ES2254559T3

ES2254559T3 - Formulaciones farmaceuticas de hormonas tiroideas.

Info

Publication number: ES2254559T3
Application number: ES02014594T
Authority: ES
Inventors: Alberto Garavani; Maurizio Marchiorri; Alessandro Di Martino; Angel Mateo Echanagorria
Original assignee: Altergon SA
Current assignee: Altergon SA
Priority date: 2001-07-02
Filing date: 2002-07-02
Publication date: 2006-06-16
Anticipated expiration: 2022-07-02
Also published as: US20030050344A1; ITMI20011401A0; US7723390B2; ATE312621T1; ITMI20011401A1; EP1291021B1; JP5105685B2; DK1291021T3; DE60207951T2; CA2392545A1; CA2392545C; EP1291021A2; DE60207951D1; JP2003081870A; EP1291021A3

Abstract

Composición farmacéutica que comprende hormonas tiroideas o sales de las mismas en cápsulas elásticas y blandas, que consisten en una envuelta de material gelatinoso y que contienen una fase interna líquida o semilíquida, o en matrices uniformes e ingeribles de gel blando de gelatina, comprendiendo la fase interna de la cápsula elástica y blanda o la matriz uniforme e ingerible de gel blando etanol, glicerol o mezclas de los mismos.

Description

Formulaciones farmacéuticas de hormonas tiroideas.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden hormonas tiroideas.

Estado de la técnica

T3 y T4 son hormonas tiroideas que se utilizan para distintas aplicaciones terapéuticas. La hormona T3 (liotironi-
na \equiv O-(4-hidroxi-3-yodofenil)-3,5-diyodo-L-tirosina) y la hormona T4 (levotiroxina \equiv O-(4-hidroxi-3,5-diyodofenil)-3,5-diyodo-L-tirosina), tal cuales o en forma de sales sódicas o hidratos, son bien conocidas y se obtienen por síntesis y/o extracción de glándulas animales (p.ej., cerdos, etc).

Dichas hormonas tiroideas presentan en particular dos funciones importantes: intervienen en el desarrollo del sistema nervioso central y, en el caso de personas adultas, actúan manteniendo la homeostasis metabólica e inciden prácticamente sobre las funciones de todos los órganos. Las concentraciones de las hormonas tiroideas en el suero están controladas rigurosamente por la hormona tirotropina a través de un sistema característico de autorregulación negativa. De todos modos, el tratamiento de la deficiencia de dichas hormonas mediante la administración de T3 y T4 (o las sales sódicas correspondientes) proporciona buenos resultados, pudiéndose tratar además la mayoría de los pacientes con la administración de dichas hormonas.

En particular, las hormonas T3 y T4 se utilizan sobre todo en el tratamiento del hipotiroidismo. El hipotiroidismo es una enfermedad muy común. En los Estados Unidos, uno de cada 4.000-5.000 lactantes padece de hipotiroidismo, mientras que el hipertiroidismo afecta al 0,5-1,3% de los adultos. La incidencia del hipotiroidismo aumenta en las personas mayores de sesenta años, llegado a ser ésta del 2,7% en hombres y del 7,1% en mujeres. Debido a que el hipotiroidismo congénito puede implicar retraso mental irreversible, pero puede prevenirse mediante el diagnóstico y tratamiento en las etapas iniciales, el reconocimiento de esta enfermedad en recién nacidos es obligatorio en Norteamérica, Europa y Japón.

Aparte del tratamiento del hipotiroidismo, la hormona T4 (sal sódica de levotiroxina) puede utilizarse, por ejemplo, para inhibir la secreción de la tirotropina en el tratamiento del bocio simple no endémico, de la tiroiditis linfocítica crónica y del cáncer tiroideo. La sal sódica de levotiroxina se utiliza también junto con antitiroideos en el tratamiento de la tirotoxicosis a fin de prevenir la génesis del bocio o hipotiroidismo.

La terapia complementaria con hormonas tiroideas puede durar frecuentemente toda la vida del paciente. Además, las dosis deben fijarse individualmente para cada paciente. La dosis inicial es generalmente pequeña. Se aumenta a continuación gradualmente la cantidad hasta que las evaluaciones clínicas y las pruebas de laboratorio no indiquen una respuesta óptima del organismo tratado. Se mantiene entonces la dosis requerida para obtener dicha respuesta. La dosis inicial y la velocidad a la que se varía dicha dosis hasta llegar a la cantidad final se determinan a partir de la edad del paciente y de su estado físico general, teniendo en cuenta la gravedad y la duración de los síntomas de hipotiroidismo. Es muy importante que las dosis aumenten sólo muy lentamente si el paciente padece de misedema o alguna enfermedad cardiovascular a fin de prevenir la angina de pecho, el ictus o el infarto de miocardio.

Por estas razones, las hormonas T3 y T4, sus sales sódicas y combinaciones de las mismas (Liotrix), se administran siempre por vía oral, en particular, por medio de comprimidos que permiten adaptar la terapia complementaria a la situación particular del paciente a través de un control de la frecuencia de ingestión y la elección de las unidades de dosis.

De hecho, fijar la posología precisa es algo extremadamente crítico debido a que una subdosis implica una respuesta subóptima y, por consiguiente, hipotiroidismo. Por otra parte, una sobredosis origina unos síntomas tóxicos de hipertiroidismo, como dolores de pecho, palpitaciones o arritmias cardíacas. En pacientes con enfermedades coronarias, incluso un incremento muy pequeño en la dosis de levotiroxina puede ser peligroso.

