 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트(CAB), 메타크릴레이트 공중합체, 예를 들어 상표명 "EUDRAGIT"(예를 들어, 타입 RL, RS, 및 NE30D)로 입수가능한 것들, 및 그의 조합이 포함된다.
일 실시 형태에서, 수불용성 중합체는 25℃에서 5중량% 80:20 톨루엔/에탄올 용액으로서 우벨로데 점도계에서 시험될 때 점도가 약 90cps 내지 110cps인 에틸셀룰로오스이다.
일 실시 형태에서, 본 발명의 고체 약제학적 조성물은 수불용성 중합체(예를 들어, 에틸셀룰로오스)를 포함하는 맛 차폐층으로 마이크로캡슐화된 약 25% 내지 35%의 코르티코스테로이드 결정; 약 60% 내지 70%의 신속 분산성 과립(예를 들어, 크로스포비돈 및 만니톨을 포함함); 약 5%의 추가의 붕해제(예를 들어, 크로스포비돈); 약 1%의 하나 이상의 향미제, 및 약 0.5% 내지 1%의 감미제(예를 들어, 수크랄로오스)를 포함한다.
본 발명의 일 실시 형태에서의 약물 층화된 비드의 제조 방법은 코르티코스테로이드를 중합체성 결합제 용액에 용해 또는 현탁시키는 단계 및 하부-분무 우스터 인서트(bottom-spray Wurster insert)를 구비한 유동상 코터를 사용하여 불활성 입자(50메시 내지 100 메시 또는 150μm 내지 300μm의 직경), 예를 들어 설탕 구체 또는 셀룰로오스 구체(예를 들어, Celphere® CP-203) 상에 층화하는 단계를 포함한다. 이어서, 이들 코르티코스테로이드 코팅된 비드는 본 명세서에 기재된 바와 같이 유동상 코팅에 의해 또는 용매 코아세르베이션에 의해 맛이 차폐될 수 있다.
다른 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 맛 차폐층으로 코팅된 코르티코스테로이드 입자(예를 들어, 결정)를 포함할 수 있다. 맛 차폐층(본 명세서에 기재됨)은 임의의 적합한 방법, 예를 들어 코아세르베이션 또는 유동상 코팅 방법에 의해 코르티코스테로이드 입자에 적용될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 조성물은 사이클로덱스트린과 복합체화된 코르티코스테로이드를 포함할 수 있다.
일 실시 형태에서, 본 발명의 조성물의 제조 방법은 맛 차폐 단계를 포함한다. 본 발명의 조성물의 맛이 차폐된 코르티코스테로이드 함유 입자(예를 들어, 코르티코스테로이드 결정, 코르티코스테로이드 함유 미세과립 또는 약물 층화된 비드)는 다양한 방법에 의해 제조될 수 있는데, 이러한 방법에는 에틸셀룰로오스와 같은 수불용성 중합체와의 용매 코아세르베이션이 포함된다. 수불용성 중합체(예를 들어, 에틸셀룰로오스), 상유도제(phase-inducer)(예를 들어, 폴리에틸렌), 및 코르티코스테로이드를 사이클로헥산이 들어 있는 코아세르베이션 탱크 내로 로딩한다. 탱크 내의 혼합물을 약 80℃로 가열하여 에틸셀룰로오스를 용해시키고, 이어서 제어된 조건 하에서 서서히 냉각시키며, 이에 의해 에틸셀룰로오스에 의한 코르티코스테로이드 입자의 상이 유도된 마이크로캡슐화를 일으키게 된다. 마이크로캡슐화 또는 코아세르베이션은 맛 차폐(또는 지속 방출) 특성을 부여하기 위하여 상분리에 의해 막을 적용하는 공정을 말한다. 주위 온도에 도달시, 마이크로캡슐화된 코르티코스테로이드 입자의 현탁액을 여과하며, 새로운 사이클로헥산으로 세척하고, 건조시켜 허용가능한 한계 내로 (예를 들어, 4,000ppm 미만으로), 일 실시 형태에서는 1,000ppm 미만으로 잔류 용매 수준을 감소시킨다. 마이크로캡슐화된 코르티코스테로이드 입자의 코팅 중량은 약 5% 내지 약 30%의 범위일 수 있으며, 이 범위에는 약 10%, 15%, 20%, 및 25%가 포함되고, 이들 사이의 모든 범위 및 하위범위를 포함한다. 그러한 코아세르베이션 공정의 예가 미국 특허 제5,252,337호, 제5,639,475호, 제6,139,865호 및 제6,495,160호에 개시되어 있다.
대안적으로, 코아세르베이션 용액은 수불용성 중합체(예를 들어, 에틸셀룰로오스) 및 수불용성 또는 위용성 기공형성제(gastrosoluble pore-former)(예를 들어, 탄산칼슘)의 혼합물을 포함할 수 있다. 수불용성 중합체 대 기공형성제의 비는 약 50/50 내지 95/05의 범위일 수 있으며, 이 범위에는 약 55/45, 약 60/40, 약 65/35, 약 70/30, 약 75/25, 약 80/20, 약 85/15, 및 약 90/10이 포함되고, 이들 사이의 모든 범위 및 하위범위를 포함한다. 마이크로캡슐화된 코르티코스테로이드 입자의 코팅 중량은 약 5% 내지 약 30%의 범위일 수 있으며, 이 범위에는 약 10%, 15%, 20%, 및 25%가 포함되고, 이들 사이의 모든 범위 및 하위범위를 포함한다. 일 실시 형태에서, 코아세르베이션 단계는 약물 함유 입자를 코아세르베이션 탱크 내에서 80℃에서 수불용성 에틸셀룰로오스의 용액에 현탁시키는 단계를 포함한다. 냉각 사이클 도중에, 약 58℃의 온도에서 탱크 내로 미크론화된(micronized) 기공형성제를 도입하는데, 도입하는 동안에는 현탁액을 끊임없이 교반하여 형성/경화 상(forming/hardening phase)에서 마이크로캡슐-막 내에 기공형성제를 균일하게 분포시킨다. 그러한 코아세르베이션 공정의 예가 미국 특허 공개 제2006/0105038호에 개시되어 있다.
