EA024084B1 - Вводимые перорально кортикостероидные композиции - Google Patents

Вводимые перорально кортикостероидные композиции Download PDF

Info

Publication number
EA024084B1
EA024084B1 EA201290171A EA201290171A EA024084B1 EA 024084 B1 EA024084 B1 EA 024084B1 EA 201290171 A EA201290171 A EA 201290171A EA 201290171 A EA201290171 A EA 201290171A EA 024084 B1 EA024084 B1 EA 024084B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pharmaceutical composition
corticosteroid
composition according
approximately
solid pharmaceutical
Prior art date
Application number
EA201290171A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201290171A1 (ru
Inventor
Гопи М. ВЕНКАТЕШ
Стивен Перретт
Фредрик Джей Коэн
Original Assignee
Адэр Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43823361&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA024084(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Адэр Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Адэр Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA201290171A1 publication Critical patent/EA201290171A1/ru
Publication of EA024084B1 publication Critical patent/EA024084B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/569—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone substituted in position 17 alpha, e.g. ethisterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

В данном изобретении раскрыты вводимая перорально распадающаяся твердая кортикостероидная композиция, перорально распадающаяся таблетка, содержащая кортикостероид, а также способ лечения состояния, связанного с воспалением желудочно-кишечного тракта, у человека. Данный способ включает введение нуждающемуся в этом человеку фармацевтической композиции по данному изобретению.

