RO119066B1 - Compoziţie farmaceutică orală şi metodă de tratament al parkinsonului cu aceasta - Google Patents
Compoziţie farmaceutică orală şi metodă de tratament al parkinsonului cu aceasta Download PDFInfo
- Publication number
- RO119066B1 RO119066B1 RO98-00268A RO9800268A RO119066B1 RO 119066 B1 RO119066 B1 RO 119066B1 RO 9800268 A RO9800268 A RO 9800268A RO 119066 B1 RO119066 B1 RO 119066B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- apomorphine
- composition
- dopamine
- treatment
- administration
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Psychology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Invenţia se referă la o compoziţie farmaceutică orală şi la metoda de tratament cu aceasta, utilizată în tratamentul bolii Parkinson. Compoziţia farmaceutică, conform invenţiei, este constituită din 0,5...100 părţi dintr-un antagonist al dopaminei, opţional, 1...120 părţi dintr-un antiemetic şi 150...500 părţi excipienţi acceptabili farmaceutic, părţile fiind exprimate în greutate. Metoda de tratament cu această compoziţie constă în administrarea unei doze terapeutice, care se împarte în cel puţin două doze, care se prescriu la interval de timp de 2...15 min, preferenţial, de 5...10 min, şi opţional, tratamentul este însoţit de o substanţă cu proprietăţi antiacide. ŕ
Description
Prezenta invenție se referă la o compoziție farmaceutică orală și la o metodă de tratament cu aceasta, utilizate în tratamentul medical al bolii Parkinson.
Boala Parkinson este o tulburare neurodegenerativă progresivă, provocată de o pierdere a corpilor celulari ai neuronilor dopaminergici din substanța neagră și degenerarea terminațiilor nervoase în corpul striat, care conduc la niveluri mici de dopamină în substanța neagră și în corpul striat. Boala Parkinson se caracterizează prin disfuncții motorii cronice, progresive și principalele sale simptome sunt tremurul în repaus, rigiditatea mușchilor și o descreștere în frecvența mișcărilor voluntare (hipochinezie) cu dificultăți în oprire, pornire și răsucire în timpul mersului. Un tremur persistent se suprapune superimpus peste hipertonicitatea grupelor de mușchi care se opun, și inițierea mișcărilor devine dificilă și lentă în mod progresiv. în fazele avansate, mișcările pacienților devin în mod virtual “înghețate”, și pacienții devin incapabili să aibă grijă de ei înșiși. Studiile au arătat că simptomele bolii Parkinson apar atunci când conținutul de dopamină striatală este redus la 20...40% din valoarea normală.
Deoarece boala Parkinson este asociată cu o pierdere de dopamină din corpul striat, ea este în mod obișnuit tratată cu medicamente care înlocuiesc dopamina, cel mai utilizat dintre acestea fiind levodopa. Levodopa este convertit de către dopa decarboxilază în dopamină în creier, și aceasta este dopamina care exercită un efect terapeutic. Totuși, deși levodopa este bine absorbită de intestinul subțire, o cantitate mare din aceasta este inactivată de monoamin oxidaza în pereții intestinului. De asemenea, timpul de înjumătățire a produsului levodopa în plasmă este scurt, și circa 95% din medicament este convertit la dopamină în țesuturile periferice, unde dopa decarboxilaza este larg răspândită, rezultând că mai puțin de 1% pătrunde în creier. în consecință, levodopa trebuie administrată în doze mari și frecvente. în plus, producerea de dopamină în țesuturile periferice duce la apariția efectelor secundare nedorite. în concordanță cu aceasta, levodopa este în mod normal administrată în combinație cu alte medicamente pentru a amplifica efectele produsului levodopa în creier și pentru a diminua efectele sale periferice. în particular, levodopa este în mod obișnuit administrată în combinație cu un inhibitor al dopa-decarboxilazei periferice, care nu poate traversa bariera hemato-encefalică, precum produsul carbidopa, care inhibă conversia produsului levodopa la dopamină în exteriorul creierului, reducând prin aceasta efectele periferice nedorite. De asemenea, inhibitorul asigură ca o cantitate relativ mare dintr-o doză orală de levodopa să ajungă la creier și permite astfel ca doza de levodopa să fie redusă, ceea ce reduce efectele secundare periferice. în plus, un antagonist periferic al dopaminei care nu penetrează bariera hemato - encefalică, cum este domperidona, poate fi de asemenea administrat pentru a reduce greața și efectul secundar de vomă produs de levodopa.
Față de efectele secundare menționate mai sus, alte efecte nedorite, suplimentare, sunt asociate cu utilizarea prelungită a produsului levodopa. în particular, la mulți pacienți se observă mișcări involuntare coreiforme, care sunt rezultatul activării excesive a receptorilor dopaminei. Aceste mișcări afectează în mod obișnuit membrele și pot deveni foarte grave. Asemenea mișcări dispar dacă doza de levodopa este redusă, dar aceasta provoacă rigiditate la răsuciri. în mod suplimentar, limita între efectele benefice și efectele secundare nedorite pare să devină în mod progresiv mai îngustă, în timp ce perioada de tratament cu levodopa crește. Metoda tradițională de combatere a acestor efecte este de a crește frecvența administrării produsului levodopa în timp ce se menține stabilă întreaga doză. Această cale reduce deteriorarea dozei finale și diminuează evoluția bolii pacientului, care mărește dischinezia ce apare la doze maxime.
O complicație suplimentară a tratamentului pe termen lung este evoluția fluctuațiilor rapide în stările clinice în care pacientul oscilează adesea între mobilitate și imobilitate, pe perioade care variază de la câteva minute la câteva ore. Acest fenomen este cunoscut ca
R0119066 Β1 “efect on-off” (efect de cuplare-decuplare), starea “on” (cuplare) fiind starea preferată în tim- 50 pul căreia funcționarea motorie aproape normală poate fi atinsă, și starea “off” (decuplare) fiind caracterizată prin poziții distonice ale corpului în timpul perioadelor de scădere a mobilității. într-adevăr, acest efect poate produce o pierdere bruscă a mobilității astfel încât pacientul poate să se oprească imediat în timpul mersului sau poate fi incapabil să se ridice dintr-un scaun în care stătea în mod normal cu câteva minute mai devreme. Acest efect este 55 nealterat în mod obișnuit de manipularea dozei de levodopa și poate să necesite un tratament cu medicamente alternative.
Față de efectele secundare, de mai sus, ale tratamentului pe termen lung cu levodopa, s-a mai găsit că eficiența produsului levodopa decade treptat în timp, până când nu mai este deloc eficientă. De asemenea, la pacienții care sunt supuși tratamentului cu levo- 60 dopa s-a observat o creștere a incidenței melanoamelor maligne și de aceea s-a sugerat că tratamentul cu levodopa poate fi legat de extinderea melanoamelor maligne. în concordanță cu aceasta, utilizarea produsului levodopa în tratamentul bolii Parkinson este departe de a fi ideal.
O cale alternativă la tratamentul bolii Parkinson este utilizarea medicamentelor care 65 mimează acțiunea dopaminei. Astfel de medicamente sunt cunoscute în mod colectiv ca agoniști ai dopaminei, deoarece ele stimulează în mod direct receptorii dopaminei în domeniul nigrostriatal deficient în dopamină. Spre deosebire de levodopa, agoniștii dopaminei nu trebuie să fie convertiți în creier la compuși activi. De asemenea, agoniștii dopaminei sunt eficienți la pacienții care se află în etape avansate ale bolii Parkinson, când levodopa nu mai 70 este eficientă, deoarece ei acționează în mod direct asupra receptorilor dopaminei și de aceea nu sunt afectați de lipsa celulelor nervoase care produc dopamina la asemenea pacienți. Totuși, acțiunea unor asemenea agoniști ai dopaminei asupra receptorilor dopaminei provoacă, de asemenea, efecte dopaminergice nedorite, cum sunt greața, voma și efecte extrapiramidale, care pot fi debilitante și anumiți agoniști ai dopaminei, cum este apomorfina, 75 sunt asociați cu efecte secundare nedorite suplimentare, în special atunci când se utilizează doze mari, astfel ca sedarea, depresie respiratorie, hipotensiune, bradicardie, transpirația și căscatul datorită somnului.
Gravitatea și natura unor asemenea efecte secundare pot fi afectate prin modul de administrare a medicamentului. De exemplu, studiile care implică utilizarea de apomorfină 80 au investigat o varietate de căi de administrare a acestui medicament. Totuși, administrarea orală a tabletelor de apomorfină a necesitat doze mari pentru a realiza efectul terapeutic necesar, deoarece apomorfina administrată pe această cale suferă un metabolism presistemic, extins în intestinul subțire și/sau în ficat (efectul primului pasaj). De asemenea, studiile pe termen lung, care implică asemenea forme orale, au fost oprite după 7-10 zile, datorită 85 apariției inexplicabile a azotului din uree în sânge. Administrarea sublinguală a tabletelor de apomorfină provoacă stomatite severe la utilizare, prelungite cu ulcerații ale mucoasei bucale, la jumătate din pacienții tratați.
Administrarea intranazală produce blocaj pasager nazal, senzație de arsură, ca și nas și buze umflate și, la câțiva pacienți testați, a trebuit să se întrerupă tratamentul, deoa- 90 rece s-a considerat a fi o inflamare chimică a mucoasei nazale. în concordanță cu aceasta, singura cale satisfăcătoare de administrare a apomorfinei, care evită primul pasaj metabolic, s-a găsit a fi administrarea subcutanată și astfel singura formulare disponibilă comercial a apomorfinei este o soluție pentru injectare subcutanată sau pentru infuzii subcutanate. Chiar și așa, administrarea subcutanată nu evită efectele secundare normale ale agoniștilor dopa- 95 minei, cum sunt greața și voma, și administrarea subcutanată prin injectare sau prin infuzie, nu este ușor de realizat, în special de pacienții ale căror funcțiuni motorii sunt deja deteriorate și de aceea necesită instruirea pacienților și a îngrijitorilor lor. De asemenea, locul de
RO 119066 Β1 injectare trebuie schimbat la fiecare 12 h, pentru a micșora riscul decolorării pielii și al formării de noduli. Din acest punct de vedere, nu este surprinzător că utilizarea agoniștilor dopaminei, astfel ca apomorfina, în tratamentul bolii Parkinson s-a limitat în mare la tratamentul perioadelor “ofT (de decuplare) produse prin terapie cu levodopa, în ciuda beneficiilor clinice evidente a unor asemenea medicamente față de levodopa.
Din datele de mai sus reiese clar că, din punct de vedere clinic, este de dorit să se găsească o cale de administrare a agoniștilor dopaminei, cum este apomorfina, care să fie ușor de realizat pentru pacient, deoarece reduce necesitatea supravegherii administrării, și care să ocolească primul pasaj metabolic, în ficat. în concordanță cu prezenta invenție, este furnizată o compoziție farmaceutică pentru administrare orală cuprinzând un purtător și ca ingredient activ, un agonist al dopaminei, caracterizată prin aceea că, respectiv, compoziția este sub forma unei forme de dozaj cu dispersare rapidă, desemnată să elibereze ingredientul în mod rapid în cavitatea orală.