일 실시 형태에서, 본 발명의 고체 약제학적 조성물은 경구 붕해성 정제(ODT)의 형태이다. 그러한 일 실시 형태에서, ODT는 약물 입자 및 신속 분산성 과립을 포함하며, 상기 약물 입자는 코르티코스테로이드를 포함하고, 상기 신속 분산성 과립은 붕해제 및 당 알코올 및/또는 당류를 포함한다. 약물 입자는, 예를 들어 코팅이 있거나 없는 코르티코스테로이드 결정, 코르티코스테로이드 층화된 비드 또는 하나 이상의 추가의 성분과의 코르티코스테로이드의 과립물을 포함할 수 있다. 임의의 실시 형태에서, ODT는 웨이퍼 또는 필름(예를 들어, 미국 특허 제6,534,549호, 제7,125,564호 등에 기재된 것들)의 형태이다.
본 발명의 일 실시 형태에서, 고체 조성물은 동결건조된 매트릭스를 포함하며, 상기 동결건조된 매트릭스는 코르티코스테로이드 및 부형제를 포함한다. 적합한 부형제에는 만니톨, 자일리톨, 소르비톨, 말톨, 말티톨, 락토오스, 수크로오스, 말토오스, 및 그의 조합이 포함된다.
본 발명의 고체 조성물 내의 코르티코스테로이드 함유 과립의 양은 약 5% 내지 약 50%의 범위일 수 있으며, 이 범위에는 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45% 및 약 50%가 포함되고, 이들 사이의 모든 값, 범위 및 하위범위를 포함한다. 일 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 약 30중량%의 코르티코스테로이드 함유 과립을 포함하는 ODT이다.
*평균 입자 크기가 약 100μm 내지 400μm인 코르티코스테로이드 미세입자를 포함하는, 본 발명의 기분좋은 맛이 나는 코르티코스테로이드 ODT 제형을 제조하는 방법의 일 실시 형태는 (i) 예를 들어, 미세과립, 코르티코스테로이드 입자(예를 들어, 결정)로서, 또는 약물 층화된 비드로서, 원하는 평균 입자 크기를 갖는 코르티코스테로이드 결정을 갖는 약물 함유 코어를 제조하는 단계, (ii) 붕해제, 당 알코올 및/또는 당류를 포함하는 과립을 제조하는 단계, 및 (iii) 코르티코스테로이드 미세입자 및 붕해제 과립과, 선택적으로 충분한 양의 약제학적으로 허용되는 향미제(들), 감미제(들), 다른 붕해제(들), 착색제(들) 및/또는 압축 보조제, 예를 들어 미세결정질 셀룰로오스를 포함하는 블렌드를 정제 프레스, 예를 들어 압축 전에 펀치 및 다이를 윤활시키기 위하여 외부 윤활 시스템을 구비한 회전 정제 프레스를 사용하여 ODT 형태로 압축하는 단계를 포함한다. 이들 ODT 정제는 입안의 타액에 노출시 신속히 붕해되어 깔깔한 뒷맛(gritty aftertaste) 없이 매끄럽고 삼키기 쉬운 현탁액으로 된다.
다른 실시 형태에서, 평균 입자 크기가 약 100μm 내지 400μm인 코르티코스테로이드 미세입자를 포함하는 본 발명의 ODT 제형을 제조하는 방법은 또한 블렌딩 및 ODT 정제로의 압축 전에, 코아세르베이션 또는 유동상 코팅에 의한 코르티코스테로이드 함유 입자(예를 들어, 코르티코스테로이드 결정, 코르티코스테로이드 함유 과립 또는 약물 층화된 비드)의 맛-차폐를 위한 단위 공정을 포함할 수 있다. 예를 들어, 평균 입자 크기가 약 1μm 내지 200μm, 더 특별하게는 약 50μm 내지 150μm의 범위인 코르티코스테로이드 결정질 재료가 본 발명의 다른 태양에 따라 유동상 코팅 또는 용매 코아세르베이션에 의해 맛 차폐층으로 코팅될 수 있다. 평균 입자 크기가 약 5μm 내지 50μm인 코르티코스테로이드 결정질 재료가 또한 본 명세서에 기재된 바와 같이 용매 코아세르베이션에 의해 맛이 차폐될 수 있다.
다른 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 코르티코스테로이드 미세과립 또는 맛이 차폐된 코르티코스테로이드 미세입자, 하나 이상의 향미제, 감미제, 신속 분산성 미세과립, 미세결정질 셀룰로오스, 및 추가의 붕해제를 혼합하는 단계, 및 이 혼합물을 경구 붕해성 정제로 압축하는 단계에 의해 제조되는 경구 붕해성 정제일 수 있다. 이에 의해 형성된 경구 붕해성 정제는 구강 내의 타액과의 접촉시 신속히 붕해되고, 기분좋은 맛(우수한 크림질 구강 촉감)을 가지며 위(stomach)에서 용량의 신속하고 실질적으로 완전한 방출을 제공한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 코르티코스테로이드 함유 입자, 신속 분산성 과립, 및 선택적으로 향미제, 감미제, 및 다른 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물을 다이 및 펀치를 사전 윤활시키기 위하여 외부 윤활 시스템을 구비한 정제 프레스 내에서 압축하여, 다른 윤활제가 없는 정제 제형을 제공함으로써 형성되는 경구 붕해성 정제일 수 있다. 이렇게 생성된 경구 붕해성 정제는 통상적으로 저장, 수송 및 상업적 분배(commercial distribution)를 위하여 통상적인 장비를 사용하여 HDPE 병 및 푸시 스루 필름이 배킹되거나 박리지(peel-off paper)가 배킹된 블리스터 팩으로 포장하는 데 적합할 정도로 충분한 경도 및 충분히 낮은 마손도를 나타낸다.