Además, el hipertiroidismo es un factor de riesgo conocido para la osteoporosis. En efecto, varios estudios sugieren que el hipertiroidismo subclínico en mujeres premenopáusicas, sometidas a una terapia con sal sódica de levotiroxina, está asociado a una pérdida en la densidad de tejido óseo. Para minimizar el riesgo de la osteoporosis, conviene ajustar al máximo la dosis hasta alcanzar la dosis efectiva mínima. Véase, en particular, el artículo de T. Paul et al., "Long-term L-Thyroxine Therapy is associated with decreased Hip-Bone Density in Pre-Menopausal Women", Journal of the American Medical Association, 259: 3137-3141, 1988, y también el de A.W. Kung et al., "Bone Mineral Density in Pre-Menopausal Women receiving longterm Physiological Doses of Levothyroxine", Journal of the American Medical Association, 265: 2688-2691, 1991.

Por consiguiente, debido a los riesgos asociados a las sobredosis o subdosis de sal sódica de levotiroxina y de hormonas tiroideas en general, es esencial que los pacientes puedan contar con unos productos farmacéuticos fiables por lo que respecta a la valoración de las dosis y a la biodisponibilidad. Alcanzar y, en particular, mantener estos criterios especialmente estrictos constituyen por tanto un gran problema.

Por ejemplo, entre 1987 y 1994, la autoridad estadounidense de alimentación y fármacos, FDA (Food and Drug Administration), recibió 58 informes sobre experiencias irregulares relacionadas con la potencia (valoración) de productos basados en levotiroxina sódica que se administran por vía oral. 47 de dichos informes sugerían que las preparaciones farmacéuticas contenían una dosis inferior a la declarada, mientras que 9 de dichos informes sugerían que las valoraciones eran superiores. Dos de dichos informes se referían a inconsistencias en el nivel hemático de las hormonas tiroideas. Cuatro de dichos informes acabaron con hospitalizaciones, dos atribuidas a subvaloraciones de la dosis y dos a hipervaloraciones de la dosis. Más de la mitad de los 58 informes estaban respaldados con pruebas hemáticas de la función tiroidea. Los síntomas específicos de hipotiroidismo que se señalaron eran los siguientes: depresión grave, cansancio, aumento de peso, estreñimiento, intolerancia al frío, edemas, dificultades para concentrarse. Los síntomas específicos de hipertiroidismo eran fibrilación auricular, palpitaciones cardiacas e insomnio.

Así como algunos de estos problemas aparecieron al cambiar de marca del producto farmacéutico, muchos de ellos se dieron también con pacientes que adquirieron más cantidad de un producto que habían tomado anteriormente durante bastante tiempo y con buenos resultados, indicando este hecho una escasa uniformidad en lo que respecta a la estabilidad, valoración y biodisponibilidad que presentan distintos lotes de un mismo fabricante.

Si bien es bien conocido, p.ej., de Martindale, "The Complete Drug Reference", 1999, The Pharmaceutical Press, pág. 1498, que la absorción de la tiroxina en la zona gastrointestinal puede ser irregular - lo que implica de por sí grandes dificultades en formular unidades de dosis que proporcionen una liberación previsible y reproducible -, resulta que algunos de los problemas relacionados con la administración de hormonas tiroideas, en particular, las hormonas T3 y/o T4 (o las sales sódicas correspondientes), no sólo están vinculados a la interacción de la forma farmacéutica administrada con el metabolismo del paciente, sino también y sobre todo con la interacción del principio activo con las sustancias auxiliares contenidas en la unidad de dosis considerada.

De hecho, resulta, por ejemplo, que la levotiroxina sódica es extremadamente sensible a efectos relacionados con la presencia de excipientes farmacéuticos, si bien dichos excipientes se preseleccionaron y verificaron ampliamente por lo que respecta a su carácter inerte. Por esta razón, formular adecuadamente la levotiroxina sódica ha representado ya desde siempre un problema.

Como se comenta, por ejemplo, en el artículo de J.V.K. Hennessy et al., "The Equivalency of Two L-Thyroxine Preparations", Annals of Internal Medecine, 102: 770-773, 1985, en el año 1982, un fabricante reformuló sus productos basados en levotiroxina sódica eliminando simplemente dos ingredientes inactivos y modificando la forma física de los colorantes. Durante la realización de un estudio, se encontró que dicho producto reformulado presentaba una mayor valoración simplemente porque el nuevo producto contenía 100% del contenido declarado, mientras que el producto anterior sólo alcanzaba el 78% (S.S. Stoffer y W.E. Szpunar, "Potency of Levothyroxine Products", Journal of the American Medical Association, 251: 635-636, 1984). Por otra parte, se encontró en otro estudio que el contenido en levotiroxina de la formulación anterior alcanzaba aproximadamente el 70% del valor declarado (L.H. Fish et al., "Replacement Dose, Metabolism and Bioavailability of Levothyroxine in the Treatment of Hypothyroidism; Role of Triiodothyronine in Pituitary Feedback in Humans", The New England Journal of Medicine, 316: 764-770, 1987). Este aumento en la valoración implica obviamente riesgos graves por lo que se refiere a la aparición de problemas clínicos.