S-a găsit astfel că asemenea forme de dozaj cu dispersare rapidă promovează absorbția pregastrică a ingredientului activ din partea canalului alimentar anterior stomacului. Termenul “absorbție pregastrică” include astfel absorbția bucală, sublinguală, orofaringeală și esofagiană. Agoniștii dopaminei absorbiți astfel prin asemenea absorbție pregastrică trec direct în sistemul circulator sistemic, evitând prin aceasta primul pasaj metabolic în ficat. în concordanță cu aceasta, biodisponibilitatea agoniștilor dopaminei absorbiți pe această cale poate fi de asemenea crescută. Aceasta înseamnă că doza unor asemenea agoniști poate să fie redusă, producând totuși în acest timp, efectele benefice dorite, iar această descreștere a dozei va conduce la o reducere corespunzătoare a efectelor secundare nedorite.
în plus, studiile clinice au arătat că 23...50% din pacienții cu boala Parkinson au dificultăți la înghițire și mulți pacienți au tendință de salivare. în concordanță cu aceasta, asemenea forme de dozaj cu dispersare rapidă prezintă un avantaj suplimentar prin faptul că ele se vor dezintegra rapid în gură, diminuând prin aceasta problemele de mai sus, astfel încât nu vor fi co-administrate volume mari de apă. De aceea, este de anticipat că asemenea forme de dozaj cu dispersare rapidă vor fi mai ușor de luat de către pacient și vor fi mai ușor de administrat de către îngrijitor.
Un exemplu de forme de dozaj cu dispersare rapidă este redat în brevetul US 4855326, în care o topitură de agent purtător filabil, astfel ca zahărul, se combină cu un ingredient activ, și amestecul rezultant se filează într-un preparat pufos de tip “vată de zahăr”. Produsul filat de tip “vată de zahăr” este comprimat apoi într-o formă de dozaj solidă, foarte poroasă, cu dispersare rapidă.
Brevetul US 5120549 descrie un sistem de matrice cu dispersare rapidă care se prepară în primul rând prin solidificarea unui sistem cu formare de matrice dispersat într-un prim solvent și ulterior contactând matricea cu un al doilea solvent care este substanțial miscibil cu primul solvent la o temperatură mai mică decât punctul de solidificare al primului solvent, elementele care formează matricea și ingredientul activ fiind în mod substanțial insolubile în al doilea solvent, prin aceasta primul solvent fiind în mod substanțial îndepărtat, și rezultând astfel o matrice cu dispersare rapidă.
Brevetul US 5079018 descrie o formă de dozaj cu dispersare rapidă care cuprinde o structură poroasă a unui gel hidratabil, solubil în apă sau a unui material care formează o spumă care a fost hidratată cu apă, rigidizat în faza hidratată cu un agent de rigidizare și deshidratată apoi cu un solvent lichid organic la o temperatură de circa 0°C sau mai mică, pentru a lăsa spații în locul lichidului de hidratare.
Publicația Cererii Internaționale WO 93/12769 (PCT/JP 93/01631) descrie forme de dozaj cu dispersare rapidă, de densitate foarte mică, formate prin gelifiere, cu agar, sisteme apoase care conțin elemente care formează matricea și ingredientul activ, și apoi îndepărtând cu aer sub presiune sau uscare sub vid.
R0119066 Β1
Brevetul US 5298261 descrie forme de dozaj cu dispersare rapidă, care cuprind rețeaua matricei parțial distrusă, care a fost uscată sub vid la o temperatură superioară tempe- 150 raturii de colaps a matricei. Totuși, matricea este, de preferință, cel puțin parțial uscată sub punctul de înghețare la echilibru a matricei.
Publicația Cererii Internaționale de Brevet WO 91/04757 (PCT/US 90/05206) descrie forme de dozaj cu dispersare rapidă care conțin un agent de dezintegrare efervescent, desemnat să producă efervescență în contact cu saliva, pentru a produce dezintegrarea rapidă 155 a formei de dozaj și dispersarea ingredientului activ în cavitatea orală.
Termenul “formă de dozaj cu dispersare rapidă” cuprinde toate tipurile de dozaj descrise în paragrafele precedente. Totuși, este de preferat în particular, ca forma de dozaj să fie una din tipurile descrise în Brevetul UK 1548022, adică o formă de dozaj solidă, cu dispersare rapidă, cuprinzând o rețea de ingredient activ și un purtător solubil în apă sau un 160 purtător dispersabil în apă care este inert față de ingredientul activ, rețeaua fiind obținută prin sublimarea solventului dintr-o compoziție în stare solidă, compoziție cuprinzând ingredientul activ și o soluție a purtătorului într-un solvent.
Compoziția farmaceutică orală, conform invenției este constituită din: 0,5...100 părți dintr-un antagonist al dopaminei ales dintre 5,6,6a,7-tetrahidro-6-metil-4H-dibenzo (de,g] chi- 165 nolină-10,11,-diol(apomorfină),5,6,6a,7-tetrahidro-6-propil-4H-dibenzo[de,g]chinolină-10,11 ,diol(N-propilnoraporfină), (5,a)-2-brom-12,-hidroxi-2'-(1-metiletil)-5,-(2-metilpropil)ergotaman3' ,6', 18-trionă(bromcriptină), 1 -[(6-alilergolin-8P-il)-carbonil]-1 -(3-(dimetilamino)propil]-3-etiluree(cabergolină), N’-((8a)-9,10-didehidro-6-metilergolin-8-il]-N,N-dietiluree(lisuridă), fenilmetil esterul acidului [[(8β)-1,6-dimetilergolin-8-il]metil]-carbamic(metergolină), (4aR-trans- 170
3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-4-propil-2H-naft[1,2-b]-1,4-oxazin-9-01 (naxagolidă), 8-[(metiltio) metil]-6-propilergolină(pergolidă), 2-(4-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-1-piperazinil] pirimidină (piribedil),4-[2-(dipropilamino)etil]indolin-2-on[(ropinirol),N,N-dietil-N’-[(8a)-6-metilergolin-8il]uree(terguridă), (±)-N,N-dietil-N’-[(3R,4aR‘, 10aS*)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidro-6-hidroxi-1-propilbenzo[g]chinolin-3-il]sulfamidă(chinagolidă), sărurile acestora și amestecuri ale 175 acestora, opțional 1...120 părți dintr-un antiemetic ales dintre 5-clor-1-[1-(3-((2,3-dihidro-2oxo-1 H-benzimidazol-1 -il)propil]-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on(domperidonă), săruri ale acestuia și antagoniști ai receptorului de serotonină 5-HT3, 0,5...100 părți dintr-un antagonist al opiului ales dintre 4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-17-(2-propenil)morfinan-6onă(naloxonă), 17-(ciclopropilmetil)-4,5-epoxi-3,14-dihidromorfinan-6-onă (natrexonă) și să- 180 ruri ale acestora, precum și 150...500 părți excipienți acceptabili farmaceutic care includ conservanți, antioxidanți, agenți activi de suprafață, agenți de aplificare a viscozității, coloranți, aromatizanți, modificatori de pH, îndulcitori, părțile fiind exprimate în greutate.
Antagonistul dopaminei poate fi apomorfina sau o sare a acesteia. Metoda de tratament cu compoziția farmaceutică orală se aplică la tratamentul bolii Parkinson, prin adminis- 185 trarea unei doze terapeutice care se împarte în cel puțin două doze care se prescriu la interval de timp de 2...15 min, prefereabil de 5...10 min, și opțional, tratamentul este însoțit de o substanță cu proprietăți antiacide.
Avantajul invenției este că se produce o creștere a biodisponibilității în urma administrării compoziției, eliberarea substanțelor active având loc în timp de 1 ...60 s. 190
Este de preferat ca, respectiv, compoziția conform invenției să se dezintegreze în 1 la 60 s, mai preferabil 1 la 30 s, în special 1 la 10 s și în particular 2 la 8 s, de la introducerea în cavitatea orală.
în cazul tipului preferat de formă de dozaj cu dispersare rapidă descrisă mai sus, compoziția va conține de preferință, în plus față de ingredientul activ, agenții care formează 195 matricea și componentele secundare. Agenții care formează matricea adecvați pentru utilizare în prezenta invenție includ materiale derivate din proteine animale sau vegetale, astfel
RO 119066 Β1 ca gelatine, dextrine și soia, proteine din semințe de grâu și din semințe de psyllium; gume astfel ca cele de acacia, guar, agar și xantan; polizaharide; alginați; carboximetilceluloze;
caragenani; dextrani; pectine; polimeri sintetici astfel ca polivinilpirolidonă; și polipeptide/ proteină sau complecși de polizaharide cum sunt complecși de gelatină - acaccia.
Alți agenți de formare a matricei adecvați pentru utilizare în prezenta invenție includ zaharuri precum manitol, dextroză, lactoză, galactoză și trehaloză; zaharuri ciclice astfel ca ciclodextrina; săruri anorganice cum sunt fosfat de sodiu, clorură de sodiu și silicați de aluminiu și aminoacizi având de la 2 la 12 atomi de carbon astfel ca, glicina, L-alanina, acid L-aspartic, acid L-glutamic, L-hidroxiprolină, L-izoleucină, L-leucină și L-fenilalanină.
Unul sau mai mulți agenți care formează matricea pot fi încorporați într-o soluție sau o suspensie înainte de solidificare. Agentul care formează matricea poate fi prezent în plus față de un agent activ de suprafață sau la excluderea unui agent activ de suprafață. Față de formarea matricei, agentul care formează matricea poate ajuta și la menținerea dispersiei unui ingredient activ în soluție sau în suspensie. Aceasta este în special de ajutor în cazul agenților activi care nu sunt suficienți de solubili în apă și de aceea trebuie să fie mai degrabă suspendați decât dizolvați.
Componentele secundare cum sunt consen/anții, antioxidanțîi, agenții activi de suprafață, agenții de amplificare a viscozității, agenții de colorare, agenții pentru aromatizare, modificatorii de pH, îndulcitorii sau agenții care mascheză gustul pot fi de asemenea încorporați în compoziție. Agenții de colorare adecvați includ oxizii roșu, negru și galben de fier și coloranții FD&C astfel ca FD&C albastru Nr.2 și FD&C roșu Nr.40 disponibili de la Ellis & Everard. Agenți adecvați de aromatizare includ mentă, zmeură, lemn dulce, portocală, lămâie, grepfruit, caramel, vanilie, cireașă și arome de strugure și combinații ale acestora. Modificatori de pH adecvați includ acid citric, acid tartric, acid fosforic, acid clorhidric și acid maleic. îndulcitori adecvați includ aspartam, acesulfam K și thaumatic. Agenții care maschează gustul înclud bicarbonat de sodiu, rășini schimbătoare de ioni, compuși de incluziune ai ciclodextrinei, adsorbați sau activi microîncapsulați.
