CN100353938C

CN100353938C - 含二咖啡酰奎尼酸的组合物及其制备方法

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Publication number: CN100353938C
Application number: CNB2004100802668A
Authority: CN
Inventors: 金义光; 李淼; 董俊兴
Original assignee: Institute of Radiation Medicine of CAMMS
Current assignee: Institute of Radiation Medicine of CAMMS
Priority date: 2004-09-29
Filing date: 2004-09-29
Publication date: 2007-12-12
Anticipated expiration: 2024-09-29
Also published as: CN1615838A

Abstract

本发明公开了一种含二咖啡酰奎尼酸的组合物及其制备方法。该组合物在口服前已经是混悬液、凝胶或溶液，或在口服前加分散介质分散成混悬液、凝胶或溶解成溶液。该组合物服用方便，易于被人们接受，特别适用于长期服用该药的人群，以及儿童、老人和吞咽比较困难的人群。本发明还提供了制备二咖啡酰奎尼酸溶液剂的制备方法。

Description

含二咖啡酰奎尼酸的组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药领域，特别是一种含二咖啡酰奎尼酸的组合物及其制备方法。

背景技术

二咖啡酰奎尼酸(Dicaffeoylquinic acid，DCQA)，也称二咖啡酰奎宁酸。它是奎尼酸的二咖啡酸酯，根据咖啡酰基取代位置不同，可以有1，5-二-O-咖啡酰奎尼酸，1，3-二-O-咖啡酰奎尼酸，1，4-二-O-咖啡酰奎尼酸，3，5-二-O-咖啡酰奎尼酸，3，4-二-O-咖啡酰奎尼酸，4，5-二-O-咖啡酰奎尼酸，其中1，5-二-O-咖啡酰奎尼酸的报道较多。1，5-二-O-咖啡酰奎尼酸的化学名为(1s，1α，3β，4α，5α)1，3-双[[3-(3，4-二羟基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氧]4，5-二羟基-环己烷酸，分子式C₂₅H₂₄O₁₂。二咖啡酰奎尼酸作为一种药理活性成分，其作用范围较广泛，具有抗病毒(CN1087608；EP1008344；US6331565；US20020111382)、抗氧化(CN1136434；孙燕荣，董俊兴，等，军事医学科学院院刊，2002，26(1)：39)、提高免疫功能(CN1136434)、抗肝损伤(CN1476842；孙燕荣，董俊兴，等，军事医学科学院院刊，2002，26(1)：39)、抗诱变(YoshimotoM.，et al.，Biosci Biotechnol Biochem，2002，66(11)：2336)等作用，在病毒感染、心血管疾病(CN1136434；CN1381236；CN1462620；KR2002085507)等方面有一定疗效。特别是对于乙肝病毒(CN1087608；EP1008344；US6331565)、艾滋病毒(CN1087608；EP1008344；US6331 565)、冠状病毒感染(CN1449751)，二咖啡酰奎尼酸有特殊治疗作用。也有人将其用于化妆品(EP577516；US5445816)。

二咖啡酰奎尼酸可以通过从含有该成分的植物中分离得到(EP0299107)，也可以由化学合成得到。含有二咖啡酰奎尼酸的植物或植物部位有旋覆花、北刘寄奴、细毡毛忍冬花蕾等。化学合成的方法可参考专利CN1270955和US5401858。

本发明人在研究二咖啡酰奎尼酸制剂的过程中，发现这一类化合物有特殊的不同于其它小分子有机化合物的物理化学性质。以1，5-二-O-咖啡酰奎尼酸为例，它难溶于水，易溶于乙醇，但它遇水后，在固体粉末表面立刻形成很粘的凝胶状，阻止了水分子进入粉末内部而使粉末无法分散，并且当通过外界机械力作用使粉末都能接触水后，粉末会产生极大的粘性而使药物粉末成团，很难分散。这种性质类似某些难溶于水的聚合物，并且给二咖啡酰奎尼酸的制剂研究带来很大困难。经过在药剂学专业方面的深入研究，我们已经制备了二咖啡酰奎尼酸的口服片剂，可以符合国家药典对口服片剂的一般要求，也能基本满足了临床使用要求。