Con el fin de obtener preparaciones estables, se realizaron distintas modificaciones en las formulaciones de productos farmacéuticos que contenían levotiroxina. Como demuestra un estudio realizado en 1991 (V. Das Gupta et al., "Effect of Excipients on the Stability of Levothyroxine Sodium Tablets", Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 15: 331-336, 1990), comprimidos de levotiroxina sódica de un mismo fabricante, pero que pertenecían a distintos lotes de producción, presentaban variaciones en los cromatogramas correspondientes, sugiriendo dichas variaciones que se utilizaron excipientes distintos en la preparación de los comprimidos.

Debe señalarse, que desde que la convención farmacopea norteamericana introdujo en 1982 la norma relativa a un ensayo de cromatografía líquida de alta resolución que indica la estabilidad en el control de calidad de productos farmacéuticos que contienen hormonas tiroideas, en particular, las hormonas T3 y T4 (R.I. Garnick et al., "Stability Indicating High-Pressure Liquid Chromatographic Method for Quality Control of Sodium Liothyronine and Sodium Levothyroxine in Tablet Formulations" en "Hormone Drugs", editores: J.L. Gueriguian, E.D. Bransome y A.S. Outschoorn, United States Pharmacopeial Convention, pág. 504-516, Rockville, 1982), se retiraron y se retiran frecuentemente diversos productos del mercado debido a objeciones presentadas por la FDA.

Todos estos problemas de estabilidad, ampliamente documentados y denunciados repetidamente por la autoridad estadounidense de alimentación y fármacos, FDA, sugieren que la duración de conservación de dos años, que suele indicarse en los paquetes de muchos de estos productos, es completamente inadecuada en vista de la degradación acelerada que presenta fácilmente el principio activo. Por ejemplo, la levotiroxina es inestable en presencia de luz, altas temperaturas, aire y humedad (C.M. Won, "Kinetics of Degradation of Levothyroxine in Aqueous Solution and in Solid State", Pharmaceutical Research, 9: 131-137, 1992). Además, se encontró en otro estudio que algunos de los excipientes utilizados junto con la levotiroxina sódica actúan a su vez como catalizadores que aceleran la degradación (V. Das Gupta et al., "Effect of Excipients on the Stability of Levothyroxine Sodium Tablets", Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 15: 331-336, 1990). Incluso la cinética de la degradación de la levotiroxina sódica es compleja. Estudios sobre la estabilidad sugieren que la levotiroxina sódica presenta un perfil de degradación bifásico de primer orden, con una velocidad de degradación inicial elevada seguida de una velocidad de degradación menor (C.M. Won, "Kinetics of Degradation of Levothyroxine in Aqueous Solution and in Solid State", Pharmaceutical Research, 9: 131-137, 1992). La velocidad de degradación inicial depende de la temperatura. Para compensar la degradación inicial, algunos fabricantes utilizan en sus formulaciones una sobredosis del principio activo, originando por tanto, entre otros efectos, ejemplos esporádicos de hipervaloración.

Finalmente, es un hecho innegable que las hormonas tiroideas, en particular las hormonas T3 y T4 y combinaciones de las mismas, constituyen un tratamiento indispensable en los muchos casos en los que no hay ningún otro fármaco que pueda sustituirlas de forma aceptable. No obstante, debido al índice terapéutico estrecho al que están sometidas las dosis de hormonas tiroideas, es de suma importancia que la cantidad del principio activo disponible en una determinada unidad de dosis sea completamente fiable. Incluso pequeñas variaciones en la cantidad del principio activo existente pueden afectar a la seguridad y eficacia. Los pacientes que reciben unidades de dosis hipervaloradas corren el riesgo de sufrir angina de pecho, taquicardias o arritmias. Se ha demostrado también que un tratamiento en exceso puede causar osteoporosis. Por el contrario, unidades de dosis infravaloradas son ineficaces en la lucha contra los síntomas del hipotiroidismo o efectos secundarios.

Otro hecho también conocido es que la levotiroxina sódica es inestable en presencia de factores ambientales y de por lo menos algunos de los excipientes farmacéuticos utilizados frecuentemente. No obstante, según lo expuesto anteriormente, las formulaciones que se encuentran actualmente en el mercado no parecen haber resuelto dichos problemas, debido a que los productos actuales, que comprenden levotiroxina sódica y se administran por vía oral, pueden presentan variaciones en su valoración antes de llegar a la fecha de caducidad indicada en el paquete, o pueden variar de un lote a otro y, por consiguiente, de un paquete a otro. En el tratamiento, que dura frecuentemente varias décadas, dichas variaciones implican unos riesgos elevados en lo que se refiere a seguridad y eficacia.

Por tanto, parece que se conoce, ya desde por lo menos el año 1982, la necesidad de proporcionar formulaciones farmacéuticas, aptas preferentemente para la administración por vía oral, de hormonas tiroideas, en particular, de las hormonas T3 o T4 o de combinaciones de las mismas, que sean más fiables por lo que respecta a su valoración y biodisponibilidad. En particular, ha existido desde hace tiempo la necesidad de proporcionar formulaciones farmacéuticas, aptas preferentemente para la administración por vía oral, de hormonas tiroideas, en particular, de las hormonas T3 o T4 o de combinaciones de las mismas, que sean estables en el tiempo, es decir, formulaciones que presenten una vida útil de por lo menos dos años. Además, existe la necesidad de proporcionar formulaciones farmacéuticas que sirvan para la administración de hormonas tiroideas, en particular, de las hormonas T3 o T4 o de combinaciones de las mismas, debiendo permitir dichas formulaciones unas dosificaciones perfectamente uniformes, no sólo independientemente del lote de fabricación, sino preferentemente también dentro de una misma unidad de dosis farmacéutica.