Este de preferat ca agonistul dopaminei să fie selectat dintre: 5,6,6a,7-tetrahidro-6-metil-4H-dibenzo[de,g]chinolină-10,11,- diol(apomorfină); 5,6,6a,7-tetrahidro-6-metil-4H-dibenzo[de, gjchinolină-10,11, - diol(N-propilnloraporfină); (5'a)-2-brom-12'-hidroxi-2'-(1 -metiletil)-5,-(2-metilpropil)ergotaman-3’,6,,18-trionă (bromocriptină);
1-[(6-alilergolin-8p-il)-carbonil]-1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etiluree(cabergolină); N’-[(8a)-9,10-didehidro-6-metiergolin-8-il]-N,N-dietiluree(lisuridă);
fenilmetil esterul acidului [[(8β)-1,6-dimetilergolin-8-il]metil]-carbamic(metergolină); (4aR)-trans-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-4-propil-2H-naft[1,2-b]-1,4-oxazin-9-01 (naxagolidă); 8-[(metiltio)metil]-6-propilergolină(pergolidă),2-(4-(1,3 benzodioxol-5-il metil)-1 -piperazinil] pirimidonă(piribedil);
4-[2-(dipropilamino)etil[indolin-2-onă (ropinirol); N,N-dietil-N’-[(8a)-6-metilergolin-8-il]ureea(terguridă) și (±)-N,N-dietil-N’-[(3R,4aR*, 10aS*)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidro-6-hidroxi-1 -propilbenzo[g] chinolin-3-il]sulfamidă(chinagolidă), sărurile acestora și amestecurile acestora. Mai preferabil, agonistul dopaminei este apomorfina sau o sare, de preferință o sare de adiție de acid a acesteia, de exemplu sarea clorhidrat.
Este, de asemenea, preferabil ca agonistul dopaminei să fie prezent în compoziție într-o cantitate de la 0,05-100 mg, preferabil de la 0,05 la 20 mg.
R0119066 Β1
Cantitățile precise de ingredient activ vor depinde de agonistul dopaminei ales. Doza zilnică preferată, pentru agoniștii dopaminei menționați mai sus, este în limitele următoare: 245
Apomorfină | 1-150 mg | Mai preferabil 10-60 mg |
N-propilnoraporfină | 1-150 mg | Mai preferabil 10-60 mg |
Bromocriptină | 0,5-100 mg | Mai preferabil 0,5-10 mg |
Cabergolină | 0,05-2 mg | Mai preferabil 0,2-0,6 mg |
Lisuridă | 0,05-5 mg | Mai preferabil 0,05-1 mg |
Metergolină | 4-20 mg | Mai preferabil 4-8 mg |
Naxagolidă | 0,1-10 mg | Mai preferabil 0,1-5 mg |
Pergolidă | 0,05-10 mg | Mai preferabil 0,05-1 mg |
Piribedil | 1-20 mg | Mai preferabil 3-20 mg |
Ropinirol | 0,25-20 mg | Mai preferabil 2-10 mg |
Terguridă | 1,0-10 mg | Mai preferabil 3-6 mg |
Chinagolidă | 0,1-5 mg | Mai preferabil 0,1-1 mg |
Acolo unde sunt necesare doze zilnice mai mari, acestea pot fi administrate în câteva unități de doze mai mici. 260
După cum s-a menționat mai sus, agoniștii dopaminei produc efecte secundare astfel ca greața și voma. De aceea, este de preferat ca, respectiv, compoziția invenției să fie administrată împreună cu un antiemetic. Antiemeticul poate fi administrat în mod convențional în aceeași compoziție cu agonistul dopaminei. într-un aspect preferat al compoziției invenției așa cum s-a definit mai sus se include un antiemetic. 265 în mod alternativ, antiemeticul poate fi administrat separat de agonistul dopaminei, prin oricare dintre căile de administrare parenterale, de exemplu, ca tablete, capsule, suspensii, supozitoare, injecții etc., într-un moment adecvat, care poate fi înainte, după sau simultan cu administrarea agonistului dopaminei. Este de preferat, în particular, ca agentul antiemetic să fie formulat într-o formă de dozaj cu dispersare rapidă de tipul descris mai sus, 270 deoarece se preconizează că astfel de forme de dozaj cu dispersare rapidă vor avea multe dintre avantajele asociate unor asemenea formulări, astfel ca biodisponibilitate crescută, reducerea dozei, ușurință în administrare etc., așa cum s-a descris mai sus, deși avantajele precise observate vor depinde de natura antiemeticului ales.
Este de preferat ca agentul antiemetic să fie prezent în compoziție în cantitate de la 275 1 la 120 mg, mai preferabil 1-60 mg. Totuși, cantitatea precisă de agent antiemetic ce trebuie administrată pacientului va depinde de agentul antiemetic care este selectat.
Antiemetice adecvate includ antagoniști ai dopaminei periferici, astfel ca: 5-clor-1 -[1 -[3-(2,3-dihidro-2-oxo-1 H-benzimidazol-1 -i l)p ropil J-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2Hbenzimidazol-2-onă(domperidonă) și sărurile acestuia și antagoniști ai receptorului de sero- 280 tonină (5-HT3), astfel ca endo-1, -Metil- N- (9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il)-1H-indazol-3carboxamidă(granisetron), 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1 H-imidazol-1 -il)metil]-4Hcarbazol-4-onă(ondansetron) și 1aH,5aH-tropan-3a-il-indol-3-carboxilat(tropisetron) și sărurile acestuia. Dintre acestea domperidona este preferată în mod special.
RO 119066 Β1
Doza zilnică preferată variază pentru antiemeticele menționate după cum urmează:
Domperidonă | 20-120 mg | Mai preferabil 30-60 mg |
Granisetron | 1-10 mg | Mai preferabil 1 - 3 mg |
Ondansetron | 4-32 mg | Mai preferabil 4-8 mg |
Tropisetron | 1-10 mg | Mai preferabil 1-5 mg |
Atunci când este necesară o doză zilnică mai mare, aceasta poate să fie administrată în câteva unități de doze mai mici.
Apomorfina este un alcaloid de la opium. Astfel, așa cum s-a menționat mai sus, atunci când apomorfina sau un alt alcaloid de opium sau derivat sintetic este selectat ca agonisi al dopaminei, se vor produce efecte secundare suplimentare față de greață și vomă, și anume efecte ca sedarea, depresia respiratorie, hipotensiune, bradicardie, transpirație și căscat. Totuși, s-a observat că toate aceste efecte secundare pot fi tratate prin administrarea unui antagonist opioid în legătură cu agonistul opioid al dopaminei. Antagonistul de opiu poate fi administrat în mod convenabil în aceeași compoziție cu agonistul dopaminei. Astfel, într-un alt aspect preferat al prezentei invenții, compoziția conform invenției așa cum s-a definit mai sus include în mod suplimentar un antagonist de opiu. Astfel, o compoziție poate să includă, de asemenea un antiemetic în plus față de agonistul dopaminei și antagonistul opioid, deși acesta nu este esențial dacă antagonistul opioid contracarează, de asemenea, parțial efectele emetice ale agonistului dopaminic. în mod alternativ, antagonistul opioid poate fi administrat separat de agonistul dopaminei prin oricare dintre căile uzuale orală sau parenterală de administrare, într-un moment adecvat, care poate fi înainte, după sau simultan cu administrarea agonistului dopaminic. Este de preferat, în particular, ca antagonistul opioid să fie formulat într-o formă de dozaj cu dispersare rapidă de tipul descris mai sus, așa cum este preconizat, astfel încât o formă de dozaj cu dispersare rapidă a antagonistului opioid va prezenta multe din avantajele asociate cu astfel de formulări, cum ar fi biodisponibilitatea crescută, reducerea dozei, ușurința administrării etc. așa cum s-a descris mai sus, avantajele precise observate vor depinde însă de natura antagonistului opioid ales.
Este de preferat ca antagonistul opioid să fie prezent în compoziție într-o cantitate de la 0,5 la 100 mg, mai preferabil de la 0,5 la 50 mg. Totuși, cantitatea precisă de antagonist opioid ce trebuie administrată va depinde de antagonistul opioid ales. Antagoniștii opiozi adecvați includ: 4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-17-(2-propenil)morfinan-6-onă (naloxonă) și 17-(ciclopropilmetil)-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-onă(naltrexonă) și săruri, în particular săruri de adiție de acid și, în special, clorhidratul acestuia. Doza zilnică preferată pentru naloxonă variază între 0,25 și 10 mg, sau preferabil 0,5-2 mg și pentru naltrexonă variază între 10 și 100 mg, mai preferabil 25-50 mg. Acolo unde este necesară o doză zilnică mare, aceasta poate fi administrată în câteva unități de doze mai mici.
Descrierea prezintă și un procedeu pentru prepararea oricăreia dintre compozițiile farmaceutice ale prezentei invenții, așa cum s-a descris mai sus, care cuprinde aducerea unui purtător în asociere cu ingredientul activ și/sau cu antiemetic și/sau cu antagonist opioid.
într-un aspect suplimentar, prezenta descriere prezintă utilizarea unei forme de dozaj cu dispersie rapidă desemnat pentru a elibera rapid ingredientul activ în cavitatea orală, pentru a furniza un agonist al dopaminei.
O metodă de administrare a agonistului dopaminei la un pacient, care cuprinde introducerea în cavitatea orală a pacientului a unei compoziții așa cum s-a definit anterior, este, de asemenea, furnizată de prezenta invenție.
R0119066 Β1
Așa cum s-a menționat mai sus, compoziția invenției poate fi utilizată pentru a combate efectele bolii Parkinson. în concordanță cu aceasta, invenția furnizează de asemenea o compoziție așa cum s-a definit mai sus, pentru utilizare în tratamentul bolii Parkinson. 335
O metodă de tratare a bolii Parkinson, care cuprinde introducerea în cavitatea orală a unui pacient, a unei cantități eficiente terapeutic dintr-o compoziție așa cum s-a definit anterior, este de asemenea furnizată de prezenta invenție.
în plus, agoniștii dopaminei, în special apomorfina, pot fi utilizați pentru a anticipa un răspuns asemănător cu cel al produsului levodopa la pacienții cu boala Parkinson. 340 în concordanță cu aceasta, invenția furnizează o compoziție așa cum s-a definit anterior, pentru evaluarea bolii Parkinson. O metodă de evaluare a bolii Parkinson, care cuprinde introducerea în cavitatea orală a unui pacient, a unei cantități selectate dintr-o compoziție așa cum s-a definit anterior și determinarea efectului clinic al compoziției asupra pacientului este prevăzută de asemenea în prezenta invenție. 345 într-un alt aspect, descrierea prezintă utilizarea unei compoziții așa cum s-a definit anterior pentru fabricarea unui medicament pentru tratamentul și/sau evaluarea bolii Parkinson.
După cum s-a menționat anterior, se preconizează că agonistul dopaminei ar putea fi administrat în legătură cu un antiemetic și/sau cu un antagonist opioid, dacă este potrivit, 350 dar că antiemeticul și/sau antagonistul opioid ar putea fi administrat printr-o varietate de căi și elementele individuale ar putea fi administrate într-o varietate de secvențe.
în textul descrierii, este prevăzută o trusă pentru co-administrarea unei compoziții care conține un agonist al dopaminei așa cum s-a definit anterior și un antiemetic și/sau un antagonist opioid. De exemplu, trusa poate să cuprindă cel puțin o formă de dozaj unitară 355 cu dispersare rapidă dintr-un agonist al dopaminei conform cu invenția, cel puțin o formă de dozaj unitară dintr-un antiemetic și, dacă agonistul dopaminei este un alcaloid de opium, cel puțin o formă de dozaj unitară dintr-un antagonist opioid împreună cu instrucțiunile de administrare ale formelor de dozaj unitare.