Description

Данное изобретение относится к вводимым перорально кортикостероидным композициям, пригодным для лечения заболеваний, связанных с воспалением желудочно-кишечного тракта.
Предпосылки изобретения
В настоящее время не существует утвержденных противовоспалительных препаратов местного применения для лечения состояний, связанных с воспалением верхней части желудочно-кишечного тракта. Одно из таких состояний, эозинофильный эзофагит (ЕЕ), является воспалительным состоянием пищевода. Гистологически оно характеризуется разрастанием эозинофилов. Заболевание болезненно, приводит к затрудненному глотанию и предрасполагает пациентов к задержке пищи и другим осложнениям.
Экспериментальные способы лечения и способы лечения не по одобренным показаниям ЕЕ включают направление стероидных лекарственных средств, составленных и одобренных для ингаляции, на заднюю часть горла так, чтобы они не вдыхались в значительной степени, и указание пациентам прополоскать рот сразу после применения и не глотать пищу или воду в течение 2 ч после применения. Полоскание рекомендуется потому, что остатки лекарственного средства во рту и горле могут привести к заражению кандидозом, а глотание противопоказано, поскольку оно может смыть лекарственное средство из пищевода. Кроме того, водные кортикостероидные препараты, предназначенные для пероральной ингаляции через распыление, смешиваются с сахарами с получением более вязкой и сладкой жидкости для введения.
Способы лечения ЕЕ не по одобренным показаниям также включают введение кортикостероидных таблеток, содержащих стероиды, такие как преднизолон. Однако систематическое введение кортикостероидов связано с рядом известных и нежелательных побочных действий. Например, преднизолон перорального введения может приводить к генерализованному угнетению иммунной функции, а у детей особенно отрицательные побочные действия от долгосрочного системного воздействия включают задержку роста, которая может привести к снижению роста в зрелом возрасте.
Поэтому в уровне техники существует необходимость во вводимых перорально кортикостероидных составах, обеспечивающих местное (а не системное) лечение воспаления желудочно-кишечного тракта, в частности воспаления верхней части желудочно-кишечного тракта, такого как ЕЕ.
Краткое описание изобретения
В одном варианте осуществления данное изобретение направлено на перорально распадающуюся твердую фармацевтическую композицию, содержащую от приблизительно 0,01 до приблизительно 20 мг вводимого местно кортикостероида и по меньшей мере один разрыхлитель, где композиция не имеет значительной системной глюкокортикоидной или минералокортикоидной активности после перорального введения, где твердая фармацевтическая композиция распадается не позднее чем через 60 с в жидкой моделированной слюне при тестировании с использованием теста на распадаемость И8Р <701>, где будучи введенным кортикостероид местно осаждается в верхней части желудочно-кишечного тракта.
В предпочтительном воплощении твердая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению дополнительно содержит по меньшей мере одно противогрибковое средство.
В более предпочтительном воплощении указанное противогрибковое средство выбирают из группы, состоящей из противогрибковых препаратов-ингибиторов митоза, противогрибковых препаратованалогов пиримидина, полиеновых противогрибковых препаратов, бензимидазольных противогрибковых препаратов, имидазольных противогрибковых препаратов, полиеновых противогрибковых препаратов, триазольных противогрибковых препаратов, тиазольных противогрибковых препаратов, аллиламиновых противогрибковых препаратов, эхинокандиновых противогрибковых препаратов и неклассифицированных противогрибковых препаратов.
В еще одном предпочтительном воплощении противогрибковое средство выбирают из группы, состоящей из анидулафунгина, каспофунгина, клотримазола, флуконазола, итраконазола, микафунгина, нистатина, позаконазола и вориконазола.
В еще одном воплощении твердая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению дополнительно содержит по меньшей мере одно противовирусное средство.
В более предпочтительном воплощении указанное противовирусное средство выбирают из группы, состоящей из интерферонов, нуклеозидных и нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, ингибиторов протеазы, ингибиторов интегразы, ингибиторов слияния, ингибиторов созревания, аналогов пиридина, аналогов пиримидина и неклассифицированных противовирусных препаратов.
В еще одном предпочтительном воплощении противовирусное средство выбрано из группы, состоящей из ацикловира, бривудина, докозанола, фамцикловира, ганцикловира, идоксуридина, пенцикловира, трифлуридина, тромантадина, валацикловира и валганцикловира.
В еще одном воплощении верхняя часть желудочно-кишечного тракта дополнительно определена
- 1 024084 как пищевод.
В еще одном воплощении твердая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению распадается не позднее чем через 30 с.
В еще одном воплощении указанный кортикостероид выбирают из группы, состоящей из будесонида, флутиказона, флунизолида, циклесонида, мометазона, беклометазона и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и сложных эфиров.
В еще одном воплощении твердая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению дополнительно содержит адгезионное средство.
В более предпочтительном воплощении адгезионное средство выбрано из группы, состоящей из комплекса сахарозы и сульфата алюминия, хитозана и его производных, поливинилпирролидона, метилцеллюлозы, натриевой соль карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, сшитых или несшитых полиакрилатов, сшитых полиакрилатов, кислых сшитых или несшитых полиакрилатов, гомополимеров или сополимеров полиакриловой кислоты, сополимеров аминоалкилметакрилата, сополимера метакриловой кислоты/метилметакрилата, сополимеров алкилакрилата/алкилметакрилата, сополимеров аммония метакрилата, гомополимеров или сополимеров карбомера, гидрофильных полисахаридных камедей, мальтодекстринов, камедей на основе сшитых альгинатных гелей, поликарбоксилированных виниловых полимеров, пектинов, ксантановых камедей, альгиновой кислоты, модифицированных альгиновых кислот и их комбинаций.
В еще одном более предпочтительном воплощении адгезионное средство и кортикостероид соединены.
В еще одном воплощении разрыхлитель выбран из группы, состоящей из кросповидона, натриевой соли гликолята крахмала, сшитой карбоксиметилцеллюлозы, гидроксилпропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, маннита, ксилита, сорбита, мальтола, мальтита, лактозы, сахарозы, мальтозы и их комбинаций.
В еще одном воплощении твердая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению дополнительно содержит наполнитель, выбранный из группы, состоящей из маннита, ксилита, сорбита, мальтола, мальтита, лактозы, сахарозы, мальтозы, циклодекстрина и их комбинаций.
В еще одном воплощении твердая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению свободна от смазки.
В еще одном воплощении твердая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению находится в форме перорально распадающейся таблетки (ΘΌΤ).
В более предпочтительном воплощении перорально распадающаяся таблетка содержит от приблизительно 0,01 до приблизительно 20 мг флутиказона.
В еще одном более предпочтительном воплощении ΘΌΤ содержит частицы лекарственного средства и быстрораспадающиеся гранулы, где частицы лекарственного средства содержат кортикостероид, а быстрораспадающиеся гранулы содержат по меньшей мере один разрыхлитель и сахароспирт и/или сахарид.
В еще более предпочтительном воплощении частицы лекарственного средства имеют средний размер частиц менее чем приблизительно 400 мкм, быстрораспадающиеся гранулы имеют средний размер частиц менее чем приблизительно 300 мкм, а разрыхлитель и сахароспирт и/или сахарид имеют средний размер частиц менее чем приблизительно 30 мкм.
В еще одном более предпочтительном воплощении кортикостероид нанесен на поверхность наполнителя, быстрораспадающиеся гранулы имеют средний размер частиц менее чем приблизительно 300 мкм, а разрыхлитель и сахароспирт и/или сахарид имеют средний размер частиц менее чем приблизительно 30 мкм.
В еще одном более предпочтительном воплощении ΘΌΤ включает лиофилизированную матрицу, где лиофилизированная матрица включает кортикостероид в сочетании с по меньшей мере одним наполнителем.
В еще более предпочтительном воплощении наполнитель выбирают из группы, состоящей из маннита, ксилита, сорбита, мальтола, мальтита, лактозы, сахарозы, мальтозы и их комбинаций.
В еще одном варианте осуществления данное изобретение направлено на перорально распадающуюся таблетку, содержащую от приблизительно 0,01 до приблизительно 20 мг кортикостероида, выбранного из группы, состоящей из флутиказона, будесонида, мометазона и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и сложных эфиров, и по меньшей мере один разрыхлитель, где перорально распадающаяся таблетка распадается не позднее чем через 60 с в жидкости моделированной слюны при тестировании с использованием теста на распадаемость И8Р <701>.
В предпочтительном воплощении перорально распадающаяся таблетка по настоящему изобретению содержит от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,3 мг флутиказона.
В еще одном варианте осуществления данное изобретение направлено на способ лечения воспалительного состояния желудочно-кишечного тракта, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
В предпочтительном воплощении способа по настоящему изобретению указанное воспаление же- 2 024084 лудочно-кишечного тракта является воспалением пищевода.
В еще одном предпочтительном воплощении указанное состояние является эозинофильным эзофагитом.
В еще одном предпочтительном воплощении указанное воспаление является воспалением голосовой щели, надгортанника, миндалин или ротоглотки.
Подробное описание изобретения
Все документы (например, патенты, публикации патентов, статьи журналов и т.д.), цитированные в данном изобретении, включены ссылкой во всей своей полноте для любых целей.
Выражения лекарственное средство, активный или активный фармацевтический ингредиент при использовании в данном тексте включают фармацевтически введенное и терапевтически эффективное соединение (например, кортикостероид), фармацевтически приемлемые соли, стереоизомеры и смеси стереоизомеров, сольваты (включая гидраты) и/или их сложные эфиры (например, кортикостероида).
Выражения перорально распадающаяся таблетка, перорально диспергирующаяся таблетка или ΘΌΤ относятся к твердой дозированной форме по данному изобретению, которая быстро распадается в ротовой полости пациента после введения, без разжевывания. Скорость перорального распадания может варьироваться, но является значительно более быстрой, чем скорость перорального распадания обычных твердых дозированных форм или жевательных твердых дозированных форм (т.е. таблеток или капсул), предназначенных для проглатывания немедленно после введения. ΘΌΤ композиции по данному изобретению могут содержать фармацевтически приемлемые ингредиенты, которые разбухают, растворяются или иным образом способствуют распаданию или растворению ΘΌΤ композиции. Такие ингредиенты могут включать фармацевтический разрыхлитель, сахарный спирт, сахарид или их смесь, водорастворимое связующее, плавящееся твердое вещество (например, воск), которые могут освобождать кортикостероид при попадании в желудок, и т.д.
Выражение приблизительно при использовании в данном тексте для обозначения численного количества, включает точно. Например, приблизительно 60 с включает 60 с точно, а также значения, близкие к 60 с (например, 50, 55, 59, 61, 65, 70 с и т.д.). Когда выражение приблизительно используется в обозначении диапазона значений, выражение приблизительно относится и к минимальному, и к максимальному значениям диапазона (например, приблизительно 1-50 мкм означает от приблизительно 1 до приблизительно 50 мкм).
Выражение адгезионное средство при использовании в данном тексте относится к средствам, способствующим адгезии кортикостероида к биологическим поверхностям и включает, но не ограничено, биоадгезивные средства. Адгезионные средства могут включать соединения, сцепляющиеся с ротоглоточной слизистой оболочкой, а также соединения, увеличивающие время удержания композиций по данному изобретению на ротоглоточной слизистой оболочке пациента.
Выражение тесно соединены при использовании в данном тексте для описания пространственного соотношения между двумя или более компонентами композиции относится к компонентам, которые тщательно смешаны, как, например, в смесях, покрытиях и матрицах.
Выражение не имеющий значительной системной глюкокортикоидной или минералокортикоидной активности при использовании в данном тексте относится к кортикостероидным композициям, которые не обеспечивают генерализованное действие в теле через абсорбцию в кровоток, но обеспечивают местное действие через местный контакт с больной тканью. Кортикостероиды, имеющие высокое системное глюкокортикоидное действие при введении перорально, включают, например, гидрокортизон, преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, бетаметазон и т.д. или минералокортикоидное действие (например, альдостерон). Эти кортикостероиды могут быть пригодными для использования в композициях по данному изобретению, если они применяются в достаточно низкой дозе, или иначе составлены, так, что они не имеют значительной системной глюкокортикоидной или минералокортикоидной активности. Примеры кортикостероидов, пригодных для использования в композициях по данному изобретению включают, но без ограничения, будесонид, флутиказон, флунизолид, циклесонид, мометазон, беклометазон и тиксокортол.
Выражение полимер, образующий гель в биологических условиях при использовании в данном тексте относится к полимеру, образующему гель в физиологических условиях ЖК тракта, например, при контакте с физиологическими жидкостями или при физиологической температуре.
Если не указано другое, все процентные части и соотношения вычислены по весу. Если не указано другое, все процентные части и соотношения вычислены на основе всей композиции.
Твердые фармацевтические композиции по данному изобретению пригодны для местного введения кортикостероида в желудочно-кишечный тракт, например, верхнюю часть желудочно-кишечного тракта, такую как пищевод. Местное введение кортикостероида для состояний, связанных с воспалением желудочно-кишечного тракта, является желательным, поскольку оно приводит к меньшим побочным действиям, чем системное введение кортикостероидов. Такие побочные действия снижаются еще больше с применением кортикостероидов, не имеющих значительной системной глюкокортикоидной или минералокортикоидной активности вследствие их уменьшенного системного воздействия.
Фармацевтические композиции по данному изобретению пригодны для лечения воспалительных
- 3 024084 состояний желудочно-кишечного тракта, например воспалительных состояний верхней части желудочно-кишечного тракта, такой как пищевод. Таким образом, данное изобретение включает лечение воспалительных состояний желудочно-кишечного тракта введением пациенту, нуждающемуся в этом, твердой или жидкой фармацевтической композиции по данному изобретению. Воспалительные состояния желудочно-кишечного тракта, которые можно лечить согласно данному изобретению, включают воспаление пищевода, воспаление голосовой щели, воспаление надгортанника, воспаление миндалин, воспаление ротовой части глотки, эозинофильный эзофагит, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (СЕКИ), рефлюксный эзофагит, не вызывающий эрозии (ΝΕΚΠ), эрозивный эзофагит, пищевод Барретта, эозинофильный гастроэнтерит, гиперэозинофильный синдром, коррозивный (разрушающий) химический эзофагит, вызванный радиацией эзофагит, вызванный химиотерапией эзофагит, переходный вызванный лекарственным средством эзофагит (также известный как медикаментозный эзофагит), постоянный вызванный лекарственным средством эзофагит, болезнь Крона пищевода, склеродерму и склеродермию без склеродермы, системную эритематозную волчанку, системный васкулит, лейкоцитокластический васкулит, нодозный полиартериит, синдром Черджа-Стросса, ревматоидный васкулит и псевдомембранный эзофагит.
