BR0008442B1

BR0008442B1 - Composição farmacêutica na forma de formulação efervescente, contendo metamizol

Info

Publication number: BR0008442B1
Application number: BRPI0008442-5A
Authority: BR
Inventors: Brigitte Freudenberg
Original assignee: Hexal Ag
Priority date: 1999-02-11
Filing date: 2000-02-10
Publication date: 2014-04-01
Also published as: CA2362757A1; HUP0200336A2; DE50005076D1; PL201844B1; PT1150660E; WO2000047189A1; JP2002536401A; AU777234B2; CA2362757C; ES2215025T3; ATE258046T1; HUP0200336A3; AU2804000A; TR200102279T2; BR0008442A; EP1150660A1; PL350413A1; EP1150660B1

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI- ÇÃO FARMACÊUTICA NA FORMA DE FORMULAÇÃO EFERVESCENTE, CONTENDO METAMIZOL". A invenção refere-se a uma formulação efervescente farmacêu- tica estável com metamizol e/ou seus sais farmaceuticamente inofensivos como componente ativo, em que o valor do pH da solução originada é ácido. O metamizol, ácido N-metil-N-(2,3-dimetil-5-oxo-1-fenil-3-pirazo- lin-4-il)-aminometanossulfônico, representa um analgésico de efeito antipiré- tico. O efeito analgésico é efetuado por um enfraquecimento da percepção de dor central em conseqüência de uma ativação de neurônios no sistema inibidor de dor. A diminuição da temperatura do corpo elevada é intermedia- da pela agressão no centro de regulagem de calor hipotalâmico, em cuja seqüência aparece uma entrega de calor aumentada sobre a periferia.

Após transporte oral a reabsorção de metamizol precede uma hi- drólise para a formação de 4-metilamino-antipirina no fígado. 4-metilami- noantipirina e a 4-amínoantipirina daí originada são os metabólitos farmacologi- camente ativos dos metamizol, enquanto que os outros metabólitos 4- acetilaminoantipirina (metabólito principal na urina) e 4-formilaminoantipirina valem como sendo de efeito farmacologicamente muito mais fraco ou inativos.

Após aplicação oral de comprimidos até agora encontráveis no comércio, a concentração de plasma farmacologicamente ativa de 4-metilaminoantipirina é obtida depois de 1,4 horas e de 4-aminoantipirina depois de 6,7 horas. É desejada a obtenção a mais rápida possível de uma concen- tração de plasma farmacologicamente eficiente e, assim, um efeito terapêu- tico, pois o metamizol serve para o tratamento de fortes dores agudas. A forma de administração da injeção frequentemente aplicada para estes fins necessita de um acompanhamento garantido por pessoal técnico médico, pois senão em uma velocidade de injeção rápida demais e em uma dosa- gem alta demais a conseqüência são efeitos colaterais muito graves, tais com por exemplo, insuficiência circulatória ou agranulocitose. Além disso, a aceitação do paciente a uma injeção é muito pequena. O objetivo da invenção é preparar uma formulação efervescente estável com metamizol e/ou seus sais farmaceuticamente inofensivos como componentes ativos, de modo que a concentração de plasma farmacologi- camente eficaz e, com isso, o efeito terapêutico é obtido mais rápido do que com as formas de apresentação a serem administradas por via oral, mas pode desistir-se de um acompanhamento médico direto durante a tomada, pois não há o perigo de efeitos colaterais vitais. A estabilidade de metamizol ou de seus sais farmaceuticamente inofensivos depende do pH. No meio neutro e básico o metamizol ou seus sais farmaceuticamente inofensivos é estável. No meio ácido, todavia, ocorre muito rápido uma hidrólise, que é mostrada por um tingimento amarelo. As substâncias auxiliares usualmente empregadas para a preparação de com- primidos efervescentes produzem em solução aquosa um meio ácido.