într-o formă preferată de trusă, antiemeticul se administrează înaintea administrării 360 agonistului dopaminei. Pentru facilitarea administrării, este de preferat, în plus, ca antiemeticul și antagonistul opioid, dacă este prezent, să fie sub formă de forme de dozaj cu dispersare rapidă de tipul definit anterior.
în concordanță cu aceasta, trusa poate cuprinde o combinație de forme de dozaj cu dispersare rapidă așa cum s-a definit anterior, de preferință cu instrucțiuni asupra etapelor 365 de administrare.
într-o formă preferată în mod particular, trusa poate cuprinde un pachet cu folii cu alveole care conține desemnate formele de dozaj unitare ale compozițiilor așa cum s-au definit anterior. Preferabil, secvența de administrare a formelor de dozaj este marcată pe pachetul cu folii cu alveole. 370
O trusă preferată cuprinde forme de dozaj cu dispersare rapidă, care conțin apomorfină și domperidonă și/sau naloxonă.
în descriere se prezintă o metodă de co-administrare agonistului dopaminei și a unui antiemetic și/sau a unui antagonist opioid la un pacient, care cuprinde introducerea, în cavitatea orală a pacientului, a compoziției care conține un agonist al dopaminei așa cum s-a 375 definit mai sus și administrarea uni antiemetic și/sau a unui antagonist opioid pacientului, fie pe cale orală, fie parenteral. Este de preferat ca antiemeticul și antagonistul opioid, dacă sunt prezenți fie sub forma unor forme de doza cu dispersare rapidă de tipul celor definite anterior, fie în mod separat, fie în combinație cu agonistul dopaminei, care poate de asemenea să fie introdus în cavitatea orală a pacientului. 380
Se dau mai jos exemple de realizare ale invenției.
RO 119066 Β1
Exemplul 1. Prepararea unei forme de dozaj cu dispersare rapidă de apomorfină (a) Prepararea dispersiei 2% de clorhidrat de apomorfină
O cantitate de 792 g de gelatină și 594 g de manitol se dispersează într-o porție de 16 kg de apă purificată prin amestecarea energică într-un vas al unui amestecător de vid. Amestecul se încălzește apoi la 40°C ± 2°C și se omogenizează timp de zece minute. Amestecul se răcește la temperatura camerei (20 - 24°C). Când amestecul se răcește, se adaugă 360 g de clorhidrat de apomorfină. Amestecul se omogenizează pentru a asigura dizolvarea medicamentului. O cantitate de 166,32 g de acid citric se adaugă treptat pentru a corecta pH-ul la valoarea 3,0. Se adaugă la amestec 87,68 g de apă rămasă și amestecul compact se omogenizează pentru a asigura o dizolvare completă.
(b) Prepararea unităților de 10 mg de clorhidrat de apomorfină
O cantitate de 500 mg de dispesie 2,0% de clorhidrat de apomorfină obținută mai sus la (a) se adaugă în fiecare din alveolele foliei pre-formate, având un diametru al alveolei de 16 mm. Folia cu alveole laminată cuprinde 200 /zm PVC acoperit cu 40 g pVdC pe metru pătrat. Produsul se congelează imediat într-un tunel de congelare cu azot lichid. Produsul congelat se stochează apoi sub -20°C pentru minimum 12 h înainte de congelare-uscare într-un uscător utilizând o temperatură de uscare de + 10°C și o presiune a camerei de 0,5 mbar. Unitățile uscate congelate sunt verificate pentru a determina prezența unor defecte critice și restul lotului se etanșează cu folie de acoperire constituită din hârtie/folie laminată de aluminiu (20 /zm). Fiecare folie de plastic cu alveole se codifică apoi cu numărul lotului, se ambalează din nou într-un plic preformat prin plasarea foliei cu alveole în plic și sigilarea capătului deschis al plicului. Fiecare plic se marchează cu denumirea produsului, numărul lotului, data fabricării și numele producătorului.
Fiecare unitate de dozaj are următoarea compoziție:
Ingredient | Greutate(mg) | % față de greutatea compoziției |
Apă purificată USP/EP* | 446,880 | 89,4 |
Clorhidrat de apomorfină BP/EP | 10,000 | 2,0 |
Gelatină EP/USNF | 22,000 | 4,4 |
Manitol EP/USP | 16,500 | 3,3 |
Acid citric EP/USP | 4,620 | 0,9 |
500,000 | 100,0 |
* Semnifică: îndepărtat în timpul procesului de liofilizare
Studii farmacocinetice comparative
Obiectivul acestui studiu a fost de a compara biodisponibilitate clorhidratului de apomorfină care rezultă în urma administrării pe cale orală a unei forme de dozaj cu dispersare rapidă preparată prin metoda descrisă în exemplul 1 și cea care rezultă în urma administrării într-o formulare injectabilă, disponibilă comercial pe cale subcutanată la 12 voluntari sănătoși. Studiul a fost un studiu farmacocinetic comparativ, deschis, de încrucișare în 5 moduri.
Datorită proprietăților emetice ale apomorfinei, subiecții au fost pretratați cu antiemetic domperidonă. După 2 zile de tratament anterior cu domperidonă, subiecții au fost aleși la întâmplare pentru a primi următoarele tratamente cu apomorfină timp de 5 zile consecutive.
mg Apomorfină (o jumătate de unitate din Exemplul I) mg Apomorfină (o unitate din Exemplul I)
R0119066 Β1 mg Apomorfină (două unități din Exemplul I administrate simultan)
2,5 mg injecții subcutanate (Britaject) de apomorfină în peretele abdominal 10 mg Apomorfină (o unitate din Exemplul I) urmată după 5 min de încă 10 mg de Apomorfină (o unitate din Exemplul I).
Probe de sânge pentru analiza farmacocinetică s-au luat înainte de injectare și la intervale de 6 h după fiecare doză de apomorfină.
Evaluarea biodisponibilității apomorfinei s-a făcut utilizând parametrul farmacocinetic AUC (curba suprafață sub concentrația de apomorfină în plasmă - timp).
Dozele de 5 mg, 10 mg și 20 mg din exemplul 1 au produs creșterea legată de doză, a biodisponibilității așa cum s-a evaluat prin AUC (vezi tabelul 1). în plus, administrarea separată, a două doze de 10 mg la 5 min a condus la o creștere a biodisponibilității peste biodisponibilitatea dozei de 20 mg administrată o singură dată (vezi fig.1).
Tabelul I Biodisponibilitatea apomorfinei administrată oral ca în exemplul 1 (5 mg la 20 mg), sub forma a două doze de 10 mg separat, la 5 min și sub forma unei injecții subcutanate de 2,5 mg (Valori medii)
430
435
440
Grupe de dozaj | AUC |
2,5 mg subcutanat | 831,0 |
5 mg (Exemplul 1) | 337,6 |
10 mg (Exemplul 1) | 504,8 |
20 mg (Exemplul 1) | 690,1 |
2 x 10 mg (Exemplul 1) | 908,6 |
445
450 în studiul farmacologic comparativ se arată că absorbția totală de apomorfină, când este administrată dintr-o formă de dozaj care se dezintegrează rapid crește atunci când doza de 20 mg se administrează sub forma a două unități de 10 mg luate la interval de 5 min, chiar mai mult decât atunci când se iau simultan două doze de 10 mg. Se crede că absorbția mărită, observată, se poate datora efectului formulării asupra pH-ului salivei din gură, în care medicamentul trebuie dizolvat înainte ca el să poată fi absorbit pregastric.
Apomorfină este un medicament bazic care este cunoscut că prezintă stabilitate chimică optimă într-un mediu acid. De aceea, în mod normal, formulările de apomorfină includ excipienți ca acid citric, acid tartric sau acid maleic pentru a mări la maximum stabilitatea chimică.
455
460
Este de așteptat ca acești excipienți să provoace o scădere a pH-ului salivei, care poate să afecteze absorbția medicamentului. Acest efect este în mod surprinzător redus la minimum prin administrarea dozei peste o perioadă de timp.
Conform cu alt aspect al acestei invenții este furnizat, un produs farmaceutic care cuprinde o doză terapeutică dintr-o compoziție farmaceutică care conține un agonist al dopa- 465 minei, așa cum s-a definit anterior, în care doza terapeutică a compoziției este divizată cel puțin în două porțiuni, și produsul farmaceutic cuprinde în mod suplimentar instrucțiuni pentru administrarea sa în cel puțin două porțiuni consecutive cu o perioadă de timp specificată între administrarea fiecărei porțiuni.
în descriere se arată și o metodă de administrare, la un pacient, a unui produs farma- 470 ceutic care cuprinde o doză terapeutică a unei compoziții farmaceutice care conține un agonist ai dopaminei, așa cum s-a definit anterior, în care doza terapeutică menționată, a compoziției, este divizată cel puțin în două porțiuni, metodă care cuprinde introducerea cel puțin a două porțiuni consecutive în cavitatea orală a pacientului cu o perioadă de timp specificată între administrarea fiecărei porțiuni.
475
RO 119066 Β1
Preferabil, perioada de timp specificată între administrarea fiecărei porțiuni este de la 2 la 15 min, mai preferabil de la 5 la 10 min. Este, de asemenea, de preferat ca instrucțiunile pentru administrarea a cel puțin două porțiuni să fie marcate pe un ambalaj care conține porțiunile. Mai preferabil, cel puțin două porțiuni sunt conținute într-un ambalaj cu folie de plastic cu alveole.
într-un aspect suplimentar, în descriere se arată o trusă pentru administrarea unei compoziții care conține un agonist al dopaminei, așa cum s-a definit anterior, care cuprinde cel puțin prima și cea de-a doua formă de dozaj unitară, desemnate, ale compoziției, și instrucțiuni specificând o succesiune de perioade de timp pentru administrarea consecutivă cel puțin a primei și a celei de-a doua forme de dozaj unitar, desemnate.
Invenția furnizează, de asemenea, o metodă de administrare, la un pacient, a compoziției care conține un agonist al dopaminei, așa cum s-a definit anterior, cuprinzând cel puțin prima și cea de-a doua formă de dozaj unitară, de asemenea ale compoziției, metodă care cuprinde introducerea consecutivă cel puțin a primei și a celei de-a doua forme desemnate în cavitatea orală a pacientului, în concordanță cu o secvență de timp specificată.
Este de preferat ca secvența de timp să fie de la 2 la 15 min, mai preferabil de la 5 la 10 min, necesară a se scurge între administrarea primei și celei de-a doua forme de dozaj desemnate.
Preferabil, instrucțiunile care specifică secvența de timp pentru administrare secvențială cel puțin a primei și a celei de-a doua forme de dozaj unitare desemnate să fie marcate pe un ambalaj care conține formele de dozaj unitare desemnate. De preferință, instrucțiunile sunt marcate pe ambalajul cu folie de plastic cu alveole.
Este preferat în mod special ca agonistul dopaminei utilizat în produsul farmaceutic sau în trusă, așa cum s-a definit anterior, să fie apomorfina, N-propilnoraporfina sau sărurile acestora. Preferabil, fiecare porțiune sau forma de dozaj unitară desemnată conține de la 2,5 la 20 mg, mai preferabil de la 5 la 15 mg și în special 10 mg de apomorfină sau dintr-o sare a acesteia.