El objetivo de la presente invención consiste por consiguiente en satisfacer estas necesidades y otras que resultarán evidentes en la siguiente descripción detallada.

Sumario

Dentro del marco de la presente invención, se ha encontrado que se pueden superar las desventajas de la técnica anterior mediante la provisión de las composiciones farmacéuticas especificadas en la reivindicación 1.

Descripción detallada de la invención

Se ha encontrado en particular que la composición farmacéutica descrita en el presente documento, que está contenida en "cápsulas blandas" o en matrices uniformes e ingeribles de gel blando (en forma de comprimidos o cápsulas) y que contiene hormonas tiroideas, preferentemente las hormonas T3 y/o T4, ofrece varias ventajas frente a las formas farmacéuticas conocidas que se administran usualmente.

Así como ya se estudió desde hace tiempo, y por varios autores, la degradación de las hormonas tiroideas en las formas sólidas tradicionales de administración (véanse en particular el artículo de S.L. Richheimer & T.M. Amer "Stability-indicating assay, dissolution and content uniformity of sodium levothyroxine in tablets", Journal of Pharmaceutical Sciences 72(11), 1349-1351, el artículo de J.F. Brower, D.Y. Tolier & J.C. Reepmayer, "Determination of sodium levothyroxine in bulk, tablet and injection formulations by high-performance liquid chromatography", Journal of Pharmaceutical Sciences 73(9), 1315-1317, el artículo de Chong Min Wong, "Kinetics of Degradation of Levothyroxine in Aqueous Solution and in Solid State", Pharmaceutical Research, Vol. 9, Nº 1, 1992, 131-137, y el artículo de Das Gupta et al., "Effect of excipients on the stability of Levothyroxine Sodium Tablets", Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 15, 331-336, 1990) no pudo señalarse hasta ahora - debido a la pluralidad de factores potencialmente influyentes - una composición y un procedimiento para su producción que superasen los problemas mencionados anteriormente. Por ejemplo, aunque se podía suponer que algunos excipientes farmacéuticos catalizan la descomposición del principio activo (Das Gupta et al., véase más arriba) según una reacción de desaminación (Won, véase más arriba), se sabía también que otra vía de descomposición consistía en una desyodización que competía con la primera reacción en determinadas condiciones. En la práctica, ninguna de las formas sólidas de administración de la técnica anterior, que consistían en comprimidos, era muy satisfactoria, debiéndose esto a la sensibilidad múltiple que presentan las hormonas tiroideas, en particular las hormonas T3 y T4 y combinaciones de las mismas.

Durante el trabajo de investigación realizado para la presente invención, se encontró que dichos efectos negativos ya conocidos originados por algunos excipientes, la luz, la humedad, la temperatura, el contacto con el oxígeno, el pH, etc., y que se identificaron y describieron en la técnica anterior como factores degradantes, podían sin embargo reducirse considerablemente o incluso eliminarse aplicando un procedimiento de fabricación de la forma de administración que no incluye la compactación de formulaciones farmacéuticas que caracteriza generalmente la fabricación de comprimidos. La explicación teórica según lo expuesto anteriormente y que proporciona el solicitante de la presente invención en la presente solicitud de patente sin ningún propósito vinculante, sino meramente con fines ilustrativos, definiéndose la presente invención únicamente en las reivindicaciones adjuntas, es que los resultados obtenidos por los inventores parecen indicar que el efecto degradante al que están sometidas las hormonas tiroideas, en particular las hormonas T3 y/o T4, durante la solicitación que se produce en la etapa de compactación del producto semiacabado para obtener los comprimidos acabados, implica muy probablemente una transformación, por lo menos parcial, de la hormona tiroidea inicial en un producto intermedio que, una vez formado, autocataliza la descomposición posterior del principio activo restante que se encuentra en la forma farmacéutica sólida tradicional, es decir, en el
comprimido.

De hecho, se ha encontrado que las formas farmacéuticas orales obtenidas según la presente invención son claramente menos sensibles a las distintas influencias con efecto degradante que se describieron y comentaron en la técnica anterior. En particular, la presente invención preve composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento, basadas en hormonas tiroideas, en particular las hormonas T3 y/o T4, y contenidas en cápsulas blandas o en matrices uniformes e ingeribles de gel blando (en forma de comprimidos o cápsulas), que, además de estar libres de microcontaminaciones que podrían autocatalizar descomposiciones ulteriores, ofrecen ventajas adicionales como, por ejemplo, una biodisponibilidad elevada y más inmediata del principio activo en el medio gástrico y/o intestinal, debido a que dicho principio activo ya se encuentra en un estado disuelto/disperso, no estando en cualquier caso
comprimido.

Por otra parte, además de adolecer de las desventajas descritas en la literatura científica mencionada anteriormente, como, por ejemplo, la desventaja de la poca estabilidad en la valoración, los comprimidos tradicionales pueden dar lugar a otros problemas debido a que al entrar en contacto con los líquidos de la luz gastrointestinal, se disuelven lentamente, dependiendo la velocidad de disolución no sólo de las condiciones de pH en la luz intestinal y de la administración con o sin alimentos, sino también de las características específicas de los comprimidos.