Verificou-se agora surpreendentemente, que apesar de um valor de pH ácido da solução de formulação efervescente a substância ativa me- tamizol e/ou de seus sais farmaceuticamente inofensivos sem adição de substâncias estabilizadoras especiais não é susceptível à hidrólise, isto é, é estável e obtém-se muito rápido um nível de plasma terapeuticamente efi- caz. Além disso, em comparação com as formas de apresentação a serem administradas por via oral encontráveis no mercado até agora, há a vanta- gem, que através de uma aromatização da formulação efervescente a toma- da de medicamento é tornada mais agradável para o paciente. A formulação efervescente de acordo com a invenção pode conter metamizol e/ou seus sais farmaceuticamente inofensivos como com- ponentes ativos. Como sais possíveis de metamizol podem ser tomados em consideração principalmente sais de metais alcalinos, tais como por exem- plo, o sal de potássio, sódio e lítio, especialmente o monohidrato de metami- zol-sódio, bem como o sal de amônio. A formulação efervescente de acordo com a invenção pode conter por unidade de dosagem uma quantidade eficiente de metamizol e/ou de eus sais farmaceuticamente inofensivos de 200 -1000 mg, especialmente de 400-600 mg. A formulação efervescente de acordo com a invenção preferida contém 500 mg do monohidrato de metamizol-sódio por unidade de dosa- gem. A formulação efervescente de acordo com a invenção, dissolvida em água, apresenta um valor de pH de 3 até 6,5, especialmente de 4 até 6, de preferência, de 4,5-5 e a solução resultante é estável e límpida durante pelo menos uma hora.

Na formulação efervescente de acordo com a invenção, pode aplicar-se como fonte de dióxido de carbono o carbonato e/ou o bicarbonato dos metais alcalino e/ou alcalino-terroso, por exemplo, o carbonato de sódio o bicarbonato de sódio, carbonato de cálcio ou bicarbonato de cálcio e/ou o carbonato de magnésio ou bicarbonato de magnésio, em combinação com pelo menos um ácido, por exemplo, ácido cítrico, citrato monossódico, ácido ascórbico, ácido glicônico, ácido lático, ácido málico e ácido tartárico. Na formulação efervescente de acordo com a invenção preferida, o ácido cítrico é empregado com uma combinação de carbonato de sódio e bicarbonato de sódio como mistura efervescente. Com isso, a razão de peso do ou dos áci- do(s) para o carbonato e/ou o bicarbonato pode encontrar-se entre 0,7 e 2,4, especialmente entre 1,1 e 2,2.

Um sabor aceitável da solução resultante da substância ativa pode ser obtida pela adição de agentes de correção de sabor adequados, tais como substâncias aromáticas, açúcar, sacarose ou substâncias trocado- ras de açúcar. Açúcar ou substâncias trocadoras de açúcar podem apre- sentar-se em uma quantidade de até aproximadamente 50 %, em peso.

Agentes de correção de sabor adequados para a preparação da formulação efervescente de acordo com a invenção, são adoçantes artificiais ou naturais (0,5 até 5 %, em peso), de preferência, sacarina-sódio, ciclamato de sódio, sorbitol, aspartame ou manitol ou substância aromáticas artificiais ou natu- rais, de preferência, aroma de limão, de banana, de hortelã, de caramelo, de frutas silvestres e framboesa. Os aromas são aplicados, de preferência, em uma quantidade de 0,5 até 3 %, em peso.

Além disso, aplicam-se substâncias constitutivas de comprimi- dos hidrossolúveis, farmacêuticas, conhecidas de acordo com o estado da técnica para a preparação da formulação efervescente de acordo com a in- venção, por exemplo, agentes de enchimento e aglutinantes (manitol) em como lubrificantes (polietilenoglicóis, compritol, L-leucina, estearato de mag- nésio, ácido esteárico). Com outras substâncias constitutivas de comprimi- dos possíveis podem acrescentar-se eventualmente um o mais polissacarí- dios. Polissacarídios preferidos são ciclodextrinas. Representantes possíveis representam alfa-, beta, gama-ciclodextrina e/ou seus derivados farmaceuti- camente inofensivos, especialmente beta-ciclodextrina. A formulação efervescente de acordo com a invenção, pode apresentar-se na forma de pós, comprimidos ou granulado, o qual pode ser envasado em sachés. A formulação efervescente preferida apresenta-se na forma de comprimidos. A invenção é elucidada mais detalhadamente pelos exemplos abaixo se, no entanto, limitar com isso, a extensão da invenção.

Exemplo 1: Monohidrato de metamizol-sódio 500 mg/comprimido Ácido cítrico 1230 mg/comprimido Carbonato de sódio 650 mg/comprimido Hidrogenocarbonato de sódio (bicarbonato) 75 mg/comprimido Ácido ascórbico 75 mg/comprimido Lactose 500 mg/comprimido Sacarina-sódio 5 mg/comprimido PEG 6000 155 mg/comprimido Ciclamato de sódio 50 mg/comprimido Aroma (limão) 50 mg/comprimido O peso total de um comprimido importa em 3290 mg.