다른 실시 형태에서, 본 발명의 경구 붕해성 정제를 제조하는 방법은 하기 단계를 포함한다: (a) 평균 입자 크기가 약 5μm 내지 50μm인 결정질 코르티코스테로이드 재료 및 하나 이상의 희석제/충전제, 예를 들어 락토오스, 만니톨, 미세결정질 셀룰로오스 및 그의 혼합물을 고전단 과립화기 또는 유동상 코터 내에서 중합체성 결합제와 과립화함으로써 코르티코스테로이드 함유 미세과립을 제조하는 단계; (b) 각각이 평균 입자 직경이 약 30μm 이하인 하나 이상의 당 알코올 및/또는 당류를, 2004년 4월 19일자로 출원된 미국 특허 공개 제20050232988호에 기재된 바와 같이, 통상적인 과립화기 내에서 물 또는 알코올-물 혼합물을 사용하여 붕해제, 예를 들어 크로스포비돈과 과립화하고, 이 과립물을 유동상 장비 또는 통상적인 오븐 내에서 건조시켜 평균 입자 크기가 약 400μm 이하인 신속 분산성 미세과립을 생성하는 단계; (c) 단계 (a)의 코르티코스테로이드 미세과립을 하나 이상의 향미제, 감미제, 미세결정질 셀룰로오스, 추가의 붕해제, 및 단계 (b)의 신속 분산성 미세과립과 블렌딩하는 단계; 및 (d) 예를 들어, 다이 및 펀치를 사전 윤활시키기 위하여 외부 윤활 시스템을 구비한 통상적인 회전 정제 프레스를 사용하여 단계 (c)의 블렌드를 정제로 압축하는 단계.
다른 실시 형태에서, 본 발명의 경구 붕해성 정제를 제조하는 방법은 하기 단계를 포함한다: a) 약물 및 선택적으로 하나 이상의 희석제/충전제, 예를 들어 락토오스, 만니톨, 미세결정질 셀룰로오스 및 그의 혼합물을 고전단 과립화기 또는 유동상 코터 내에서 중합체성 결합제와 과립화하거나, 또는 유동상 코터 내에서 중합체성 결합제 및 약물을 포함하는 용액/현탁액으로부터 불활성 입자(60메시 내지 100 메시의 설탕 구체 또는 셀룰로오스 구체, 예를 들어 Celphere® CP-203) 상에 약물 층화하고, 선택적으로 밀봉-코트(예를 들어, Opadry® Clear)를 적용함으로써 약물 함유 코어 입자(예를 들어, 코르티코스테로이드 결정, 약물 층화된 비드, 또는 코르티코스테로이드 함유 미세과립)를 제조하는 단계; b) 마이크로캡슐화에 의해, 예를 들어 용매 코아세르베이션 또는 유동상 코팅에 의해, 수불용성 중합체, 예를 들어 에틸셀룰로오스로, 또는 수불용성 기능성 중합체 및 수용성/위용성 기공형성제의 혼합물(예를 들어, 약 50/50 내지 95/5 범위의 비의 에틸셀룰로오스와 염화나트륨 또는 탄산칼슘)로 코어 입자를 맛-차폐하여 원하는 입자 크기 분포(예를 들어, 약 400μm 이하의 평균 입자 크기, 또는 약 300μm 이하의 평균 입자 크기)를 갖는 기분좋은 맛이 나는 미세입자를 생성하는 단계; c) 각각이 평균 입자 직경이 약 30μm 이하인 하나 이상의 당 알코올 및/또는 당류를, 본 명세서에 기재된 바와 같이, 붕해제, 예를 들어 크로스포비돈과 과립화하는 단계; d) 단계 (b)의 맛이 차폐된 미세입자를 하나 이상의 향미제, 감미제, 미세결정질 셀룰로오스, 추가의 붕해제, 및 단계 (c)의 신속 분산성 미세과립과 블렌딩하는 단계; 및 e) 예를 들어, 다이 및 펀치를 사전 윤활시키기 위하여 외부 윤활 시스템을 구비한 통상적인 회전 정제 프레스를 사용하여 단계 (d)의 블렌드를 정제로 압축하는 단계.
실시예 1
플루티카손 프로피오네이트 미세과립 A: 95/5 비의 만니톨 25(91.2% w/w)와 크로스포비돈 XL-10(4.8% w/w)은 이 혼합물을 약 1400rpm 내지 1500rpm의 속도로 0.225" 스페이서를 구비한 Comil® 밀링 장치로 통과시킴으로써 개별적으로 동시 밀링(co-milling)한다. 만니톨, 크로스포비돈 및 플루티카손 프로피오네이트(4% w/w) 결정질 재료를 약 3분 내지 5분 동안 블렌딩하여 이들 성분을 혼합한다. 상부 분무 과립화 챔버 및 과립화 보울(bowl)을 구비한 Glatt GPCG-3 유동상 장치를 만니톨, 크로스포비돈, 및 플루티카손 프로피오네이트의 예비-블렌드(배치(batch) 크기: 1500g)로 충전시키고, 약 1.25bar의 무화(atomization) 압력에서, 그리고 30mL/분 내지 50mL/분의 분무 속도 및 70℃ 초과의 출구 온도에서, 그리고 33℃ 초과의 생성물 온도에서 정제수(노즐: 1.2mm 선단)를 분무함으로써 과립화한다. 수분 수준(%건조 감량)이 약 1% 미만이 될 때까지 습윤 덩어리를 건조시킨다.