Un aspect suplimentar al acesteia, descoperirea că absorbția apomorfinei poate fi mărită prin administrarea dozei după o perioadă de timp, este că pH-ul salivei poate să fie menținut în limitele fiziologice normale în momentul în care se ia formularea apomorfinei, prin co-administrarea unei formulări antacide. Aceasta poate fi, atât o formulare preparată în mod special, cât și o formlare sub forma unei tablete disponibilă sau sub forma unei formulări lichide. Antacidul va reacționa direct cu excipientul acid și previne scăderea pH-ului salivei, care se crede că reduce absorbția apomorfinei din regiunea pre-gastrică a tractului gastro-intestinal.
în descriere se arată, de asemenea, un produs farmaceutic sau o trusă farmaceutică, așa cum s-a definit anterior, care include un antacid.
Invenția furnizează, de asemenea, o metodă de administrare a unui agonist al dopaminei, a unui produs farmaceutic sau a unor forme de dozaj unitare desemnate care conțin un agonist al dopaminei, așa cum s-a definit anterior, o metodă de co-administrare a unui agonist al dopaminei și a unui antiemetic și/sau a unui antagonist opioid, așa cum s-a definit anterior și o metodă de tratare și/sau evaluare a bolii Parkinson, așa cum s-a definit anterior, care toate cuprind etapa suplimentară de introducere a unui antacid în cavitatea orală a pacientului. Antacidul poate fi administrat chiar înainte sau după sau simultan cu administrarea agonistului dopaminei.
Un antacid pentru utilizare în mărirea absorbției pre-gastrice a ingredientului activ dintr-o compoziție care conține.un agonist al dopaminei așa cum s-a definit anterior este de asemenea furnizat.
RO 119066 Β1
Studiul absorbției pre-gastrice
Obiectivul acestui studiu a fost acela de a compara biodisponibilitatea a 10 mg de clorhidrat de apomorfină după administrarea pe cale orală sub formă de dozaj cu dispersare rapidă (exemplul 1) introdusă în gură și lăsată să se disperseze și după administrare sub formă de formulare încapsulată într-o capsulă tare de gelatină și înghițită în întregime. Studiul a fost un studiu farmacocinetic deschis, randomizat, comparativ, încrucișat în 2- moduri cu 6 voluntari.
Datorită proprietăților emetice ale apomorfinei subiecții au fost tratați înainte cu antiemetic domperidonă. După 2 zile de pre-tratament subiecții sunt selectați întâmplător pentru a primi tratamentele cu apomorfină care urmează timpde 2 zile consecutiv.
mg Apomorfină (exemplul 1) mg Apomorfină încapsulată într-o capsulă tare de gelatină.
Probele de sânge pentru analiza farmacocinetică au fost luate înainte de doză și la intervale de 6 h după fiecare doză de apomorfină.
Evaluarea biodisponibilității apomorfinei s-a făcut utilizând permanent farmacocinetic AUC.
Doza de 10 mg (exemplul 1) a produs un profil în plasmă similar cu cel arătat în capitolul Studii farmacocinetice comparative(vezi fig.2). Totuși aceeași formulare, când se dă încapsulată într-o capsulă tare de gelatină dă un profil al plasmei redus în mod semnificativ. Acesta s-a văzut clar în parametrul farmacocinetic AUC, care a indicat absorbție redusă în mod semnificativ în grupa încapsulată (Tabel II).
Aceste rezultate confirmă ipoteza conform căreia apomorfină ester absorbită în mod pre-gastric din formele de dozaj cu dispersare rapidă, din exemplul 1, când este introdusă în gură, în timp ce atunci când aceeași formulare a fost încapsulată (care va preveni absorbția pre-gastrică), cantitatea de apomorfină detectată în plasmă a fost redusă în mod semnificativ.
Tabelul II
Biodisponibilitatea apomorfinei dată oral sub forma din exemplul 1 (10 mg) și 10 mg încapsulată într-o capsulă tare de gelatină (valori medii)
525
530
535
540
545
550
Grupa de dozaj | AUC |
10 mg (exemplul 1) | 402,2 |
10 mg într-o capsulă tare de gelatină | 92,3 |
555
Exemplele care urmează ilustrează în mod suplimentar formulările care pot fi preparate utilizând procedeele descrise în exemplul 1.
560
Exemplul 2.
Ingredient | Greutate (mg) | % față de greutatea compoziției |
Apă purificată EP/USP* | 438,500 | 87,70 |
Clorhidrat de apomorfină BP/EP | 10,000 | 2,00 |
Gelatină EP/USNF | 25,000 | 5,00 |
Manitol EP/USP | 20,000 | 4,00 |
Acid citric EP/USP | 1,500 | 0,30 - |
565
RO 119066 Β1
Tabel (continuare)
Ingredient | Greutate (mg) | % față de greutatea compoziției |
Aspartam EP/USNF | 2,500 | 0,50 |
Aromă de mentă | 2,500 | 0,50 |
Total | 500,000 | 100,00 |
* Semnifică: îndepărtare în timpul procesului de liofilizare
Exemplul 3.
Ingredient | Greutate (mg) | % față de greutatea compoziției |
Apă purificată EP/USP* | 215,000 | 86,00 |
Clorhidrat de apomorfină BP/EP | 10,000 | 4,00 |
Gelatină EP/USNF | 11,500 | 4,60 |
Manitol EP/USP | 10,000 | 4,00 |
Acid citric EP/USP | 1,500 | 0,60 |
Aspartam EP/USNF | 2,000 | 0,80 |
Total | 250,000 | 100,00 |
* Semnifică: “îndepărtat în timpul procesului de liofilizare”.
Exemplul 4.
Ingredient | Greutate (mg) | % față de greutatea compoziției |
Apă purificată EP/USP* | 441,000 | 88,20 |
Clorhidrat de apomorfină HCI BP/EP | 10,000 | 2,00 |
Gelatină EP/USNF | 25,000 | 5,00 |
Manitol EP/USP | 20,000 | 4,00 |
Acid citric EP/USP | 1,500 | 0,30 |
Aspartam EP/USNF | 2,500 | 0,50 |
Total | 500,000 | 100,00 |
* Semnifică: “îndepărtat în timpul procesului de liofilizare”.
Exemplul 5
Ingredient | Greutate (mg) | % față de greutatea compoziției |
Apă purificată EP/USP* | 425,00 | 85,00 |
Clorhidrat de apomorfină BP/EP | 10,000 | 2,00 |
Domperidonă | 20,000 | 4,00 |
Gelatină EP/USNF | 20,000 | 4,00 |
RO 119066 Β1
Tabel (continuare,
610
Ingredient | Greutate (mg) | % față de greutatea compoziției |
Manitol EP/USP | 15,000 | 3,00 |
Glicină USP | 5,000 | 1,00 |
Aspartam EP/USNF | 2,500 | 0,50 |
Aromă de mentă | 2,500 | 0,50 |
Total | 500,000 | 100,00 |
* Semnifică: “îndepărtat în timpul procesului de liofilizare”.
615
Exemplul 6.
Ingredient | Greutate (mg) | % față de greutatea compoziției |
Apă purificată EP/USP* | 138,2500 | 92,1667 |
Maleat de lisuridă | 0,2500 | 0,1333 |
Gelatină EP/USNF | 6,0000 | 4,0000 |
Manitol EP/USP | 4,5000 | 3,0000 |
Aspartam EP/USNF | 0,3000 | 0,2000 |
Aromă de cireșe | 0,7500 | 0,5000 |
Total | 150,0000 | 100,0000 |
* Semnifică: “îndepărtat în timpul procesului de liofilizare”.
620
625
630
Exemplul 7.
Ingredient | Greutate (mg) | % față de greutatea compoziției |
Apă purificată EP/USP* | 138,9500 | 92,6333 |
Mesilat de pergolidă | 0,2500 | 0,1667 |
Gelatină EP/USNF | 6,0000 | 4,0000 |
Manitol EP/USP | 4,5000 | 3,0000 |
Aspartam EP/USNF | 0,3000 | 0,2000 |
Total | 150,0000 | 100,0000 |
* Semnifică: “îndepărtat în timpul procesului de liofilizare”.
635
640
Exemplul 8.
Ingredient | Greutate (mg) | % față de greutatea compoziției |
Apă purificată EP/USP* | 226,250 | 90,50 |
Mesilat de bromocriptină | 12,500 | 1,00 |
Gelatină EP/USNF | 10,000 | 4,00 |
645
RO 119066 Β1
Tabel (continuare,
Ingredient | Greutate (mg) | % față de greutatea compoziției |
Manitol EP/USP | 27,500 | 3,00 |
Aspartam EP/USNF | 1,250 | 0,50 |
Aromă de cireșe | 1,250 | 0,50 |
Aromă de mentă | 1,250 | 0,50 |
Total | 250,000 | 100,00 |
* Semnifică: “îndepărtat în timpul procesului de liofilizare”.
Exemplul 9.
Ingredient | Greutate (mg) | % față de greutatea compoziției |
Apă purificată EP/USP* | 137,750 | 91,8333 |
Ropinirol | 1,000 | 0,6667 |
Gelatină EP/USNF | 6,000 | 4,0000 |
Manitol EP/USP | 4,500 | 3,0000 |
Aspartam EP/USNF | 0,750 | 0,5000 |
Total | 150,0000 | 100,0000 |
* Semnifică: “îndepărtat în timpul procesului de liofilizare”.
Exemplul 10.
Ingredient | Greutate (mg) | % față de greutatea compoziției |
Apă purificată EP/USP* | 431,5000 | 86,30 |
Clorhidrat de apomorfină BP/EP | 10,000 | 2,00 |
Clorhidrat de naloxonă BP/EP | 10,000 | 2,00 |
Gelatină EP/USNF | 20,500 | 4,10 |
Manitol EP/USP | 15,000 | 3,00 |
Acid citric EP/USP | 1,500 | 0,30 |
Aspartam EP/USNF | 3,000 | 0,60 |
Aromă de grepfruit | 1,000 | 0,20 |
Glicină USP | 7,500 | 1,50 |
Total | 500,000 | 100,00 |
* Semnifică: “îndepărtat în timpul procesului de liofilizare.
Exemplul 11.
Ingredient | Greutate (mg) | % față de greutatea compoziției |
Apă purificată EP/USP* | 413,000 | 82,60 |
Apomorfină HCI BP/EP | 10,000 | 2,00 |
R0119066 Β1
Tabel (continuare)
690
Ingredient | Greutate (mg) | % față de greutatea compoziției |
Clorhidrat de naltrexonă BP/EP | 25,000 | 5,00 |
Gelatină EP/USNF | 22,500 | 4,50 |
Manitol EP/USP | 15,000 | 3,00 |
Acid citric EP/USP | 2,500 | 0,50 |
Aspartam EP/USNF | 5,000 | 1,00 |
Aromă de zmeură | 2,000 | 1,40 |
Glicină USP | 5,000 | 1,00 |
Total | 500,000 | 100,00 |
* Semnifică: “îndepărtat în timpul procesului de liofilizare”.
695
700
Exemplul 12.