В других вариантах осуществления фармацевтические композиции по данному изобретению пригодны для лечения воспалительных состояний желудочно-кишечного тракта, таких как аутоиммунное заболевание, синдром Бехчета, болезнь Кавасаки, Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром; инфекционное вирусное заболевание, вызванное одним или более из следующих вирусов: аденовирусы, короновирусы, вирус коксаки, простой герпес, ВИЧ, грипп (Тип А), вирус Ласса, вирус Эпштейна-Барр, парагрипп, или респираторно-синцитиальный вирус; инфекционное бактериальное заболевание, вызванное одной или более из следующих бактерий: АгсапоЬасЮгшт Нстоййеит. хламидия (СЫатуйорЬйа), коринебактерия, возбудитель туляремии, стрептококки групп А, С, С, пневмококки, пиогенный стрептококк, гемофильный грипп типа В, микоплазма пневмония, №Й5Спа доиоттЬеа, множественные (например, перитонзиллярная флегмона/абсцесс); инфекционное грибковое заболевание, вызванное кандидой (например, Кандида белая) или гистоплазма (например, Н. сар8и1а1ит); воспаление, вызванное травмой или раздражающим веществом, выбранным из группы, состоящей из инородное тело в дыхательных путях, хлорацетофенон, хлорбензилиденмалононитрил, хроническое воздействие дыма, морфолин, сульфурилфторид, и ожог горла; лепидоптеризм, сезонный аллергический фарингит и синдром СтивенсаДжонсона; или перемежающаяся лихорадка; и т.д.
В одном варианте осуществления данное изобретение включает способ лечения воспаления пищевода, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции по данному изобретению. В одном таком варианте осуществления данное изобретение включает способ лечения эозинофильного эзофагита, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции по данному изобретению.
В другом варианте осуществления данное изобретение включает способ лечения гастроэзофагеальнорефлюксной болезни (СЕКИ), неэрозивной рефлюксной болезни ЩЕКИ) или эрозивного эзофагита, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции по данному изобретению.
В другом варианте осуществления данное изобретение включает способ лечения пищевой аллергии с идентифицированным аллергеном, например, атопического ΙΒδ и атопического кишечника.
В одном варианте осуществления данное изобретение обеспечивает твердую фармацевтическую композицию, содержащую менее чем или равное количество 20 мг кортикостероида, где композиция не имеет значительной системной глюкокортикоидной или минералокортикоидной активности, и где твердая фармацевтическая композиция распадается не позднее чем через 60 с в моделированной слюне при тестировании с использованием теста на распадаемость И8Р <701>. В другом варианте осуществления твердые фармацевтические композиции по данному изобретению распадаются не позднее чем через 60 с в ротовой полости пациента, например, человека. В других вариантах осуществления твердые фармацевтические композиции по данному изобретению распадаются не позднее чем через 30 с в моделированной слюне (с использованием теста на распадаемость И8Р <701>), или в ротовой полости пациента. В других вариантах осуществления твердые фармацевтические композиции по данному изобретению местно обеспечивают терапевтически эффективное количество кортикостероида к воспаленным тканям желудочно-кишечного тракта после перорального введения пациенту, нуждающемуся в этом.
Твердые фармацевтические композиции по данному изобретению могут включать, например, ОИТ (как описано в данном тексте), капсулу, пленку, или другую твердую дозированную форму, которая быстро распадается или растворяется во рту с образованием раствора или дисперсии кортикостероида, которые легко могут быть проглочены.
Пригодные кортикостероиды, которые могут быть включены в фармацевтические композиции по данному изобретению, включают будесонид, флутиказон, флунизолид, циклесонид, мометазон, беклометазон, тиксокортол и их соли, сольваты и сложные эфиры. В конкретном варианте осуществления композиции по данному изобретению включают флутиказон. В других вариантах осуществления композиции по данному изобретению включают будесонид. Кортикостероиды, обычно имеющие системную глюко- 4 024084 кортикоидную или минералокортикоидную активность, при пероральном введении могут также использоваться в композициях по данному изобретению, если композиция модифицирована для снижения или подавления системного поглощения кортикостероида.
Количество кортикостероида, присутствующего в фармацевтических композициях по данному изобретению, будет зависеть от конкретного используемого кортикостероида. В общем, однако, количество будет выбрано так, чтобы максимизировать терапевтическую пользу от местного применения при минимизации системного поглощения. В случае твердых фармацевтических композиций по данному изобретению количество кортикостероида в композиции обычно составляет менее чем или равное количеству 20 мг. В одном варианте осуществления количество кортикостероида в фармацевтической композиции составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 20 мг. В другом варианте осуществления количество кортикостероида в фармацевтической композиции составляет от приблизительно 1 до приблизительно 15 мг. В еще одном варианте осуществления количество кортикостероида в фармацевтической композиции составляет от приблизительно 2 до приблизительно 10 мг. В еще одном варианте осуществления количество кортикостероида в фармацевтической композиции составляет от приблизительно 2 до приблизительно 5 мг. В других вариантах осуществления количество кортикостероида составляет приблизительно 0,01 мг, приблизительно 0,02 мг, приблизительно 0,03 мг, приблизительно 0,04 мг, приблизительно 0,05 мг, приблизительно 0,06 мг, приблизительно 0,07 мг, приблизительно 0,08 мг, приблизительно 0,09 мг, приблизительно 0,1 мг, приблизительно 0,2 мг, приблизительно 0,3 мг, приблизительно 0,4 мг, приблизительно 0,5 мг, приблизительно 1 мг, приблизительно 2 мг, приблизительно 3 мг, приблизительно 4 мг, приблизительно 5 мг, приблизительно 6 мг, приблизительно 7 мг, приблизительно 8 мг, приблизительно 9 мг, приблизительно 10 мг, приблизительно 11 мг, приблизительно 12 мг, приблизительно 13 мг, приблизительно 14 мг, приблизительно 15 мг, приблизительно 16 мг, приблизительно 17 мг, приблизительно 18 мг, приблизительно 90 мг или приблизительно 20 мг, включая все диапазоны и поддиапазоны между ними.
Типичные количества кортикостероида в твердых фармацевтических композициях по данному изобретению включают приблизительно 0,25 мг, приблизительно 0,5 мг, приблизительно 1 мг, приблизительно 1,5 мг, приблизительно 2 мг, приблизительно 2,5 мг, приблизительно 3 мг, приблизительно 3,5 мг, приблизительно 4 мг, приблизительно 4,5 мг и приблизительно 5 мг. В конкретном варианте осуществления композиции по данному изобретению содержат приблизительно 0,25 мг флутиказона.
При введении твердой фармацевтической композиции по данному изобретению человеку, композиция распадается в ротовой полости пациента. В одном варианте осуществления композиция по данному изобретению находится в форме ΘΌΤ. ΘΌΤ включает частицы, содержащие препарат (например, кортикостероид, описанный в данном документе, факультативно покрытый или соединенный с адгезионным средством, описанным в данном тексте), в сочетании с быстрорастворяющимися микрогранулами. Быстрорастворяющиеся микрогранулы могут быть приготовлены как описано в υδ 2005/0232988 или И8 20010014340 гранулированием разрыхлителя, имеющего средний размер частиц не более чем приблизительно 30 мкм, с сахароспиртом и/или сахаридом, имеющим средний размер частиц не более чем приблизительно 30 мкм. Гранулирование может проводиться, например, в грануляторе с большим усилием сдвига с приблизительно 20-25% воды в качестве гранулирующей жидкости, и при необходимости подвергаться мокрому размолу и высушиваться с получением быстрорастворяющихся микрогранул, имеющих средний размер частиц не более чем приблизительно 300 мкм (например, приблизительно 175300 мкм).
Соотношение разрыхлителя к сахароспирту, сахариду или их смеси в быстрорастворяющихся микрогранулах находится в диапазоне от приблизительно 90/10 до приблизительно 99/01, например приблизительно 90/10, приблизительно 91/9, приблизительно 92/8, приблизительно 93/7, приблизительно 94/6, приблизительно 95/5, приблизительно 96/4, приблизительно 97/3, приблизительно 98/2, приблизительно 99/1, включая все значения, диапазоны и поддиапазоны между ними.
Соотношение быстрорастворяющихся микрогранул к содержащим препарат частицам составляет от приблизительно 5/1 до приблизительно 1/1, включая приблизительно 5/1, 4/1, 3/1, 2/1, 1/1, включая все значения, диапазоны и поддиапазоны между ними.
Частицы, содержащие кортикостероид в дозированной форме ΘΌΤ, должны также иметь достаточно небольшой размер частиц, так, что после разложения ΘΌΤ в ротовой полости пациента получается однородная, легко проглатываемая суспензия. В большинстве осуществлений, в которых фармацевтические композиции по данному изобретению обеспечиваются в виде дозированной формы ΘΌΤ, средний размер частиц маскирующих вкус не опиоидных анальгетических/опиоидных анальгетических содержащих препарат микрочастиц не превышает приблизительно 400 мкм, или в некоторых осуществлениях не превышает приблизительно 300 мкм.
Дозированная форма ΘΌΤ, как описано в данном тексте, может также включать фармацевтически приемлемые наполнители, обычно используемые в лекарственных формах распадающихся таблеток, такие как микрокристаллическая целлюлоза и высушенный распылением маннит (сжимаемые разбавители), кроскармеллозу натрия или кросповидон (суперразрыхлитель), красящие средства и факультативно стеарат магния или стеарилфумарат натрия (смазки, смешиваемые внутригранулярно или используемые
- 5 024084 внешне для смазывания поверхностей матрицы и пуансона).
Таблетированные дозированные формы, включая дозированные формы ΘΌΤ. содержащие фармацевтическую композицию по данному изобретению, имеют низкую хрупкость, например, менее чем приблизительно 1%, (например, менее чем приблизительно 0,9%, менее чем приблизительно 0,8%, менее чем приблизительно 0,7%, менее чем приблизительно 0,6%, менее чем приблизительно 0,5%, менее чем приблизительно 0,4%, менее чем приблизительно 0,3% и т.д., включая все диапазоны и поддиапазоны между ними), чтобы иметь достаточную выносливость для выдерживания транспортировки, перевозки и/или упаковки в упаковку блистера с выдавливаемым защитным слоем.
Неисчерпывающий список пригодных разрыхлителей для быстрорастворяющихся микрогранул включает кросповидон (сшитый РУР), натриевую соль гликолята крахмала, сшитую натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, силикат кальция и малозамещенную гидроксипропилцеллюлозу. Количество разрыхлителя в ΘΌΤ обычно находится в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 10% по весу.
Неисчерпывающий список пригодных сахароспиртов включает маннит, сорбит, ксилит, мальтит, арабит, рибит, дульцит, идит, изомальт, лактит, эритрит и их сочетания. Неисчерпывающий список пригодных сахаридов включает лактозу, сахарозу, мальтозу и их сочетания. Количество сахароспирта и/или сахарида в ΘΌΤ находится в диапазоне от приблизительно 30% до приблизительно 70% по весу.
Фармацевтически приемлемые наполнители включают наполнители, разбавители, вещества, способствующие скольжению, разрыхлители, связующие и смазки. Другие фармацевтически приемлемые наполнители включают подкисливающие средства, подщелачивающие добавки, консерванты, антиоксиданты, буферные средства, хелатирующие средства, красящие средства, комплексообразующие средства, эмульгирующие и/или растворяющие средства, вкусовые добавки, отдушки, гигроскопические вещества, подслащивающие средства и увлажняющие средства.
Примеры пригодных наполнителей, разбавителей и/или связующих включают лактозу (например, осушенную распылением лактозу, α-лактозу, β-лактозу, ТаЫе1о8е®, различные сорта РНаттакоке®, Μίсго1о5С® или Ракк-Ио®), микрокристаллическую целлюлозу (различные сорта Ау1се1®, Сео1и8®, Е1сета®, У1уасе1®, Μίη§ Та1® или 8о1ка-Р1ос®), гидроксипропилцеллюлозу, Ьгидроксипропилцеллюлозу (малозамещенную), гидроксипропилметилцеллюлозу с низкой молекулярной массой (НРМС) (например, МеШосе1 Е, Р и К от Эо\у СНеписак Меко1о8е 8Н от 8Ып-Ек5и, Ыб), гидроксиэтилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлозу и другие производные целлюлозы, сахарозу, агарозу, сорбит, маннит, декстрины, мальтодекстрины, крахмалы или модифицированные крахмалы (включая картофельный крахмал, кукурузный крахмал и рисовый крахмал), фосфат кальция (например, основный фосфат кальция, гидрофосфат кальция, гидрат дифосфата кальция), сульфат кальция, карбонат кальция, альгинат натрия и коллаген.
Примеры пригодных разбавителей включают, например, карбонат кальция, двухосновный фосфат кальция, трехосновный фосфат кальция, сульфат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, декстраны, декстрин, декстрозу, фруктозу, каолин, лактозу, маннит, сорбит, крахмал, прежелатинизированный крахмал, сахарозу и сахар.
Примеры пригодных разрыхлителей включают, например, альгиновую кислоту или альгинаты, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и другие производные целлюлозы, кроскармеллозу натрия, кросповидон, полакриллин калия, натриевую соль гликолята крахмала, крахмал, прежелатинизированный крахмал и карбоксиметилкрахмал (например, Рптоде1® и Ехр1окаЬ®).
Частные примеры веществ, способствующих скольжению, и смазок включают стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция или другие стеараты металлов, тальк, воски и глицериды, легкое минеральное масло, РЕО, глицерилбегенат, коллоидный кремний, гидрогенизированные растительные масла, кукурузный крахмал, стеарилфумарат натрия, полиэтиленгликоли, алкилсульфаты, бензоат натрия и ацетат натрия.
Другие наполнители включают, например, вкусовые средства, красящие средства, маскирующие вкус средства, рН-регулирующие средства, буферные средства, консерванты, стабилизирующие средства, антиоксиданты, увлажняющие средства, регулирующие влажность средства, поверхностно-активные средства, суспендирующие средства, средства, улучшающие абсорбцию, и средства для замедленного высвобождения.
Другие функциональные наполнители, такие как циклодекстрины, могут быть использованы, например, в качестве маскирующих вкус средств (например, путем их комплексообразования с кортикостероидом). Циклодекстрины могут также быть использованы в качестве носителя и/или дисперсанта для облегчения доставки и распределения кортикостероида в нужное место терапевтической активности.
Композиции по данному изобретению в форме ΘΌΤ распадаются на частицы, содержащие кортикостероид, тогда как гранулы, содержащие сахароспирт/сахарид, включенные в композицию, быстро растворяются, тем самым образуя однородную суспензию, которая может быть легко проглочена.
Могут также использоваться другие содержащие кортикостероид распадающиеся во рту или растворяющиеся во рту дозированные формы, такие как капсулы или пленки. Например, капсулы могут
- 6 024084 включать высушенные или лиофилизированные композиции, такие как распадающиеся или растворяющиеся во рту дозированные формы, приготовленные с использованием технологии лиофилизации Ζνύίδ® (например, как описано в патенте США № 6316027), содержащие кортикостероид в качестве активного фармацевтического ингредиента. Пленочные дозированные формы могут включать съедобные пленки, такие как описанные в ИЗ 6596298 или ИЗ 6740332, содержащие кортикостероид в качестве активного фармацевтического ингредиента.
Скорость распада композиций по данному изобретению в ротовой полости человека может быть порядка приблизительно 60 с или менее, приблизительно 50 с или менее, приблизительно 40 с или менее, приблизительно 30 с или менее, приблизительно 20 с или менее, или приблизительно 10 с или менее.
Скорость распада твердых фармацевтических композиций по данному изобретению может быть измерена с использованием различных методов тестирования ίη νίΐτο, например, теста на распадаемость иЗР <701>. При использовании теста на распадаемость ИЗР <701> скорость распада композиций по данному изобретению обычно составляет приблизительно 60 с или менее, приблизительно 45 с или менее, приблизительно 30 с или менее, приблизительно 20 с или менее, или приблизительно 10 с или менее.