Monohidrato de metamizol-sódio e PEG 6000 são moídos e pe- neirados, os componentes restantes são acrescentados. A mistura é pren- sada em compridos com 20 mm de diâmetro e 3290 mg. Após a dissolução resulta uma solução límpida. A substância ativa é estável durante uma hora. A razão de peso de ácido cítrico para carbonato/bicarbonato corresponde aproximadamente a 1,7, Exemplo 2: Monohidrato de metamizol-sódio 500 mg/comprimido Ácido cítrico 1230 mg/comprimido Carbonato de sódio 650 mg/comprimido Hidrogenocarbonato de sódio (bicarbonato) 75 mg/comprimido Ácido ascórbico 75 mg/comprimido.

Monohidrato de lactose 500 mg/comprimido Sacarina-sódio 5 mg/comprimido PEG 6000 155 mg/comprimido Ciclamato de sódio 50 mg/comprimido Aroma (framboesa) 30 mg/comprimido O peso total de um comprimido importa em 3270 mg.

Monohidrato de metamizol-sódio e PEG 6000 são moídos e pe- neirados, os componentes restantes são acrescentados. A mistura é pren- sada em compridos com 25 mm de diâmetro e 3270 mg com auxílio de uma máquina de fazer comprimidos circular. Após a dissolução resulta uma solu- ção límpida. A substância ativa é estável durante uma hora. A razão de peso de ácido cítrico para carbonato/bicarbonato corresponde aproximadamente a 1,7- Exemplo 3: Monohidrato de metamizol-sódio 500 mg/comprimido Ácido cítrico 1500 mg/comprimido Carbonato de sódio anidro 630 mg/comprimido Hidrogenocarbonato de sódio (bicarbonato) 70 mg/comprimido PEG 6000 150 mg/comprimido Sacarina-sódio 5 mg/comprimido Ciclamato de sódio 50mg/comprimido Ácido ascórbico 75 mg/comprimido Lactose 820 mg/comprimido Aroma (framboesa) 30 mg/comprimido O peso total de um comprimido importa em 3830 mg.

Monohidrato de metamizol-sódio, manitol e PEG 6000 são moí- dos θ peneirados, os componentes restantes são acrescentados. A mistura é prensada em compridos com 22 mm de diâmetro e 3830 mg.. A razão de peso de ácido cítrico para carbonato/bicarbonato corresponde aproximada- mente a 2,14. O valor do pH da solução importa em 4,50-4,61.

Exemplo 4: Monohidrato de metamizol-sódio 500 mg/comprimido Ácido cítrico 750 mg/comprimido Carbonato de sódio anidro 900 mg/comprimido Hidrogenocarbonato de sódio (bicarbonato) 50 mg/comprimido Manitol 30 mg/comprimido Beta-ciclodextrina 100 mg/comprimido PEG 6000 96 mg/comprimido Sacarina-sódio 4 mg/comprimido Ciclamato de sódio 15mg/comprimido Ácido ascórbico 75. mg/comprimido Lactose e PVP 80 mg/comprimido Aroma (limão) 50 mg/comprimido O peso total de um comprimido importa em 2650 mg.

Monohidrato de metamizol-sódio, manitol e PEG 6000 são moí- dos e peneirados, os componentes restantes são acrescentados. A mistura é prensada em compridos com 22 mm de diâmetro e 2650 mg. O valor do pH da solução importa em aproximadamente 5. A razão de peso de ácido cítrico para carbonato/bicarbonato corresponde a aproximadamente 0,79.

Exemplo 5: Monohidrato de metamizol-sódio 500 mg/comprimido Ácido cítrico 1200 mg/comprimido Carbonato de sódio anidro 600 mg/comprimido Hidrogenocarbonato de sódio (bicarbonato) 118 mg/comprimido PEG 6000 350 mg/comprimido Sacarina-sódio 4 mg/comprimido Ciclamato de sódio 40 mg/comprimido Ácido málico 300 mg/comprimido Lactose 120 mg/comprimido Aroma (framboesa) 30 mg/comprimido O peso total de um comprimido importa em 3262 mg.