Las formas farmacéuticas descritas en el presente documento, que consisten en matrices uniformes e ingeribles de gel blando o en cápsulas blandas (pueden estar recubiertas de un recubrimiento entérico que se descompone según el valor de pH, es decir, en la zona deseada del tubo digestivo) y contienen un líquido o un excipiente semilíquido y posiblemente otros excipientes adicionales (en el caso - preferido - de una "Cápsula Elástica Blanda", CEB) o las formas farmacéuticas (según otra forma de realización) que consisten en unas matrices uniformes e ingeribles de gel blando (en forma de comprimidos o cápsulas), comprendiendo dicha matriz ingerible de gel blando las hormonas tiroideas y unos posibles excipientes y/o plastificantes, permiten una liberación rápida del contenido de la cápsula o matriz y, por consiguiente, la liberación inmediata del principio activo que ya se encuentra disuelto y/o disperso (en el caso de las cápsulas blandas o las matrices uniformes e ingeribles de gel blando).

Los recubrimientos entéricos preferidos en el marco de la presente invención pueden utilizarse con todas las cápsulas y matrices uniformes e ingeribles de gel blando descritas en el presente documento, estando dichos recubrimientos formulados según unos procedimientos conocidos de tal forma que se descomponen esencialmente en la zona del intestino delgado, siendo ésta la zona principal en la que se absorben las hormonas tiroideas.

Además (o en lugar) del posible recubrimiento entérico, las matrices uniformes e ingeribles de gel blando o las cápsulas según la presente invención pueden estar provistas de unos recubrimientos externos adicionales que facilitan la ingestión, es decir, unos recubrimientos que comprenden excipientes que reducen la fricción entre la cápsula y el esófago del paciente.

Los materiales que se utilizan para obtener las matrices uniformes e ingeribles de gel blando o las cápsulas según la presente invención son gelatinas comunes (denominadas del tipo A y B) que se utilizan en el ámbito farmacéutico.

Además, la dureza de las matrices uniformes e ingeribles de gel blando o de las cápsulas según la presente invención puede controlarse, según el tipo de cápsula o tipo de matriz uniforme e ingerible de gel blando que ha de obtenerse, mediante plastificantes farmacéuticamente aceptables y bien conocidos, como, por ejemplo alcoholes polihidroxílicos, preferentemente glicerol 1,2-propilenoglicol, soluciones de sorbitol/sorbitanos, etc.

Otros componentes opcionales y comunes de las matrices uniformes e ingeribles de gel blando o de las cápsulas según la presente invención son agua y conservantes (como antibacterianos, antifúngicos, etc.), siempre a discreción del experto en la materia.

Según una primera forma de realización especialmente preferida de la presente invención, se preve también una cápsula blanda (CEB) según lo descrito en este documento, que consiste en una envuelta de material gelatinoso que contiene hormonas tiroideas, preferentemente las hormonas T3 y/o T4 o sales farmacéuticamente aceptables de dichas hormonas, en particular, sales sódicas de las mismas, y posibles excipientes en un vehículo líquido o semilíquido. En particular, dicha cápsula blanda contiene una fase interna que consiste en un líquido, un semilíquido, una pasta, un gel, una emulsión o una suspensión que comprende el vehículo líquido (o semilíquido) y las hormonas tiroideas junto con otros posibles excipientes en suspensión o disueltos en una solución.

El procedimiento de fabricación preferido de las cápsulas blandas descritas anteriormente preve la disolución/sus-
pensión del principio activo y de posibles excipientes en el vehículo líquido o semilíquido para obtener una fase interna que se inyecta a continuación en el producto semiacabado de gelatina fundida a fin de obtener la cápsula acabada. De todos modos, se puede aplicar cualquier procedimiento conocido, descrito en la literatura, que sirva para obtener cápsulas CEB con contenido líquido o semilíquido, como, por ejemplo, el "procedimiento de placas", el "procedimiento de molde rotatorio", o utilizar la "máquina de cápsulas Norton" o la "máquina de cápsulas Accogel" que se describen en el libro "Remington's Pharmaceutical Sciences", 18ª edición, Alfonso R. Gennaro, editor, 1990, Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania 18042, ISBN 0-912734-04-3, pudiéndose obtener con ellos cápsulas blandas según la presente invención que comprenden hormonas tiroideas y posibles excipientes en un vehículo líquido o semilíquido.

Debe señalarse que, en el caso concreto que preve el uso de soluciones de hormonas tiroideas disueltas en el vehículo líquido o semilíquido contenido en las cápsulas blandas, dicha forma de realización preferida de la presente invención presenta también una ventaja adicional, a saber, la obtención de unidades de dosis que son perfectamente homogéneas entre sí, destacándose dicha ventaja sobre todo en comparación con los procedimientos muy laboriosos de preparación de mezclas sólidas perfectamente homogéneas. De hecho, las máquinas conocidas de fabricación de cápsulas CEB con contenido líquido o semilíquido permiten realizar microdosificaciones del contenido (es decir, de la fase interna) con tanta precisión que las variaciones en contenido que pueda haber entre distintas cápsulas es del 1% como máximo.