В других вариантах осуществления твердые фармацевтические композиции по данному изобретению могут иметь любую скорость распада или растворения в ротовой полости пациента, которая доставляет терапевтически эффективное количество кортикостероида на воспаленные ткани желудочнокишечного тракта. Например, в некоторых вариантах осуществления твердые фармацевтические композиции согласно данному изобретению включают композиции, доставляющие от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 20 мг кортикостероида на воспаленные ткани желудочно-кишечного тракта после перорального введения.
В одном варианте осуществления твердые фармацевтические композиции по данному изобретению включают адгезионное средство. Пригодные адгезионные средства включают комплекс сахарозы и сульфата алюминия, хитозан и их производные (например, триметилхитозан, соли хитозана), поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозу, сшитые или несшитые полиакрилаты, сшитые полиакрилаты, кислые сшитые или несшитые полиакрилаты, гомополимеры или сополимеры полиакриловой кислоты, аминоалкилметакрилатные сополимеры, сополимер метакриловой кислоты/метилметакрилата, сополимеры алкилакрилата/алкилметакрилата, сополимеры аммония метакрилата, полимеры Еибгадй® (сорта Е, Ь, З, ΝΕ, КЕ и КЗ), гомополимеры или сополимеры карбомера, гидрофильные полисахаридные камеди, мальтодекстрины, камеди на основе сшитых альгинатных гелей, поликарбоксилированные виниловые полимеры, пектины, ксантановые камеди, альгиновую кислоту, модифицированные альгиновые кислоты и их сочетания.
В определенных вариантах осуществления твердых фармацевтических композиций по данному изобретению кортикостероид и адгезионное средство тесно соединены. В одном таком варианте осуществления твердая фармацевтическая композиция включает кортикостероид, окруженный или капсулированный адгезионным средством. В другом таком варианте осуществления твердая фармацевтическая композиция содержит кортикостероид, размещенный на поверхности адгезионного средства. В других вариантах осуществления твердая фармацевтическая композиция содержит кортикостероид, смешанный или гранулированный с адгезионным средством.
Местное введение кортикостероида в ротовую полость людей связано с заражением кандидозом. Следовательно, в одном варианте осуществления фармацевтические композиции по данному изобретению содержат противогрибковое средство. Пригодные противогрибковые средства включают, но без ограничения, противогрибковые препараты-ингибиторы митоза, противогрибковые препараты-аналоги пиримидина, полиеновые противогрибковые препараты, бензимидазольные противогрибковые препараты, имидазольные противогрибковые препараты, полиеновые противогрибковые препараты, триазольные противогрибковые препараты, тиазольные противогрибковые препараты, аллиламиновые противогрибковые препараты, эхинокандиновые противогрибковые препараты и другие неклассифицированные противогрибковые препараты, определяемые в уровне техники тем, что не попадают в какую-либо из вышеперечисленных категорий (например, толнафлат и циклопирокс). Например, пригодные противогрибковые средства, которые могут быть включены в твердые фармацевтические композиции по данному изобретению, включают абафунгин, аморолфин, анидулафунгин, бифоназол, бутенафин, бутоконазол, кандицин, каспофунгин, циклопирокс, клотримазол, эконазол, фентиконазол, филипин, флуконазол, флуцитозин, гризеофульвин, изавуконизол, изоконазол, итраконазол, кетоконазол, микафунгин, миконазол, микиназол нитрат, нафтифин, натамицин, нистатин, оксиконазол, позаконазол, прамиконазол, равуконазол, римоцидин, сетаконизол, сулконазол, тербинафин, терконазол, тиоконазол, толнафтат, ундециленовую кислоту и вориконазол.
В другом варианте осуществления фармацевтические композиции по данному изобретению включают противовирусное средство. Противовирусные средства, которые могут быть включены в твердые фармацевтические композиции по данному изобретению, включают интерфероны, нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, ингибиторы протеазы, ингибиторы интегразы, ингибиторы слияния, ингибиторы созревания, аналоги
- 7 024084 гуанозина, аналоги пуридина, аналоги пиримидина и другие неклассифицированные противовирусные препараты, определяемые на уровне техники тем, что не попадают в какой-либо из вышеперечисленных классов (например, фоскарнет и милтефозин). Например, пригодные противогрибковые средства, которые могут быть включены в твердые фармацевтические композиции по данному изобретению, включают абакавир, ацикловир, адефовир, амантадин, амдоксовир, ампренавир, аплавирок, априцитабин, арбидол, атазанавир, бевиримат, ВМ8-488043, боцепревир, бривудин, цидофовир, ΌΟΜ205, докозанол, делавирдин, диданозин, дарунавир, эфавиренц, элвитегравир, эльвуцитабин, эмтрицитабин, энфувиртид, галлат эпигаллокатехина, этравирин, фамцикловир, фосампренавир, ганцикловир, глобоиднан А, гриффитсин, ибализумаб, идоксуридин, индинавир, ламивудин, лопинавир, ловирид, маравирок, нелфинавир, невирапин, осельтамивир, пегилированный интерферон а-2а, пегилированный интерферон а-2Ь, пенцикловир, перамивир, плериксафор, ΡΚΌ 140, рацивир, ралтегравир, ритонавир, рибавирин, римантадин, рилпивирин, саквинавир, стампидин, ставудин, тенофовир, типранавир, ΤΝΧ-355, трифлуридин, тромантадин, валацикловир, валганцикловир, викривирок, видарабин, вирамидин, вивекон, залцитабин, занамивир и зидовудин.
В одном варианте осуществления твердые фармацевтические композиции по данному изобретению включают гранулы, содержащие кортикостероид. Гранулы, содержащие кортикостероид, могут быть гранулами, содержащими кристаллы кортикостероида и пленкообразующее связующее, например, полученными гранулированием. Кристаллы кортикостероида могут иметь средний размер частиц в диапазоне от приблизительно 1-300 мкм, например приблизительно 1-50 мкм, приблизительно 1-100 мкм, приблизительно 1-150 мкм, приблизительно 1-200 мкм, приблизительно 1-250 мкм, приблизительно 50-100 мкм, приблизительно 50-150 мкм, приблизительно 50-200 мкм, приблизительно 50-250 мкм, приблизительно 50-300 мкм, приблизительно 100-150 мкм, приблизительно 100-200 мкм, приблизительно 150-200 мкм, приблизительно 150-250 мкм, приблизительно 150-300 мкм, приблизительно 200-250 мкм, приблизительно 200-300 мкм или приблизительно 250-300 мкм.
В другом варианте осуществления кортикостероид может быть в форме кристаллов. Такие кристаллы могут иметь средний размер в субмикронном диапазоне (например, средний размер частиц приблизительно < 1 мкм) или могут быть наночастицами (например, средний размер частиц в диапазоне приблизительно 1-100 нм).
В еще одном варианте осуществления кортикостероид может присутствовать в аморфной форме, например, в связи со стабилизирующим средством, который ограничивает перекристаллизацию лекарственного средства, например, поливинилпирролидоном (РУР) (включая гомо- и сополимеры поливинилпирролидона и гомополимеры или сополимеры Ν-винилпирролидона); кросповидоном; камедями; производными целлюлозы (включая гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, гидроксипропилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, натрия карбоксиметилцеллюлозу, кальция карбоксиметилцеллюлозу, натрия карбоксиметилцеллюлозу и другие); декстраном; камедью; гомо- и сополимерами виниллактама и их смесями, циклодекстринами; желатинами; гипромеллозы фталатом; сахарами; многоатомными спиртами; полиэтиленгликолем (РЕО); полиэтиленоксидами; производными полиоксиэтилена; поливиниловым спиртом; производными пропиленгликоля и подобным, лаурилсульфатом натрия, поверхностно-активными веществами Т\уссп®. полимерами Еийгадй® и их сочетаниями.
Пленкообразующее связующее может включать любое пригодное связующее, используемое в гранулировании. Неограничивающие примеры пригодных пленкообразующих связующих включают водорастворимые, спирторастворимые или растворимые в ацетоне/воде связующие, например поливинилпирролидон (РУР), кукурузный крахмал, полиэтиленоксид, полиэтиленгликоль, гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), метилцеллюлозу или гидроксипропилцеллюлозу (НРС). Количество пленкообразующего связующего в гранулах, содержащих кортикостероид, может быть в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 10%, включая приблизительно 0,5-1%, приблизительно 0,5-2%, приблизительно 0,5-5%, приблизительно 0,5-7%, приблизительно 1-2%, приблизительно 1-5%, приблизительно 17%, приблизительно 1-10%, приблизительно 2-5%, приблизительно 2-7%, приблизительно 2-10%, приблизительно 5-7%, приблизительно 5-10%, и приблизительно 7-10%.
Гранулы, содержащие кортикостероид по данному изобретению, могут также включать другие фармацевтически приемлемые ингредиенты, например наполнители или разбавители. Неограничивающие примеры других фармацевтически приемлемых ингредиентов для гранул, содержащих кортикостероид, включают, например, маннит, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, сульфат калия, фосфат кальция, модифицированный крахмал и их смеси. Количество других фармацевтически приемлемых ингредиентов (например, наполнителей или разбавителей) в гранулах, содержащих кортикостероид, может находиться в диапазоне от приблизительно 5-80%, включая приблизительно 5-70%, приблизительно 560%, приблизительно 5-50%, приблизительно 5-40%, приблизительно 5-30%, приблизительно 5-20%, приблизительно 5-15%, приблизительно 5-10%, приблизительно 10-70%, приблизительно 10-60%, приблизительно 10-50%, приблизительно 10-40%, приблизительно 10-30%, приблизительно 10-20%, приблизительно 10-15%, приблизительно 20-70%, приблизительно 20-60%, приблизительно 20-50%, приблизи- 8 024084 тельно 20-40%, приблизительно 20-30%, приблизительно 20-25%, приблизительно 30-70%, приблизительно 30-60%, приблизительно 30-50%, приблизительно 30-40%, приблизительно 30-35%, приблизительно 40-70%, приблизительно 40-60%, приблизительно 40-50%, приблизительно 40-45%, приблизительно 50-70%, приблизительно 50-60%, приблизительно 50-55%, приблизительно 60-70% или приблизительно 60-65%.
В другом варианте осуществления гранулы, содержащие кортикостероид, по данному изобретению могут быть в форме покрытых слоем кортикостероида шариков. Покрытые слоем кортикостероида шарики включают ядро, например, фармацевтически приемлемый сахарный шарик, покрытый слоем кортикостероида. Такие шарики со слоем кортикостероида могут быть приготовлены, например, растворением или суспендированием кортикостероида в растворе полимерного связующего, который затем распыляют или наносят на инертные частицы (например, сахарные сферы или целлюлозные сферы (Се1р1геге®)). Пригодные полимерные связующие включают любые из связующих, раскрытых в данном тексте, например, крахмалы, модифицированные целлюлозы (например, гидроксипропилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия), альгиновую кислоту, поливинилпирролидон (повидон) и их смеси. Количество кортикостероида в слое кортикостероида и толщина слоя кортикостероида могут изменяться для обеспечения терапевтически эффективной дозы кортикостероида. Слой, содержащий кортикостероид, содержит приблизительно 90-99% кортикостероида, и от приблизительно 1% до приблизительно 10% связующего.
Гранулы, содержащие кортикостероид, по данному изобретению могут быть приготовлены любым пригодным способом. Например, гранулы, содержащие кортикостероид, могут быть приготовлены гранулированием кристаллов кортикостероида, одного или более разрыхлителей, и одного или более наполнителей (например, сахароспирта, сахарида и/или микрокристаллической целлюлозы) в грануляторе с большим усилием сдвига или в грануляторе с псевдоожиженным слоем с использованием раствора одного или более полимерных связующих, и высушены в оборудовании с псевдоожиженным слоем или на лотках в обычной печи с получением гранул, содержащих кортикостероид.
Твердые фармацевтические композиции по данному изобретению могут включать быстрораспадающиеся гранулы, содержащие разрыхлитель и сахароспирт и/или сахарид. Гранулы, содержащие разрыхлитель, могут включать разрыхлители или так называемые супер-разрыхлители, например, кросповидон (сшитый РУР), натриевую соль гликолята крахмала, сшитую натрия карбоксиметилцеллюлозу, малозамещенную гидроксипропилцеллюлозу и их смеси. Количество разрыхлителя в быстрораспадающихся гранулах может находиться в диапазоне от приблизительно 1-10%, или приблизительно 5-10% общего веса быстрораспадающихся гранул, включая все диапазоны и поддиапазоны между ними.
Сахароспирты являются гидрированными формами углеводов, в которых карбонильная группа (т.е. альдегидная или кетонная) восстановлена до первичной или вторичной гидроксильной группы. Неограничивающие примеры пригодных сахароспиртов для быстрораспадающихся гранул фармацевтических композиций по данному изобретению включают, например, арабит, изомальт, эритрит, глицерин, лактит, маннит, сорбит, ксилит, мальтит и их смеси. Выражение сахарид является синонимом выражения сахара и включает моносахариды, такие как глюкоза, фруктоза, лактоза и рибоза; и дисахариды, такие как сахароза, лактоза, мальтоза, трегалоза и целлобиоза. В одном варианте осуществления не ограничивающие примеры пригодных сахаридов для применения в композициях по данному изобретению включают, например, лактозу, сахарозу, мальтозу и их смеси. В другом варианте осуществления быстрораспадающиеся гранулы включают по меньшей мере один разрыхлитель в сочетании с сахароспиртом. В другом варианте осуществления быстрораспадающиеся гранулы включают по меньшей мере один разрыхлитель в сочетании с сахаридом. В еще одном варианте осуществления гранулы, содержащие разрыхлитель, включают по меньшей мере один разрыхлитель в сочетании с сахароспиртом и сахаридом. Количество сахароспирта и/или сахарида в быстрораспадающихся гранулах находится в диапазоне от приблизительно 99-90%, или приблизительно 95-90% общего веса гранул, содержащих разрыхлитель, включая все диапазоны и поддиапазоны между ними. В одном варианте осуществления средний размер частиц сахароспирта и/или сахарида составляет 30 мкм или менее, например, приблизительно 1-30 мкм, приблизительно 5-30 мкм, приблизительно 5-25 мкм, приблизительно 5-20 мкм, приблизительно 5-15 мкм, приблизительно 5-10 мкм, приблизительно 10-30 мкм, приблизительно 10-25 мкм, приблизительно 10-20 мкм, приблизительно 10-15 мкм, приблизительно 15-30 мкм, приблизительно 15-25 мкм, приблизительно 15-20 мкм, приблизительно 20-30 мкм, приблизительно 20-25 мкм или приблизительно 25-30 мкм.
Частицы, содержащие кортикостероид (например, кристаллы, гранулы или покрытые препаратом шарики) твердых фармацевтических композиций по данному изобретению могут также покрываться маскирующим вкус слоем для улучшения вкуса композиции. Вкус частиц, содержащиз кортикостероид, может быть замаскирован путем покрытия частиц, содержащих кортикостероид, (например, кристаллов, гранул или покрытых препаратом шариков) водонерастворимым полимером. Не исчерпывающие примеры пригодных водонерастворимых полимеров для маскирующего вкус слоя включают этилцеллюлозу, поливинилацетат (РУА), ацетат целлюлозы (СА), ацетобутират целлюлозы (САВ), метакрилатные сополимеры, такие как доступные под торговым названием ΕυΌΚΑΟΙΤ (например, тип КЕ, Κδ и ΝΕ30Ό) и их сочетания.
В одном варианте осуществления водонерастворимый полимер является этилцеллюлозой, имеющей
- 9 024084 вязкость приблизительно 90-110 срк при испытании в вискозиметре Уббелоде в виде 5 массовых % раствора толуол/этанол 80:20 при 25°С.
В одном варианте осуществления твердые фармацевтические композиции по данному изобретению включают приблизительно 25-35% кристаллов кортикостероида, микрокапсулированных маскирующим вкус слоем, содержащим водонерастворимый полимер (например, этилцеллюлозу); приблизительно 6070% быстрораспадающихся гранул (например, включающих кросповидон и маннит); приблизительно 5% дополнительного разрыхлителя (например, кросповидона); приблизительно 1% одной или более вкусовых добавок, и приблизительно 0,5-1% подсластителя (например, сукралозы).
Способ получения покрытых препаратом шариков в одном варианте осуществления изобретения включает растворение или суспендирование кортикостероида в растворе полимерного связующего и нанесение слоем на инертные частицы (50-100 меш или 150-300 мкм в диаметре), такие как сахарные сферы или целлюлозные сферы (например, Сс1рНсгс® СР-203), с использованием аппарата для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое, оборудованного вставкой Вюрстера нижнего распыления. Эти покрытые кортикостероидом шарики могут затем подвергаться маскированию вкуса покрытием в псевдоожиженном слое или коацервацией растворителя, как описано в данном тексте.