Ingredient | Greutate (mg) | % față de greutatea compoziției |
Apă purificată EP/USP* | 397,250 | 79,45 |
Clorhidrat de apomorfină BP/EP | 20,000 | 4,00 |
Clorhidrat de naloxonă BP/EP | 10,000 | 2,00 |
Domperidonă | 20,000 | 4,00 |
Gelatină EP/USNF | 22,500 | 4,50 |
Manitol EP/USP | 17,500 | 3,50 |
Acid citric EP/USP | 1,500 | 0,30 |
Aromă de lămâie | 2,500 | 0,50 |
Glicină USP | 5,000 | 1,00 |
Aspartam EP/USNF | 3,750 | 0,75 |
Total | 500,000 | 100,00 |
* Semnifică: “îndepărtat în timpul procesului de liofilizare”.
705
710
715
Exemplul 13.
Ingredient | Greutate (mg) | % față de greutatea compoziției |
Apă purificată EP/USP* | 219,008 | 87,60 |
Clorhidrat de apomorfină BP/EP | 5,000 | 2,00 |
Clorhidrat de granisetron | 1,117 | 0,45 |
Gelatină EP/USNF | 10,625 | 4,25 |
Manitol EP/USP | 7,500 | 3,00 |
Acid citric EP/USP | 1,500 | 0,60 |
720
RO 119066 Β1
Tabel (continuare)
Ingredient | Greutate (mg) | % față de greutatea compoziției |
Aromă de mentă | 1,500 | 0,60 |
Glicină USP | 1,250 | 0,50 |
Aspartam EP/USNF | 2,500 | 1,00 |
Total | 250,000 | 100,00 |
* Semnifică: “îndepărtat în timpul procesului de liofilizare”.
Claims (3)
1. Compoziție farmaceutică orală pentru tratamentul Parkinsonului caracterizată prin aceea că, în scopul eliberării substanțelor active, în timp de 1 ...60 s, cuprinde 0,5...100 părți dintr-un antagonist al dopaminei ales dintre 5,6,6a,7-tetrahidro-6-metil-4H-dibenzo[de, g]chinolină-10,11,-diol, 5,6,6a,7-tetrahidro-6-propil-4H-dibenzo [de,g] chinolină-10,11,-diol, (5'a)-2-brom-12‘-hidroxi-2'-(1 -metiletil)-5'-(2-metilpropil)ergotaman-3,,6',18-trionă, 1 -[(6-alilergolin-8Ș-il)-carbonil]-1 -[3-(dimetilamino) propil]-3-etiluree, N’-[(8a)-9,10-didehidro-6-metilergolin-8-il]-N,N-dietiluree, fenilmetil esterul acidului [[(8β)-1,6-dimetilergolin-8-il]metil]-carbamic, (4aR-frans-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-4-propil-2H-naft[1,2-b]-1,4-oxazin-9-01,8-[(metiltio)metil]-6-propilergolină, 2-(4-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-1-piperazinil] pirimidină, 4-[2-(dipropilamino)etil]indolin-2-on, N,N-dietil-N’-[(8a)-6-metilergolin-8-il]uree, (±)-N,N-dietil-N’[(3R,4aR‘, 10aS*)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidro-6-hidroxi-1 -propilbenzo[g]chinolin-3-il]sulfamidă, sărurile acestora și amestecuri ale acestora, opțional 1 ...120 părți dintr-un antiemetic ales dintre 5-clor-1 -[1 -(3-((2,3-dihidro-2-oxo-1 H-benzimidazol-1 -il)propil]-4-piperidinil]-1,3dihidro-2H-benzimidazol-2-on], săruri ale acestuia și antagoniști ai receptorului de serotonină 5-HT3,0,5...100 părți dintr-un antagonist al opiului ales dintre 4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-17-(2propenil)morfinan-6-onă, 17-(ciclopropilmetil)-4,5-epoxi-3,14-dihidromorfinan-6-onă și săruri ale acestora, precum și 150...500 părți excipienți acceptabili farmaceutic care includ conservanți, antioxidanți, agenți activi de suprafață, agenți de amplificare a viscozității, coloranți, aromatizanți, modificatori de pH, îndulcitori, părțile fiind exprimate în greutate.
2. Compoziție farmaceutică orală, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că antagonistul dopaminei este apomorfina sau o sare a acesteia.
3. Metodă de tratament al Parkinsonului, cu compoziția definită în revendicarea 1, caracterizată prin aceea că administrarea unei doze terapeutice se împarte în cel puțin două doze, care se prescriu la interval de timp de 2...15 min, preferențial de 5...10 min; opțional, tratamentul este însoțit de o substanță cu proprietăți antiacide.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9517062.7A GB9517062D0 (en) | 1995-08-18 | 1995-08-18 | Pharmaceutical compositions |
PCT/GB1996/002020 WO1997006786A1 (en) | 1995-08-18 | 1996-08-16 | Oral fast-dissolving compositions for dopamine agonists |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RO119066B1 true RO119066B1 (ro) | 2004-03-30 |
Family
ID=10779521
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RO98-00268A RO119066B1 (ro) | 1995-08-18 | 1996-08-16 | Compoziţie farmaceutică orală şi metodă de tratament al parkinsonului cu aceasta |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6316027B1 (ro) |
EP (1) | EP0850050B1 (ro) |
JP (1) | JPH11511162A (ro) |
AT (1) | ATE196249T1 (ro) |
AU (1) | AU709641B2 (ro) |
BG (1) | BG63188B1 (ro) |
BR (1) | BR9610424A (ro) |
CA (1) | CA2229597C (ro) |
CZ (1) | CZ293129B6 (ro) |
DE (1) | DE69610323T2 (ro) |
DK (1) | DK0850050T3 (ro) |
EE (1) | EE03471B1 (ro) |
ES (1) | ES2151672T3 (ro) |
GB (1) | GB9517062D0 (ro) |
GR (1) | GR3034583T3 (ro) |
HU (1) | HU222197B1 (ro) |
MX (1) | MX9801305A (ro) |
NO (1) | NO313368B1 (ro) |
NZ (1) | NZ315740A (ro) |
PL (1) | PL187718B1 (ro) |
PT (1) | PT850050E (ro) |
RO (1) | RO119066B1 (ro) |
RU (1) | RU2189226C2 (ro) |
SK (1) | SK283597B6 (ro) |
UA (1) | UA64700C2 (ro) |
WO (1) | WO1997006786A1 (ro) |
ZA (1) | ZA967032B (ro) |
Families Citing this family (145)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6121276A (en) * | 1994-04-22 | 2000-09-19 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Apomorphine-containing dosage forms for ameliorating male erectile dysfunction |
US5888534A (en) * | 1995-06-13 | 1999-03-30 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration |
GB9517062D0 (en) | 1995-08-18 | 1995-10-25 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical compositions |
GB9700878D0 (en) * | 1997-01-17 | 1997-03-05 | Scherer Ltd R P | Dosage forms and method for ameliorating male erectile dysfunction |
US20040023948A1 (en) * | 1997-03-24 | 2004-02-05 | Green Richard David | Fast-dispersing dosage form containing 5-HT1 agonists |
CA2291160C (en) * | 1997-05-19 | 2008-10-28 | Zonagen, Inc. | Combination therapy for modulating the human sexual response |
AU8805298A (en) | 1997-07-01 | 1999-01-25 | Implico B.V. | Quick release compositions |
US20030091629A1 (en) | 1998-03-27 | 2003-05-15 | Cima Labs Inc. | Sublingual buccal effervescent |
US20030118645A1 (en) * | 1998-04-29 | 2003-06-26 | Pather S. Indiran | Pharmaceutical compositions for rectal and vaginal administration |
US6974590B2 (en) * | 1998-03-27 | 2005-12-13 | Cima Labs Inc. | Sublingual buccal effervescent |
GB9904911D0 (en) * | 1999-03-03 | 1999-04-28 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical compositions |
GB9908014D0 (en) * | 1999-04-08 | 1999-06-02 | Scherer Corp R P | Pharmaceutical compositions |
JP2004501065A (ja) * | 1999-12-30 | 2004-01-15 | タツプ・ホールデイングス・インコーポレイテツド | アポモルヒネの口腔粘膜用剤形 |
IL154290A0 (en) * | 2000-08-08 | 2003-09-17 | Teva Pharma | Stable pergolide mesylate and process for making same |
AU8339301A (en) * | 2000-08-16 | 2002-02-25 | Upjohn Co | Compounds for the treatment of addictive disorders |
SE0002934D0 (sv) | 2000-08-17 | 2000-08-17 | Axon Biochemicals Bv | New aporphine esters and in their use in therapy |
SE0102036D0 (sv) * | 2001-06-08 | 2001-06-08 | Axon Biochemicals Bv | Pharmaceutical formulation for the efficient administration of apomorphine, 6aR- (-) -N- Propyl- norapomorphine and their derivatives and pro-drugs thereof |
DE10107659B4 (de) * | 2001-02-19 | 2008-03-13 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Mucoadhäsive zerfallsfähige Arzneizubereitung zur Wirkstoffverabreichung in der Veterinär- und Humanmedizin |
US20030068356A1 (en) * | 2001-07-10 | 2003-04-10 | Pather S. Indiran | Sequential drug delivery systems |
FR2834894B1 (fr) * | 2002-01-21 | 2004-02-27 | Servier Lab | Composition pharmaceutique orodispersible de piribedil |
US7217696B2 (en) | 2002-02-28 | 2007-05-15 | A & D Bioscience, Inc. | Glycuronamides, glycosides and orthoester glycosides of fluoxetine, analogs and uses thereof |
WO2003079980A2 (en) * | 2002-03-19 | 2003-10-02 | A & D Bioscience, Inc. | Caboxylic acid glycuronides, glycosamides and glycosides of quinolones, penicillins, analogs, and uses thereof |
BR0308567A (pt) * | 2002-03-19 | 2007-01-09 | Michael Holick | derivados de glicosìdeo e glicosìdeo de ortoéster de apomorfina, análogos, e seus usos |
MXPA04009713A (es) * | 2002-04-05 | 2005-01-11 | Euro Celtique Sa | Preparacion farmaceutica que contiene oxicodona y naloxona. |
WO2003086475A1 (en) * | 2002-04-12 | 2003-10-23 | A & D Bioscience, Inc. | Conjugates comprising cancer cell specific ligands, a sugar and diagnostic agents, and uses thereof |
AU2003241322A1 (en) * | 2002-04-30 | 2003-11-17 | Npd Llc | Multi-phasic delivery via transmucosal absorption of antiemetic medicaments |
WO2003094842A2 (en) * | 2002-05-07 | 2003-11-20 | A & D Bioscience, Inc. | Conjugates comprising central nervous system active drug |
US20040029843A1 (en) * | 2002-06-20 | 2004-02-12 | Orapharma, Inc. | Rapidly disintegrating formulations for treating or preventing mucositis |
US20050215487A1 (en) * | 2002-06-27 | 2005-09-29 | Holick Michael F | Conjugates comprising an nsaid and a sugar and uses thereof |
GB0217056D0 (en) * | 2002-07-23 | 2002-08-28 | Ass Octel | Use |
US8821915B2 (en) | 2002-08-09 | 2014-09-02 | Veroscience, Llc | Therapeutic process for the treatment of the metabolic syndrome and associated metabolic disorders |
GB0226076D0 (en) * | 2002-11-08 | 2002-12-18 | Rp Scherer Technologies Inc | Improved formulations containing substituted imidazole derivatives |
US20040156894A1 (en) * | 2003-02-07 | 2004-08-12 | Grother Leon Paul | Use of edible acids in fast-dispersing pharmaceutical solid dosage forms |
CA2522708C (en) | 2003-04-29 | 2013-05-28 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions for affecting weight loss |
US7858121B2 (en) | 2003-12-31 | 2010-12-28 | Cima Labs, Inc. | Effervescent oral fentanyl dosage form and methods of administering fentanyl |
KR101184138B1 (ko) * | 2003-12-31 | 2012-09-19 | 시마 랩스 인크. | 일반적인 선형 발포성 경구 펜타닐 투약 제형 및 투여 방법 |
JP5244318B2 (ja) | 2003-12-31 | 2013-07-24 | シーマ・ラブス、インコーポレイテッド | 発泡性経口アヘン薬投薬形態およびアヘン薬の投与方法 |
US7576073B2 (en) | 2004-05-28 | 2009-08-18 | UNIVERSITé LAVAL | Combined therapy for the treatment of parkinson's disease |
CN101389315A (zh) * | 2004-06-17 | 2009-03-18 | 莫茨药物股份两合公司 | 美金刚口服剂型即释制剂 |
CA2628298A1 (en) * | 2004-11-03 | 2006-05-11 | Clera Inc. | Method to detect dopamine receptors in the functional d2high state |
US20080193526A1 (en) * | 2005-03-28 | 2008-08-14 | Anders Pettersson | Pharmaceutical Compositions Useful in the Treatment of Pain |
GB0509317D0 (en) * | 2005-05-06 | 2005-06-15 | Clarke Anthony | Pharmaceutical formulation of apomorphine |
US20070128285A1 (en) * | 2005-07-12 | 2007-06-07 | Chikara Jin | Pharmaceutical composition for oral administration |
US20070020186A1 (en) | 2005-07-22 | 2007-01-25 | Alpex Pharma S.A. | Solid dosage formulations of narcotic drugs having improved buccal adsorption |