Como excipientes que pueden utilizarse junto con los vehículos líquidos pueden enumerarse todos los aditivos sólidos farmacéuticamente aceptables que puedan utilizarse, disueltos o dispersados, para modificar la viscosidad del contenido de la cápsula o el perfil de liberación de las hormonas tiroideas del vehículo. Otros excipientes que pueden añadirse al vehículo contenido en las cápsulas blandas son conservantes como el parabens, preferentemente metil-para-hidroxibenzoato, etil-para-hidroxibenzoato, propil-para-hidroxibenzoato o sales de los mismos.

Como vehículos líquidos o semilíquidos pueden señalarse el glicerol y el etanol (o mezclas de los mismos), consistiendo éstos en vehículos que se utilizan comúnmente en el ámbito farmacéutico para la preparación de cápsulas CEB con contenido líquido o semilíquido.

Un ejemplo preferido del material de la cápsula es gelatina (tanto del tipo A y obtenida mediante un tratamiento ácido de la piel de cerdo o de huesos de animales o pescado, como del tipo B y obtenida mediante un tratamiento alcalino de pieles y huesos de animales), mientras que los plastificantes, que pueden utilizarse para controlar la elasticidad de la cápsula, pueden consistir en glicerol, 1,2-propilenoglicol, una solución de sorbitol/sorbitanos al 85%, etc. Como es bien conocido en el ámbito farmacéutico, el material de gelatina y el contenido líquido o semilíquido de la cápsula deben ser compatibles y, por consiguiente, por lo que se refiere al material de la cápsula, es preferible utilizar plastificantes que estén también incluidos (posiblemente en cantidades porcentuales distintas) en el vehículo líquido o semilíquido, por ejemplo, el glicerol.

Entre las posibles formulaciones según la primera forma de realización de la presente invención, se prefieren especialmente las cápsulas CEB que comprenden hormonas tiroideas o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, en particular, sales sódicas en un vehículo líquido o semilíquido, que consiste en etanol o glicerol o una mezcla de etanol y glicerol y posibles excipientes disueltos o en suspensión.

Según una primera formulación preferida de la primera forma de realización de la presente invención, se proporciona una cápsula CEB que contiene una fase interna líquida o semilíquida, que comprende hormonas tiroideas o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, en particular, sales sódicas de dichas hormonas en un vehículo líquido o semilíquido que consiste en etanol o glicerol o en una mezcla de etanol y glicerol.

Según una segunda formulación preferida de la primera forma de realización de la presente invención, se proporciona una cápsula CEB que contiene una fase interna que consiste en una pasta o un gel que comprende gelatina y hormonas tiroideas o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, en particular, sales sódicas de dichas hormonas en un vehículo líquido o semilíquido que consiste en etanol o glicerina o en una mezcla de etanol y glicerina.

Según una segunda forma de realización de la presente invención, se proporcionan matrices uniformes e ingeribles de gel blando (con forma de comprimido o cápsula) según lo descrito en el presente documento, comprendiendo dichas matrices de gel blando tanto hormonas tiroideas, en particular, las hormonas T3 y/o T4 o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, en particular, sales sódicas de dichas hormonas, como posibles excipientes y/o plastificantes. Por consiguiente, dichas matrices uniformes e ingeribles de gel blando de la presente invención constituyen una sola fase y no están provistas de una envuelta externa (excepto de supuestos recubrimientos externos adicionales como los recubrimientos entéricos o recubrimientos que facilitan la ingestión) que puedan distinguirse de la masa de la matriz de gel blando. Los procedimientos de fabricación de matrices uniformes de gel blando ya están disponibles en la tecnología alimentaria y/o farmacéutica.

Un procedimiento de fabricación preferido de dichas matrices uniformes e ingeribles de gel blando comprende la disolución/suspensión del ingrediente activo y de posibles excipientes y/o plastificantes en un vehículo líquido (escogido preferentemente de entre glicerol y mezclas de glicerol y etanol), que se gelifican seguidamente mediante la adición de gelatina (o de una mezcla previa de vehículo y gelatina con un contenido elevado en gelatina) a fin de obtener una masa gelificada con la que pueden obtenerse las matrices finales en forma de comprimido o cápsula utilizando preferentemente un procedimiento de fusión por calor seguido de moldeado, p.ej., el moldeo por inyección. Otra característica ventajosa de dichas matrices uniformes e ingeribles de gel blando así obtenidas es el hecho de que pueden partirse - por lo menos cuando no están provistas de recubrimientos entéricos o similares - por el propio paciente siguiendo las recomendaciones del médico (p.ej., en dos mitades o en tres partes iguales), pudiéndose ajustar de este modo más finamente las dosis diarias a partir de las unidades de dosis estándar que proporciona el fabricante farmacéutico. Además, como se señaló anteriormente, en los casos en los que se utilizan soluciones del (de los) ingrediente(s) activo(s) para obtener la matriz de gel, se facilita considerablemente la producción de unidades de dosis perfectamente homogéneas.

Como excipientes opcionales que posiblemente pueden facilitar la preparación de la matriz uniforme e ingerible de gel blando, pueden enumerarse los ingredientes "usuales" que son farmacéuticamente aceptables como, p.ej., los aditivos sólidos que actúan como espesantes y que pueden disolverse o dispersarse en el vehículo líquido antes de o durante la gelificación de la matriz, y/o conservantes como, p.ej., los parabenos, preferentemente, el metil parahidroxi benzoato, el etil paraetil parahidroxi benzoato o el propil parahidroxi benzoato, o sales de los mismos.