Monohidrato de metamizol-sódio e PEG 6000 são moídos e pe- neirados, os componentes restantes são acrescentados. A mistura é pren- sada em compridos. Após a dissolução resulta uma solução límpida. A substância ativa é estável durante uma hora. A razão de peso de ácido cítri- co para carbonato/bicarbonato corresponde aproximadamente 1,67. O valor do pH da solução importa em 4,56-4,72.

Exemplo 6: Monohidrato de metamizol-sódio 500 mg/comprimido Ácido cítrico 660 mg/comprimido Carbonato de sódio anidro 100 mg/comprimido Hidrogenocarbonato de sódio (bicarbonato) 420 mg/comprimido PEG 8000 25 mg/comprimido Sacarina-sódio 5 mg/comprimido Ciclamato de sódio 30 mg/comprimido Ácido ascórbico 75 mg/comprimido Lactose 120 mg/comprimido Aroma (morango silvestre/amora silvestre) 50mg/comprimido O peso total de um comprimido importa em 1985 mg.

Monohidrato de metamizol-sódio e PEG 8000 são moídos e pe- neirados, os componentes restantes são acrescentados. A mistura é pren- sada em compridos com um diâmetro de 20 mm. A razão de peso de ácido cítrico para carbonato/bicarbonato corresponde aproximadamente a 1,27 Exemplo 7: Monohidrato de metamizol-sódio 500 mg/comprimido Ácido cítrico 666 mg/comprimido Carbonato de sódio anidro 633 mg/comprimido Hidrogenocarbonato de sódio (bicarbonato) 100 mg/comprimido PEG 6000 350 mg/comprimido Sacarina-sódio 4 mg/comprimido Ciclamato de sódio 40 mg/comprimido Ácido málico 200 mg/comprimido Lactose 276 mg/comprimido Aroma (framboesa) 30 mg/comprimido O peso total de um comprimido importa em 2799 mg.

Monohidrato de metamizol-sódio e PEG 6000 são moídos e peneirados, os componentes restantes são acrescentados. A mistura é prensada em com- pridos. A razão de peso de ácido cítrico para carbonato/bicarbonato corres- ponde aproximadamente a 0,91. O valor do pH da solução importa em 5,73- 5,92.

Claims

1. Composição farmacêutica na forma de uma formulação efer- vescente, caracterizada pelo fato de que contém contém um ou mais sais alcalinos e/ou sais de amônio de metamizol como componente ativo e ácido cítrico em combinação com carbonato de sódio e bicarbonato de sódio em que a proporção em peso de ácido para o carbonato e bicarbonato é de 0,7 e 2,4 e em que a solução resultante possui um pH de 3 a 6.5.

2. Composição farmacêutica na forma de uma formulação efer- vescente de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que contém monohidrato de metamizol-sódio como componente ativo.

3. Composição farmacêutica na forma de uma formulação efer- vescente de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o teor de sais alcalinos e/ou sais de amônio de metamizol é de 200- 1000 mg, especialmente de 400-600 mg por unidade de dosagem.

4. Composição farmacêutica na forma de uma formulação efer- vescente de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o teor de monohidrato de metamizol-sódio é de 500 mg por unidade de dosa- gem.

5. Composição farmacêutica na forma de uma formulação efer- vescente de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracteri- zada pelo fato de que contém um ácido fisiologicamente compatível ou de seu sal de sódio e um carbonato e/ou bicarbonato fisiologicamente compatí- vel como uma mistura efervescente em razões quantitativas tais, que a solu- ção resultante apresenta um valor do pH de 3 a 6,5, especialmente de 4 a 6, de preferência, de 4,5 a 5.

6. Composição farmacêutica na forma de uma formulação efer- vescente de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que contém ácido cítrico ou seu sal monossódico em combinação com carbonato de sódio e bicarbonato de sódio como uma mistura efervescente.

7. Composição farmacêutica na forma de uma formulação efer- vescente de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracteri- zada pelo fato de que contém um adoçante.

8. Composição farmacêutica na forma de uma formulação efer- vescente de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que contém um agente flavorizante.

9. Composição farmacêutica na forma de uma formulação efer- vescente de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracteri- zada pelo fato de que apresenta-se na forma de pós, comprimidos ou granu- lados, a qual pode ser envasada em sachês, especialmente na forma de comprimidos.

10. Composição farmacêutica na forma de uma formulação efer- vescente de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracteri- zada pelo fato de que os sais alcalinos e/ou sais de amônio de metamizol são estáveis como constituintes ativos na solução da formulação efervescen- te por pelo menos uma hora, pois não sofrem hidrólise.