В другом варианте осуществления композиции по данному изобретению могут включать частицы кортикостероида (например, кристаллы), покрытые маскирующим вкус слоем. Маскирующий вкус слой (как описано в данном тексте) может наноситься на частицы кортикостероида любым пригодным способом, например способами коацервации или покрытия в псевдоожиженном слое. Альтернативно композиции по данному изобретению могут содержать кортикостероид в комплексе с циклодекстрином.
В одном варианте осуществления способ приготовления композиций по данному изобретению включает стадию маскировки вкуса. Частицы с маскированным вкусом, содержащие кортикостероид, композиций по данному изобретению (например, кристаллы кортикостероида, микрогранулы, содержащие кортикостероид или покрытые препаратом шарики) по данному изобретению, могут быть приготовлены различными способами, включая коацервацию растворителя водонерастворимым полимером, таким как этилцеллюлоза. Водонерастворимый полимер (например, этилцеллюлоза), индуктор фазы (например, полиэтилен) и кортикостероид загружают в емкость для коацервации, содержащую циклогексан. Смесь в емкости нагревают до приблизительно 80°С для растворения этилцеллюлозы, и затем медленно охлаждают при контролируемых условиях, тем самым вызывая фазоиндуцированную микрокапсуляцию частиц кортикостероида этилцеллюлозой. Микрокапсуляция или коацервация относится к процессу нанесения мембраны разделением фаз для придания маскирующих вкус свойств (или непрерывного высвобождения). При достижении окружающей температуры суспензию микрокапсулированных кортикостероидных частиц фильтруют, промывают свежим циклогексаном и сушат для снижения уровней остаточного растворителя до приемлемых пределов (например, <4000 миллионных долей), в одном варианте осуществления менее чем 1000 миллионных долей. Вес покрытия микрокапсулированных частиц кортикостероида может находиться в диапазоне от приблизительно 5% до приблизительно 30%, включая приблизительно 10, 15, 20 и 25%, включая все диапазоны и поддиапазоны между ними. Примеры такого процесса коацервации раскрыты в патентах США № 5252337, 5639475, 6139865 и 6495160.
Альтернативно, раствор для коацервации может содержать смесь водонерастворимого полимера (например, этилцеллюлозы) и водонерастворимого или растворимого в желудке порообразователя (например, карбоната кальция). Соотношение водонерастворимого полимера к порообразователю может находиться в диапазоне от приблизительно 50/50 до 95/05, включая приблизительно 55/45, приблизительно 60/40, приблизительно 65/35, приблизительно 70/30, приблизительно 75/25, приблизительно 80/20, приблизительно 85/15, и приблизительно 90/10, включая все диапазоны и поддиапазоны между ними. Вес покрытия микрокапсулированных частиц кортикостероида может находиться в диапазоне от приблизительно 5% до приблизительно 30%, включая приблизительно 10, 15, 20 и 25%, включая все диапазоны и поддиапазоны между ними. В одном варианте осуществления стадия коацервации включает суспендирование частиц, содержащих препарат, в растворе водонерастворимой этилцеллюлозы при 80°С в емкости для коацервации. Во время цикла охлаждения тонкоизмельченный порообразователь вводят в емкость при температуре приблизительно 58°С, где непрерывно перемешивая суспензию для равномерного распределения порообразователя в микрокапсуле-мембране в фазе образования/затвердевания. Примеры такого процесса коацервации раскрыты в публикации патента США № И8 2006/0105038.
В одном варианте осуществления твердая фармацевтическая композиция по данному изобретению находится в форме перорально распадающейся таблетки (ΘΌΤ). В одном таком варианте осуществления ΘΌΤ включает частицы лекарственного средства и быстрораспадающиеся гранулы, где частицы лекарственного средства включают кортикостероид, а быстрораспадающиеся гранулы включают разрыхлитель и сахароспирт и/или сахарид. Частицы лекарственного средства могут включать, например, кристаллы кортикостероида с или без покрытия, шарики со слоем кортикостероида или грануляты кортикостероида с одним или более дополнительными компонентами. В определенных вариантах осуществления ΘΌΤ находятся в форме капсулы или пленки (например, описанные в И8 6534549, И8 7125564 и т.д.).
В одном варианте осуществления данного изобретения твердая композиция включает лиофилизированную матрицу, где лиофилизированная матрица содержит кортикостероид и наполнитель. Пригод- 10 024084 ные наполнители включают маннит, ксилит, сорбит, мальтол, мальтит, лактозу, сахарозу, мальтозу и их сочетания.
Количество гранул, содержащих кортикостероид в твердых композициях по данному изобретению может находиться в диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 50%, включая приблизительно 5%, приблизительно 10%, приблизительно 15%, приблизительно 20%, приблизительно 25%, приблизительно 30%, приблизительно 35%, приблизительно 40%, приблизительно 45% и приблизительно 50%, включая все значения, диапазоны и поддиапазоны между ними. В одном варианте осуществления композиция по данному изобретению является ΘΌΤ, содержащими приблизительно 30 мас.% гранул, содержащих кортикостероид.
Один вариант осуществления способа производства приятных на вкус кортикостероидных лекарственных форм ΘΌΤ по данному изобретению, включающих микрочастицы кортикостероида со средним размером частиц приблизительно 100-400 мкм, включает (ί) приготовление содержащих препарат ядер, имеющих кристаллы кортикостероида с желаемым средним размером частиц, например, в виде микрогранул, частицы кортикостероида (например, кристаллы), или в виде покрытых препаратом шариков, (ίί) приготовление гранул, содержащих разрыхлитель, сахароспирт и/или сахарид, и (ίίί) прессование смеси, включающей микрочастицы кортикостероида и гранулы разрыхлителя, факультативно с фармацевтически приемлемыми вкусовой добавкой (добавками), подсластителем (подсластителями), другим разрыхлителем (разрыхлителями), красителем (красителями) и/или вспомогательными средствами для сжатия, такими как микрокристаллическая целлюлоза в достаточных количествах, в форму для ΘΌΤ с использованием таблеточного пресса, такого как роторный таблеточный пресс, оборудованного внешней смазочной системой для смазки пуансона и матрицы перед прессованием. Эти таблетки ΘΌΤ быстрораспадаются при воздействии слюны во рту в однородную, легко проглатываемую суспензию без песчаного привкуса.
В другом варианте осуществления способ получения лекарственных форм ΘΌΤ по данному изобретению, включающих микрочастицы кортикостероида со средним размером частиц приблизительно 100400 мкм, может также включать типичный процесс для маскировки вкуса частиц, содержащих кортикостероид (например, кристаллов кортикостероида, гранул, содержащих кортикостероид или покрытых препаратом шариков) коацервацией или покрытием в псевдоожиженном слое перед смешиванием и прессованием в таблетки ΘΌΤ. Например, кристаллический материал кортикостероида с диапазоном среднего размера частиц приблизительно 1-200 мкм, более конкретно приблизительно 50-150 мкм может покрываться маскирующим вкус слоем либо покрытием в псевдоожиженном слое, либо коацервацией растворителя в соответствии с другими аспектами изобретения. Кристаллический материал кортикостероида со средним размером частиц приблизительно 5-50 мкм может также подвергаться маскировке вкуса коацервацией растворителя, как описано в данном тексте.
В другом варианте осуществления композиции по данному изобретению могут быть перорально распадающимися таблетками, приготовляемыми смешиванием микрогранул кортикостероида или микрочастиц кортикостероида с маскированным вкусом, одного или более вкусовых средств, подсластителя, быстрораспадающихся микрогранул, микрокристаллической целлюлозы и дополнительного разрыхлителя, и прессованием этой смеси в перорально распадающиеся таблетки. Полученные таким образом перорально распадающиеся таблетки быстро распадаются при контакте со слюной в щечной полости и имеют приятный вкус (хорошее кремовое ощущение во рту) и обеспечивают быстрое, практически полное высвобождение дозы в желудок.
В еще одном варианте осуществления композиции по данному изобретению могут быть перорально распадающимися таблетками, образованными прессованием композиции, включающей частицы, содержащие кортикостероид, быстрораспадающиеся гранулы, и факультативно вкусовые средства, подсластители и другие фармацевтически приемлемые наполнители, в таблеточном прессе, оборудованном внешней смазочной системой для предварительной смазки матрицы и пуансонов, тем самым обеспечивая таблетированную лекарственную форму, в остальном не содержащую смазки. Перорально распадающиеся таблетки, полученные таким образом, обычно проявляют достаточную твердость и достаточно низкую хрупкость, чтобы быть пригодными для упаковки во флаконы из полиэтилена высокой плотности и блистерные упаковки с выдавливаемым защитным слоем сзади или со срываемой бумагой сзади с использованием обычного оборудования для хранения, транспортировки и коммерческого распространения.
В другом варианте осуществления способ производства перорально распадающихся таблеток по данному изобретению включает следующие стадии: (а) приготовление содержащих кортикостероид микрогранул гранулированием кристаллического материала кортикостероида, имеющего средний размер частиц приблизительно 5-50 мкм и одного или более разбавителей/наполнителей, таких как лактоза, маннит, микрокристаллическая целлюлоза и их смеси, с полимерным связующим в грануляторе с большим усилием сдвига или в аппарате для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое; (Ь) гранулирование одного или более сахароспиртов и/или сахаридов, каждый из которых имеет средний диаметр частиц не более чем приблизительно 30 мкм, с разрыхлителем, таким как кросповидон, с использованием воды или водно-спиртовой смеси в обычном грануляторе, и сушка гранулята в оборудовании для псевдоожиженного слоя или обычной печи с получением быстрораспадающихся микрогранул со средним размером
- 11 024084 частиц не более чем приблизительно 400 мкм, как описано в публикации патента США № И8 20050232988; поданного 19 апреля 2004 г.; (с) смешивание микрогранул кортикостероида из стадии (а) с одним или более вкусовыми средствами, подсластителями, микрокристаллической целлюлозой, дополнительным разрыхлителем и быстрораспадающимися микрогранулами из стадии (Ь); и (б) прессование смеси из стадии (с) в таблетки с использованием, например, обычного роторного таблеточного пресса, оборудованного внешней системой смазки для предварительной смазки матрицы и пуансонов.
В другом варианте осуществления способ производства перорально распадающихся таблеток по данному изобретению включает следующие стадии: а) приготовление содержащей препарат центральной частицы (например, кристаллов кортикостероида, покрытых препаратом шариков или содержащих кортикостероид микрогранул) гранулированием лекарственного средства и факультативно одного или более разбавителей/наполнителей, таких как лактоза, маннит, микрокристаллическая целлюлоза и их смесей с полимерным связующим в грануляторе с большим усилием сдвига или аппарате для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое, или нанесением слоя лекарственного средства на инертную частицу (сахарная сфера или целлюлозная сфера 60-100 меш, например, СсфНсгс® СР-203) из раствора/суспензии, содержащих полимерное связующее и препарат в аппарате для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое и факультативно нанесением защитного слоя (например, Орабгу® С1еаг); Ь) вкусомаскировка центральной частицы путем микрокапсуляции, например коацервацией растворителя или покрытием в превдоожиженном слое водонерастворимым полимером, таким как этилцеллюлоза, или смесью водонерастворимого функционального полимера и растворимого в воде/желудке порообразователя (например, этилцеллюлозы и хлорида натрия или карбоната кальция в соотношении в диапазоне от приблизительно 50/50 до 95/5) с получением приятных на вкус микрочастиц с желаемым распределением размера частиц (например, средний размер частиц не более чем приблизительно 400 мкм, или средний размер частиц не более чем приблизительно 300 мкм); с) гранулирование одного или более сахароспиртов и/или сахаридов, каждый из которых имеет средний диаметр частиц не более чем приблизительно 30 мкм, с разрыхлителем, таким как кросповидон, как описано в данном тексте; б) смешивание микрочастицы с маскированным вкусом из стадии (Ь) с одним или более вкусовыми средствами, подсластителем, микрокристаллической целлюлозой, дополнительным разрыхлителем и быстрораспадающимися микрогранулами из стадии (с); и е) прессование смеси из стадии (б) в таблетки с использованием, например, обычного роторного таблеточного пресса, оборудованного внешней системой смазки для предварительной смазки матрицы и пуансонов.
Пример.
Микрогранулы флутиказона пропионата А: маннит 25 (91,2 мас.%) и кросповидон ХЬ-10 (4,8 мас.%) в соотношении 95/5 совместно измельчают индивидуально пропусканием смеси через мельницу СошЛ®, оборудованную 0,225 разделителями, со скоростью приблизительно 1400-1500 об/мин. Маннит, кросповидон и кристаллический материал флутиказон пропионата (4 мас.%) перемешивают в течение приблизительно 3-5 мин для смешивания ингредиентов. В аппарат для псевдоожиженного слоя С1ай ОРСО-3, оборудованный верхней распылительной грануляционной камерой и резервуаром для грануляции, загружают предварительную смесь маннита, кросповидона и флутиказона пропионата (размер загрузки: 1500 г) и гранулируют распылением очищенной воды (насадка: наконечник 1,2 мм) при давлении распыления приблизительно 1,25 бар и скоростью распыления 30-50 мл/мин и температуре на выходе >70°С и при температуре продукта >33°С. Влажную массу сушат до тех пор, пока уровень влаги (процент потери при высушивании) будет менее чем приблизительно 1%.
Таблетирование: таблеточный пресс производства Н;йа. оборудованный системой вакуумного переноса, обеспыливающим устройством для таблеток, детектором металлов, и система Майш Ех-1иЬе были настроены согласно стандартным рабочим процедурам. Стеарат магния был использован в качестве вспомогательного средства для обработки, т.е. для внешней смазки поверхностей пуансона и матрицы и поэтому присутствовал лишь в следовых количествах на таблетках. Диапазон веса для таблеток составлял типично ±5% от целевого веса таблеток. Система Ех-1иЬе была запущена, чтобы обеспечить правильное распыление смазки во время работы таблеточного пресса. Параметры таблетирования, такие как глубина заполнения (мм), положение предварительного прессования (мм или кН) и главное положение прессования (мм или кН) настраивали на прессе, чтобы получить таблетки 4 мг, удовлетворяющие образцовым характеристикам, перечисленным ниже.
Параметры таблеток
Параметр Целевой Диапазон
Вес (мг) 100 95-105
Толщина (мм) 2,4 2,0-2,8
Твердость(Н) 28 8-48
Хрупкость ΝΜΤ 0,6% 1,0%
Вес 10 таблеток (г) 1,0 г 0,96-1,04
- 12 024084
После успешной настройки пресс был запущен в Автоматическом режиме до завершения. Во время работы периодически отбирали образцы таблеток, чтобы убедиться, что произведенные таблетки удовлетворяют характеристикам, перечисленным выше.
Таблетки испытаны в тесте на распадаемость И8Р <701> и распадаются в течение приблизительно 60 с или менее.
Пример родственных композиций.
Жидкость приготовляют смешиванием 89,8% 95-ного этанола, 5 мас.% этилцеллюлозы, 0,2 мас.% олеиновой кислоты и 5% флутиказона пропионата. При покрытии поверхности слизистой оболочки образуется пленка, которая легко прилипает к тканям кожи или слизистой оболочки.
Гель на основе этилового спирта приготовляют смешиванием следующих компонентов: 67 мас.% 95-ного этилового спирта; 8 мас.% этилцеллюлозы; 2 мас.% гидроксипропилцеллюлозы; 2 мас.% полиакриловой кислоты; 14 мас.% ментола; 5 мас.% воды И8Р и 2 мас.% флутиказона пропионата. Образуется однородный, слегка непрозрачный и клейкий гель.
Пленка, получаемая нанесением этого геля на поверхность слизистой оболочки, прилипает к поверхности и требует механического усилия для ее удаления.
Будет понятно, что, хотя конкретные осуществления изобретения описаны в данном тексте с целями иллюстрации, могут быть сделаны различные модификации без отхода от сути и рамок изобретения. Соответственно, изобретение не ограничено ничем, кроме прилагаемой формулы изобретения.