정제화: 진공 이송 시스템을 구비한 Hata 제조 정제 프레스, 정제 분진제거기(de-duster), 금속 탐지기, 및 Matsui Ex-lube 시스템을 표준 조작 절차에 따라 설치하였다. 마그네슘 스테아레이트를 가공 보조제로서, 즉 펀치 및 다이 표면을 외부적으로 윤활시키기 위하여 사용하였으며, 따라서 마그네슘 스테아레이트는 정제 상에 단지 미량으로 존재하였다. 정제에 대한 중량 범위는 통상적으로 목표 정제 중량의 ±5%이었다. Ex-lube 시스템을 시동시켜서 정제 프레스가 작동하고 있을 때 윤활제가 적절히 분무되고 있음을 확실히 하였다. 하기에 열거된 예시적인 규격을 충족시키는 4mg의 정제를 생성하기 위하여 정제화 파라미터, 예를 들어 충전 깊이(mm), 사전 압축 위치(mm 또는 kN) 및 주요 압축 위치(mm 또는 kN)를 프레스에서 조정하였다.
정제 파라미터
파라미터 목표 범위
중량 (mg) 100 95 내지 105
두께 (mm) 2.4 2.0 내지 2.8
경도 (N) 28 8 내지 48
마손도 NMT 0.6% 1.0%
10개의 정제의 중량 (g) 1.0g 0.96 내지 1.04
성공적인 설치 후에, 완료시까지 프레스를 '자동 모드'에서 작동시켰다. 작동 동안, 정제를 주기적으로 샘플링하여 생성된 정제가 상기에 열거된 규격을 충족시킴을 확실히 하였다.
정제를 USP <701> 붕해 시험으로 시험하고, 이들은 약 60초 이내로 붕해된다.
실시예 2
89.8%의 95% 에탄올, 5중량%의 에틸셀룰로오스, 0.2중량%의 올레산 및 5%의 플루티카손 프로피오네이트를 혼합함으로써 액체를 제조한다. 점막 표면 상에 살짝 바를 때 피부 또는 점막 조직에 용이하게 점착되는 필름이 형성된다.
하기의 성분들을 혼합함으로써 에틸 알코올 기재 겔을 제조한다: 67중량%의 95% 에틸 알코올; 8중량%의 에틸셀룰로오스; 2중량%의 하이드록시프로필 셀룰로오스; 2중량%의 폴리아크릴산; 14중량%의 메탄올; 5중량%의 물 USP; 및 2중량%의 플루티카손 프로피오네이트. 매끄럽고 약간 불투명하며 끈적끈적한 겔이 형성된다.
점막 표면에 대한 이 겔의 적용으로부터 생성된 필름은 표면에 점착되고, 그의 제거를 위해 기계적 노력을 필요로 한다.
본 발명의 구체적인 실시 형태가 예시 목적으로 본 명세서에 기재되어 있지만, 본 발명의 사상 및 범주로부터 벗어남 없이 다양한 변형이 이루어질 수 있음이 이해될 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 특허청구범위에 의한 것을 제외하고는 제한되지 않는다.

Claims (37)

  1. 20mg 이하의 국소 투여가능한 플루티카손 프로피오네이트 및 하나 이상의 붕해제를 포함하는 경구 붕해성 고체 약제학적 조성물에 있어서, 상기 조성물은 경구 투여 후 전신 글루코코르티코이드 또는 미네랄로코르티코이드 활성을 갖지 않으며, USP <701> 붕해 시험(Disintegration Test)을 사용하여 시험될 때 모의 타액(simulated saliva fluid)에 60초 이내에 붕해되고, 투여 후 코르티코스테로이드는 상부 위장관에서 국소적으로 침전되고, 상기 코르티코스테로이드는 플루티카손, 및 그의 염, 용매화물 및 에스테르인 것을 특징으로 하는 경구 붕해성 고체 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 고체 약제학적 조성물은 30초 이내에 붕해되는 것을 특징으로 하는 경구 붕해성 고체 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 고체 약제학적 조성물은 하나 이상의 접착제를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 붕해성 고체 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 접착제는 수크로오스 알루미늄 설페이트 복합체, 키토산 및 그의 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 가교결합 또는 비가교결합된 폴리아크릴레이트, 가교결합된 폴리아크릴레이트, 산성 가교결합 또는 비가교결합된 폴리아크릴레이트, 폴리아크릴산 단독중합체 또는 공중합체, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산/메틸메타크릴레이트 공중합체, 알킬아크릴레이트/알킬메타크릴레이트 공중합체, 암모니오메타크릴레이트 공중합체, 카르보머 단독중합체 또는 공중합체, 친수성 다당류 검, 말토덱스트린, 가교결합된 알기네이트 검 겔, 폴리카르복실화 비닐 중합체, 펙틴, 잔탄 검, 알긴산, 개질된 알긴산, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 붕해성 고체 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 하나 이상의 붕해제는 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교결합된 카르복시메틸 셀룰로오스, 저 치환된 하이드록실프로필셀룰로오스, 만니톨, 자일리톨, 소르비톨, 말톨, 말티톨, 락토오스, 수크로오스, 말토오스, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 붕해성 고체 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 만니톨, 자일리톨, 소르비톨, 말톨, 말티톨, 락토오스, 수크로오스, 말토오스, 사이클로덱스트린, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 부형제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 붕해성 고체 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 윤활제를 실질적으로 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 경구 붕해성 고체 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 하나 이상의 항진균제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 붕해성 고체 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 항진균제는 유사분열 억제제 항진균제, 피리미딘 유사체 항진균제, 폴리엔 항진균제, 벤즈이미다졸 항진균제, 이미다졸 항진균제, 트리아졸 항진균제, 티아졸 항진균제, 알릴아민 항진균제, 에치노칸딘 항진균제, 및 비분류된 항진균제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 붕해성 고체 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 항진균제는 아니둘라펀진, 카스포펀진, 클로트리마졸, 플루코나졸, 이트라코나졸, 마이카펀진, 니스타틴, 포사코나졸, 및 보리코나졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 붕해성 고체 약제학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 하나 이상의 항바이러스제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 붕해성 고체 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 항바이러스제는 인터페론, 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 역전사효소 억제제, 비뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 프로테아제 억제제, 인테그라제 억제제, 융합 억제제, 성숙 억제제, 푸리딘 유사체, 피리미딘 유사체, 및 비분류된 항바이러스 약물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 붕해성 고체 약제학적 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 항바이러스제는 아시클로비어, 브리부딘, 도코사놀, 팜시클로비어, 간시클로비어, 이독스우리딘, 펜시클로비어, 트리플루리딘, 트로만타딘, 발라시클로비어, 및 발간시클로비어로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 붕해성 고체 약제학적 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 경구 붕해성 고체 약제학적 조성물은 경구 붕해성 정제(orally disintegrating tablet; ODT)의 형태인 것을 특징으로 하는 경구 붕해성 고체 약제학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, ODT는 약물 입자 및 신속 분산성 과립을 포함하며, 상기 약물 입자는 코르티코스테로이드를 포함하고, 상기 신속 분산성 과립은 붕해제 및 당 알코올 및/또는 당류(saccharide)를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 붕해성 고체 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 약물 입자는 평균 입자 크기가 약 400μm 미만이고, 신속 분산성 과립은 평균 입자 크기가 약 300μm 미만이며, 붕해제 및 당 알코올 또는 당류는 평균 입자 크기가 약 30μm 미만인 것을 특징으로 하는 경구 붕해성 고체 약제학적 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 약물 입자는 평균 입자 크기가 약 4μm 미만이고, 신속 분산성 과립은 평균 입자 크기가 약 300μm 미만이며, 붕해제 및 당 알코올 또는 당류는 평균 입자 크기가 약 30μm 미만인 것을 특징으로 하는 경구 붕해성 고체 약제학적 조성물.