目前应用的二咖啡酰奎尼酸口服片剂的剂量较小(100mg/片)，片重较大，每次服用的量较大(3-5片)，每日服用次数2-3次，对于乙型肝炎、艾滋病、心血管疾病等慢性疾病，该药需长期服用。普通片剂或其它固体制剂的服用方式是每日用适量水送服大量固体制剂(如片剂或胶囊)，不仅给一般患者带来一些不便，而且尤其给儿童、老人及吞咽困难的患者带来极大不便。

药剂学专业技术人员针对长期用药，以及儿童、老人和吞咽困难的患者口服用药特点，开发出许多服用更加方便的剂型，包括液体、半液体和半固体剂型，以及可以在使用前经过加入分散介质等处理得到液体、半液体和半固体的剂型。液体、半液体和半固体剂型包括溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、芳香水剂、醑剂、酏剂、酊剂、甘油剂、胶浆剂、凝胶剂等，具体如双黄连口服液、阿托夸酮混悬剂、止咳糖浆、薄荷水、芳香氨醑、胃蛋白酶酏、橙皮酊、阿拉伯胶浆、对乙酰氨基酚凝胶剂。可以在使用前经过加分散介质等处理得到液体、半液体和半固体的剂型包括干混悬剂、分散片、泡腾片等，还有如某些类型的固体分散体、加水搅拌可成凝胶的散剂或颗粒，具体如氯霉素干混悬剂、阿司匹林分散片、维生素C泡腾片。

发明内容

本发明提供了一种含二咖啡酰奎尼酸的组合物及其制备方法。该组合物在口服前已经是混悬液、凝胶或溶液，或在口服前加分散介质分散成混悬液、凝胶或溶解成溶液。该组合物服用方便，易于被人们接受，特别适用于长期服用该药的人群，以及儿童、老人和吞咽比较困难的人群。

本发明中含二咖啡酰奎尼酸的组合物，其剂型可以是混悬剂、溶液剂、糖浆剂、芳香水剂、醑剂、酏剂、酊剂、甘油剂、胶浆剂、凝胶剂、干混悬剂、分散片、泡腾片，其中以混悬剂、溶液剂、凝胶剂、干混悬剂、泡腾片为优选。

本发明中的二咖啡酰奎尼酸，咖啡酰基在奎尼酸基团上的取代方式可以有许多种，相应的化合物包括1，5-二-O-咖啡酰奎尼酸、1，3-二-O-咖啡酰奎尼酸、1，4-二-O-咖啡酰奎尼酸、3，5-二-O-咖啡酰奎尼酸、3，4-二-O-咖啡酰奎尼酸、4，5-二-O-咖啡酰奎尼酸，优选的是1，5-二-O-咖啡酰奎尼酸。

本发明中的含二咖啡酰奎尼酸的组合物，可以含有缓冲系统，即在组合物配方中加入酸度调节剂。酸度调节剂或pH调节剂可以选自乳酸、柠檬酸、盐酸、酒石酸、硼酸、醋酸、磷酸、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、柠檬酸钠、醋酸钠、乳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、酒石酸盐、氢氧化钠、硼砂、三羟甲基氨基甲烷，优选的是乳酸、柠檬酸、醋酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、碳酸钠、碳酸氢钠、柠檬酸钠。酸度调节剂在组合物中以溶液方式存在，也可以固体形式存在于固体制剂中。

当本发明中含二咖啡酰奎尼酸的组合物以溶液、混悬液或凝胶形式存在时，或组合物加分散介质后分散成的溶液、混悬液、凝胶中，它们的pH并不受到限制，但在加入酸度调节剂后，它们的pH范围可以是1-14，优选的是2-7，更优选的是3-5。

本发明中的含二咖啡酰奎尼酸的组合物，可以含有抗氧化剂。抗氧化剂可以选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、维生素C、半胱氨酸、硫代甘油、维生素E叔丁基对羟基茴香醚、二丁甲苯酚、培酸丙酯，优选的是亚硫酸氢钠、维生素C。