Claims (29)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Перорально распадающаяся твердая фармацевтическая композиция, содержащая от приблизительно 0,01 до приблизительно 20 мг вводимого местно кортикостероида и по меньшей мере один разрыхлитель, где композиция не имеет значительной системной глюкокортикоидной или минералокортикоидной активности после перорального введения, где твердая фармацевтическая композиция распадается не позднее чем через 60 с в жидкой моделированной слюне при тестировании с использованием теста на распадаемость И8Р <701> и где будучи введенным кортикостероид местно осаждается в верхней части желудочно-кишечного тракта.
  2. 2. Твердая фармацевтическая композиция по п.1, где указанная твердая фармацевтическая композиция распадается не позднее чем через 30 с.
  3. 3. Твердая фармацевтическая композиция по п.1, где указанный кортикостероид выбирают из группы, состоящей из будесонида, флутиказона, флунизолида, циклесонида, мометазона, беклометазона и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и сложных эфиров.
  4. 4. Твердая фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая адгезионное средство.
  5. 5. Фармацевтическая композиция по п.4, где адгезионное средство и кортикостероид соединены.
  6. 6. Твердая фармацевтическая композиция по п.4, где адгезионное средство выбрано из группы, состоящей из комплекса сахарозы и сульфата алюминия, хитозана и его производных, поливинилпирролидона, метилцеллюлозы, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, сшитых или несшитых полиакрилатов, сшитых полиакрилатов, кислых сшитых или несшитых полиакрилатов, гомополимеров или сополимеров полиакриловой кислоты, сополимеров аминоалкилметакрилата, сополимера метакриловой кислоты/метилметакрилата, сополимеров алкилакрилата/алкилметакрилата, сополимеров аммония метакрилата, гомополимеров или сополимеров карбомера, гидрофильных полисахаридных камедей, мальтодекстринов, камедей на основе сшитых альгинатных гелей, поликарбоксилированных виниловых полимеров, пектинов, ксантановых камедей, альгиновой кислоты, модифицированных альгиновых кислот и их комбинаций.
  7. 7. Твердая фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая по меньшей мере одно противогрибковое средство.
  8. 8. Твердая фармацевтическая композиция по п.7, где противогрибковое средство выбирают из группы, состоящей из противогрибковых препаратов-ингибиторов митоза, противогрибковых препаратов-аналогов пиримидина, полиеновых противогрибковых препаратов, бензимидазольных противогрибковых препаратов, имидазольных противогрибковых препаратов, полиеновых противогрибковых препаратов, триазольных противогрибковых препаратов, тиазольных противогрибковых препаратов, аллиламиновых противогрибковых препаратов и эхинокандиновых противогрибковых препаратов.
  9. 9. Твердая фармацевтическая композиция по п.7, где противогрибковое средство выбирают из группы, состоящей из анидулафунгина, каспофунгина, клотримазола, флуконазола, итраконазола, микафунгина, нистатина, позаконазола и вориконазола.
  10. 10. Твердая фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая по меньшей мере одно противовирусное средство.
  11. 11. Твердая фармацевтическая композиция по п.10, где противовирусное средство выбирают из группы, состоящей из интерферонов, нуклеозидных и нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, ингибиторов протеазы, ингибиторов интегразы, ингибиторов слияния, ингибиторов созревания, аналогов пиридина и аналогов пиримидина.
    - 13 024084
  12. 12. Твердая фармацевтическая композиция по п.10, где противовирусное средство выбрано из группы, состоящей из ацикловира, бривудина, докозанола, фамцикловира, ганцикловира, идоксуридина, пенцикловира, трифлуридина, тромантадина, валацикловира и валганцикловира.
  13. 13. Твердая композиция по п.1, где верхняя часть желудочно-кишечного тракта дополнительно определена как пищевод.
  14. 14. Твердая фармацевтическая композиция по п.1, где по меньшей мере один разрыхлитель выбран из группы, состоящей из кросповидона, натриевой соли гликолята крахмала, сшитой карбоксиметилцеллюлозы, гидроксилпропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, маннита, ксилита, сорбита, мальтола, мальтита, лактозы, сахарозы, мальтозы и их комбинаций.
  15. 15. Твердая фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая наполнитель, выбранный из группы, состоящей из маннита, ксилита, сорбита, мальтола, мальтита, лактозы, сахарозы, мальтозы, циклодекстрина и их комбинаций.
  16. 16. Твердая фармацевтическая композиция по п.1, которая свободна от смазки.
  17. 17. Фармацевтическая композиция по п.1, где фармацевтическая композиция находится в форме перорально распадающейся таблетки (ΘΌΤ).
  18. 18. Фармацевтическая композиция по п.17, где перорально распадающаяся таблетка содержит от приблизительно 0,01 до приблизительно 20 мг флутиказона.
  19. 19. Фармацевтическая композиция по п.17, где ΘΌΤ содержит частицы лекарственного средства и быстрораспадающиеся гранулы, где частицы лекарственного средства содержат кортикостероид, а быстрораспадающиеся гранулы содержат по меньшей мере один разрыхлитель и сахароспирт и/или сахарид.
  20. 20. Фармацевтическая композиция по п.19, где частицы лекарственного средства имеют средний размер частиц менее чем приблизительно 400 мкм, быстрораспадающиеся гранулы имеют средний размер частиц менее чем приблизительно 300 мкм, а разрыхлитель и сахароспирт и/или сахарид имеют средний размер частиц менее чем приблизительно 30 мкм.
  21. 21. Фармацевтическая композиция по п.19, где кортикостероид нанесен на поверхность наполнителя, быстрораспадающиеся гранулы имеют средний размер частиц менее чем приблизительно 300 мкм, а разрыхлитель и сахароспирт и/или сахарид имеют средний размер частиц менее чем приблизительно 30 мкм.
  22. 22. Фармацевтическая композиция по п.19, где ΘΌΤ включает лиофилизированную матрицу, где лиофилизированная матрица включает кортикостероид в сочетании по меньшей мере с одним наполнителем.
  23. 23. Фармацевтическая композиция по п.22, где наполнитель выбирают из группы, состоящей из маннита, ксилита, сорбита, мальтола, мальтита, лактозы, сахарозы, мальтозы и их комбинаций.
  24. 24. Перорально распадающаяся таблетка, содержащая от приблизительно 0,01 до приблизительно 20 мг кортикостероида, выбранного из группы, состоящей из флутиказона, будесонида, мометазона и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и сложных эфиров, и по меньшей мере один разрыхлитель, где перорально распадающаяся таблетка распадается не позднее чем через 60 с в жидкости моделированной слюны при тестировании с использованием теста на распадаемость И8Р <701>.
  25. 25. Перорально распадающаяся таблетка по п.24, где перорально распадающаяся таблетка содержит от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,3 мг флутиказона.
  26. 26. Способ лечения воспалительного состояния желудочно-кишечного тракта, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции по п.1.
  27. 27. Способ по п.26, где указанное воспаление желудочно-кишечного тракта является воспалением пищевода.
  28. 28. Способ по п.26, где указанное состояние является эозинофильным эзофагитом.
  29. 29. Способ по п.26, где воспаление является воспалением голосовой щели, надгортанника, миндалин или ротоглотки.
EA201290171A 2009-10-01 2010-09-30 Вводимые перорально кортикостероидные композиции EA024084B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24764209P 2009-10-01 2009-10-01
PCT/US2010/050860 WO2011041509A1 (en) 2009-10-01 2010-09-30 Orally administered corticosteroid compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201290171A1 EA201290171A1 (ru) 2012-11-30
EA024084B1 true EA024084B1 (ru) 2016-08-31