  18. 제15항에 있어서, 코르티코스테로이드는 부형제의 표면 위에 배치되고, 신속 분산성 과립은 평균 입자 크기가 약 300μm 미만이며, 붕해제 및 당 알코올 또는 당류는 평균 입자 크기가 약 30μm 미만인 것을 특징으로 하는 경구 붕해성 고체 약제학적 조성물.
  19. 제3항에 있어서, 접착제와 코르티코스테로이드는 회합되는 것을 특징으로 하는 경구 붕해성 고체 약제학적 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 접착제에 의해 둘러싸이거나 캡슐화되는 것을 특징으로 하는 경구 붕해성 고체 약제학적 조성물.
  21. 제19항에 있어서, 코르티코스테로이드는 상기 접착제의 표면 상에 배치되는 것을 특징으로 하는 경구 붕해성 고체 약제학적 조성물.
  22. 제15항에 있어서, ODT는 동결건조된 매트릭스를 포함하며, 상기 동결건조된 매트릭스는 하나 이상의 부형제와 조합하여 코르티코스테로이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 붕해성 고체 약제학적 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 부형제는 만니톨, 자일리톨, 소르비톨, 말톨, 말티톨, 락토오스, 수크로오스, 말토오스, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 붕해성 고체 약제학적 조성물.
  24. 제22항에 있어서, ODT는 웨이퍼 또는 필름의 형태인 것을 특징으로 하는 경구 붕해성 고체 약제학적 조성물.
  25. 제15항에 있어서, ODT는 웨이퍼 또는 필름의 형태인 것을 특징으로 하는 경구 붕해성 고체 약제학적 조성물.
  26. 20mg 이하의 플루티카손, 및 그의 염, 용매화물 및 에스테르로부터 선택된 코르티코스테로이드 및 하나 이상의 붕해제를 포함하며, USP <701> 붕해 시험을 사용하여 시험될 때 모의 타액에 60초 이내에 붕해되는 것을 특징으로 하는 경구 붕해성 정제.
  27. 제26항에 있어서, 경구 붕해성 정제는 약 0.05mg 내지 0.3mg의 플루티카손을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 붕해성 정제.
  28. 치료를 필요로 하는 개체에게 제1항에 따른 경구 붕해성 고체 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 위장관의 염증 상태를 치료하기 위한 약학 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 상기 위장관의 염증은 식도의 염증을 포함하는 것을 특징으로 약학 조성물.
  30. 제28항에 있어서, 상기 상태는 호산구성 식도염인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  31. 제28항에 있어서, 상기 염증은 성문, 후두개, 편도, 또는 구인두의 염증을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  32. 제28항에 있어서, 상기 상태는 바이러스성 또는 세균성 인두염인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  33. 제28항에 있어서, 상기 상태는 위식도 역류 질환(GERD), 비미란성 역류 질환(NERD) 또는 미란성 식도염인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  34. 제1항에 있어서, 상기 상부위장관은 식도로 더 정의되는 것을 특징으로 하는 경구 붕해성 고체 약제학적 조성물.
  35. 제14항에 있어서, 상기 경구 붕해성 정제는 약 0.01 mg 내지 약 20 mg의 플루티카손을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 붕해성 고체 약제학적 조성물.
  36. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 약 0.01 mg 내지 약 20 mg의 플루티카손을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 붕해성 고체 약제학적 조성물.
  37. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 약 2 mg 내지 약 20 mg의 플루티카손을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 붕해성 고체 약제학적 조성물.
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Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8497258B2 (en) 2005-11-12 2013-07-30 The Regents Of The University Of California Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
US20100216754A1 (en) * 2007-11-13 2010-08-26 Meritage Pharma, Inc. Compositions for the treatment of inflammation of the gastrointestinal tract
MX349677B (es) 2007-11-13 2017-08-08 Meritage Pharma Inc Composiciones corticosteroides.