为了使本发明中含二咖啡酰奎尼酸的组合物在口服应用时更加容易被人们接受，在组合物中可以加入甜味剂。甜味剂可以选自糖精或其钠盐、甜叶菊甙、阿斯巴甜、甜蜜素、甘草甜素，优选的是糖精钠、甜叶菊甙、阿斯巴甜。组合物中还可以加入芳香剂。芳香剂可以选自各种天然和人工香精以及芳香调味剂，具体如香兰素、肉桂醛、香矛醇、桉油醇、橙叶油、小茴香油、薄荷醇、薄荷油、柠檬香精、樱桃香精、草莓香精、菠萝香精、杨梅香精、葡萄香精、巧克力香精、咖啡香精、桃子香精，优选的是香兰素、小茴香油、薄荷醇、柠檬香精、葡萄香精、巧克力香精。组合物中还可以加入着色剂。着色剂可以选自胡萝卜素、日落黄、甜菜红、柠檬黄、叶绿素、胭脂红、苋菜红、赤藓红。

本发明中含二咖啡酰奎尼酸的组合物中可以加入防腐剂。防腐剂可以选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、苯甲酸及其盐、山梨酸及其盐。

对于在口服前已经是混悬液、凝胶的二咖啡酰奎尼酸组合物，可以参考本专业领域常规制备方法制备，制备过程一般包括将二咖啡酰奎尼酸与辅料混匀，再与分散介质混合后得到。分散介质可以选自水、水溶液、胶浆液，优选的是水。水溶液包括各种盐的水溶液、小分子辅料的水溶液和含部分可与水互溶的有机溶剂(如乙醇)的水溶液。

对于二咖啡酰奎尼酸的溶液剂，需要在制剂中加入助溶剂。助溶剂可以选自乙醇、乙二醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、醋酸、N’，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜，优选的是乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇。

本发明中的二咖啡酰奎尼酸的溶液剂，本发明可采用下面的制备工艺：

(1)将二咖啡酰奎尼酸溶解于助溶剂；

(2)上述溶液加入到水或水溶液中，混匀。

上述工艺中(1)的溶解过程，可以采用搅拌、加热、超声等手段促进二咖啡酰奎尼酸在助溶剂中的溶解。上述工艺中(2)的加入过程可保持水或水溶液呈快速搅拌状态时，将二咖啡酰奎尼酸助溶剂溶液滴入。

对于在口服前加水分散成混悬液、凝胶或溶解成溶液的二咖啡酰奎尼酸组合物，制备过程一般包括将二咖啡酰奎尼酸与适当辅料混匀得到，也可以将上述二咖啡酰奎尼酸的混悬液、凝胶或溶液干燥后得到。干燥工艺如喷雾干燥、流化床干燥、冷冻干燥。此组合物在临用前加入分散介质后将其分散或溶解后得到混悬液、凝胶或溶液。分散介质可以选自水、水溶液、胶浆液，优选的是水。水溶液包括包括各种盐的水溶液、小分子辅料的水溶液和含部分可与水互溶的有机溶剂(如乙醇)的水溶液。

具体实施方式

实施例1.二咖啡酰奎尼酸混悬剂

1，5-二-O-咖啡酰奎尼酸 2.5g

蔗糖 4g

微晶纤维素 4g

糖精钠 0.1g

柠檬酸 0.1g

柠檬酸钠 0.2g

维生素C 0.2g

苯甲酸钠 0.2g

香兰素适量

黄原胶 1g

水 100ml

将1，5-二-O-咖啡酰奎尼酸、蔗糖、微晶纤维素共同粉碎，过80目筛，混匀。其余成分溶于水，得到有一定粘性的胶浆液。将胶浆液缓慢加入上面混合粉末中，边加边研磨，最后得到混悬均匀的二咖啡酰奎尼酸混悬剂。