Los vehículos se escogen de entre el glicerol, etanol, o mezclas de los mismos, siendo los vehículos de glicerol y los de mezclas de glicerol y etanol los más preferidos. Como ejemplos no restrictivos de la gelatina, se prefieren de nuevo las de tipo A o B, mientras que los plastificantes (como sorbitol/sorbitanos o glicerol), que se utilizan para modificar la elasticidad del gel blando, sólo deben agregarse en el caso de que los vehículos y/o excipientes mencionados anteriormente no sean suficientes para obtener el resultado deseado.

En particular, también en el caso de las matrices uniformes e ingeribles de gel blando, se prefieren las sustancias que satisfacen múltiples funciones, p.ej., el glicerol (que sirve de vehículo y/o plastificante).

Parte experimental

A continuación se presentan algunos ejemplos de formulaciones según la presente invención:

1. Cápsulas blandas (CEB) con fase interna líquida, semilíquida, pastosa o de tipo gel:

Las siguientes composiciones y cantidades porcentuales se refieren a una cápsula completa en estado seco, es decir, a la envuelta blanda y a su contenido:

Ejemplo 1	% en peso
T_{3} Na	0,001 - 1%
Glicerol	5 - 30%
Etanol	1 - 15%
Polietileno glicol 400	20 - 90%
Gelatina	3 - 40%
Agua	1 - 10%
Solución de sorbitol/sorbitanos al 85%	0,5 - 30%

Ejemplo 2	% en peso
T_{4} Na	0,001 - 1%
Glicerol	5 - 30%
Etanol	1 - 15%
Polietileno glicol 400	20 – 90%
Gelatina	3 - 40%
Agua	1 - 10%
Solución de sorbitol/sorbitanos al 85%	0,5 - 30%

Ejemplo 3	% en peso
T_{3} Na	0,001 - 1%
Glicerol	5 - 30%
Etanol	5 - 15%
Tween 80	20 - 90%
Gelatina	3 - 40%
Agua	1 - 10%
Solución de sorbitol/sorbitanos al 85%	0,5 - 30%

Ejemplo 4	% en peso
T_{4} Na	0,001 - 1%
Glicerol	5 - 30%
Etanol	5 - 15%
Tween 80	20 - 90%
Gelatina	3 - 40%
Agua	1 - 10%
Solución de sorbitol/sorbitanos al 85%	0,5 - 30%

Ejemplo 5	% en peso
T_{3} Na	0,001 - 1%
Glicerol	1 - 30%
Etanol	1 - 10%
Agua	1 - 10%
Polietileno glicol 300	15 - 90%
Gelatina	3 - 40%
Solución de sorbitol/sorbitanos al 85%	0,5 - 30%

Ejemplo 6	% en peso
T_{4} Na	0,001 - 1%
Glicerol	1 - 30%
Etanol	1 - 10%
Agua	1 - 10%
Polietileno glicol 300	15 - 90%
Gelatina	3 - 40%
Solución de sorbitol/sorbitanos al 85%	0,5 - 30%

Ejemplo 7	% en peso
T_{3} Na	0,001 - 1%
Glicerol	1 - 30%
Etanol	1 - 10%
Agua	1 - 10%
Gelatina	3 - 40%
Polietileno glicol 600	10 - 60%

Ejemplo 8	% en peso
T_{4} Na	0,001 - 1%
Glicerol	1 - 30%
Etanol	1 - 10%
Agua	1 - 10%
Gelatina	3 - 40%
Polietileno glicol 600	10 - 60%

Ejemplo 9	% en peso
T_{3} Na	0,001 - 1%
T_{4} Na	0,001 - 1%
Glicerol	1 - 30%
Etanol	1 - 10%
Gelatina	3 - 40%
Polietileno glicol 400	20 - 80%
Agua	1 - 10%
Metil parahidroxibenzoato	0,01 - 1%
Propil parahidroxibenzoato	0,01 - 1%

Ejemplo 10	% en peso
T_{3} Na	0,001 - 1%
T_{4} Na	0,001 - 1%
Glicerol	1 - 30%
Etanol	1 - 10%
Gelatina	3 - 40%
Polietileno glicol 400	20 - 80%

Ejemplo 11	% en peso
T_{3} Na	0,001 - 1%
T_{4} Na	0,001 - 1%
Glicerol	1 - 30%
Etanol	1 - 10%
Gelatina	3 - 40%
Polietileno glicol 600	10 - 90%
Agua	1 - 10%
Solución de sorbitol/sorbitanos al 85%	0,5 - 30%

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 12	% en peso
T_{4} Na	0,001 - 1%
Tween 80	20 - 95%
Gelatina	3 - 40%
Solución de sorbitol/sorbitanos al 85%	1 - 30%
Glicerol	1 - 30%
Agua	1 - 10%
Metil parahidroxibenzoato	0,01 - 1%
Propil parahidroxibenzoato	0,01 - 1%

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 13	% en peso
T_{4} Na	0,001 - 1%
Gelatina	20 - 95%
Glicerol	1 - 40%
Agua	1 - 30%

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 14	% en peso
T_{4} Na	0,001 - 1%
Gelatina	20 - 95%
Glicerol	1 - 40%
Etanol	0,1 - 50%
Agua	0,1 - 10%

Ejemplo 15	% en peso
T_{3} Na	0,001 - 1%
Gelatina	20 - 95%
Glicerol	1 - 40%
Etanol	0,1 - 50%
Agua	0,1 - 10%