US9050368B2 (en) 2007-11-13 2015-06-09 Meritage Pharma, Inc. Corticosteroid compositions
US20110097401A1 (en) * 2009-06-12 2011-04-28 Meritage Pharma, Inc. Methods for treating gastrointestinal disorders
SI3403654T1 (sl) * 2009-10-01 2019-10-30 Adare Dev I L P Oralno administrirani kortikosteroidni sestavki
US20120164080A1 (en) * 2010-06-24 2012-06-28 Meritage Pharma, Inc. Methods of treatment for esophageal inflammation
WO2012020279A1 (en) * 2010-08-13 2012-02-16 Compagnie Gervais Danone Product for the upper gastric sphere
US8765725B2 (en) 2012-05-08 2014-07-01 Aciex Therapeutics, Inc. Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof
EP3517541B1 (en) 2012-05-08 2020-07-15 Nicox Ophthalmics, Inc. Polymorphic form of fluticasone propionate
US9815865B2 (en) 2013-01-07 2017-11-14 Nicox Ophthalmics, Inc. Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof
US9339489B2 (en) 2013-03-15 2016-05-17 Aprecia Pharmaceuticals Company Rapid disperse dosage form containing levetiracetam
EP2968994B1 (en) * 2013-03-15 2018-08-15 Aprecia Pharmaceuticals LLC Rapid disperse dosage form containing levetiracetam
WO2014151565A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compounds to modulate intestinal absorption of nutrients
GB201308933D0 (en) * 2013-05-17 2013-07-03 Diurnal Ltd Paediatric composition
US9078853B2 (en) * 2013-06-18 2015-07-14 Cmpd Licensing, Llc Dry pharmaceutical compositions for topical delivery of oral medications, nasal delivery and to treat ear disorders
WO2015034678A2 (en) 2013-09-06 2015-03-12 Aptalis Pharmatech, Inc. Corticosteroid containing orally disintegrating tablet compositions for eosinophilic esophagitis
WO2015152517A1 (ko) * 2014-03-31 2015-10-08 (주)세하바이오 항산화 물질 활성 보호를 위한 프롤라민 기반 경구용 필름 제조방법
EP3047846A1 (en) 2015-01-22 2016-07-27 Ems S.A. Dosage forms containing fluticasone propionate for the treatment of inflammatory conditions of the esophagus
US9980975B2 (en) 2015-01-22 2018-05-29 Ems S.A. Dosage forms containing fluticasone propionate for the treatment of inflammatory conditions of the esophagus
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US9867834B2 (en) 2015-06-15 2018-01-16 Banner Life Sciences Llc Non-systemic topical compositions comprising corticosteroids
WO2016205172A1 (en) 2015-06-15 2016-12-22 Banner Life Sciences Llc Soft lozenges comprising corticosteroids
EP3352738B1 (en) 2015-09-24 2024-01-17 The Brigham and Women's Hospital, Inc. Water-activated mucoadhesive compositions to reduce intestinal absorption of nutrients
CN105412123B (zh) * 2015-11-06 2018-03-13 山东省千佛山医院 布地奈德联合三唑类抗真菌药物的应用及其产品
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
TWI728172B (zh) * 2016-08-18 2021-05-21 美商愛戴爾製藥股份有限公司 治療嗜伊紅性食道炎之方法
US10525025B2 (en) 2016-11-17 2020-01-07 Cmpd Licensing, Llc Compounded compositions and methods for treating pain
US11737975B2 (en) 2016-11-17 2023-08-29 Cmpd Licensing, Llc Compounded compositions and methods for treating pain
US9999604B2 (en) 2016-11-17 2018-06-19 Cmpd Licensing, Llc Compounded solutions of diclofenac and lidocaine and methods
US10966946B2 (en) 2016-11-17 2021-04-06 Cmpd Licensing, Llc Compounded compositions and methods for treating pain
CN107595765A (zh) * 2017-09-22 2018-01-19 沈阳兴齐眼药股份有限公司 一种眼用缓释药物递送系统及其制备方法
WO2019157453A1 (en) * 2018-02-12 2019-08-15 Trilogy Therapeutics, Inc. Caspofungin compositions for inhalation
SI25373A (sl) 2018-05-08 2018-08-31 Danijela Marković Naravna orodisperzibilna tableta
WO2020227437A1 (en) 2019-05-06 2020-11-12 Axial Biotherapeutics, Inc. Sustained release solid dosage forms for modulating the colonic microbiome
AU2020357873A1 (en) * 2019-10-01 2022-04-21 Ellodi Pharmaceuticals, L.P. Methods of treating eosinophilic esophagitis and reducing candidiasis
KR102275997B1 (ko) * 2019-11-07 2021-07-13 연세대학교 산학협력단 숙주지향치료를 위한 조성물
CN114146089B (zh) * 2021-12-15 2023-06-16 安徽贝克生物制药有限公司 含依非韦伦、替诺福韦和恩曲他滨的药物组合物
CN116869927B (zh) * 2023-09-06 2023-11-10 中国医学科学院北京协和医院 一种用于治疗嗜酸性食管炎的食道温敏凝胶

Family Cites Families (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1170188A (en) 1967-09-15 1969-11-12 Bayer Ag N-trityl-imidazoles and salts and uses thereof
SE378109B (ko) 1972-05-19 1975-08-18 Bofors Ab
DE2260384C3 (de) * 1972-12-09 1979-11-29 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Oral zu applizierendes Corticosteroid-Präparat
US4080448A (en) 1974-11-13 1978-03-21 Mirsky Louis H Method of treating cellular stress
US4335121A (en) 1980-02-15 1982-06-15 Glaxo Group Limited Androstane carbothioates
SE8004580L (sv) 1980-06-19 1981-12-20 Draco Ab Farmaceutisk beredning
CY1359A (en) 1981-02-02 1987-08-07 Schering Corp Aromatic heterocyclic esters of steroids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8630913D0 (en) 1986-12-24 1987-02-04 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
US5446070A (en) 1991-02-27 1995-08-29 Nover Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
ZA892859B (en) 1988-04-22 1989-12-27 Advanced Polymer Systems Inc Porous particles in preparations involving immiscible phases
GB9002375D0 (en) 1990-02-02 1990-04-04 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
US5278175A (en) 1990-02-02 1994-01-11 Pfizer Inc. Triazole antifungal agents
GR1001529B (el) 1990-09-07 1994-03-31 Elmuquimica Farm Sl Μέ?οδος για την λήψη νέων 21-εστέρων της 16-17-ακετάλης της πρ να-1,4-διενο-3,20-διόνης.