Family

ID=43823361

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201290171A EA024084B1 (ru) 2009-10-01 2010-09-30 Вводимые перорально кортикостероидные композиции
EA201491358A EA031157B9 (ru) 2009-10-01 2010-09-30 Вводимая перорально кортикостероидная композиция

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201491358A EA031157B9 (ru) 2009-10-01 2010-09-30 Вводимая перорально кортикостероидная композиция

Country Status (35)

Country Link
US (8) US8771729B2 (ru)
EP (4) EP3403654B1 (ru)
JP (7) JP2013506683A (ru)
KR (3) KR20140088236A (ru)
CN (3) CN107252488A (ru)
AR (1) AR078499A1 (ru)
AU (1) AU2010300550B2 (ru)
BR (2) BR112012007110A2 (ru)
CA (3) CA2940931C (ru)
CL (1) CL2012000794A1 (ru)
CO (1) CO6531427A2 (ru)
CY (1) CY1122713T1 (ru)
DE (1) DE202010018594U1 (ru)
DK (2) DK2482822T3 (ru)
EA (2) EA024084B1 (ru)
ES (2) ES2742525T3 (ru)
GE (1) GEP20156281B (ru)
HR (2) HRP20181266T1 (ru)
HU (2) HUE040119T2 (ru)
IL (2) IL218928A (ru)
LT (2) LT2482822T (ru)
ME (1) ME03471B (ru)
MX (4) MX364947B (ru)
MY (1) MY171317A (ru)
NZ (2) NZ599401A (ru)
PL (2) PL3403654T3 (ru)
PT (2) PT3403654T (ru)
RS (2) RS57595B1 (ru)
SG (3) SG10201704847WA (ru)
SI (2) SI2482822T1 (ru)
TW (2) TWI562779B (ru)
UA (2) UA108360C2 (ru)
UY (1) UY32925A (ru)
WO (1) WO2011041509A1 (ru)
ZA (2) ZA201202208B (ru)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8497258B2 (en) 2005-11-12 2013-07-30 The Regents Of The University Of California Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
US20100216754A1 (en) * 2007-11-13 2010-08-26 Meritage Pharma, Inc. Compositions for the treatment of inflammation of the gastrointestinal tract
MX349677B (es) 2007-11-13 2017-08-08 Meritage Pharma Inc Composiciones corticosteroides.
US20090131386A1 (en) 2007-11-13 2009-05-21 Meritage Pharma, Inc. Compositions for the treatment of inflammation of the gastrointestinal tract
US20110097401A1 (en) * 2009-06-12 2011-04-28 Meritage Pharma, Inc. Methods for treating gastrointestinal disorders
ES2742525T3 (es) 2009-10-01 2020-02-14 Adare Pharmaceuticals Us L P Composiciones de corticosteroides administradas oralmente
EP3970726A1 (en) * 2010-06-24 2022-03-23 ViroPharma Biologics LLC Methods of treatment for esophageal inflammation
WO2012020279A1 (en) * 2010-08-13 2012-02-16 Compagnie Gervais Danone Product for the upper gastric sphere
US8765725B2 (en) 2012-05-08 2014-07-01 Aciex Therapeutics, Inc. Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof
EP2847207B1 (en) 2012-05-08 2019-03-27 Nicox Ophthalmics, Inc. Fluticasone propionate nanocrystals
US9815865B2 (en) 2013-01-07 2017-11-14 Nicox Ophthalmics, Inc. Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof
CA2906029C (en) * 2013-03-15 2017-09-05 Aprecia Pharmaceuticals Company Rapid disperse dosage form containing levetiracetam
US10716802B2 (en) 2013-03-15 2020-07-21 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compounds to modulate intestinal absorption of nutrients
US9339489B2 (en) 2013-03-15 2016-05-17 Aprecia Pharmaceuticals Company Rapid disperse dosage form containing levetiracetam
GB201308933D0 (en) * 2013-05-17 2013-07-03 Diurnal Ltd Paediatric composition
US9078853B2 (en) 2013-06-18 2015-07-14 Cmpd Licensing, Llc Dry pharmaceutical compositions for topical delivery of oral medications, nasal delivery and to treat ear disorders
WO2015034678A2 (en) * 2013-09-06 2015-03-12 Aptalis Pharmatech, Inc. Corticosteroid containing orally disintegrating tablet compositions for eosinophilic esophagitis
WO2015152517A1 (ko) * 2014-03-31 2015-10-08 (주)세하바이오 항산화 물질 활성 보호를 위한 프롤라민 기반 경구용 필름 제조방법
EP3047846A1 (en) 2015-01-22 2016-07-27 Ems S.A. Dosage forms containing fluticasone propionate for the treatment of inflammatory conditions of the esophagus
US9980975B2 (en) 2015-01-22 2018-05-29 Ems S.A. Dosage forms containing fluticasone propionate for the treatment of inflammatory conditions of the esophagus
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US9867834B2 (en) 2015-06-15 2018-01-16 Banner Life Sciences Llc Non-systemic topical compositions comprising corticosteroids
US9877971B2 (en) 2015-06-15 2018-01-30 Banner Life Sciences Llc Soft lozenges comprising corticosteroids
US10973846B2 (en) 2015-09-24 2021-04-13 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Water-activated mucoadhesive compositions to reduce intestinal absorption of nutrients
CN105412123B (zh) * 2015-11-06 2018-03-13 山东省千佛山医院 布地奈德联合三唑类抗真菌药物的应用及其产品
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
TWI728172B (zh) 2016-08-18 2021-05-21 美商愛戴爾製藥股份有限公司 治療嗜伊紅性食道炎之方法
US9999604B2 (en) 2016-11-17 2018-06-19 Cmpd Licensing, Llc Compounded solutions of diclofenac and lidocaine and methods
US11737975B2 (en) 2016-11-17 2023-08-29 Cmpd Licensing, Llc Compounded compositions and methods for treating pain
US10525025B2 (en) 2016-11-17 2020-01-07 Cmpd Licensing, Llc Compounded compositions and methods for treating pain
US10966946B2 (en) 2016-11-17 2021-04-06 Cmpd Licensing, Llc Compounded compositions and methods for treating pain
US11986448B2 (en) 2016-11-17 2024-05-21 Cmpd Licensing, Llc Compounded compositions and methods for treating pain
CN107595765A (zh) * 2017-09-22 2018-01-19 沈阳兴齐眼药股份有限公司 一种眼用缓释药物递送系统及其制备方法
WO2019157453A1 (en) * 2018-02-12 2019-08-15 Trilogy Therapeutics, Inc. Caspofungin compositions for inhalation
SI25373A (sl) 2018-05-08 2018-08-31 Danijela Marković Naravna orodisperzibilna tableta
WO2020227437A1 (en) 2019-05-06 2020-11-12 Axial Biotherapeutics, Inc. Sustained release solid dosage forms for modulating the colonic microbiome
US20220347189A1 (en) * 2019-10-01 2022-11-03 Ellodi Pharmaceuticals, L.P. Methods of treating eosinophilic esophagitis and reducing candidiasis
KR102275997B1 (ko) * 2019-11-07 2021-07-13 연세대학교 산학협력단 숙주지향치료를 위한 조성물
CN114146089B (zh) * 2021-12-15 2023-06-16 安徽贝克生物制药有限公司 含依非韦伦、替诺福韦和恩曲他滨的药物组合物
CN116869927B (zh) * 2023-09-06 2023-11-10 中国医学科学院北京协和医院 一种用于治疗嗜酸性食管炎的食道温敏凝胶

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040106663A1 (en) * 2002-09-06 2004-06-03 Talley John Jeffrey Inhibitors of fungal invasion
US20050009848A1 (en) * 2003-07-10 2005-01-13 Icn Pharmaceuticals Switzerland Ltd. Use of antivirals against inflammatory bowel diseases
US20070059361A1 (en) * 2005-09-09 2007-03-15 University Of Manitoba Fast-disintegrating epinephrine tablets for buccal or sublingual administration
US20090123550A1 (en) * 2007-11-13 2009-05-14 Meritage Pharma, Inc. Corticosteroid compositions
US20090169620A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-02 Venkatesh Gopi M Orally disintegrating tablet compositions of temazepam