\vskip1.000000\baselineskip

Las siguientes composiciones y cantidades porcentuales se refieren a la fase interna inyectada en las cápsulas CEB:

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo A	% en peso
T_{4} Na	0,001 - 1%
Etanol	1 - 10%
Glicerol	1 - 30%
Polietileno glicol 400	c.q.f. hasta 100%

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo B	% en peso
T_{4} Na	0,001 - 1%
Etanol	1 - 10%
Glicerol	1 - 30%
Tween 80	c.q.f. hasta 100%

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo C	% en peso
T_{4} Na	0,001 - 1%
Etanol	1 - 10%
Propileno glicol	1 - 30%
Polietileno glicol 400	c.q.f. hasta 100%

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo D	% en peso
T_{4} Na	0,001 - 1%
Etanol	1 - 10%
Glicerol	1 - 20%
Polietileno glicol 400	c.q.f. hasta 100%

Ejemplo E	% en peso
T_{4} Na	0,001 - 1%
Etanol	0,1 - 50%
Glicerol	c.q.f. hasta 100%

Ejemplo F	% en peso
T_{3} Na	0,001 - 1%
Etanol	0,1 - 50%
Glicerol	c.q.f. hasta 100%

Ejemplo G	% en peso
T_{3} Na	0,001 - 1%
Etanol	0,1 - 50%
Gelatina	0,1 - 20%
Glicerol	c.q.f. hasta 100%

Ejemplo H	% en peso
T_{3} Na	0,001 - 1%
Etanol	0,1 - 50%
Gelatina	0,1 - 20%
Glicerol	c.q.f. hasta 100%

Ejemplo I	% en peso
T_{3} Na	0,001 - 1%
T_{4} Na	0,001 - 1%
Etanol	0,1 - 50%
Gelatina	0,1 - 30%
Glicerol	c.q.f. hasta 100%

Ejemplo J	% en peso
T_{3} Na	0,001 - 1%
Gelatina	0,1 - 30%
Glicerol	c.q.f. hasta 100%

Ejemplo K	% en peso
T_{4} Na	0,001 - 1%
Gelatina	1 - 30%
Glicerol	c.q.f. hasta 100%

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo L	% en peso
T_{4} Na	0,001 - 1%
Agua	0,1 - 40%
Etanol	0,1 - 50%
Glicerol	c.q.f. hasta 100%

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo M	% en peso
T_{4} Na	0,001 - 1%
Gelatina	1 - 30%
Agua	0,1 - 40%
Glicerol	c.q.f. hasta 100%

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo N	% en peso
T_{4} Na	0,001 - 1%
Gelatina	1 - 30%
Agua	0,1 - 40%
Etanol	0,1 - 50%
Glicerol	c.q.f. hasta 100%

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo O	% en peso
T_{3} Na	0,001 - 1%
Gelatina	0,1 - 30%
Agua	0,1 - 40%
Etanol	0,1 - 50%
Glicerol	c.q.f. hasta 100%

Ejemplo P	% en peso
T_{4} Na	0,001 - 1%
T_{3} Na	0,001 - 1%
Gelatina	1 - 30%
Agua	0,1 - 40%
Etanol	0,1 - 50%
Glicerol	c.q.f. hasta 100%

\vskip1.000000\baselineskip

2. Las siguientes composiciones y cantidades porcentuales se refieren a matrices uniformes e ingeribles de gel blando según la presente invención, en estado seco:

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo V	% en peso
T_{4} Na	0,001 - 1%
Glicerol	1 - 30%
Gelatina	c.q.f. hasta 100%

Claims

1. Composición farmacéutica que comprende hormonas tiroideas o sales de las mismas en cápsulas elásticas y blandas, que consisten en una envuelta de material gelatinoso y que contienen una fase interna líquida o semilíquida, o en matrices uniformes e ingeribles de gel blando de gelatina, comprendiendo la fase interna de la cápsula elástica y blanda o la matriz uniforme e ingerible de gel blando etanol, glicerol o mezclas de los mismos.

2. Composición según la reivindicación 1, en la que dichas hormonas tiroideas se escogen de entre T3 y/o T4 o sus sales sódicas.

3. Composición según la reivindicación 1 ó 2, en la que dicha cápsula o matriz uniforme e ingerible de gel blando consiste en gelatina de tipo A o de tipo B.

4. Cápsula elástica y blanda según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicha fase interna líquida o semilíquida comprende un vehículo que consiste en etanol, glicerol o una mezcla de los mismos.

5. Cápsula elástica y blanda según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, conteniendo dicha cápsula elástica y blanda una fase interna que consiste en una pasta o un gel, comprendiendo dicha pasta o gel gelatina y un vehículo líquido o semilíquido que consiste en etanol, glicerol o una mezcla de los mismos.

6. Matriz uniforme e ingerible de gel blando según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, comprendiendo dicha matriz una mezcla de glicerol/etanol.

7. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, presentando dicha composición un recubrimiento entérico que permite la liberación de las hormonas tiroideas en el intestino delgado.

8. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, presentando dicha composición un recubrimiento externo que facilita la ingestión.

9. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el material del que consisten la cápsula o la matriz uniforme e ingerible de gel blando comprende un plastificante para controlar su dureza.

10. Composición farmacéutica según la reivindicación 9, en la que dicho plastificante se escoge de entre el glicerol, el 1,2-propileno glicol, soluciones de sorbitol/sorbitanos, o combinaciones de los mismos.