CA2101773A1 (en) 1991-01-31 1992-08-01 Toyoichi Tanaka Interpenetrating-polymer network phase-transition gels
US5252337A (en) 1991-06-25 1993-10-12 Eurand America, Inc. Controlled release calcium channel blocker microcapsules
DK0735884T3 (da) 1993-12-20 2000-10-09 Minnesota Mining & Mfg Flunisolid-aerosolformuleringer
US5639475A (en) 1995-02-03 1997-06-17 Eurand America, Incorporated Effervescent microcapsules
SE9501384D0 (sv) * 1995-04-13 1995-04-13 Astra Ab Process for the preparation of respirable particles
GB9517062D0 (en) 1995-08-18 1995-10-25 Scherer Ltd R P Pharmaceutical compositions
DE19606151C2 (de) 1996-02-20 1999-05-12 Losan Pharma Gmbh Ibuprofen-Brausezubereitung sowie Verfahren zur Herstellung derselben
US20010014340A1 (en) * 1996-06-14 2001-08-16 Motohiro Ohta Intrabuccally rapidly disintegrating tablet
US8071128B2 (en) 1996-06-14 2011-12-06 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets
KR100353304B1 (ko) 1996-10-01 2002-09-30 에스알아이 인터내셔널 맛이 차폐된 마이크로캡슐 조성물 및 이것의 제조 방법
SE9604486D0 (sv) 1996-12-05 1996-12-05 Astra Ab Novel formulation
GB9707934D0 (en) 1997-04-18 1997-06-04 Danbiosyst Uk Improved delivery of drugs to mucosal surfaces
IT1291362B1 (it) 1997-05-13 1999-01-07 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche multicomponente bifasiche contenenti sostanze atte a modificare la partizione dei principi attivi
RO118174B1 (ro) 1997-08-21 2003-03-28 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Lac de unghii şi utilizarea acestuia
GB9722426D0 (en) 1997-10-23 1997-12-24 Univ London Pharmacy Controlled release formulations
CA2322315C (en) 1998-03-06 2008-09-16 Eurand International S.P.A. Fast disintegrating tablets
FR2781156B1 (fr) * 1998-07-20 2001-06-29 Lafon Labor Composition pharmaceutique destinee notamment a la prevention et au traitement des radiomucites et des chimiomucites
US6596298B2 (en) 1998-09-25 2003-07-22 Warner-Lambert Company Fast dissolving orally comsumable films
US6863378B2 (en) 1998-10-16 2005-03-08 Silverbrook Research Pty Ltd Inkjet printer having enclosed actuators
EP1178808B2 (en) 1999-04-23 2019-06-12 Leo Pharma A/S Non-aqueous pharmaceutical composition for dermal use to treat psoriasis comprising a vitamin d, a corticosteroid and a solvent component
GB9915319D0 (en) 1999-06-30 1999-09-01 Unilever Plc Hair treatment compositions
IT1317904B1 (it) 1999-09-11 2003-07-15 Glaxo Group Ltd Formulazione farmaceutica di propionato di fluticasone.
KR100446101B1 (ko) * 2000-12-07 2004-08-30 주식회사 삼양사 수난용성 약물의 서방성 제형 조성물
US7125564B2 (en) 2001-02-16 2006-10-24 Lavipharm Laboratories, Inc. Water soluble and palatable complexes
US20030050312A1 (en) 2001-03-12 2003-03-13 Hjorth Thyge Borup Novel tablets and capsules and a process for its preparation
CA2440935A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-19 Richard Liggins Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof
AU2002255321B2 (en) * 2001-05-10 2007-05-17 Astellas Pharma Inc. Tablets quickly disintegrating in the oral cavity and process for producing the same
US6872405B2 (en) * 2001-05-10 2005-03-29 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Quick-disintegrating tablet in buccal cavity and manufacturing method thereof
US6656493B2 (en) 2001-07-30 2003-12-02 Wm. Wrigley Jr. Company Edible film formulations containing maltodextrin
FR2831820B1 (fr) 2001-11-05 2004-08-20 Ethypharm Sa Comprime orodispersible presentant une grande homogeneite et son procede de preparation
US20030206978A1 (en) 2001-11-29 2003-11-06 Bob Sherwood Agglomerated particles including an active agent coprocessed with silicified microcrystalline cellulose
US20040009212A1 (en) 2002-01-30 2004-01-15 Pharma Power Biotec Co. Ltd. Mucoadhesive thermoresponsive medicament-carrier composition
JP4173670B2 (ja) * 2002-03-08 2008-10-29 旭化成ファーマ株式会社 口腔内崩壊製剤
WO2003087194A1 (en) 2002-04-05 2003-10-23 United States Of America As Represented By The Administrator Of The National Aeronautics And Space Administration Polyimides from 2,3,3',4'-biphenyltetracarboxylic dianhydride and aromatic diamines
MXPA04010778A (es) * 2002-05-03 2005-03-07 Janssen Pharmaceutica Nv Microemulsiones polimericas.
EP1530842A4 (en) 2002-07-10 2008-03-19 I O Controls Corp OPTICAL FIBER CONTROL NETWORK AND ASSOCIATED METHOD
WO2004021997A2 (en) * 2002-09-06 2004-03-18 Microbia, Inc. Inhibitors of fungal invasion
US20040053902A1 (en) 2002-09-13 2004-03-18 Smith C. Steven Novel composition and method for treatment of upper respiratory conditions
US7731947B2 (en) 2003-11-17 2010-06-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle
US8580305B2 (en) * 2003-01-21 2013-11-12 Tomoharu Suga Tablet quickly melting in oral cavity
ES2270335T7 (es) * 2003-01-31 2012-03-16 Orexo Ab Composicion farmaceuta de efecto.