US20070105867A1 (en) * | 2005-09-21 | 2007-05-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Oral administration of N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-1,3-thiazole-5-carboxamide and salts thereof |
CN101370488B (zh) | 2005-11-22 | 2012-07-18 | 奥雷西根治疗公司 | 增加胰岛素敏感性的组合物 |
US8916195B2 (en) | 2006-06-05 | 2014-12-23 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Sustained release formulation of naltrexone |
AR061485A1 (es) * | 2006-06-15 | 2008-08-27 | Serenex Inc | Composiciones estabilizadas de tetraciclina |
DE102006027793A1 (de) * | 2006-06-16 | 2007-12-20 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Opioid-Kombinations-Wafer |
EP2043613A1 (en) * | 2006-07-14 | 2009-04-08 | Fmc Corporation | Solid form |
EP1897543A1 (en) | 2006-08-30 | 2008-03-12 | Euro-Celtique S.A. | Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy |
JP2010508997A (ja) | 2006-11-09 | 2010-03-25 | オレキシジェン・セラピューティクス・インコーポレーテッド | 減量薬を投与するための方法 |
US20080311162A1 (en) * | 2007-05-16 | 2008-12-18 | Olivia Darmuzey | Solid form |
US20100035886A1 (en) | 2007-06-21 | 2010-02-11 | Veroscience, Llc | Parenteral formulations of dopamine agonists |
US8741918B2 (en) | 2007-06-21 | 2014-06-03 | Veroscience Llc | Parenteral formulations of dopamine agonists |
GB2463833B (en) * | 2007-06-26 | 2012-02-08 | Parkinson S Inst | Compositions that prevent or reverse alpha-synuclein fibrillation for use in the treatment of neurological disorders |
US20090004248A1 (en) * | 2007-06-29 | 2009-01-01 | Frank Bunick | Dual portion dosage lozenge form |
US20090004231A1 (en) | 2007-06-30 | 2009-01-01 | Popp Shane M | Pharmaceutical dosage forms fabricated with nanomaterials for quality monitoring |
WO2009158114A1 (en) | 2008-05-30 | 2009-12-30 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Methods for treating visceral fat conditions |
WO2010019856A1 (en) * | 2008-08-15 | 2010-02-18 | The Mclean Hospital Corporation | Methods and kits for treatings stroke and other neurological conditions |
DE102009036285A1 (de) * | 2008-10-13 | 2010-04-15 | Illinois Tool Works Inc., Glenview | Verfahren zur Herstellung eines Bohrers, insbesondere eines Gesteinsbohrers |
US20100116281A1 (en) | 2008-11-07 | 2010-05-13 | Jerry Wayne Marshall | Tobacco products and processes |
US9352025B2 (en) | 2009-06-05 | 2016-05-31 | Veroscience Llc | Combination of dopamine agonists plus first phase insulin secretagogues for the treatment of metabolic disorders |
PT2952191T (pt) | 2009-06-12 | 2018-11-30 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Apomorfina sublingual |
WO2011026080A1 (en) | 2009-08-31 | 2011-03-03 | Wilmington Pharmaceuticals, Llc | Fast disintegrating compositions of meloxicam, processes for preparation, and use to treat arthritis and/or pain |
SG10201912526TA (en) | 2009-10-01 | 2020-02-27 | Adare Pharmaceuticals Inc | Orally administered corticosteroid compositions |
MY150626A (en) | 2009-10-30 | 2014-02-07 | Ix Biopharma Ltd | Fast dissolving solid dosage form |
RU2616496C2 (ru) | 2010-01-11 | 2017-04-17 | Ориксиджен Терапьютикс, Инк. | Способы проведения терапии потери веса у пациентов с доминирующей депрессией (варианты) |
US9675102B2 (en) | 2010-09-07 | 2017-06-13 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Smokeless tobacco product comprising effervescent composition |
EP2624815B8 (en) * | 2010-10-08 | 2016-09-21 | R.P. Scherer Technologies, LLC | Oral vaccine fast-dissolving dosage form using starch |
BR112013015204A2 (pt) | 2010-12-16 | 2019-10-01 | Arx Llc | composição farmacêutica em forma de unidade de dosagem formulada para administração sublingual e uso da referida composição |
US10881132B2 (en) | 2011-12-14 | 2021-01-05 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Smokeless tobacco product comprising effervescent composition |
DK2858640T3 (da) | 2012-06-06 | 2020-06-29 | Nalpropion Pharmaceuticals Llc | Sammensætning til anvendelse i en fremgangsmåde til behandling af overvægt og fedme hos patienter med høj cardiovaskulær risiko |
CN105163612B (zh) | 2013-03-15 | 2019-08-06 | R·J·雷诺兹烟草公司 | 由材料的薄片形成加热元件、用于产生雾化器的输入端和方法,用于气雾剂递送装置的套筒以及用于组装用于吸烟物品的套筒的方法 |
WO2015034678A2 (en) | 2013-09-06 | 2015-03-12 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Corticosteroid containing orally disintegrating tablet compositions for eosinophilic esophagitis |
EP3524247A1 (en) * | 2013-11-11 | 2019-08-14 | Impax Laboratories, Inc. | Rapidly disintegrating formulations and methods of use |
US8969371B1 (en) | 2013-12-06 | 2015-03-03 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for weight loss in at risk patient populations |
CA3127926A1 (en) | 2015-04-21 | 2016-10-27 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Methods of treating parkinson's disease by administration of apomorphine to an oral mucosa |
US10611505B2 (en) | 2015-05-04 | 2020-04-07 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Dispensing machine for aerosol precursor |
US10238145B2 (en) | 2015-05-19 | 2019-03-26 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Assembly substation for assembling a cartridge for a smoking article |
US20170112194A1 (en) | 2015-10-21 | 2017-04-27 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Rechargeable lithium-ion capacitor for an aerosol delivery device |
US10820630B2 (en) | 2015-11-06 | 2020-11-03 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Aerosol delivery device including a wirelessly-heated atomizer and related method |
US10104912B2 (en) | 2016-01-20 | 2018-10-23 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Control for an induction-based aerosol delivery device |
US11207478B2 (en) | 2016-03-25 | 2021-12-28 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Aerosol production assembly including surface with micro-pattern |
US10334880B2 (en) | 2016-03-25 | 2019-07-02 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Aerosol delivery device including connector comprising extension and receptacle |
US10405579B2 (en) | 2016-04-29 | 2019-09-10 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Methods for assembling a cartridge for an aerosol delivery device, and associated systems and apparatuses |
US11019847B2 (en) | 2016-07-28 | 2021-06-01 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Aerosol delivery devices including a selector and related methods |
TWI728172B (zh) | 2016-08-18 | 2021-05-21 | 美商愛戴爾製藥股份有限公司 | 治療嗜伊紅性食道炎之方法 |
US10477896B2 (en) | 2016-10-12 | 2019-11-19 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Photodetector for measuring aerosol precursor composition in an aerosol delivery device |
US20180132528A1 (en) | 2016-11-14 | 2018-05-17 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Photoelectric proximity sensor for gesture-based control of an aerosol delivery device |
US20180132529A1 (en) | 2016-11-14 | 2018-05-17 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Aerosol delivery device with integrated wireless connectivity for temperature monitoring |
US10524508B2 (en) | 2016-11-15 | 2020-01-07 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Induction-based aerosol delivery device |
US10537137B2 (en) | 2016-11-22 | 2020-01-21 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Rechargeable lithium-ion battery for an aerosol delivery device |
CN110022706B (zh) | 2016-12-01 | 2022-10-04 | 莱战略控股公司 | 用于气溶胶递送设备的可再充电的锂离子电容器 |
RU2760285C1 (ru) | 2016-12-02 | 2021-11-23 | Раи Стретеджик Холдингс, Инк. | Индукционная зарядка для устройства доставки аэрозоля |
US11013266B2 (en) | 2016-12-09 | 2021-05-25 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Aerosol delivery device sensory system including an infrared sensor and related method |
US10517326B2 (en) | 2017-01-27 | 2019-12-31 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Secondary battery for an aerosol delivery device |
US10759554B2 (en) | 2017-02-02 | 2020-09-01 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Dispenser unit for aerosol precursor |
US10827783B2 (en) | 2017-02-27 | 2020-11-10 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Digital compass for an aerosol delivery device |
US10314340B2 (en) | 2017-04-21 | 2019-06-11 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Refillable aerosol delivery device and related method |
US11297876B2 (en) | 2017-05-17 | 2022-04-12 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Aerosol delivery device |
US10517330B2 (en) | 2017-05-23 | 2019-12-31 | RAI Stategic Holdings, Inc. | Heart rate monitor for an aerosol delivery device |
US10349674B2 (en) | 2017-07-17 | 2019-07-16 | Rai Strategic Holdings, Inc. | No-heat, no-burn smoking article |
US11337456B2 (en) | 2017-07-17 | 2022-05-24 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Video analytics camera system for an aerosol delivery device |
US10791761B2 (en) | 2017-08-17 | 2020-10-06 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Microtextured liquid transport element for aerosol delivery device |
US11039645B2 (en) | 2017-09-19 | 2021-06-22 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Differential pressure sensor for an aerosol delivery device |
US10505383B2 (en) | 2017-09-19 | 2019-12-10 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Intelligent charger for an aerosol delivery device |
US10660370B2 (en) | 2017-10-12 | 2020-05-26 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Aerosol delivery device including a control body, an atomizer body, and a cartridge and related methods |
US20190116863A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-04-25 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Method for formulating aerosol precursor for aerosol delivery device |
US10806181B2 (en) | 2017-12-08 | 2020-10-20 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Quasi-resonant flyback converter for an induction-based aerosol delivery device |
US10555558B2 (en) | 2017-12-29 | 2020-02-11 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Aerosol delivery device providing flavor control |
US10813385B2 (en) | 2018-03-09 | 2020-10-27 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Buck regulator with operational amplifier feedback for an aerosol delivery device |
US11206864B2 (en) | 2018-03-26 | 2021-12-28 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Aerosol delivery device providing flavor control |
US10959459B2 (en) | 2018-05-16 | 2021-03-30 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Voltage regulator for an aerosol delivery device |
US11094993B2 (en) | 2018-08-10 | 2021-08-17 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Charge circuitry for an aerosol delivery device |