实施例2.二咖啡酰奎尼酸溶液剂之一

1，5-二-O-咖啡酰奎尼酸 2g

丙二醇 20ml

维生素C 0.2g

乳酸 0.2g

苯甲酸 0.1g

阿斯巴甜 0.2g

水 50ml

取1，5-二-O-咖啡酰奎尼酸和丙二醇，加热溶解，缓慢滴入搅拌着的含维生素C、乳酸、苯甲酸、阿斯巴甜的水溶液中，得到澄清的二咖啡酰奎尼酸溶液剂。

实施例3.二咖啡酰奎尼酸溶液剂之二

3，5-二-O-咖啡酰奎尼酸 2g

聚乙二醇400 20ml

维生素C 0.1g

乳酸 0.1g

山梨酸 0.05g

阿斯巴甜 0.1g

水 50ml

取3，5-二-O-咖啡酰奎尼酸和聚乙二醇400，加热溶解，缓慢滴入搅拌着的含维生素C、乳酸、山梨酸、阿斯巴甜的水溶液中，得到澄清的二咖啡酰奎尼酸溶液剂。

实施例4.二咖啡酰奎尼酸凝胶剂

4，5-二-O-咖啡酰奎尼酸 2.5g

蔗糖 6g

海藻酸钠 10g

乳酸钙 5g

维生素C 0.5g

甜叶菊甙 0.2g

柠檬香精适量

柠檬黄适量

对羟基苯甲酸乙酯 0.1g

对羟基苯甲酸丙酯 0.1g

水 100ml

取4，5-二-O-咖啡酰奎尼酸、蔗糖、海藻酸钠、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯共同粉碎，过80目筛，混匀，加入适量水，研磨搅拌，得到粘性液体。取其余成分加入水得到溶液，逐渐加入到上述粘性液体中，得到二咖啡酰奎尼酸凝胶剂。

实施例5.二咖啡酰奎尼酸干混悬剂

1，5-二-O-咖啡酰奎尼酸 2.5g

微晶纤维素 4g

柠檬酸 0.1g

柠檬酸钠 0.2g

亚硫酸氢钠 0.2g

低取代羟丙基纤维素 1g

糖精钠 0.1g

香兰素适量

黄原胶 1g

将处方中所有成分共同粉碎，过80目筛，混匀，用95％乙醇制粒，过18目筛，室温晾干，整粒，得到二咖啡酰奎尼酸干混悬剂。

在上述二咖啡酰奎尼酸干混悬剂中加入约60℃的100ml水，得到均匀的混悬液。

实施例6.二咖啡酰奎尼酸泡腾片

1，5-二-O-咖啡酰奎尼酸 2.5g

乳糖 3g

柠檬酸 0.8g

糖精钠 0.1g

维生素C 0.2g

香兰素适量

碳酸氢钠 0.9g

碳酸钠 0.2g

硬脂酸镁 0.05g

将处方中除硬脂酸镁外的其它成分共同粉碎，过80目筛，混匀，用无水乙醇制粒，过18目筛，约50℃烘干，加入硬脂酸镁混匀，过18目筛，用12mm平冲压片，得到二咖啡酰奎尼酸泡腾片。

该片剂加水后，缓慢泡腾，在3分钟内成基本澄清溶液。

Claims

1.一种含二咖啡酰奎尼酸的组合物，其特征是该组合物是溶液剂，其中含有助溶剂，并且助溶剂选自乙醇、乙二醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、醋酸、N’，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。

2.如权利要求1的含二咖啡酰奎尼酸的组合物，其中的助溶剂选自乙醇、丙二醇、甘油或聚乙二醇400。

3.如权利要求1的含二咖啡酰奎尼酸的组合物，其制备工艺为：

(1)将二咖啡酰奎尼酸溶解于助溶剂；

(2)上述溶液加入到水或水溶液中，混匀。

4.如权利要求1的含二咖啡酰奎尼酸的组合物，其pH值在2～7范围内。

5.如权利要求1的含二咖啡酰奎尼酸的组合物，其中含有酸度调节剂。

6.如权利要求1的含二咖啡酰奎尼酸的组合物，其中含有抗氧化剂。

7.如权利要求1的含二咖啡酰奎尼酸的组合物，其中的二咖啡酰奎尼酸是1，5-二-O-咖啡酰奎尼酸。