Family Cites Families (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1170188A (en) * 1967-09-15 1969-11-12 Bayer Ag N-trityl-imidazoles and salts and uses thereof
SE378109B (ru) 1972-05-19 1975-08-18 Bofors Ab
DE2260384C3 (de) * 1972-12-09 1979-11-29 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Oral zu applizierendes Corticosteroid-Präparat
US4080448A (en) 1974-11-13 1978-03-21 Mirsky Louis H Method of treating cellular stress
JPS56138200A (en) * 1980-02-15 1981-10-28 Glaxo Group Ltd Androstane carbothioate compound
SE8004580L (sv) 1980-06-19 1981-12-20 Draco Ab Farmaceutisk beredning
EP0057401B1 (en) * 1981-02-02 1984-08-01 Schering Corporation Aromatic heterocyclic esters of steroids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8630913D0 (en) 1986-12-24 1987-02-04 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
US5446070A (en) 1991-02-27 1995-08-29 Nover Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
ZA892859B (en) 1988-04-22 1989-12-27 Advanced Polymer Systems Inc Porous particles in preparations involving immiscible phases
US5278175A (en) * 1990-02-02 1994-01-11 Pfizer Inc. Triazole antifungal agents
GB9002375D0 (en) 1990-02-02 1990-04-04 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GR1001529B (el) * 1990-09-07 1994-03-31 Elmuquimica Farm Sl Μέ?οδος για την λήψη νέων 21-εστέρων της 16-17-ακετάλης της πρ να-1,4-διενο-3,20-διόνης.
CA2101773A1 (en) 1991-01-31 1992-08-01 Toyoichi Tanaka Interpenetrating-polymer network phase-transition gels
US5252337A (en) 1991-06-25 1993-10-12 Eurand America, Inc. Controlled release calcium channel blocker microcapsules
DE69424181T2 (de) 1993-12-20 2000-10-19 Minnesota Mining & Mfg Flunisolide aerosolformulierungen
US5639475A (en) 1995-02-03 1997-06-17 Eurand America, Incorporated Effervescent microcapsules
SE9501384D0 (sv) * 1995-04-13 1995-04-13 Astra Ab Process for the preparation of respirable particles
GB9517062D0 (en) 1995-08-18 1995-10-25 Scherer Ltd R P Pharmaceutical compositions
DE19606151C2 (de) 1996-02-20 1999-05-12 Losan Pharma Gmbh Ibuprofen-Brausezubereitung sowie Verfahren zur Herstellung derselben
US8071128B2 (en) 1996-06-14 2011-12-06 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets
DK0914818T3 (da) 1996-06-14 2005-07-04 Kyowa Hakko Kogyo Kk Intraoralt hurtigt desintegrerbar tablet
AU722289B2 (en) 1996-10-01 2000-07-27 Aptalis Pharmatech, Inc. Taste-masked microcapsule compositions and methods of manufacture
SE9604486D0 (sv) 1996-12-05 1996-12-05 Astra Ab Novel formulation
GB9707934D0 (en) * 1997-04-18 1997-06-04 Danbiosyst Uk Improved delivery of drugs to mucosal surfaces
IT1291362B1 (it) 1997-05-13 1999-01-07 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche multicomponente bifasiche contenenti sostanze atte a modificare la partizione dei principi attivi
RO118174B1 (ro) 1997-08-21 2003-03-28 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Lac de unghii şi utilizarea acestuia
GB9722426D0 (en) 1997-10-23 1997-12-24 Univ London Pharmacy Controlled release formulations
AU741992B2 (en) 1998-03-06 2001-12-13 Adare Pharmaceuticals S.R.L. Fast disintegrating tablets
FR2781156B1 (fr) * 1998-07-20 2001-06-29 Lafon Labor Composition pharmaceutique destinee notamment a la prevention et au traitement des radiomucites et des chimiomucites
US6596298B2 (en) 1998-09-25 2003-07-22 Warner-Lambert Company Fast dissolving orally comsumable films
US6863378B2 (en) 1998-10-16 2005-03-08 Silverbrook Research Pty Ltd Inkjet printer having enclosed actuators
PT1178808E (pt) 1999-04-23 2012-08-16 Leo Pharma As Composição farmacêutica não aquosa para utilização dérmica para o tratamento da psoríase compreendendo uma vitamina d, um corticosteróide e de um componente solvente
GB9915319D0 (en) 1999-06-30 1999-09-01 Unilever Plc Hair treatment compositions
CA2317999C (en) 1999-09-11 2004-11-09 Glaxo Group Limited Pharmaceutical formulation of fluticasone propionate
KR100446101B1 (ko) * 2000-12-07 2004-08-30 주식회사 삼양사 수난용성 약물의 서방성 제형 조성물
EP1367999A4 (en) 2001-02-16 2007-04-18 Lavipharm Lab Inc WATER-SOLUBLE AND PALATABLE COMPLEXES
US20030050312A1 (en) 2001-03-12 2003-03-13 Hjorth Thyge Borup Novel tablets and capsules and a process for its preparation
CA2440935A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-19 Richard Liggins Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof
US6872405B2 (en) 2001-05-10 2005-03-29 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Quick-disintegrating tablet in buccal cavity and manufacturing method thereof
CA2419290C (en) * 2001-05-10 2007-03-27 Yuuki Takaishi Quick-disintegrating tablet in the buccal cavity and manufacturing method thereof
US6656493B2 (en) 2001-07-30 2003-12-02 Wm. Wrigley Jr. Company Edible film formulations containing maltodextrin
FR2831820B1 (fr) 2001-11-05 2004-08-20 Ethypharm Sa Comprime orodispersible presentant une grande homogeneite et son procede de preparation
US20030206978A1 (en) 2001-11-29 2003-11-06 Bob Sherwood Agglomerated particles including an active agent coprocessed with silicified microcrystalline cellulose
US20040009212A1 (en) 2002-01-30 2004-01-15 Pharma Power Biotec Co. Ltd. Mucoadhesive thermoresponsive medicament-carrier composition
JP4173670B2 (ja) * 2002-03-08 2008-10-29 旭化成ファーマ株式会社 口腔内崩壊製剤
US6958192B2 (en) 2002-04-05 2005-10-25 The United States Of America As Represented By The Administrator Of The National Aeronautics And Space Administration Polyimides from 2,3,3′,4′-biphenyltetracarboxylic dianhydride and aromatic diamines
DE60318035T2 (de) * 2002-05-03 2008-12-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Polymermikroemulsionen
WO2004006481A2 (en) 2002-07-10 2004-01-15 I/O Controls Corporation Fiber optic control network and related method
AU2003272450A1 (en) 2002-09-13 2004-04-30 C. Steven Smith Novel composition and method for treatment of upper respiratory conditions
US7731947B2 (en) 2003-11-17 2010-06-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle
EP1595533B1 (en) 2003-01-21 2010-01-06 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Tablet quickly melting in oral cavity
ATE329594T1 (de) * 2003-01-31 2006-07-15 Orexo Ab Schnell wirkende pharmazeutische zusammensetzung
US20040208833A1 (en) 2003-02-04 2004-10-21 Elan Pharma International Ltd. Novel fluticasone formulations
US8012505B2 (en) 2003-02-28 2011-09-06 Alk-Abello A/S Dosage form having a saccharide matrix
US20040265375A1 (en) 2003-04-16 2004-12-30 Platteeuw Johannes J. Orally disintegrating tablets
DE602005014227D1 (de) 2004-03-10 2009-06-10 Bayer Schering Pharma Ag Zusammensetzungen aus drospirenon in molekularer dispersion
US8545881B2 (en) 2004-04-19 2013-10-01 Eurand Pharmaceuticals, Ltd. Orally disintegrating tablets and methods of manufacture
EP1634586B1 (en) 2004-09-09 2007-02-14 Laboratorio Medinfar-Produtos Farmaceuticos, S.A. Fast water-dispersible domperidone tablets
US20060105038A1 (en) 2004-11-12 2006-05-18 Eurand Pharmaceuticals Limited Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation
US20070020330A1 (en) 2004-11-24 2007-01-25 Medpointe Healthcare Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
US20060292099A1 (en) 2005-05-25 2006-12-28 Michael Milburn Treatment of eye disorders with sirtuin modulators
US8497258B2 (en) * 2005-11-12 2013-07-30 The Regents Of The University Of California Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
US8679545B2 (en) 2005-11-12 2014-03-25 The Regents Of The University Of California Topical corticosteroids for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
US8324192B2 (en) 2005-11-12 2012-12-04 The Regents Of The University Of California Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
CN1985799B (zh) * 2005-12-19 2011-11-09 量子高科（北京）研究院有限公司 口腔崩解制剂的制备方法
BRPI0620578A2 (pt) 2005-12-27 2011-12-06 Jubilant Organosys Ltd composição farmacêutica que dissolve na boca e processo para o preparo da mesma
US20080260655A1 (en) * 2006-11-14 2008-10-23 Dov Tamarkin Substantially non-aqueous foamable petrolatum based pharmaceutical and cosmetic compositions and their uses
EP1958613A1 (en) 2007-02-15 2008-08-20 Polichem S.A. Dermal film-forming liquid formulations for drug release to skin
EP2148659A2 (en) 2007-04-13 2010-02-03 Somaxon Pharmaceuticals, Inc. Low-dose doxepin formulations
US20150231156A1 (en) 2007-11-13 2015-08-20 Meritage Pharma, Inc. Corticosteroid compositions
US20100216754A1 (en) 2007-11-13 2010-08-26 Meritage Pharma, Inc. Compositions for the treatment of inflammation of the gastrointestinal tract
MX349677B (es) 2007-11-13 2017-08-08 Meritage Pharma Inc Composiciones corticosteroides.
US20090123551A1 (en) * 2007-11-13 2009-05-14 Meritage Pharma, Inc. Gastrointestinal delivery systems
CA2708152A1 (en) * 2007-12-10 2009-06-18 Eurand, Inc Orally disintegrating tablets comprising diphenhydramine
JP2009173552A (ja) * 2008-01-21 2009-08-06 Lion Corp 胃腸薬
SE533435C2 (sv) 2008-04-03 2010-09-28 Hm Power Ab Vridmomentsöverförande arrangemang vid ett vindkraftverk
PL2151235T3 (pl) 2008-07-21 2011-05-31 Dr Falk Pharma Gmbh Preparat farmaceutyczny do leczenia górnego przewodu pokarmowego
US20100034894A1 (en) 2008-08-08 2010-02-11 Szymczak Christopher E Use of Sucralose as a Granulating Agent
HUE051538T2 (hu) 2008-08-20 2021-03-01 Univ California Kortikoszteroidok a gyomor-bél traktus gyulladásos betegségeinek kezelésére
US20110097401A1 (en) 2009-06-12 2011-04-28 Meritage Pharma, Inc. Methods for treating gastrointestinal disorders
ES2742525T3 (es) 2009-10-01 2020-02-14 Adare Pharmaceuticals Us L P Composiciones de corticosteroides administradas oralmente
US20120282335A1 (en) 2010-12-02 2012-11-08 Aptalis Pharmatech Inc. Rapidly dispersing granules, orally disintegrating tablets and methods
WO2015034678A2 (en) 2013-09-06 2015-03-12 Aptalis Pharmatech, Inc. Corticosteroid containing orally disintegrating tablet compositions for eosinophilic esophagitis
SI2886108T2 (sl) 2013-12-23 2023-02-28 Dr. Falk Pharma Gmbh Optimizirana farmacevtska formulacija za zdravljenje vnetnih sprememb požiralnika
US10294517B2 (en) 2014-03-17 2019-05-21 Children's Hospital Medical Center Genetic test for determining susceptibility for eosinophilic esophagitis
US10176301B2 (en) 2014-09-11 2019-01-08 Meritage Pharma, Inc. Systems, methods, and software for providing a patient-reported outcome measure of dysphagia patients with eosinophilic esophagitis
US9980975B2 (en) 2015-01-22 2018-05-29 Ems S.A. Dosage forms containing fluticasone propionate for the treatment of inflammatory conditions of the esophagus
TWI728172B (zh) * 2016-08-18 2021-05-21 美商愛戴爾製藥股份有限公司 治療嗜伊紅性食道炎之方法
CN112334189A (zh) 2018-02-21 2021-02-05 美国阿代尔制药公司 管理嗜酸细胞性食管炎的方法
US20220347189A1 (en) 2019-10-01 2022-11-03 Ellodi Pharmaceuticals, L.P. Methods of treating eosinophilic esophagitis and reducing candidiasis

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040106663A1 (en) * 2002-09-06 2004-06-03 Talley John Jeffrey Inhibitors of fungal invasion
US20050009848A1 (en) * 2003-07-10 2005-01-13 Icn Pharmaceuticals Switzerland Ltd. Use of antivirals against inflammatory bowel diseases
US20070059361A1 (en) * 2005-09-09 2007-03-15 University Of Manitoba Fast-disintegrating epinephrine tablets for buccal or sublingual administration
US20090123550A1 (en) * 2007-11-13 2009-05-14 Meritage Pharma, Inc. Corticosteroid compositions
US20090169620A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-02 Venkatesh Gopi M Orally disintegrating tablet compositions of temazepam

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BOWER, et al.: Manifestations and Treatment of Laryngeal Sarcoidosis Am Rev Respir Dis August 1980, Vol. 122(2), pages 325-332, abstract only *
WEI, et al.: Efficacy of Single-Dose Dexamethasone as Adjuvant Therapy for Acute Pharyngitis The Laryngoscope, January 2002, Vol. 112(1), pages 87-93, abstract *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2020097625A (ja) 2020-06-25
EA201290171A1 (ru) 2012-11-30
US11266598B2 (en) 2022-03-08
US20110081411A1 (en) 2011-04-07
CL2012000794A1 (es) 2012-07-20
TWI562779B (en) 2016-12-21
CO6531427A2 (es) 2012-09-28
JP6293230B2 (ja) 2018-03-14
NZ599401A (en) 2014-09-26
US9387167B2 (en) 2016-07-12
US20180153802A1 (en) 2018-06-07
PT3403654T (pt) 2019-09-05
EA031157B9 (ru) 2019-01-31
KR20140088236A (ko) 2014-07-09
MX2012003823A (es) 2012-07-30
CA2940931C (en) 2019-04-30
IL238915A (en) 2017-06-29
PL2482822T3 (pl) 2018-10-31
US20140303131A1 (en) 2014-10-09
US11246828B2 (en) 2022-02-15
HUE046748T2 (hu) 2020-03-30
KR20150043548A (ko) 2015-04-22
ES2683864T3 (es) 2018-09-28
WO2011041509A1 (en) 2011-04-07
JP7042015B2 (ja) 2022-03-25
LT3403654T (lt) 2019-09-10
AU2010300550B2 (en) 2014-10-30
HUE040119T2 (hu) 2019-02-28
CA3037273C (en) 2022-05-03
HRP20181266T1 (hr) 2018-10-05
DK2482822T3 (en) 2018-08-27
JP2015096540A (ja) 2015-05-21
JP2013506683A (ja) 2013-02-28
PT2482822T (pt) 2018-10-04
CA2776164C (en) 2016-12-13
UY32925A (es) 2011-04-29
SI2482822T1 (sl) 2018-10-30
EP2482822A1 (en) 2012-08-08
BR112012007110A2 (pt) 2021-08-31
UA108360C2 (uk) 2015-04-27
GEP20156281B (en) 2015-05-11
IL218928A0 (en) 2012-07-31
EA031157B1 (ru) 2018-11-30
AR078499A1 (es) 2011-11-09
EP2845595A1 (en) 2015-03-11
US9486407B2 (en) 2016-11-08
EP2482822B1 (en) 2018-08-01
EP3403654A1 (en) 2018-11-21
SG10201704847WA (en) 2017-07-28
KR20120104975A (ko) 2012-09-24
US8771729B2 (en) 2014-07-08
US20140287051A1 (en) 2014-09-25
ZA201202208B (en) 2014-11-26
ME03471B (me) 2020-01-20
TW201521732A (zh) 2015-06-16
EP3403654B1 (en) 2019-07-31
UA118087C2 (uk) 2018-11-26
JP2023166486A (ja) 2023-11-21
RS57595B1 (sr) 2018-11-30
LT2482822T (lt) 2018-09-10
AU2010300550A1 (en) 2012-04-12
MX2019005289A (es) 2019-08-05
BR122022005637B1 (pt) 2023-03-07
JP6249935B2 (ja) 2017-12-20
CA2940931A1 (en) 2011-04-07
EP2482822A4 (en) 2014-03-12
US20170071855A1 (en) 2017-03-16
CA3037273A1 (en) 2011-04-07
MX364947B (es) 2019-05-15
TWI594754B (zh) 2017-08-11
DK3403654T3 (da) 2019-08-26
MY171317A (en) 2019-10-08
SG10201405886WA (en) 2014-11-27
TW201117815A (en) 2011-06-01
US20200214979A1 (en) 2020-07-09
US10632069B2 (en) 2020-04-28
US9849084B2 (en) 2017-12-26
CN102665722A (zh) 2012-09-12
MX2022003132A (es) 2022-05-16
JP2017036306A (ja) 2017-02-16
MX2020007226A (es) 2020-10-12
IL238915A0 (en) 2015-06-30
DE202010018594U1 (de) 2018-02-16
SG10201912526TA (en) 2020-02-27
CA2776164A1 (en) 2011-04-07
PL3403654T3 (pl) 2019-11-29
ES2742525T3 (es) 2020-02-14
SI3403654T1 (sl) 2019-10-30
CN107252488A (zh) 2017-10-17
IL218928A (en) 2016-10-31
ZA201301380B (en) 2014-07-30
EP3760187A1 (en) 2021-01-06
EA201491358A1 (ru) 2015-03-31
US20220339098A1 (en) 2022-10-27
NZ624922A (en) 2016-05-27
JP2022078275A (ja) 2022-05-24
RS59241B1 (sr) 2019-10-31
JP2018100286A (ja) 2018-06-28
HRP20191435T1 (hr) 2019-11-15
CY1122713T1 (el) 2021-03-12
US20210244660A1 (en) 2021-08-12
CN106421797A (zh) 2017-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11266598B2 (en) Orally administered corticosteroid compositions
AU2016213816B2 (en) Orally administered corticosteroid compositions
AU2014233629A1 (en) Orally administered corticosteroid compositions