US10939707B2 (en) | 2018-08-23 | 2021-03-09 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Aerosol delivery device with segmented electrical heater |
US11614720B2 (en) | 2018-11-19 | 2023-03-28 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Temperature control in an aerosol delivery device |
US11592793B2 (en) | 2018-11-19 | 2023-02-28 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Power control for an aerosol delivery device |
US11753750B2 (en) | 2018-11-20 | 2023-09-12 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Conductive aerosol generating composite substrate for aerosol source member |
US11547816B2 (en) | 2018-11-28 | 2023-01-10 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Micropump for an aerosol delivery device |
US11096419B2 (en) | 2019-01-29 | 2021-08-24 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Air pressure sensor for an aerosol delivery device |
US20200245696A1 (en) | 2019-02-06 | 2020-08-06 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Buck-boost regulator circuit for an aerosol delivery device |
US11456480B2 (en) | 2019-02-07 | 2022-09-27 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Non-inverting amplifier circuit for an aerosol delivery device |
US20200278707A1 (en) | 2019-03-01 | 2020-09-03 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Temperature control circuitry for an aerosol delivery device |
US11324249B2 (en) | 2019-03-06 | 2022-05-10 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Aerosol delivery device with nanocellulose substrate |
US20200281250A1 (en) | 2019-03-08 | 2020-09-10 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Method for hydrolysis of lactic acid for aerosol delivery device |
WO2020205855A1 (en) | 2019-04-02 | 2020-10-08 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Authentication and age verification for an aerosol delivery device |
US11783395B2 (en) | 2019-04-24 | 2023-10-10 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Decentralized identity storage for tobacco products |
US11690405B2 (en) | 2019-04-25 | 2023-07-04 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Artificial intelligence in an aerosol delivery device |
US20200359703A1 (en) | 2019-05-17 | 2020-11-19 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Age verification with registered cartridges for an aerosol delivery device |
US20210015171A1 (en) | 2019-07-18 | 2021-01-21 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Thermal energy absorbers for tobacco heating products |
CA3149463A1 (en) | 2019-08-29 | 2021-03-04 | Vahid Hejazi | Dual-chamber aerosol dispenser |
GB201912686D0 (en) | 2019-09-04 | 2019-10-16 | Reown Pharma Inc | Pharmaceutical composition |
US11785991B2 (en) | 2019-10-04 | 2023-10-17 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Use of infrared temperature detection in an aerosol delivery device |
US11470689B2 (en) | 2019-10-25 | 2022-10-11 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Soft switching in an aerosol delivery device |
KR20220133203A (ko) | 2019-12-30 | 2022-10-04 | 레이 스트라티직 홀딩스, 인크. | 에어로졸 전달 장치용 심박수 모니터 |
US20210321655A1 (en) | 2020-04-16 | 2021-10-21 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Aerosol delivery device including a segregated substrate |
US20210321674A1 (en) | 2020-04-21 | 2021-10-21 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Pressure-sensing user interface for an aerosol delivery device |
US11839240B2 (en) | 2020-04-29 | 2023-12-12 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Piezo sensor for a power source |
WO2021250516A1 (en) | 2020-06-08 | 2021-12-16 | Nicoventures Trading Limited | Effervescent oral composition comprising an active ingredient |
US11771132B2 (en) | 2020-08-27 | 2023-10-03 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Atomization nozzle for aerosol delivery device |
US11771136B2 (en) | 2020-09-28 | 2023-10-03 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Aerosol delivery device |
US11672761B2 (en) | 2020-11-16 | 2023-06-13 | Orcosa Inc. | Rapidly infusing platform and compositions for therapeutic treatment in humans |
US20220183389A1 (en) | 2020-12-11 | 2022-06-16 | Rai Strategic Holdings, Inc. | Sleeve for smoking article |
CA3216322A1 (en) | 2021-04-22 | 2022-10-27 | Nicoventures Trading Limited | Effervescent oral composition |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE45770B1 (en) * | 1976-10-06 | 1982-11-17 | Wyeth John & Brother Ltd | Pharmaceutical dosage forms |
DE3216869A1 (de) * | 1982-05-03 | 1983-11-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Synergistische kombination mit zytostatischer wirkung |
US5288497A (en) * | 1985-05-01 | 1994-02-22 | The University Of Utah | Compositions of oral dissolvable medicaments |
US5785989A (en) | 1985-05-01 | 1998-07-28 | University Utah Research Foundation | Compositions and methods of manufacturing of oral dissolvable medicaments |
NZ220599A (en) * | 1986-06-16 | 1990-10-26 | Merck & Co Inc | Controlled release oral dosage formulation of carbidopa and levodopa |
US4855326A (en) * | 1987-04-20 | 1989-08-08 | Fuisz Pharmaceutical Ltd. | Rapidly dissoluble medicinal dosage unit and method of manufacture |
GB8712073D0 (en) * | 1987-05-21 | 1987-06-24 | Smith Kline French Lab | Medicament |
US5234957A (en) * | 1991-02-27 | 1993-08-10 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents |
US5073374A (en) * | 1988-11-30 | 1991-12-17 | Schering Corporation | Fast dissolving buccal tablet |
US5079018A (en) * | 1989-08-14 | 1992-01-07 | Neophore Technologies, Inc. | Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs |
ATE145551T1 (de) | 1989-10-02 | 1996-12-15 | Cima Labs Inc | Brausedosisform sowie verfahren zu deren verabreichung |
GB9015095D0 (en) * | 1990-07-09 | 1990-08-29 | Smith Kline French Lab | Therapeutic method |
GB9216297D0 (en) * | 1991-08-15 | 1992-09-16 | Ici Plc | Therapeutic agents |
PL171695B1 (en) * | 1991-11-04 | 1997-06-30 | Fuisz Technologies Ltd | Chewing gum |
HU219349B (en) * | 1991-12-24 | 2001-03-28 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Intrabuccally disintegrating preparation and production thereof |
DE69331839T2 (de) * | 1992-01-29 | 2002-12-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Schnellösliche Tablette und ihre Herstellung |
HUT75616A (en) * | 1992-03-17 | 1997-05-28 | Pfizer | Method for prooucing porous delivery devices |
US5298261A (en) | 1992-04-20 | 1994-03-29 | Oregon Freeze Dry, Inc. | Rapidly distintegrating tablet |
IL105553A (en) * | 1992-05-06 | 1998-01-04 | Janssen Pharmaceutica Inc | Solid dosage forms consisting of a porous network of matrix that releases a substance that dissipates rapidly in water |
CA2095776C (en) * | 1992-05-12 | 2007-07-10 | Richard C. Fuisz | Rapidly dispersable compositions containing polydextrose |
IL108366A (en) * | 1993-03-11 | 1999-11-30 | Taro Vit Ind Ltd | Semi-solid pharmaceutical compounds and a device for their use |
US5756483A (en) * | 1993-03-26 | 1998-05-26 | Merkus; Franciscus W. H. M. | Pharmaceutical compositions for intranasal administration of apomorphine |
DE4320678C2 (de) | 1993-06-22 | 1996-04-11 | Branko Dipl Ing Klasnic | Vorrichtung zum Entfernen von Rechengut aus einer mit einer verunreinigten Flüssigkeit durchströmten Zulaufrinne, insbesondere von Kläranlagen |
GB9421836D0 (en) * | 1994-10-28 | 1994-12-14 | Scherer Corp R P | Process for preparing solid pharmaceutical dosage forms of hydrophobic substances |
GB9517062D0 (en) | 1995-08-18 | 1995-10-25 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical compositions |
-
1995
- 1995-08-18 GB GBGB9517062.7A patent/GB9517062D0/en active Pending
-
1996
- 1996-08-16 RU RU98104448/14A patent/RU2189226C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-08-16 AU AU67509/96A patent/AU709641B2/en not_active Ceased
- 1996-08-16 DK DK96927813T patent/DK0850050T3/da active
- 1996-08-16 CA CA002229597A patent/CA2229597C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-16 AT AT96927813T patent/ATE196249T1/de active
- 1996-08-16 SK SK191-98A patent/SK283597B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-08-16 HU HU9900183A patent/HU222197B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-08-16 PL PL96324988A patent/PL187718B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-08-16 PT PT96927813T patent/PT850050E/pt unknown
- 1996-08-16 ES ES96927813T patent/ES2151672T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-16 EP EP96927813A patent/EP0850050B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-16 UA UA98031311A patent/UA64700C2/uk unknown
- 1996-08-16 CZ CZ1998455A patent/CZ293129B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-08-16 MX MX9801305A patent/MX9801305A/es unknown
- 1996-08-16 EE EE9800050A patent/EE03471B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-08-16 BR BR9610424A patent/BR9610424A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-08-16 RO RO98-00268A patent/RO119066B1/ro unknown
- 1996-08-16 NZ NZ315740A patent/NZ315740A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-08-16 JP JP9509073A patent/JPH11511162A/ja active Pending
- 1996-08-16 WO PCT/GB1996/002020 patent/WO1997006786A1/en active IP Right Grant
- 1996-08-16 DE DE69610323T patent/DE69610323T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-19 ZA ZA967032A patent/ZA967032B/xx unknown
-
1998
- 1998-02-16 BG BG102254A patent/BG63188B1/bg unknown
- 1998-02-17 NO NO19980669A patent/NO313368B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-09-21 US US09/666,173 patent/US6316027B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-09 GR GR20000402272T patent/GR3034583T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RO119066B1 (ro) | Compoziţie farmaceutică orală şi metodă de tratament al parkinsonului cu aceasta | |
US20020156056A1 (en) | Oral fast-dissolving compositions for dopamine agonists | |
US20180193272A1 (en) | Oral delivery product | |
CZ2002516A3 (cs) | Kombinace účinných látek pro léčbu syndromu neklidné nohy | |
CA2661759A1 (en) | Buprenophine-wafer for drug substitution therapy | |
NO324511B1 (no) | Anvendelse av apomorfin og sildenafil for fremstilling av et medikament for behandling av erektil dysfunksjon | |
WO2014020155A1 (en) | Oral transmucosal adminstration forms of s-ketamine | |
JP2002542186A (ja) | 粘膜組織への薬物治療用歯茎パッド | |
US20070071818A1 (en) | Effervescent formulations comprising apomorphine | |
CN100548281C (zh) | 用于递送催眠药穿过口腔粘膜的组合物及其用法 | |
MXPA99006585A (en) | Dosage forms and method for ameliorating male erectile dysfunction | |
CZ247299A3 (cs) | Použití farmaceutické směsi pro ústní podání |