US20040208833A1 (en) * 2003-02-04 2004-10-21 Elan Pharma International Ltd. Novel fluticasone formulations
US8012505B2 (en) 2003-02-28 2011-09-06 Alk-Abello A/S Dosage form having a saccharide matrix
US20040265375A1 (en) 2003-04-16 2004-12-30 Platteeuw Johannes J. Orally disintegrating tablets
US20050009848A1 (en) * 2003-07-10 2005-01-13 Icn Pharmaceuticals Switzerland Ltd. Use of antivirals against inflammatory bowel diseases
WO2005087194A1 (en) 2004-03-10 2005-09-22 Schering Aktiengesellschaft Compositions comprising drospirenone molecularly dispersed
US8545881B2 (en) 2004-04-19 2013-10-01 Eurand Pharmaceuticals, Ltd. Orally disintegrating tablets and methods of manufacture
DE602004004782T2 (de) 2004-09-09 2007-10-31 Laboratorio Medinfar-Produtos Farmacéuticos, S. A. Schnell wasserdispergierbare und Domperidon enthaltende Tabletten
US20060105038A1 (en) 2004-11-12 2006-05-18 Eurand Pharmaceuticals Limited Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation
US20070020330A1 (en) 2004-11-24 2007-01-25 Medpointe Healthcare Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
US20060292099A1 (en) 2005-05-25 2006-12-28 Michael Milburn Treatment of eye disorders with sirtuin modulators
US20070059361A1 (en) * 2005-09-09 2007-03-15 University Of Manitoba Fast-disintegrating epinephrine tablets for buccal or sublingual administration
US8679545B2 (en) 2005-11-12 2014-03-25 The Regents Of The University Of California Topical corticosteroids for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
US8497258B2 (en) * 2005-11-12 2013-07-30 The Regents Of The University Of California Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
US8324192B2 (en) 2005-11-12 2012-12-04 The Regents Of The University Of California Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
CN1985799B (zh) * 2005-12-19 2011-11-09 量子高科（北京）研究院有限公司 口腔崩解制剂的制备方法
WO2007074472A2 (en) 2005-12-27 2007-07-05 Jubilant Organosys Limited Mouth dissolving pharmaceutical composition and process for preparing the same using a high amount of silicon dioxide
US20080260655A1 (en) * 2006-11-14 2008-10-23 Dov Tamarkin Substantially non-aqueous foamable petrolatum based pharmaceutical and cosmetic compositions and their uses
EP1958613A1 (en) 2007-02-15 2008-08-20 Polichem S.A. Dermal film-forming liquid formulations for drug release to skin
CA2721133C (en) 2007-04-13 2018-11-06 Somaxon Pharmaceuticals, Inc. Low-dose doxepin formulations and methods of making and using the same
US20100216754A1 (en) 2007-11-13 2010-08-26 Meritage Pharma, Inc. Compositions for the treatment of inflammation of the gastrointestinal tract
US9050368B2 (en) * 2007-11-13 2015-06-09 Meritage Pharma, Inc. Corticosteroid compositions
MX349677B (es) 2007-11-13 2017-08-08 Meritage Pharma Inc Composiciones corticosteroides.
US20150231156A1 (en) 2007-11-13 2015-08-20 Meritage Pharma, Inc. Corticosteroid compositions
US20090123551A1 (en) * 2007-11-13 2009-05-14 Meritage Pharma, Inc. Gastrointestinal delivery systems
KR20100119539A (ko) * 2007-12-10 2010-11-09 유란드, 인코포레이티드 다이펜하이드라민을 포함하는 경구 분해성 정제
KR20100103844A (ko) 2007-12-21 2010-09-28 유란드, 인코포레이티드 테마제팜의 경구 붕해 타블릿 조성물
JP2009173552A (ja) * 2008-01-21 2009-08-06 Lion Corp 胃腸薬
SE533435C2 (sv) 2008-04-03 2010-09-28 Hm Power Ab Vridmomentsöverförande arrangemang vid ett vindkraftverk
DE502008002621D1 (de) 2008-07-21 2011-03-31 Falk Pharma Gmbh Pharmazeutische Formulierung zur Behandlung des oberen Verdauungstraktes
US20100034894A1 (en) 2008-08-08 2010-02-11 Szymczak Christopher E Use of Sucralose as a Granulating Agent
CA2734763C (en) 2008-08-20 2016-06-28 Ranjan Dohil Corticosteroids for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
US20110097401A1 (en) 2009-06-12 2011-04-28 Meritage Pharma, Inc. Methods for treating gastrointestinal disorders
SI3403654T1 (sl) * 2009-10-01 2019-10-30 Adare Dev I L P Oralno administrirani kortikosteroidni sestavki
ES2813859T3 (es) 2010-12-02 2021-03-25 Adare Pharmaceuticals Inc Gránulos de dispersión rápida, comprimidos de desintegración oral y métodos
WO2015034678A2 (en) 2013-09-06 2015-03-12 Aptalis Pharmatech, Inc. Corticosteroid containing orally disintegrating tablet compositions for eosinophilic esophagitis
LT2886108T (lt) 2013-12-23 2019-03-25 Dr. Falk Pharma Gmbh Optimizuota farmacinė kompozicija, skirta stemplės uždegiminių pakitimų gydymui
WO2015142739A1 (en) 2014-03-17 2015-09-24 Children's Hospital Medical Center Genetic test for determining susceptibility for eosinophilic esophagitis
US10176301B2 (en) 2014-09-11 2019-01-08 Meritage Pharma, Inc. Systems, methods, and software for providing a patient-reported outcome measure of dysphagia patients with eosinophilic esophagitis
US9980975B2 (en) 2015-01-22 2018-05-29 Ems S.A. Dosage forms containing fluticasone propionate for the treatment of inflammatory conditions of the esophagus
TWI728172B (zh) 2016-08-18 2021-05-21 美商愛戴爾製藥股份有限公司 治療嗜伊紅性食道炎之方法
RU2020128551A (ru) 2018-02-21 2022-03-21 АДЭР ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ ЮЭс, Л.П. Способы ведения эозинофильного эзофагита
AU2020357873A1 (en) 2019-10-01 2022-04-21 Ellodi Pharmaceuticals, L.P. Methods of treating eosinophilic esophagitis and reducing candidiasis

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